JPH054368B2

JPH054368B2 -

Info

Publication number: JPH054368B2
Application number: JP24470590A
Authority: JP
Inventors: Hideyuki Yamato; Juji Maeda; Fumiaki Yoshino; Chikanari Takahata; Masanori Ubusawa; Tadaaki Kato; Chikao Yoshikumi
Original assignee: Kureha Corp
Current assignee: Kureha Corp
Priority date: 1983-08-02
Filing date: 1990-09-14
Publication date: 1993-01-19
Also published as: JPH03169817A

Description

[Detailed description of the invention]

本発明は、1α−ヒドロキシビタミンD₃類を含
有する血圧調節剤に関する。近年、デルカ（De Luca）等及びコデイツク
（Kodiek）等の一連の研究の結果、ビタミンD₃
の生体内活性物質が1α，25−ジヒドロキシビタ
ミンD₃（以下1α，25−（OH）₂−D₃と略称する）で
あり、また1α位の水酸基の存在がその生物活性
の発現には必須であることが明らかにされた。以
後この活性型の1α，25−（OH）₂−D₃の類似体、
例えば1α−ヒドロキシビタミンD₃（以下1α−
（OH）−D₃と略称する）、1α，24−ジヒドロキシ
ビタミンD₃（以下1α，24−（OH）₂−D₃と略称す
る）など多くの1α−ヒドロキシビタミンD₃類を
合成され、1α，25−（OH）₂−D₃とともにそのビ
タミンＤ様生物活性が注目されており、1α−
（OH）−D₃は慢性腎不全、副甲状腺機能低下症、
ビタミンＤ抵抗性クル病・骨軟化症におけるビタ
ミンＤ代謝異常を伴う諸症状（低カルシウム血
症、テタニー、骨痛、骨病変等）の改善に適応さ
れている。本発明者等は、その後鋭意研究を続いた結果、
1α−ヒドロキシビタミンD₃類に血圧調節作用の
あることを見出し、本発明を完成した。即ち本発明は、1α−ヒドロキシビタミンD₃類
の血圧調節剤に関する。本発明において用いられる1α−ヒドロキシビ
タミンD₃類とは 1α−（OH）−D₃， 1α，25−（OH）₂−D₃， 1α，24S−（OH）₂−D₃， 1α，24R−（OH）₂−D₃， 1α，24S，25−（OH）₃−D₃， 1α，24R，25−（OH）₃−D₃， 1α，25S，26−（OH）₃−D₃， 1α，25R，26−（OH）₃−D₃， 1α，25−（OH）₂−23−OXO−D₃， 1α，25−（OH）₂−24−OXO−D₃， 1α，25S，26−（OH）₃−23−OXO−D₃， 1α，25R，26−（OH）₃−23−OXO−D₃， 1α，25S−（OH）₂−D₃−26，23S−lactone， 1α，25R−（OH）₂−D₃−26，23S−lactone， 1α−（OH）−24，25，26，27−tetraucr−23−
COOH−C₃ などが含まれる。これらの本物質は例えばU.S.Patent 3697559，
特開昭51−76252，特開昭51−76254，U.S，
Patent3741996，特開昭55−22655，特開昭55−
22656，特開昭56−61351，Arch.Biochem.
Biophys.，204，387（1981），H.F.De Luca，ビ
タミンＤ−［その新しい流れ］，講談社，サイエン
テイフイク（1982）などに開示されている。本発明においては光学異性体のいずれを用いて
もよく、又、二種以上を混合して用いてもよい。本発明の血圧調節剤は活性成分として上記本物
質を含有して、下記に示す種々の製剤形態にて用
いられる。本発明の血圧調節剤は、経口的、非経
口的に投与される。投与形態としては例えば、圧縮錠剤、被覆錠
剤、硬又は軟弾性ゼラチンカプセル、エチルアル
コール溶液、油性または水性溶液または懸濁液な
どが用いられる。油性溶液の溶媒としては、植物油例えばヤシ
油、トウモロコシ油、綿実油、ココナツツ油、落
花生油、魚肝油、油状エステル例えばポリソルベ
ート80などを使用することができる。直腸内投与の場合には坐剤ベース例えばカカオ
脂またはそのトリグリセライドなどを含む薬用組
成物とすることができる。本物質は単位投与形態中、２×10^-5乃至１×10
％、好ましくは２×10^-4乃至１％を含有する。又、投与量は0.1乃至10⁴μｇ／日／人、好まし
くは0.5乃至10³μｇ／日／人とすることができ
る。そして、上記量的関係が保持されるように、
１日１〜３回の投与回数となるように調製され
る。以下、実施例により本発明を詳述する。実施例１血圧調節作用ヒトの本態性高血圧に最も近似し、高血圧モデ
ル動物として優れている自然発症高血圧ラツト
（SHR）に対して、中級脂肪酸のトリグリセライ
ドエステル（以下、MCTという）に溶解した本
物質を1μｇ／Kgとなるよう経口投与した。また、
対照群にはMCTのみを経口投与した。投与前、
投与後６時間及び12時間目に血圧測定器（ウエダ
製作所製、USM−105R型）を用いて血圧として
尾動脈圧を非観血的に測定した。結果を下記表−１に示す。結果は、各群20乃至25週齢のラツト５匹の平均
値で示した。 The present invention relates to a blood pressure regulator containing 1α-hydroxyvitamin D ₃ . In recent years, as a result of a series of studies by De Luca et al. and Kodiek et al., vitamin _D3
The active substance in the body is 1α,25-dihydroxyvitamin D ₃ (hereinafter abbreviated as 1α,25-(OH) ₂ -D ₃ ), and the presence of a hydroxyl group at the 1α position is essential for the expression of its biological activity. It was revealed that. Hereafter analogs of this active form of 1α,25-(OH) ₂ -D ₃ ,
For example, 1α-hydroxyvitamin D ₃ (hereinafter 1α-
(OH)-D ₃ ), 1α,24-dihydroxyvitamin D ₃ (hereinafter abbreviated as 1α,24-(OH) ₂ -D ₃ ), and many other 1α-hydroxyvitamin D ₃ types. Along with 1α,25−(OH) ₂ −D ₃ , its vitamin D-like biological activity has attracted attention, and 1α−
(OH)-D ₃ is chronic renal failure, hypoparathyroidism,
It is indicated for improving various symptoms associated with abnormal vitamin D metabolism (hypocalcemia, tetany, bone pain, bone lesions, etc.) in vitamin D-resistant rickets and osteomalacia. As a result of continued intensive research, the inventors found that
The present invention was completed based on the discovery that 1α-hydroxyvitamin D type ₃ has a blood pressure regulating effect. That is, the present invention relates to a blood pressure regulating agent of the 1α-hydroxyvitamin D ₃ class. _What _is the 1α _- _{hydroxyvitamin} D _type ₃ used in the present invention? −(OH) ₂ −D ₃ , 1α, 24S, 25−(OH) ₃ −D ₃ , 1α, 24R, 25−(OH) ₃ −D ₃ , 1α, 25S, 26−(OH) ₃ −D ₃ , 1α, 25R, 26−(OH) ₃ −D ₃ , 1α, 25−(OH) ₂ −23−OXO−D ₃ , 1α, 25−(OH) ₂ −24−OXO−D ₃ , 1α, 25S ,26−(OH) ₃ −23−OXO−D ₃ , 1α,25R,26−(OH) ₃ −23−OXO−D ₃ , 1α,25S−(OH) ₂ −D ₃ −26,23S−lactone , 1α,25R−(OH) ₂ −D ₃ −26,23S−lactone, 1α−(OH)−24,25,26,27−tetraucr−23−
Includes COOH- _C3 , etc. These substances are, for example, US Patent 3697559,
JP 51-76252, JP 51-76254, US,
Patent3741996, JP-A-55-22655, JP-A-55-
22656, JP-A-56-61351, Arch.Biochem.
Biophys., 204 , 387 (1981), HFDe Luca, Vitamin D - [The New Trend], Kodansha, Scientific (1982), etc. In the present invention, any of the optical isomers may be used, or two or more types may be used as a mixture. The blood pressure regulating agent of the present invention contains the above substance as an active ingredient and is used in various formulations shown below. The blood pressure regulator of the present invention is administered orally or parenterally. Examples of dosage forms that can be used include compressed tablets, coated tablets, hard or soft elastic gelatin capsules, ethyl alcohol solutions, oily or aqueous solutions or suspensions. As solvents for oily solutions, vegetable oils such as coconut oil, corn oil, cottonseed oil, coconut oil, peanut oil, fish liver oil, oily esters such as polysorbate 80, etc. can be used. For rectal administration, the pharmaceutical composition may include a suppository base, such as cocoa butter or its triglycerides. The substance may be present in unit dosage form between 2 x 10 ^-5 and 1 x 10
%, preferably 2×10 ⁻⁴ to 1%. Further, the dosage can be 0.1 to 10 ⁴ μg/day/person, preferably 0.5 to 10 ³ μg/day/person. Then, so that the above quantitative relationship is maintained,
The drug is prepared so that it can be administered 1 to 3 times a day. Hereinafter, the present invention will be explained in detail with reference to Examples. Example 1 Blood pressure regulating effect This substance dissolved in triglyceride ester of intermediate fatty acids (hereinafter referred to as MCT) was used in spontaneously hypertensive rats (SHR), which most closely resembles essential hypertension in humans and is an excellent model animal for hypertension. was orally administered at a concentration of 1 μg/Kg. Also,
MCT alone was orally administered to the control group. Before administration,
At 6 and 12 hours after administration, tail artery pressure was measured non-invasively as blood pressure using a blood pressure measuring device (manufactured by Ueda Seisakusho, model USM-105R). The results are shown in Table 1 below. The results are shown as the average value of 5 rats aged 20 to 25 weeks in each group.

【表】なお、1α−（OH）−D₃，1α，24R−（OH）₂−
D₃，1α，25−（OH）₂−D₃の経口投与による急性
毒性値（LD₅₀）はそれぞれ680，2500＜，2000μ
ｇ／Kgであつたので、1α−ヒドロキシビタミン
D₃類は血圧調節剤として有用であることが示さ
れた。実施例２ 1α−（OH）−D₃をパナセート800（日本油脂製、
中級脂肪酸のトリグリセライド）に10μｇ／mlの
濃度に溶解し、１カプセル中に1α−（OH）−D₃を
1μｇ含有するように下記剤皮成分を加温溶解し、
軟カプセル製造機を用いて常法により軟カプセル
剤を作成した。剤皮処方例ゼラチン 10重量部グリセリン２重量部防腐剤（エチルパラベン） 0.05重量部チタンホワイト 0.2重量部水 0.2重量部（最終形態に於ける重量部）実施例３実施例２の1α−（OH）−D₃に代えて、1α，25
−（OH）₂−D₃を用い、以下同様にして1α，25−
（OH）₂−D₃を１カプセル当り1μｇを含有する軟
カプセル剤を得た。実施例４実施例２の1α−（OH）−D₃に代えて、1α，24R
−（OH）₂−D₃を用い、以下同様にして1α，24R
−（OH）₂−D₃を１カプセル当り1μｇを含有する
軟カプセル剤を得た。[Table] In addition, 1α−(OH)−D ₃ , 1α, 24R−(OH) ₂ −
The acute toxicity values (LD ₅₀ ) of D ₃ , 1α, 25−(OH) ₂ −D ₃ after oral administration are 680, 2500<, and 2000μ, respectively.
g/Kg, so 1α-hydroxyvitamin
Class _D3 has been shown to be useful as a blood pressure regulator. Example 2 1α-(OH)-D ₃ was added to Panacet 800 (NOF Co., Ltd.,
One capsule contains 1α-(OH) _-D3 dissolved in triglyceride (intermediate fatty acid) at a concentration of 10μg/ml.
Dissolve the following skin components by heating to contain 1μg,
Soft capsules were prepared in a conventional manner using a soft capsule making machine. Shell formulation example Gelatin 10 parts by weight Glycerin 2 parts by weight Preservative (ethylparaben) 0.05 parts by weight Titanium white 0.2 parts by weight Water 0.2 parts by weight (parts by weight in final form) Example 3 1α-(OH of Example 2) )−D 1α, 25 instead of ₃
Using −(OH) ₂ −D ₃ , 1α, 25−
Soft capsules containing 1 μg of (OH) ₂ -D ₃ per capsule were obtained. Example 4 In place of 1α-(OH)-D ₃ in Example 2, 1α,24R
Using −(OH) ₂ −D ₃ , 1α, 24R in the same manner
Soft capsules containing 1 μg of -(OH) ₂ -D ₃ per capsule were obtained.

Claims

[Claims]

1. A blood pressure-lowering agent characterized by containing ₃ types of 1α-hydroxyvitamin D.