【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
産業上の利用分野
本発明は、新規な3′−Ｏ−チオベンゾイル−
2′−デオキシ−β−ウリジン誘導体に関する。
従来の技術及びその問題点
一般式
〔式中、Ｘはハロゲン原子、低級アルキル基又
はトリフルオロメチル基を示す。〕
で表わされる3′−Ｏ−ベンジル−2′−デオキシ−
β−ウリジン類は、優れた制癌作用を有し、抗腫
瘍剤として有用な化合物である。
従来、上記一般式（）のウリジン類の製造法
としては、例えば一般式
〔式中、X′は弗素原子又はトリフルオロメチ
ル基を示す。〕で表わされる化合物の糖部水酸基
をベンジル化した後、Ｎ−ベンゾイル基の除去反
応を行なうことにより製造されている。例えば糖
部水酸基のベンジル化に際し、酸化銀、酸化バリ
ウム又は酸化水銀の存在下に臭化ベンジルを作用
させる方法が知られている（特開昭59−216899号
公報、特開昭60−61591号公報参照）。しかしなが
ら、上記方法において、酸化バリウム又は酸化水
銀を使用する場合には、ベンジル化は殆んど進行
せず、従つて目的化合物を微量に得ることができ
るに過ぎない。また酸化銀を使用する場合、酸化
バリウム及び酸化水銀を使用する場合に比し、ベ
ンジル化は進行するものの、目的とする3′−Ｏ−
ベンジル−2′−デオキシ−β−ウリジン類を選択
的に得ることができず、5′−Ｏ−ベンジル−2′−
デオキシ−β−ウリジン類との混合物として得ら
れるに止まり、それ故必然的に3′−Ｏ−ベンジル
−2′−デオキシ−β−ウリジン類の収率は低くな
ると共に、カラムクロマトグラフイーによる分離
操作が必要となり、加えて酸化銀は高価なもので
あるため、工業的製造法として適したものではな
い。
問題点を解決するための手段
本発明者らは、上記一般式（）の3′−Ｏ−ベ
ンジル−2′−デオキシ−β−ウリジン類を工業的
に有利な方法で製造し得る新しい製造法を開発す
べく研究を重ねた結果、下記一般（）を経由し
た場合に本発明の所期の目的を達成し得ることを
見い出した。本発明は、斯かる知見に基づい完成
されたものである。
本発明は、下記一般式（）で表わされる3′−
Ｏ−チオベンゾイル−2′−デオキシ−β−ウリジ
ン誘導体に係る。
〔式中、Ｒはトリチル基、低級アシル基又はモ
ノハロゲン置換ベンゾイル基を示す。Ｘはハロゲ
ン原子、低級アルキル基又はトリフルオロメチル
基を示す。〕
本明細書において、低級アシル基としては、炭
素数１〜６のアシル基、具体的にホルミル、アセ
チル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイル、ヘ
キサノイル基等を例示できる。
モノハロゲン置換ベンゾイル基としては、弗素
原子、塩素原子、臭素原子及び沃素原子によりオ
ルト位、メタ位又はパラ位のいずれか一ケ所が置
換されたベンゾイル基、具体的にはｐ−クロルベ
ンゾイル、ｏ−フルオロベンゾイル、ｍ−クロル
ベンゾイル、ｐ−ブロモベンゾイル、ｐ−ヨード
ベンゾイル基等を例示できる。
ハロゲン原子としては、弗素原子、臭素原子、
沃素原子等を例示できる。
低級アルキル基としては、炭素数１〜４のアル
キル基、具体的にはメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル基等を例示できる。
本発明の一般式（）で表わされる3′−Ｏ−チ
オベンゾイル−2′−デオキシ−β−ウリジン誘導
体は、例えば下記反応式に示すように２−デオキ
シ−３−Ｏ−チオベンゾイル−Ｄ−リボフラノー
ス誘導体（）とピリミジン誘導体（）とを縮
合反応させることにより製造される。
〔式中Ｒ及びＸは前記に同じ。Ｙは低級アルキ
ル基を示す。〕
２−デオキシ−３−Ｏ−チオベンゾイル−Ｄ−
リボフラノース誘導体（）とピリミジン誘導体
（）との反応は、通常適当な溶媒中触媒の存在
下で行なわれる。ここで用いられる溶媒として
は、該反応に悪影響を与えないものである限り従
来公知のものを広く使用でき、具体的にはベンゼ
ン、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、塩化メチレン、１，２−ジクロルエタン、ク
ロロホルム、アセトン、アセトニトリル、ジメチ
ルホルムアミド等の慣用の非プロトン性溶媒を用
いることができる。また触媒としては、トリメチ
ルシリルトリフルオロメタンスルホネート、トリ
エチルシリルトリフルオロメタンスルホネート等
のトリアルキルシリルパーフルオロアルカンスル
ホネートを使用するのが好ましい。上記触媒の使
用量としては、化合物（）に対して通常0.5〜
５モル当量程度、好ましくは１〜３モル当量程度
とするのがよい。化合物（）と化合物（）と
の使用割合としは、特に限定されるものではない
が、通常前者に対し後者を0.5〜２モル当量程度
とするのがよい。上記反応の反応温度としては、
使用される溶媒の種類により異なり一概には言え
ないが、凝固点以上〜室温以下で反応を行なうの
が好適である。また反応時間も特に限定されない
が、一般に10時間以内で該反応は完結する。
上記縮合反応により、3′−Ｏ−チオベンゾイル
−2′−デオキシ−α−ウリジン誘導体に優先して
本発明の3′−Ｏ−チオベンゾイル−2′−デオキシ
−β−ウリジン誘導体を収得し得る。
上記反応において、出発原料として用いられる
２−デオキシ−３−Ｏ−チオベンゾイル−Ｄ−リ
ボフラノース誘導体（）は、例えば下記反応式
に示す方法により容易に製造され得る。
〔式中Ｒ、Ｘ及びＹは前記に同じ。〕
即ち、２−デオキシ−３−Ｏ−チオベンゾイル
−Ｄ−リボフラノース誘導体（）は、公知の２
−デオキシ−Ｄ−リボフラノースより公知の方法
で導いた化合物（）の５位水酸基Ｒで表わされ
る適当な置換基で保護して化合物（）を得た
後、通常のチオベンゾイル化反応を適用すること
により製造される。
ここで化合物（）及び化合物（）は、公知
の化合物であるか又は公知の方法により容易に製
造される化合物である〔ケミシエ ベリヒテ
（Chem，Ber，93，2777（1960）参照〕。
化合物（）から化合物（）を得る反応は、
例えばチオベンゾイルクロライド、フエニルジチ
オベンゾエート等のチオベンゾイル化試薬を用
い、通常のエステル化反応と同様にして行ない得
る。具体的には、使用されるチオベンゾイル化試
薬の種類により異なるが、例えばチオベンゾイル
クロライドを用いた場合には、次のようになる。
化合物（）から化合物（）を得る反応は、
通常適当な溶媒中で行なれる。ここで用いられる
溶媒としては、該反応に悪影響を与えるものでな
い限り特に限定されず、従来公知のものを広く使
用でき、具体的にはベンゼン、エーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、クロ
ロホルム、アセトニトリル、ピリジン、ジメチル
ホルムアミド等の慣用の非プロトン性溶媒を用い
ることができる。チオベンゾイルクロライドの使
用量としては、化合物（）１モルに対し１〜３
モル程度とするのが好ましい。また上記反応系内
には、塩基を存在させるのがよく、斯かる塩基と
しては、水素化ナトリウム、ピリジン、トリアル
キルアミン等の有機塩基を好ましく例示できる。
該塩基の使用量としては、チオベンゾイルクロラ
イド１モルに対し１〜５モル程度とするのが好ま
しいが、該塩基が反応溶媒としても使用できる場
合には、上記モル数を越えて使用することも勿論
可能である。該反応の反応温度は、特に限定され
ないが、通常氷冷下乃至溶媒の沸騰温度範囲、好
ましくは氷冷下〜室温付近である。反応時間は、
一般に0.5〜10時間程度である。
またチオベンゾイル化試薬としてフエニルジチ
オベンゾエートを使用する場合には、次のように
なる。
化合物（）から化合物（）を得る反応は、
通常適当な溶媒中で行なわれる。ここで用いられ
る溶媒としては、該反応に悪影響を与えるもので
ない限り特に限定されず、従来公知のものを広く
使用でき、具体的には上記と同様の慣用の非プロ
トン性溶媒を用いることができる。フエニルジチ
オベンゾエートの使用量としては、化合物（）
１モルに対し１〜３モル程度とするのが好まし
い。また上記反応系内には、上記と同様の塩基を
存在させるのがよい。これらの塩基の中でも水素
化ナトリウムが好ましい。該塩基の使用量として
は、化合物（）１モルに対し0.5〜５モル程度
とするのが好ましい。該反応の反応温度は、特に
限定されないが、通常氷冷下乃至溶媒の沸騰温度
範囲、好ましくは室温付近で反応は良好に進行す
る。反応時間は、一般に10分〜10時間程度であ
る。
他の一方の出発原料として使用されるピリミジ
ン誘導体（）もまた、公知の方法、例えば特開
昭５−105673号公報に記載の方法に従い製造され
る。
上記各々の方法で得られる目的化合物は、通常
公知の分離製手段、例えば再結晶、カラムクロマ
トグラフイー等により単離、精製され得る。
本発明の上記一般式（）で表わされる3′−Ｏ
−チオベンゾイル−2′−デオキシ−β−ウリジン
誘導体は、これを脱硫還元し、次いで脱保護反応
させるか、又は脱保護反応させ、次いで脱硫還元
することにより医薬として有用な3′−Ｏ−ベンジ
ル−2′−デオキシ−β−ウリジン類（）に誘導
することができる。
脱硫還元は、通常適当な溶媒中、適当な還元剤
を用いて行なわれる。還元剤としては、例えば水
素化リチウムアルミニウム−塩化アルミニウム、
水素化硼素ナトリウム−三弗化硼素等の他、ラネ
ーニツケル触媒等の接触還元触媒を例示でき、特
にラネーニツケル触媒が好適である。斯かる触媒
の使用量としては、通常還元されるべき化合物に
対し１〜50倍重量程度、好ましくは５〜20倍重量
程度とするのがよい。また溶媒としては、該反応
に悪影響を及ぼさない限り従来公知のものを広く
使用でき、具体的にはエーテル、テトラヒドロフ
ラン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、
アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等の慣用
の非プロトン性溶媒、メタノール、エタノール等
のアルコール類等が挙げられる。該反応は、冷却
下、室温下及び加熱下のいずれでも行ない得る
が、通常−50〜100℃程度、好ましくは−30℃〜
室温付近で反応が好適に進行し、一般に10時間以
内で該反応は終了する。
脱保護反応には、この分野で通常行なわれてい
るアルコリシス、アミノリシス、アンモノリシ
ス、酸加水分解、緩和な接触還元等が広く適用し
得る。
保護基Ｒがトリチル基である場合には、特に酸
加水分解が望ましく、通常は塩化水素等の鉱酸、
塩化アルミニウム等のルイス酸、トリフルオロ酢
酸等の有機酸等の存在下、水、メタノール等のア
ルコール類、酢酸等の有機酸、又はこれらの混合
溶媒中にて脱保護反応が実施される。該反応の反
応温度は、特に限定されるものではないが、０〜
50℃程度とするのが好ましく、一般に10時間以内
で該反応は完結する。
保護基Ｒは低級アシル基又はモノハロゲン置換
ベンゾイル基である場合には、水酸化カリウム、
水酸化ナトリウム、水酸化バリウム等の無機金属
の水酸化物、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の
無機炭酸塩、アンモニア、トリエチルアミン等の
有機アミン等の存在下、水、メタノール等のアル
コール類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、
ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶
媒、又はこれらの混合溶媒中にて脱保護反応を行
なうのが好ましい。該反応の反応温度は、特に限
定されるものではないが、０〜50℃程度とするの
が好ましく、一般に10時間以内で該反応は完結す
る。
上記の方法で得られる化合物（）は、通常公
知の分離精製手段、例えば再結晶、カラムクロマ
トグラフイー等により単離、精製され得る。
発明の効果
本発明の上記一般式（）で表わされる3′−Ｏ
−チオベンゾイル−2′−デオキシ−β−ウリジン
誘導体は、上述したように医薬として有用な3′−
Ｏ−ベンジル−2′−デオキシ−β−ウリジン類
（）を合成するための中間体として有用である。
本発明の化合物を経由する場合には、簡便な方法
で目的化合物を収率よく、安価に製造することが
できる。
実施例
本発明化合物の製造原料である２−デオキシ−
３−Ｏ−チオベンゾイル−Ｄ−リボフラノース誘
導体（）の製造例を参考例として掲げ、次に本
発明化合物の製造例を実施例として掲げ、更に医
薬として有用な3′−Ｏ−ベンジル−2′−デオキシ
−β−ウリジン類（）の製造例を参考例として
掲げる。
尚、各参考例及び各実施例で得られた化合物の
核磁気共鳴スペクトル分析結果を示すが、これら
は全てDMSO−d6中、TMSを内部標準として測
定したδ値である。
参考例 １
２−デオキシ−１−Ｏ−メチル−３−Ｏ−チオ
ベンゾイル−５−Ｏ−トリチル−Ｄ−リボフラ
ノースの製造
２−デオキシ−１−Ｏ−メチル−５−Ｏ−トリ
チル−Ｄ−リボフラノース7.8ｇ（0.02モル）を
テトラヒドロフラン40mlに溶解し、室温にて水素
化ナトリウム0.48ｇ（0.02モル）を加え、30分間
攪拌する。次いでフエニルジチオベンゾエート
5.06ｇ（0.022モル）を加え、室温にて30分間攪
拌する。ベンゼン50ml及び水50mlを加え、ベンゼ
ン層を分取し、水洗後、芒硝で乾燥する。溶媒を
留去後、得られる残留物をシリカゲルクロマトグ
ラフイーに付し、石油エーテル−ベンゼン（１：
1v／ｖ）溶出部より油状の２−デオキシ−１−
Ｏ−メチル−３−Ｏ−チオベンゾイル−５−Ｏ−
トリチル−Ｄ−リボフラノース9.07ｇ（収率89
％）を得る。
NMRスペクトル
3.24及び3.34（3H、ｓ、−COH3）
4.3〜4.5（1H、ｍ、H4）
5.16〜5.3（1H、ｍ、H3）
5.8〜6.0（1H、ｍ、H1）
7.15〜8.2（20H、ｍ、芳香族Ｈ）
参考例 ２
２−デオキシ−１−Ｏ−メチル−３−Ｏ−チオ
ベンゾイル−５−Ｏ−（ｐ−クロルベンゾイル
−Ｄ−リボフラノースの製造
２−デオキシ−１−Ｏ−メチル−Ｄ−リボフラ
ノース4.44ｇ（0.03モル）をピリジン30mlに溶解
し、氷冷下ｐ−クロルベンゾイルクロリド5.25ｇ
（0.03モル）を滴下し、２時間攪拌する。ピリジ
ンを減圧留去後、残渣を塩化メチレンに溶解し、
水洗、芒硝で乾燥して溶媒を留去する。この油状
残渣にテトラヒドロフラン40mlを加えて溶解し、
氷冷下水素化ナトリウム0.72ｇ（0.03モル）を加
え、30分間攪拌し、フエニルジチオベンゾエート
6.9ｇ（0.03モル）を加え、氷冷下１時間攪拌す
る。反応物にベンゼン80ml及び80mlを加え、ベン
ゼン層を分取し、水洗後、芒硝で乾燥する。溶媒
を留去後、得られる残渣物をシリカゲルクロマト
グラフイーに付し、クロロホルム溶出部より油状
の２−デオキシ−１−Ｏ−メチル−３−Ｏ−チオ
ベンゾイル−５−Ｏ−（ｐ−クロルベンゾイル）−
Ｄ−リボフラノース5.86ｇ（収率48％）を得る。
NMRスペクトル
4.36〜4.76（3H、ｍ、H4及びH5）
5.14〜5.36（1H、ｍ、H1）
5.82〜6.20（1H、ｍ、H3）
7.16〜8.20（9H、ｍ、芳香族Ｈ）
参考例 ３
２−デオキシ−１−Ｏ−メチル−３−Ｏ−チオ
ベンゾイル−５−Ｏ−アセチル−Ｄ−リボフラ
ノースの製造
２−デオキシ−１−Ｏ−メチル−３−Ｏ−チオ
ベンゾイル−５−Ｏ−トリチル−Ｄリボフラノー
ス10.2ｇ（0.02モル）を0.1N塩酸−メタノール
100mlに溶解し、室温にて30分間攪拌する。この
溶液にピリジン10mlを加え、室温にて10分間攪拌
した後、減圧下溶媒を留去する。得られる残留物
に無水酢酸10ml及びピリジン30mlを加えて室温に
て２時間攪拌する。溶媒を減圧下留去した後、得
られる残留物に水及びクロロホルムを加え、クロ
ロホルム層を分取し、水洗後、芒硝で乾燥する。
溶媒を留去後、得られる残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム溶出
部より油状の２−デオキシ−１−Ｏ−メチル−３
−Ｏ−チオベンゾイル−５−Ｏ−アセチル−Ｄ−
リボフラノース5.46ｇ（収率88％）を得る。
NMRスペクトル
2.05（3H、ｓ、CH3CO−）
4.14〜4.32（1H、ｍ、H5）
4.38〜4.62（1H、ｍ、H4）
5.10〜5.40（1H、ｍ、H1）
5.68〜6.16（1H、ｍ、H3）
7.10〜8.22（5H、ｍ、芳香族Ｈ）
実施例 １
５−トリフルオロメチル−3′−Ｏ−チオベンゾ
イル−5′−Ｏ−トリチル−2′−デオキシ−β−
ウリジンの製造
２−デオキシ−１−Ｏ−メチル−３−Ｏ−チオ
ベンゾイル−５−Ｏ−トリチル−Ｄ−リボフラノ
ース5.1ｇ（0.01モル）をアセトニトリル50mlに
溶解み、−40〜−45℃にてトリメチルシリルトリ
フルオロメタンスルホネート2.45ｇ（0.011モル）
及び２，４−ビス−（トリメチルシリルオキシ）−
５−トリフルオロメチルピリミジン3.24ｇ（0.01
モル）を加え、同温度にて30分間攪拌する。反応
液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、ク
ロロホルムにより抽出後、クロロホルム層を水
洗、芒硝で乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得
られる残留物をシリカゲルクロマトグラフイーに
付しクロロホルム−アセトン（97：3v／ｖ）溶
出部より、５−トリフルオロメチル−3′−Ｏ−チ
オベンゾイル−5′−Ｏ−トリフエニルメチル−
2′−デオキシ−β−ウリジン5.83ｇ（収率89％）
を得る。
NMRスペクトル
3.40（2H、ｍ、H5′）
6.04（1H、ｍ、H3 3′）
6.22（1H、ｔ、H1′）
6.50（1H、ｍ、H4′）
7.2〜8.3（20H、ｍ、芳香族Ｈ）
8.22（1H、ｍ、H6）
12.02（1H、ｓ、NH）
実施例 ２
５−トリフルオロメチル−3′−Ｏ−チオベンゾ
イル−5′−Ｏ−アセチル−2′−デオキシ−β−
ウリジンの製造
２−デオキシ−５−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−メ
チル−３−Ｏ−チオベンゾイル−Ｄ−リボフラノ
ース3.1ｇ（0.01モル）をアセトニトリル50mlに
溶解し、−40〜−45℃にてトリメチルシリルトリ
フルオロメタンスルホネート2.45ｇ（0.011モル）
を加え、同温度にで15時間攪拌する。この溶液に
−40〜−45℃にて２，４−ビス−（トリメチルシ
リルオキシ）−５−トリフルオロメチルピリミジ
ン3.24ｇ（0.01モル）を加え、同温度にて30分間
攪拌する。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で中和し、クロロホルムにより抽出する。クロ
ロホルム層を水洗、芒硝で乾燥し、減圧下に溶媒
を留去する。得られる残留物をシリカゲルクロマ
トグラフイーに付しクロロホルム−アセトン
（95：5v／ｖ）溶出部より、５−トリフルオロメ
チル−3′−Ｏ−チオベンゾイル−5′−Ｏ−アセチ
ル−2′−デオキシ−β−ウリジン3.94ｇ（収率86
％）を得る。
NMRスペクトル
2.04（3H、ｓ、CH3CO−）
2.58〜2.86（2H、ｍ、H2′）
4.37（2H、ｄ、H5′）
4.50〜4.70（1H、ｍ、H4′）
5.82〜6.40（1H、ｍ、H3′）
6.24（1H、ｔ、H1′）
7.34〜8.24（5H、ｍ、芳香族Ｈ）
8.16（1H、ｑ、H6）
11.96（1H、brs、NH）
実施例 ３
５−フルオロ−3′−Ｏ−チオベンゾイル−5′−
Ｏ−アセチル−2′−デオキシ−β−ウリジンの
製造
２，４−ビス（トリメチルシリルオキシ）−５
−トリフルオロメチルピリミジンの代りに２，４
−ビス−（トリメチルシリルオキシ）−５−フルオ
ロピリミジン2.74ｇ（0.01モル）を用いる以外
は、実施例２と同様の操作を行ない、５−フルオ
ロ−3′−Ｏ−チオベンゾイル−5′−Ｏ−アセチル
−2′−デオキシ−β−ウリジン3.47ｇ（収率85
％）を得る。
NMRスペクトル
2.08（3H、ｓ、CH3CO−）
2.50〜2.80（2H、ｍ、H2′）
4.24〜4.62（3H、ｍ、H4′及びH5′）
5.84〜6.04（1H、ｍ、H3′）
6.10〜6.40（1H、ｍ、H1′）
7.30〜8.24（5H、ｍ、芳香族Ｈ）
8.06（1H、ｄ、H6）
11.94（1H、brs、NH）
実施例 ４
3′−Ｏ−チオベンゾイル−5′−Ｏ−アセチル−
β−チミジンの製造
２，４−ビス−（トリメチルシリルオキシ）−５
−トリフルオロメチルピリミジンの代りに２，４
−ビス−（トリメチルシリルオキシ）−５−メチル
ピリミジン2.7ｇ（0.01モル）を用いる以外は、
実施例２と同様の操作を行ない、3′−Ｏ−チオベ
ンゾイル−5′−Ｏ−アセチル−β−チミジン2.63
ｇ（収率95％）を得る。
NMRスペクトル
1.84（3H、ｄ、C5−CH3）
2.10（3H、ｓ、CH3CO−）
2.50〜2.80（2H、ｍ、H2′）
4.20〜4.60（3H、ｍ、H4′及びH5′）
5.86〜6.04（1H、ｍ、H3′）
6.34（1H、ｔ、H1′）
7.30〜8.22（5H、ｍ、芳香族Ｈ）
7.54（1H、ｑ、H6）
11.42（1H、brs、NH）
実施例 ５
５−トリフルオロメチル−3′−Ｏ−チオベンゾ
イル−5′−Ｏ−（ｐ−クロロベンゾイル）−2′−
デオキシ−β−ウリジンの製造
２−デオキシ−１−Ｏ−メチル−５−Ｏ−（ｐ
−クロロベンゾイル）−３−Ｏ−チオベンゾイル
−Ｄ−リボフラノース4.07ｇ（0.01モル）をアセ
トニトリル50mlに溶解し、−40〜−45℃にてトリ
メチルシリルフルオロメタンスルホネート2.45ｇ
（0.011モル）を加え、同温度にて15分間攪拌す
る。この溶液に−40〜−45℃にて２，４−ビス−
（トリメチルシリルオキシ）−５−トリフルオロメ
チルピリミジン3.24ｇ（0.01モル）を加え、同温
度にて30分間攪拌する。反応液を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液で中和し、クロロホルムにより抽
出する。クロロホルム層を水洗、芒硝で乾燥し、
減圧下に溶媒を留去する。得られる残留物をシリ
カゲルクロマトグラフイーに付しクロロホルム−
アセトン（95：5v／ｖ）溶出部より、５−トリ
フルオロメチル−3′−Ｏ−チオベンゾイル−5′−
Ｏ−（ｐ−クロロベンゾイル）−2′−デオキシ−β
−ウリジン4.55ｇ（収率82％）を得る。
NMRスペクトル
2.70〜2.96（2H、ｍ、H2′）
4.50〜4.86（3H、ｍ、H4′及びH5′）
6.02〜6.36（2H、ｍ、H1′及びH3′）
7.30〜8.24（9H、ｍ、芳香族Ｈ）
8.13（1H、ｑ、H6）
11.90（1H、brs、NH）
参考例 ４
５−トリフルオロメチル−3′−Ｏ−ベンジル−
2′−デオキシ−β−ウリジンの製造
５−トリフルオロメチル−3′−Ｏ−チオベンゾ
イル−5′−Ｏ−トリチル−2′−デオキシ−β−ウ
リジン6.58ｇ（0.01モル）を0.1N塩酸−メタノー
ル50mlに溶解し、室温にて30分間攪拌する。飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、クロロホル
ムにより抽出する。抽出液を水洗、芒硝で乾燥
し、減圧下に溶媒を留去する。得られる残留物を
テトラヒドロフラン20mlに溶解し、−20℃にてラ
ネーニツケル66ｇをテトラヒドロフラン80mlに懸
濁した液に加え、同温度にて１時間攪拌する。ラ
ネーニツケルを別後、溶媒を減圧下に留去し、
得られる残留物をクロロホルムから再結晶して、
融点150〜159℃の５−トリフルオロメチル−3′−
Ｏ−ベンジル−2′−デオキシ−β−ウリジン3.26
ｇ（収率84％）を得る。
参考例 ５
５−トリフルオロメチル−3′−Ｏ−ベンジル−
2′−デオキシ−β−ウリジンの製造
５−トリフルオロメチル−3′−Ｏ−チオベンゾ
イル−5′−Ｏ−（ｐ−クロロベンゾイル）−2′−デ
オキシ−β−ウリジン5.55ｇ（0.01モル）をテト
ラヒドロフラン10mlに溶解し、−20℃にてラネー
ニツケル55.5ｇをテトラヒドロフラン60mlに懸濁
した液に加え、同温度にて１時間攪拌する。ラネ
ーニツケルを別後、溶媒を減圧下に留去し、得
られる残留物を１％炭酸カリウム−メタノール溶
液140mlに溶解し、室温にて15分間攪拌する。溶
媒を減圧下に留去し、得られる残留物をクロロホ
ルムから再結晶して、融点158〜159℃の５−トリ
フルオロメチル−3′−Ｏ−ベンジル−2′−デオキ
シ−β−ウリジン2.85ｇ（収率74％）を得る。
参考例 ６
５−フルオロ−３−Ｏ−ベンジル−2′−デオキ
シ−β−ウリジンの製造
５−フルオロ−3′−Ｏ−チオベンゾイル−5′−
Ｏ−アセチル−2′−デオキシ−β−ウリジン4.08
ｇ（0.01モル）をテトラヒドロフラン10mlに溶解
し、−20℃にてラネーニツケル40.8ｇをテトラヒ
ドロフラン50mlに懸濁した液に加え、同温度にて
１時間攪拌する。ラネーニツケルを別後、溶媒
を減圧下に留去し、得られる残留物を飽和アンモ
ニア−メタノール溶液100mlに溶解し、室温にて
３時間攪拌する。溶媒を減圧下に留去し、得られ
る残留物をクロロホルムから再結晶して融点137
〜138℃の５−フルオロ−3′−Ｏ−ベンジル−
2′−デオキシ−β−ウリジン2.49ｇ（収率74％）
を得る。
Industrial Application Field The present invention provides novel 3'-O-thiobenzoyl-
This invention relates to 2'-deoxy-β-uridine derivatives. Conventional technology and its problems General formula [In the formula, X represents a halogen atom, a lower alkyl group, or a trifluoromethyl group. ] 3'-O-benzyl-2'-deoxy-
β-uridines have excellent anticancer effects and are useful compounds as antitumor agents. Conventionally, as a method for producing uridines of the above general formula (), for example, the general formula [In the formula, X' represents a fluorine atom or a trifluoromethyl group. It is produced by benzylating the hydroxyl group of the sugar moiety of the compound represented by ] and then carrying out a reaction to remove the N-benzoyl group. For example, when benzylating a hydroxyl group in a sugar moiety, a method is known in which benzyl bromide is reacted in the presence of silver oxide, barium oxide, or mercury oxide (JP-A-59-216899, JP-A-60-61591). (see official bulletin). However, in the above method, when barium oxide or mercury oxide is used, benzylation hardly progresses, and therefore only a small amount of the target compound can be obtained. Furthermore, when silver oxide is used, benzylation progresses compared to when barium oxide and mercury oxide are used, but the desired 3′-O-
Benzyl-2'-deoxy-β-uridines could not be obtained selectively, and 5'-O-benzyl-2'-
It is only obtained as a mixture with deoxy-β-uridines, and therefore the yield of 3'-O-benzyl-2'-deoxy-β-uridines is inevitably low, and separation by column chromatography. This method is not suitable as an industrial production method because it requires operations and, in addition, silver oxide is expensive. Means for Solving the Problems The present inventors have developed a new production method capable of producing 3'-O-benzyl-2'-deoxy-β-uridines of the above general formula () in an industrially advantageous manner. As a result of repeated research to develop the method, it has been found that the intended purpose of the present invention can be achieved through the following general procedure (). The present invention has been completed based on this knowledge. The present invention provides 3′-
It relates to an O-thiobenzoyl-2'-deoxy-β-uridine derivative. [In the formula, R represents a trityl group, a lower acyl group, or a monohalogen-substituted benzoyl group. X represents a halogen atom, a lower alkyl group or a trifluoromethyl group. ] In this specification, examples of lower acyl groups include acyl groups having 1 to 6 carbon atoms, such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, pivaloyl, and hexanoyl groups. The monohalogen-substituted benzoyl group includes a benzoyl group substituted at one of the ortho, meta, or para positions with a fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, or iodine atom, specifically, p-chlorobenzoyl, o Examples include -fluorobenzoyl, m-chlorobenzoyl, p-bromobenzoyl, and p-iodobenzoyl. Examples of halogen atoms include fluorine atoms, bromine atoms,
Examples include iodine atoms. Examples of lower alkyl groups include alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, specifically methyl, ethyl, propyl,
Examples include isopropyl and butyl groups. The 3'-O-thiobenzoyl-2'-deoxy-β-uridine derivative represented by the general formula () of the present invention is, for example, 2-deoxy-3-O-thiobenzoyl-D- It is produced by condensing a ribofuranose derivative () and a pyrimidine derivative (). [In the formula, R and X are the same as above. Y represents a lower alkyl group. ] 2-deoxy-3-O-thiobenzoyl-D-
The reaction between the ribofuranose derivative () and the pyrimidine derivative () is usually carried out in a suitable solvent in the presence of a catalyst. As the solvent used here, a wide variety of conventionally known solvents can be used as long as they do not adversely affect the reaction, and specific examples include benzene, ether, tetrahydrofuran, dioxane, methylene chloride, 1,2-dichloroethane, and chloroform. , acetone, acetonitrile, dimethylformamide and the like can be used. As the catalyst, it is preferable to use trialkylsilyl perfluoroalkanesulfonates such as trimethylsilyltrifluoromethanesulfonate and triethylsilyltrifluoromethanesulfonate. The amount of the above catalyst used is usually 0.5~
The amount is preferably about 5 molar equivalents, preferably about 1 to 3 molar equivalents. The ratio of compound () to compound () to be used is not particularly limited, but it is generally preferable to use the latter in an amount of about 0.5 to 2 molar equivalents to the former. The reaction temperature for the above reaction is:
Although it depends on the type of solvent used, it is preferable to carry out the reaction at a temperature from above the freezing point to below room temperature. Although the reaction time is not particularly limited, the reaction is generally completed within 10 hours. Through the above condensation reaction, the 3'-O-thiobenzoyl-2'-deoxy-β-uridine derivative of the present invention can be obtained preferentially to the 3'-O-thiobenzoyl-2'-deoxy-α-uridine derivative. . In the above reaction, the 2-deoxy-3-O-thiobenzoyl-D-ribofuranose derivative () used as a starting material can be easily produced, for example, by the method shown in the reaction formula below. [In the formula, R, X and Y are the same as above. ] That is, the 2-deoxy-3-O-thiobenzoyl-D-ribofuranose derivative () is the known 2-deoxy-3-O-thiobenzoyl-D-ribofuranose derivative (2).
Compound () derived from -deoxy-D-ribofuranose by a known method is protected with an appropriate substituent represented by the 5-position hydroxyl group R to obtain compound (), and then a normal thiobenzoylation reaction is applied. Manufactured by Here, compound () and compound () are known compounds or compounds easily produced by known methods [see Chem, Ber, 93, 2777 (1960)]. Compound () The reaction to obtain compound () from
For example, it can be carried out in the same manner as a conventional esterification reaction using a thiobenzoylating reagent such as thiobenzoyl chloride or phenyl dithiobenzoate. Specifically, it varies depending on the type of thiobenzoylation reagent used, but for example, when thiobenzoyl chloride is used, the reaction is as follows. The reaction to obtain compound () from compound () is
This can usually be carried out in a suitable solvent. The solvent used here is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, and a wide variety of conventionally known solvents can be used. Specifically, benzene, ether, tetrahydrofuran, dioxane, methylene chloride, chloroform, acetonitrile, Conventional aprotic solvents such as pyridine, dimethylformamide, etc. can be used. The amount of thiobenzoyl chloride used is 1 to 3 per mole of compound ().
Preferably, it is on the order of moles. Further, it is preferable that a base be present in the reaction system, and examples of such a base include preferably organic bases such as sodium hydride, pyridine, and trialkylamine.
The amount of the base to be used is preferably about 1 to 5 moles per mole of thiobenzoyl chloride, but if the base can also be used as a reaction solvent, it may be used in an amount exceeding the above number of moles. Of course it is possible. The reaction temperature for this reaction is not particularly limited, but is usually in the range of ice cooling to the boiling temperature of the solvent, preferably ice cooling to around room temperature. The reaction time is
Generally it is about 0.5 to 10 hours. Further, when phenyl dithiobenzoate is used as the thiobenzoylating reagent, the reaction is as follows. The reaction to obtain compound () from compound () is
It is usually carried out in a suitable solvent. The solvent used here is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, and a wide variety of conventionally known solvents can be used. Specifically, the same conventional aprotic solvents as mentioned above can be used. . The amount of phenyl dithiobenzoate used is compound ()
The amount is preferably about 1 to 3 moles per mole. Further, it is preferable that a base similar to the above be present in the reaction system. Among these bases, sodium hydride is preferred. The amount of the base to be used is preferably about 0.5 to 5 mol per 1 mol of compound (). The reaction temperature for this reaction is not particularly limited, but the reaction usually proceeds well in the range of ice cooling to the boiling temperature of the solvent, preferably around room temperature. The reaction time is generally about 10 minutes to 10 hours. The other pyrimidine derivative () used as the starting material is also produced according to a known method, for example, the method described in JP-A-5-105673. The target compound obtained by each of the above methods can be isolated and purified by commonly known separation methods such as recrystallization, column chromatography, etc. 3′-O represented by the above general formula () of the present invention
-Thiobenzoyl-2'-deoxy-β-uridine derivatives can be produced by desulfurization reduction and then deprotection reaction, or by deprotection reaction and then desulfurization reduction to produce 3'-O-benzoyl derivatives useful as pharmaceuticals. -2'-deoxy-β-uridines (). Desulfurization reduction is usually carried out in a suitable solvent using a suitable reducing agent. As the reducing agent, for example, lithium aluminum hydride-aluminum chloride,
In addition to sodium boron hydride-boron trifluoride, catalytic reduction catalysts such as Raney-nickel catalysts can be used, and Raney-nickel catalysts are particularly preferred. The amount of such a catalyst to be used is usually about 1 to 50 times the weight of the compound to be reduced, preferably about 5 to 20 times the weight of the compound to be reduced. As the solvent, a wide range of conventionally known solvents can be used as long as it does not adversely affect the reaction, and specific examples include ether, tetrahydrofuran, methylene chloride, chloroform, acetone,
Examples include conventional aprotic solvents such as acetonitrile and dimethylformamide, and alcohols such as methanol and ethanol. The reaction can be carried out under cooling, at room temperature, or under heating, but is usually about -50 to 100°C, preferably -30°C to
The reaction proceeds suitably at around room temperature and is generally completed within 10 hours. For the deprotection reaction, alcoholysis, aminolysis, ammonolysis, acid hydrolysis, mild catalytic reduction, etc. commonly used in this field can be widely applied. When the protecting group R is a trityl group, acid hydrolysis is particularly desirable, and usually a mineral acid such as hydrogen chloride,
The deprotection reaction is carried out in the presence of a Lewis acid such as aluminum chloride, an organic acid such as trifluoroacetic acid, water, an alcohol such as methanol, an organic acid such as acetic acid, or a mixed solvent thereof. The reaction temperature of this reaction is not particularly limited, but is 0 to 0.
The temperature is preferably about 50°C, and the reaction is generally completed within 10 hours. When the protecting group R is a lower acyl group or a monohalogen-substituted benzoyl group, potassium hydroxide,
In the presence of inorganic metal hydroxides such as sodium hydroxide and barium hydroxide, inorganic carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate, ammonia and organic amines such as triethylamine, water, alcohols such as methanol, ethers, halogenated hydrocarbons,
It is preferable to carry out the deprotection reaction in an aprotic polar solvent such as dimethylformamide, or a mixed solvent thereof. The reaction temperature for this reaction is not particularly limited, but is preferably about 0 to 50°C, and the reaction is generally completed within 10 hours. The compound () obtained by the above method can be isolated and purified by commonly known separation and purification means, such as recrystallization, column chromatography, etc. Effect of the invention 3'-O represented by the above general formula () of the present invention
-Thiobenzoyl-2'-deoxy-β-uridine derivatives are 3'-uridine derivatives that are useful as pharmaceuticals as described above.
It is useful as an intermediate for synthesizing O-benzyl-2'-deoxy-β-uridines ().
When the compound of the present invention is used, the target compound can be produced in a simple manner with good yield and at low cost. Example 2-deoxy- which is a raw material for producing the compound of the present invention
The production example of 3-O-thiobenzoyl-D-ribofuranose derivative () is listed as a reference example, then the production example of the compound of the present invention is listed as an example, and furthermore, 3'-O-benzyl-2 useful as a pharmaceutical An example of the production of '-deoxy-β-uridines () is listed as a reference example. The results of nuclear magnetic resonance spectroscopy of the compounds obtained in each Reference Example and each Example are shown, and all of these are δ values measured in DMSO-d 6 using TMS as an internal standard. Reference Example 1 Production of 2-deoxy-1-O-methyl-3-O-thiobenzoyl-5-O-trityl-D-ribofuranose 2-deoxy-1-O-methyl-5-O-trityl-D- 7.8 g (0.02 mol) of ribofuranose is dissolved in 40 ml of tetrahydrofuran, 0.48 g (0.02 mol) of sodium hydride is added at room temperature, and the mixture is stirred for 30 minutes. Then phenyl dithiobenzoate
Add 5.06 g (0.022 mol) and stir at room temperature for 30 minutes. Add 50 ml of benzene and 50 ml of water, separate the benzene layer, wash with water, and dry with Glauber's salt. After distilling off the solvent, the resulting residue was subjected to silica gel chromatography and petroleum ether-benzene (1:
1v/v) Oily 2-deoxy-1-
O-methyl-3-O-thiobenzoyl-5-O-
Trityl-D-ribofuranose 9.07g (yield 89
%). NMR spectra 3.24 and 3.34 (3H, s, -COH3 ) 4.3-4.5 (1H, m, H4 ) 5.16-5.3 (1H, m, H3 ) 5.8-6.0 (1H, m, H1 ) 7.15-8.2 (20H, m, aromatic H) Reference example 2 Production of 2-deoxy-1-O-methyl-3-O-thiobenzoyl-5-O-(p-chlorobenzoyl-D-ribofuranose 2-deoxy-1 Dissolve 4.44 g (0.03 mol) of -O-methyl-D-ribofuranose in 30 ml of pyridine, and 5.25 g of p-chlorobenzoyl chloride under ice cooling.
(0.03 mol) was added dropwise and stirred for 2 hours. After pyridine was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in methylene chloride,
Wash with water, dry with Glauber's salt, and distill off the solvent. Add 40ml of tetrahydrofuran to this oily residue and dissolve it.
Add 0.72 g (0.03 mol) of sodium hydride under ice cooling, stir for 30 minutes, and add phenyl dithiobenzoate.
Add 6.9 g (0.03 mol) and stir for 1 hour under ice cooling. Add 80 ml and 80 ml of benzene to the reaction mixture, separate the benzene layer, wash with water, and dry with Glauber's salt. After evaporating the solvent, the resulting residue was subjected to silica gel chromatography, and oily 2-deoxy-1-O-methyl-3-O-thiobenzoyl-5-O-(p-chloro benzoyl)−
5.86 g (yield 48%) of D-ribofuranose is obtained. NMR spectra 4.36-4.76 (3H, m, H4 and H5 ) 5.14-5.36 (1H, m, H1 ) 5.82-6.20 (1H, m, H3 ) 7.16-8.20 (9H, m, aromatic H) Reference Example 3 Production of 2-deoxy-1-O-methyl-3-O-thiobenzoyl-5-O-acetyl-D-ribofuranose 2-deoxy-1-O-methyl-3-O-thiobenzoyl-5 -O-trityl-D ribofuranose 10.2g (0.02mol) in 0.1N hydrochloric acid-methanol
Dissolve in 100ml and stir at room temperature for 30 minutes. After adding 10 ml of pyridine to this solution and stirring at room temperature for 10 minutes, the solvent was distilled off under reduced pressure. 10 ml of acetic anhydride and 30 ml of pyridine are added to the resulting residue, and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, water and chloroform are added to the resulting residue, and the chloroform layer is separated, washed with water, and then dried with Glauber's salt.
After distilling off the solvent, the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography, and oily 2-deoxy-1-O-methyl-3 was extracted from the chloroform eluate.
-O-thiobenzoyl-5-O-acetyl-D-
5.46 g of ribofuranose (yield 88%) is obtained. NMR spectrum 2.05 (3H, s, CH 3 CO−) 4.14-4.32 (1H, m, H 5 ) 4.38-4.62 (1H, m, H 4 ) 5.10-5.40 (1H, m, H 1 ) 5.68-6.16 ( 1H, m, H3 ) 7.10-8.22 (5H, m, aromatic H) Example 1 5-trifluoromethyl-3'-O-thiobenzoyl-5'-O-trityl-2'-deoxy-β-
Production of uridine 5.1 g (0.01 mol) of 2-deoxy-1-O-methyl-3-O-thiobenzoyl-5-O-trityl-D-ribofuranose was dissolved in 50 ml of acetonitrile and heated to -40 to -45°C. 2.45g (0.011mol) of trimethylsilyltrifluoromethanesulfonate
and 2,4-bis-(trimethylsilyloxy)-
5-trifluoromethylpyrimidine 3.24g (0.01
mol) and stirred at the same temperature for 30 minutes. The reaction solution was neutralized with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, extracted with chloroform, and the chloroform layer was washed with water, dried over Glauber's salt, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was subjected to silica gel chromatography, and the fraction eluted with chloroform-acetone (97:3v/v) showed 5-trifluoromethyl-3'-O-thiobenzoyl-5'-O-triphenylmethyl-
2'-deoxy-β-uridine 5.83g (yield 89%)
get. NMR spectrum 3.40 (2H, m, H 5 ′) 6.04 (1H, m, H 3 3 ′) 6.22 (1H, t, H 1 ′) 6.50 (1H, m, H 4 ′) 7.2-8.3 (20H, m , aromatic H) 8.22 (1H, m, H 6 ) 12.02 (1H, s, NH) Example 2 5-Trifluoromethyl-3'-O-thiobenzoyl-5'-O-acetyl-2'-deoxy −β−
Production of uridine 3.1 g (0.01 mol) of 2-deoxy-5-O-acetyl-1-O-methyl-3-O-thiobenzoyl-D-ribofuranose was dissolved in 50 ml of acetonitrile and heated to -40 to -45°C. 2.45g (0.011mol) of trimethylsilyltrifluoromethanesulfonate
and stirred at the same temperature for 15 hours. 3.24 g (0.01 mol) of 2,4-bis-(trimethylsilyloxy)-5-trifluoromethylpyrimidine was added to this solution at -40 to -45°C, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. The reaction solution was neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with chloroform. The chloroform layer was washed with water, dried with Glauber's salt, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was subjected to silica gel chromatography, and the fraction eluted with chloroform-acetone (95:5v/v) was extracted with 5-trifluoromethyl-3'-O-thiobenzoyl-5'-O-acetyl-2'- Deoxy-β-uridine 3.94g (yield 86
%). NMR spectrum 2.04 (3H, s, CH 3 CO−) 2.58-2.86 (2H, m, H 2 ') 4.37 (2H, d, H 5 ') 4.50-4.70 (1H, m, H 4 ') 5.82-6.40 (1H, m, H 3 ′) 6.24 (1H, t, H 1 ′) 7.34-8.24 (5H, m, aromatic H) 8.16 (1H, q, H 6 ) 11.96 (1H, brs, NH) Examples 3 5-Fluoro-3'-O-thiobenzoyl-5'-
Production of O-acetyl-2'-deoxy-β-uridine 2,4-bis(trimethylsilyloxy)-5
-2,4 instead of trifluoromethylpyrimidine
-Bis-(trimethylsilyloxy)-5-fluoropyrimidine 2.74 g (0.01 mol) was used, but the same operation as in Example 2 was carried out, and 5-fluoro-3'-O-thiobenzoyl-5'-O- Acetyl-2'-deoxy-β-uridine 3.47g (yield 85
%). NMR spectrum 2.08 (3H, s, CH3CO− ) 2.50-2.80 (2H, m, H2 ') 4.24-4.62 (3H, m, H4 ' and H5 ') 5.84-6.04 (1H, m, H 3 ') 6.10~6.40 (1H, m, H1 ') 7.30~8.24 (5H, m, aromatic H) 8.06 (1H, d, H6 ) 11.94 (1H, brs, NH) Example 4 3'- O-thiobenzoyl-5'-O-acetyl-
Production of β-thymidine 2,4-bis-(trimethylsilyloxy)-5
-2,4 instead of trifluoromethylpyrimidine
-bis-(trimethylsilyloxy)-5-methylpyrimidine, except that 2.7 g (0.01 mol) was used.
The same operation as in Example 2 was carried out to obtain 2.63 3'-O-thiobenzoyl-5'-O-acetyl-β-thymidine.
g (yield 95%). NMR spectrum 1.84 (3H, d, C5 - CH3 ) 2.10 (3H, s, CH3CO- ) 2.50-2.80 (2H, m, H2 ') 4.20-4.60 (3H, m, H4 ' and H 5 ') 5.86~6.04 (1H, m, H3 ') 6.34 (1H, t, H1 ') 7.30~8.22 (5H, m, aromatic H) 7.54 (1H, q, H6 ) 11.42 (1H, brs, NH) Example 5 5-trifluoromethyl-3'-O-thiobenzoyl-5'-O-(p-chlorobenzoyl)-2'-
Production of deoxy-β-uridine 2-deoxy-1-O-methyl-5-O-(p
-chlorobenzoyl)-3-O-thiobenzoyl-D-ribofuranose (4.07 g (0.01 mol)) was dissolved in 50 ml of acetonitrile and heated to -40 to -45°C to form 2.45 g of trimethylsilylfluoromethanesulfonate.
(0.011 mol) and stirred at the same temperature for 15 minutes. Add 2,4-bis- to this solution at -40 to -45℃.
Add 3.24 g (0.01 mol) of (trimethylsilyloxy)-5-trifluoromethylpyrimidine and stir at the same temperature for 30 minutes. The reaction solution was neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with chloroform. Wash the chloroform layer with water, dry with Glauber's salt,
The solvent is distilled off under reduced pressure. The resulting residue was subjected to silica gel chromatography and chloroform-
From the acetone (95:5v/v) elution part, 5-trifluoromethyl-3'-O-thiobenzoyl-5'-
O-(p-chlorobenzoyl)-2'-deoxy-β
- Obtain 4.55 g of uridine (82% yield). NMR spectrum 2.70-2.96 (2H, m, H2 ') 4.50-4.86 (3H, m, H4 ' and H5 ') 6.02-6.36 (2H, m, H1 ' and H3 ') 7.30-8.24 ( 9H, m, aromatic H) 8.13 (1H, q, H 6 ) 11.90 (1H, brs, NH) Reference example 4 5-trifluoromethyl-3'-O-benzyl-
Production of 2'-deoxy-β-uridine 6.58 g (0.01 mol) of 5-trifluoromethyl-3'-O-thiobenzoyl-5'-O-trityl-2'-deoxy-β-uridine was dissolved in 0.1N hydrochloric acid. Dissolve in 50 ml of methanol and stir at room temperature for 30 minutes. Neutralize with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and extract with chloroform. The extract was washed with water, dried with Glauber's salt, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in 20 ml of tetrahydrofuran, added at -20°C to a suspension of 66 g of Raney nickel in 80 ml of tetrahydrofuran, and stirred at the same temperature for 1 hour. After separating the Raney nickel, the solvent was distilled off under reduced pressure.
The resulting residue was recrystallized from chloroform and
5-trifluoromethyl-3'-, melting point 150-159°C
O-benzyl-2'-deoxy-β-uridine3.26
g (yield 84%). Reference example 5 5-trifluoromethyl-3'-O-benzyl-
Production of 2'-deoxy-β-uridine 5-trifluoromethyl-3'-O-thiobenzoyl-5'-O-(p-chlorobenzoyl)-2'-deoxy-β-uridine 5.55 g (0.01 mol) was dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran, added at -20°C to a suspension of 55.5 g of Raney nickel in 60 ml of tetrahydrofuran, and stirred at the same temperature for 1 hour. After separating the Raney nickel, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in 140 ml of a 1% potassium carbonate-methanol solution and stirred at room temperature for 15 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was recrystallized from chloroform to give 2.85 g of 5-trifluoromethyl-3'-O-benzyl-2'-deoxy-β-uridine with a melting point of 158-159°C. (yield 74%). Reference Example 6 Production of 5-fluoro-3-O-benzyl-2'-deoxy-β-uridine 5-fluoro-3'-O-thiobenzoyl-5'-
O-acetyl-2'-deoxy-β-uridine 4.08
g (0.01 mol) in 10 ml of tetrahydrofuran, added at -20°C to a suspension of 40.8 g of Raney nickel in 50 ml of tetrahydrofuran, and stirred at the same temperature for 1 hour. After separating the Raney nickel, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in 100 ml of saturated ammonia-methanol solution and stirred at room temperature for 3 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was recrystallized from chloroform to a melting point of 137.
5-Fluoro-3'-O-benzyl- at ~138°C
2'-deoxy-β-uridine 2.49g (yield 74%)
get.
【特許請求の範囲】[Claims]
１ 一般式
〔式中、Ｒは水素原子、トリチル基、低級アシ
ル基又はモノハロゲン置換ベンゾイル基を示す。
Ｘはハロゲン原子又はトリフルオロメチル基を示
す。〕
で表わされる3′−Ｏ−チオベンゾイル−2′−デオ
キシ−β−ウリジン類を脱硫還元し、更に必要に
応じて脱保護反応させるか、又は必要に応じて脱
保護反応させ、次いで脱硫還元することにより一
般式
1 General formula [In the formula, R represents a hydrogen atom, a trityl group, a lower acyl group, or a monohalogen-substituted benzoyl group.
X represents a halogen atom or a trifluoromethyl group. ] The 3'-O-thiobenzoyl-2'-deoxy-β-uridine represented by is desulfurized and reduced, and further subjected to a deprotection reaction as necessary, or is subjected to a deprotection reaction as necessary, and then desulfurized and reduced. The general formula is