JPH0543707B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は錯塩に関する。とくに、本発明は式 のビス−（トリメタフアン）−ニトロプルシツドに
関する。この化合物は新規であり、興味ある薬効
的性質をもつ。 本発明の目的は、式のビス−（トリメタフア
ン）−ニトロプルシツド、とくに（＋）−ビス−
（トリメタフアン）−ニトロプルシツド、ならびに
その溶媒和物、とくに水和物およびアルコラート
それら自体および製薬学的活性物質としての該化
合物、さらにこのような化合物を含有する製薬学
的組成物およびこのような組成物の製造ならびに
病気の抑制または予防、ことに血圧の制御された
低下、末梢血管拡張の達成、動脈の痙縮の排除お
よび／また心筋の酸素の消費の減少および心臓発
作後の心臓の仕事量の減少における、このような
化合物およびこのような製薬学的組成物の使用で
ある。 ニトロプルシツドナトリウム（SNP）は、手
術や高血圧の発症の場合における血圧の急速かつ
制御された低下および、たとえば、心臓発作の場
合における、心臓の仕事量の減少に使用される既
知の注入製剤である。しかしながら、それはこの
価値ある、例外的にすぐれた制御可能な薬物の使
用を制限する欠点を有する。すなわち、それは体
内で非常に急速に分解して、１分子当り５モルの
シアン化物を生成する。シアン化物は呼吸系路を
遮断しかつ呼吸中枢を麻痺する急性毒性剤である
ので、SNPは指示された最高の投与量を厳格に
維持してのみ、かつ短時間でのみ、血清中の毒性
シアン化物濃度の蓄積を避けるために使用しなく
てはならない。 他の血管拡張剤と共通に、SNPは血圧の所望
の急速かつ強力な低下はいわゆる反調整
（counter−regulation）をしばしば活性化し、そ
の結果、血圧を増加する循環ホルモン（アドレナ
リン、ノルアドレナリンおよびアンギオテンシン
）およびレニンの量が大きく増加するという欠
点を有する。これは、ことに若い患者において、
増大する血圧の強い傾向を生じ、これは注入すべ
きSNAの投与量を連続的に投与することによつ
てのみ補償されうる（過耐性）。このような場合
において、SNPの投与を中断しないと、血清中
のシアン化物のレベルの危険な増加は、SNPの
短期間の使用でさえ、その時起こる過度の投与の
ため、非常に急速に生じうる。この場合、血漿の
100ml当り約0.8μｇのCNの許容限界を超えると、
きびしいシアン化物の中毒が起こり、また死さえ
も起こりうる（Anesthesiology 47、441−448
（1977）；Bull.Med.Legale Toxicol.21、215−
224（1978）；Amer.J.obstet.Gynecol.139、708−
711（1981）参照）。 SNPのそれ以上の欠点は、SNP注入停止後の
絶え間ない反調整による、いわゆる「反撥」高血
圧の出現である。（New England J.Med.302、
1029−1030（1980）；Anesthesiology 44、345−
348（1976））。この「反撥」高血圧は初期の血圧よ
りかなり上である血圧レベルを時々発生させ、二
次出血が新らしく手術した患者において起こり、
そして浮腫の形成による脳内の危険な血液環流の
障害が起こりうる。 他方において、SNPは、たとえば、手術の間
血圧を制御して低下する最も活性な薬剤であるの
で、前述の欠点を排除するための試みがなされて
きた。 最近、MacRae（Anaesthesia 36、312−315
（1981））は、SNPを神経節遮断剤のトリメタフ
アンカムシレート（trimethaphan camsylate）
（TMC）と一緒に１：10の重量比で注入すること
を提案した。彼の報告によると、これにより同じ
程度に血圧を低下するために要するSNPの量は
かなり低下した。 TMCおよびその血圧低下活性は既知であり、
それゆえTMCはSNPと同様に、すなわち、血圧
の制御された短期間の低下のための注入製剤とし
て治療的に使用される（その活性が低いにもかか
わらず）。しかしながら、TMCは一連の副作用を
示し、その使用が制限される。 すなわち、副交感神経の神経節の遮断により起
こる、頻搏、散瞳、毛様筋麻痺、尿保持、口内乾
燥症および便秘のような副作用に加えて、悪心ま
たは嘔吐が感受性の患者、ことに子供および老齢
の患者において起こることがあり、そしてアレル
ギーがヒスタミン遊離のために起こりうる。 そのうえ、トリメタフアンカムシレートは胃腸
管の区域における手術の場合に単独で使用しては
ならない。 血圧を制御して低下するために要するSNPの
投与量は、平均約3μｇ／Kg体重／分であり、
TMCのそれは約3μｇ／Kg体重／分である。薬理
学的活性のこの比に相当して、通常使用する注入
溶液の濃度はこうしてそれぞれ0.01％および0.1
％である。したがつて、MacRae（loc.cit.）が提
案する１：10の比は、２種の薬物の相対強度に相
当する。 MacRaeによれば、１：10注入混合物中の単位
成分の臨床活性は累加的であるかあるいは増強す
るようにさえ見え、一方対応する副作用（それら
の量的差のため）は相対的に減少する。こうし
て、臨床時のこの混合物のその場限りでの調製は
複雑であり、実際に起こりうる誤り、さらには危
険のため、適当な組み合わせた製品を開発するこ
とが好ましい。 しかしながら、このような組み合わせた製品の
開発に対する障害は、２種類の単一薬物が濃厚な
形態で相溶しないという事実である。この混合物
を調製するとき、両者の薬物をまず注入強度に希
釈し、次いでこれらの溶液を注入短時間前に混合
することができるであろう。TMCおよびSNPの
希溶液は貯蔵安定性が制限され、そして既知のよ
うにSNP溶液は光感受性であるために、このよ
うな高度に希釈した組み合わせた製品は、いずれ
の場合においても、商業的製品として不適当であ
る。 ２種類の活性イオンの付加物、すなわち従来知
られていないビス−（トリメタフアン）−ニトロプ
ルシツド（）は純粋な形態でかつ高い収率で単
離することができ、そして処理して貯蔵可能な製
薬学的組成物にすることができるという観察は、
それゆえ驚ろくべきことであつた。化合物（）
は薬理学的に不活性な物質（ナトリウムおよびカ
ムシレートのイオン）を含まないので、単位重量
当り、かなり高い活性物質の含量を有するという
利点を有する。本発明による化合物（）の1000
mgは、２モルのTMCと１モルのSNPとの混合物
の1575mgと同じ量の活性物質を含有する。このよ
うな製薬学的に不活性な物質の含量の減少は、注
入製剤の許容度をかなり改良することができる。 さらに、MacRaeが使用した等しい効力の量の
混合物（１：10）ではなくて、むしろ式（）の
化合物中に存在するモル比（１：２）は最大の相
剰活性を与えるという、驚ろくべきかつ予測しえ
ない薬理学的発見がなされた。これは、たとえ
ば、次の実験から明らかである： 下に記載する種々の注入溶液を、ネブタル・ナ
ルコシス（Nembutal narcosis）のもとに体重
3.7Kgの雄の自発的に呼吸するネコに、適当な回
復の間隔で、連続的に静脈内に注入し、そして所
定の血圧の低下を達成するために要する投与量を
測定した。 試験した物質および物質の混合物 Ａ （＋）−ビス−（トリメタフアン）−ニトロプ
ルシツド Ｂ SNP（商用製品NIPRIDE） Ｃ TMC（商用製品ARFONAD） Ｄ SNPとTMCとの混合物（MacRaeに従い
１：10の重量比） Ｅ SNPとTMCとの組み合わせ（重量比１：
４）。 注入溶液の調製のため、前記物質またはそれら
の濃厚原液を0.9％の塩化ナトリウム溶液で９
mg／100ml（90μｇ／ml）の均一な注入強度に希
釈した。すべての溶液を新らしく調製し、下記の
投与量に相当する量で光を排除して（アルミニウ
ムはく）注入した。 下記に記載する値を、グラフから決定した。

【表】 ＊＝活性および／または毒性作用の優勢の限
界
表から、次の結論を導びき出すことができ
る：血圧のわずかの低下（−30mmＨｇまで）の場
合において、Ａ、ＢおよびＥはほぼ匹敵する強度
の活性をなお有するが、この範囲においてさえＡ
は驚ろくべきほどには最良な効果を示す。血液の
より低い低下（同時に反調整のより大きい増加）
の場合において、ＢのみならずまたＥは明確に低
下が大きくなる。 約−55mmＨｇにおいて、ＢのみならずＥはそれ
らの活性の限界に到達した。すなわち、投与量を
それ以上増加すると、それらの毒性作用が増加す
るだけであつた。 Ｃ（TMC）は、予測されるように、活性がかな
り低く、すでに−40mmＨｇにおいて活性の限界に
到達する。D.すなわち、MacRae（loc.cit.）が推
漿するSNPとTMCとの（１：10）混合物もSNP
（Ｂ）単独よりも明確に活性が劣つた。活性の限
界はＤの場合において−50mmＨｇであるが、Ｄは
Ｃ（TMC単独）よりも明確に活性がすぐれた。 Ａがすべての他の物質または混合物よりも有意
に高い活性の限界をもつということは、また驚ろ
くべきことであつた。 本発明によれば、ビス−（トリメタフアン）−ニ
トロプルシツドおよびその溶媒和物は、アルカリ
ニトロプルシツドの溶液を可溶性トリメタフアン
塩と反応させ、可溶性に劣る生成物をより易溶性
の付随する塩から分離し、次いで前記生成物を単
離することによつて、製造できる。 この反応は好適には所望の溶媒和剤を含有する
溶媒中で、とくに水溶液中であるいは水および／
またはアルコールを含有する溶液中で実施する。
本発明の方法の好ましい実施態様において、ニト
ロプルシツドナトリウムおよびトリメタフアンカ
ンフアースルホネートを水溶液中で一緒にする。 また、本発明は、新規な活性物質のビス−（ト
リメタフアン）−ニトロプルシツド（）を濃厚
な形態であるいは注入の目的に適当な希薄の形態
で含有する製薬学的組成物、前記組成物の製造法
ならびに製薬学的使用に関する。 本発明は、組成物の面の好ましい実施態様にお
いて、少なくとも40％のアルコール中のの濃厚
原溶液に関し、これはまたその場で適当な量の
（たとえば、小びんまたは乾燥アンプル中に含有
される）および少量の少なくとも40％のエタノー
ル（たとえば、無菌アンプル中に含有される）か
ら調製することができ、ここでエタノールは好ま
しくは50〜95％、ことに約60％である。原溶液の
調製に用いる溶媒の量は好ましくは最高20ml、こ
とに２〜５mlである。 希（約0.01％）注入溶液は、濃厚原溶液から、
使用場所において、無菌の常用の注入液、たとえ
ば0.9％の塩化ナトリウム溶液または５％のグル
コース溶液を用いて調製できる。活性物質の希
注入溶液も、本発明の一部分である。 本発明の組成物のそれ以上の好ましい実施態様
は、と水または水性エタノール中に可溶性の生
理学的に許容されうるチオ硫酸塩、好ましくはチ
オ硫酸アルカリ、ことにチオ硫酸ナトリウムまた
はその五水和物との混合物に関する。また、前記
混合物はすでに少なくとも40％のエタノール中の
濃厚溶液（たとえば、溶媒エタノール中）中に、
あるいは固体混合物として、好ましくはできるだ
け細かく粉砕されているかあるいは微小化された
固体混合物として、存在することができる。後者
の場合において、組成物は濃厚原溶液の調製に要
する量の溶媒を含有する溶媒と一緒に供給できる
が、注入溶液中に直接溶解することも適当であ
る。 混合物の濃厚溶液の調製に好ましい溶媒とし
て、少なくとも40％、好ましくは45〜60％、こと
に50〜55％のエタノールが適する。 とチオ硫酸塩との混合物は、好ましくは少な
くとも１：１、好ましくは最大１：40（固体混合
物の場合において）または１：20（濃厚アンプル
溶液の場合において）の重量比で存在すべきであ
る。 上記の濃厚物または固体混合物から後述する方
法で得られる製薬学的注入溶液は、たとえば、血
圧の急速なかつ制御された低下、末梢血管の拡
張、動脈の痙縮の排除および、心臓発作後の心筋
の酸素の消費および心臓の仕事量の減少に役立
つ。 化合物は、ニトロプルシツドナトリウム中に
も存在するニトロプルシツドの陰イオンを含有す
る。 新規な化合物の治療的投与の場合において、
シアン化物の中毒はかなり低下する。なぜなら、
はSNP（43.6％）よりも少ない重量のシアン化
物（13.7％）を含有し、その上、SNPよりも低い
投与量で投与できるからである。しかしながら、
血漿中危険な量のシアン化物が蓄積するという潜
在的危険は、特定の場合において（たとえば、内
生のチオ硫酸塩のレベルが大きく減少した患者に
おいて、あるいは長期間の適用、高い投与量また
は誤まつた過度の投与の場合における内生のチオ
硫酸塩の消耗のため）なお存在する。また、シア
ン化物のより高い血漿濃度（＞10⁵μｇ／ml）は
SNPの血管拡張活性を大きく損傷しうる
（Amer.J.Physiol.239、H185−H190（1979））。し
たがつて、血漿中の高いシアン化物の濃度は、
SNPの治療的投与の間の頻摶の発生の主要な因
子として考えられる（Anesthesiology 51、563
−564（1979））。 また、SNPの毒性は、たとえば、マウスおよ
びウサギにおいて、チオ硫酸ナトリウムの同時の
注入により、減少させることができるも知られて
いる（J.Pill，P.Engeser，M.Ho¨bel，V.AW.
Kreye，Toxicology Letters，Suppl.1，156，
p.61（1981））。これらの著者は、また、SNPおよ
びチオ硫酸ナトリウムを理論量（１：５モル）で
使用すること、すなわち、これらの薬物を１：
4.16の重量比で使用することを提案しており、こ
こでSNPは二水和物（分子量298）として使用
し、そしてチオ硫酸ナトリウムを五水和物（分子
量248.1）として使用する。 シアン化物の解毒剤としてチオ硫酸塩を使用す
ることは、長い間知られており、そしてチオ硫酸
塩がシアン化物を非常には毒性ではないチオシア
ネートに転化する酵素のローダネーゼの基質であ
るという事実に基づく。 したがつて、化合物をシアン化物の生物学的
に遊離された量に等しい量の水溶性チオ硫酸塩と
一緒に投与することも有利である。 医者の正しい投与量の調整を促進するために、
この目的に、とチオ硫酸塩の均一な製薬学的組
成物（混合物）のみが考えられ、これは、必要に
応じて、簡単な方法で、すでに溶解されているか
あるいは溶液にすることができる。 適当なチオ硫酸塩は原理的にすべての生理学的
に許容されうる、水および水性エタノール中に可
溶性の、チオ硫酸塩であり、たとえば、アルカリ
チオサルフエート、たとえば、チオ硫酸カリウム
またはチオ硫酸ナトリウムまたはその五水和物で
ある。しかしながら、チオ硫酸ナトリウムは、薬
理学的にかつ臨床的に試験されるので、実際的理
由で優越性を与えなくてはならず、非常に低い毒
性（ラツトにおけるLD₅₀＝2500mg／Kg、静脈内）
をもち、さらに入手容易である。 ニトロプルシツドの陰イオンの量に相当して、
１モルの（分子量＝947）から５モルのシアン
化物が生成することができ、その無毒化のために
５モルのチオ硫酸塩は理論的に十分である。こう
して、およびチオ硫酸ナトリウム五水和物の理
論的比率（重量）は１：1.31であり、そして50mg
のからのシアン化物に等しいチオ硫酸ナトリウ
ム五水和物の重量はわずかに65.5mgである。こう
して、この量は50mgSNPに理論的に要するチオ
硫酸ナトリウム五水和物の量（208mg）よりも有
意に低い。 しかしながら、チオ硫酸塩はシアン化物の解毒
剤として（すなわち、急性シアン化物中毒の処置
に）かなりの過剰量で、すなわち、１ｇから12.5
ｇの投与量で使用し、水溶液で非常にゆつくり注
入しなくてはならない。 この過剰量は急性シアン化物中毒の緊急の場合
において必要である。なぜなら、チオ硫酸塩は生
物学的膜を非常にゆつくり通過し、それゆえ急速
にかつ大量に存在しなくてはならない。しかしな
がら、投与量は予防的使用の場合においてかなり
減少することができる。他方において、チオ硫酸
塩は腎臓を経て比較的急速に分泌されるので、あ
る過剰量を必要とする。したがつて、チオ硫酸塩
の投与量の多数倍、たとえば、の50mg当り2000
mg（重量比１：40）を使用することが推奨され
る。 貯蔵安定性の理由で、注入に意図する薬物はし
ばしば溶液としてではなく、固体の形態で市販さ
れる。不都合でない溶液を得るためには、このよ
うな場合において、使用直前に供給された溶媒ア
ンプルにより少量の濃厚溶液を調製し、そしてこ
れを直ちに注入強度に希釈することが通常行われ
ている。 チオ硫酸塩は事実純粋な濃厚原溶液の調製に適
するが、活性物質またはそれとチオ硫酸塩の調
製に適さないことが、示された。 第１図は、室温（22℃）における種々の濃度の
エタノール−水混合物中の50mgのについての溶
液の体積を示す。 第１図から明らかなように、少なくとも40％の
エタノールはの濃厚原溶液の調製に必要であ
る。他方において、チオ硫酸ナトリウムは40％以
上のエタノール中で、ことに＜50℃の温度におい
て、非常に制限された溶解度を示しただけであつ
た。しかしながら、とチオ硫酸塩との混合物
は、トリメタフアンの陽イオンが分解しうるの
で、50℃以上に溶液中で加熱してはならない。 したがつて、実際的理由で約15℃〜約35℃の範
囲を包含する温度範囲において、約１：１〜約
１：40の重量比のとチオ硫酸塩との混合物が少
なくとも５〜10％に溶解しうる、生理学的に許容
されうる溶媒を見い出すという問題が生じた。そ
の上、濃厚溶液は、問題なく、最終の希釈に要す
る量（250〜1000ml）の生理的食塩水または等張
（５％）グルコース溶液中溶解すべきである。 あるいは、とチオ硫酸塩との混合物を、原溶
液を回避して、大きい体積の前記注入液中に直接
に、急速にかつ信頼性をもつて溶解させることが
できる方法を探求した。 40〜60％のエタノールは、重量比１：20までの
とチオ硫酸ナトリウムとの混合物の濃厚原溶液
の調製の溶媒として適することが今回発見され
た。 たとえば、50mgのと1000mgのチオ硫酸ナトリ
ウム五水和物との混合物は、 37℃において 10ml、 25℃において 12ml、 20℃において 13mlおよび 15℃において 15ml の55％のエタノール中に溶解した。 前述の温度より低い温度において、２相への分
離が直ちに起こり、チオ硫酸塩は短時間後結晶化
した。 第２図は、55％のエタノール中の50mgのと
1000mgのチオ硫酸ナトリウム五水和物の溶液の相
分離温度を濃度の関数として示す。 50％のエタノール中において、同じ混合物は25
℃において８ml中にすでに溶解した。しかしなが
ら、それは22℃以下の温度に冷却されたとき、相
分離が起こつた。 チオ硫酸塩は事実より弱いエタノール中により
高い溶解度を示すが、はもはや完全に溶解しな
い。 他方において、この混合物中のチオ硫酸塩の量
が減少すると、より低いあるいはより高い濃度の
エタノール（40〜70％）も濃厚原溶液の調製に使
用できるであろう。 第３図は、50％のエタノール中の50mgのと
500mgのチオ硫酸ナトリウム五水和物との溶液の
相分離温度を濃度の関数として示す。 第３図が示すように、１：10の重量比（50＋
500mg）の混合物は50％のエタノール中の非常に
すぐれた溶解度をすでに有する。後者の混合物
は、第３図に従うと、15℃以上においてすでに５
mlの50％のエタノール中に溶解した。 このようにして得られた濃厚水性アルコール溶
液は、220mlの0.9％の食塩溶液または５％のグル
コース溶液中に注ぐとき、濁りを発生することな
く、溶解し、こうして前記溶液の実際の適用性が
証明される。 少量のエタノールは注入を妨害せず、むしろ追
加のわずかの血管拡張効果を生ずるので、これは
前述の問題に対して許容されうる解決法である。 チオ硫酸塩の量を1000mg／50mgのより多く増
加すると、40％以上のエタノール−水混合物中の
濃厚原溶液は15℃においてもはや調製できない。 しかしながら、この場合において、所定量の
0.9％の塩化ナトリウム溶液または５％のグルコ
ース溶液中のこの混合物の直接的溶解は、この混
合物を微細な粉砕した形で、最良には微小化した
形態（micronized form）で使用するとき、可能
であることが驚ろくべきことにはわかつた。50mg
のと2000mgのチオ硫酸ナトリウム五水和物との
微小化混合物は250mlの５％のグルコース溶液中
に数秒以内に溶解し、一方荒く粉砕した混合物は
10分間より長い時間振盪した後にのみに溶解する
ことが、わかつた。 こうして、前述の本発明の方法は、水に難溶性
の化合物ばかりでなく、とチオ硫酸ナトリウ
ムとの混合物をも、信頼性ある方法で、対応する
注入溶液に転化することを可能とする。 前述の混合物または溶液は、添加剤をそれ以上
加えないで、室温で光を排除して貯蔵することが
でき、必要に応じて、注入溶液の調製に使用する
ことができる。他方において、この組成物に少量
の緩衝剤（弱酸の塩、たとえば、第一リン酸ナト
リウム、クエン酸塩、アスコルビン酸塩またはｐ
−ヒドロキシ安息香酸塩）（これらは同時に酸化
防止剤および／または殺菌剤として機能しうる）
を加えることができる。充てんもN₂のもとで実
施できる。しかしながら、ニトロプルシツド類そ
れら自体は弱い静菌作用を有し、より高い濃度
で、殺菌活性をも示すことが知られている。した
がつて、前述の薬剤の添加は、絶対に必要である
というわけではない。 次の実施例により本発明をさらに説明する。こ
れらの実施例において、すべての温度はセ氏であ
る。 実施例 １ 29，８ｇ（0.1モル）のニトロプルシツドナト
リウム二水和物を、室温において500mlの水中に
溶かす。得られた赤味かつ色溶液（溶液Ａ）は、
光から保護すべきである。 119.4ｇ（0.2モル）の（＋）−トリメタフアンカ
ムシレートを2000mlの水中に溶かし、この溶液を
アルミニウム箔で光から保護された３容の広口
容器に入れる。この溶液Ａを室温においてかきま
ぜながら、時々種結晶を加えながら（あるいは
時々引つかきながら）滴下する。滴下の速度およ
びかきまぜの速度は、分離する白色ないしわずか
に黄味色の結晶の大きさに影響を及ぼす。結晶を
吸引過し、水で数回洗浄し、そして光を排除し
て50℃以下で真空乾燥する。 このようにして得られた化合物の（＋）−ビス
−（トリメタフアン）−ニトロプルシツドは水、無
水エタノールおよびシクロヘキサン中に非常にわ
ずかにのみ可溶性であるが、水性エタノール中に
容易に溶ける。 必要に応じて、この化合物は水性エタノールま
たはメタノールから、ジエチルエーテルを必要に
応じて添加して、再結晶化することができる。70
％のエタノールから再結晶化すると、微細な、黄
味ないし白色の針状集団、融点200〜203℃（分
解）、が得られる。この化合物は使用する溶媒に
依存して溶媒和される。 元素分析〔室温／10^-3トルでシツカペント
（siccapent）により18時間乾燥後〕 C₄₉H₅₀O₃N₁₀S₂Fe 分子量947.0 計算値 C62.15 H5.32 N14.79 S6.77 H₂O0（％） 実測値 C61.75 H5.48 N14.83 S6.89 H₂O0.65（％） 分類学的名称：（＋）−ビス−／（3aS，8aR，
8bR）−１，３−ジベンジル−デカヒドロ−２−
オキソイミダゾ〔４，５−ｃ〕チエノ〔１，２−
ａ〕トリウム／−ニトロシルペンタシアノフエレ
ート。 実施例 ２ 50ｇの（＋）−ビス−（トリメタフアン）−ニト
ロプルシツドを25℃において2.8の60％のエタ
ノール中に溶かす。この溶液の体積を３にす
る。ミリポア（Millipore）フイルターで過後、
この溶液の３mlの部分をかつ色の発感性物質不含
ガラスから製作した無菌溶媒アンプルに充填す
る。 アンプルは光を排除して室温において貯蔵する
ことさえ可能である。注入溶液を調製するため
に、アンプルの内容物を少なくとも220ml、最高
900mlの無菌の0.9％の塩化ナトリウム溶液または
５％のグルコース溶液に短時間振盪することによ
り溶かし、次いで体積を250ml、500mlまたは100
mlにする。注入用容器および管はアルミニウムは
くでおおうか、あるいは光に対して不透明である
材料から構成しなくてはならない。 通常の使用量は、使用する濃度に依存して、
0.1〜5μｇ／Kg・分、すなわち、0.5〜100μ／
Kg・分である。 実施例 ３ 50mgの微粉砕された（＋）−ビス−（トリメタフ
アン）−ニトロプルシツドを、合成の栓で閉じる
ことができる、無菌のかつ色の５ml容フラスコに
入れる。３mlの60％のエタノールを溶媒アンプル
中に密閉し滅菌する。両者の物質は、室温におい
て光を排除して、非常に長い時間貯蔵することが
できる。使用直前、この固体の物質を溶媒中に溶
解し、このようにして得られた原溶液を注入溶液
の調製に使用する。 実施例 ４ 50mgの（＋）−ビス−（トリメタフアン）−ニト
ロプルシツドと2000mgのチオ硫酸ナトリウム五水
和物との微小化混合物を、かつ色の乾燥アンプル
または蓋を有するかつ色のびんに入れ、室温にお
いて光を排除して貯蔵する。 使用直前、この混合物を激しくかきまぜあるい
は振盪しながら少なくとも220ml、最高900mlの
0.9％の塩化ナトリウム溶液または５％のグルコ
ース溶液を含む測定用フラスコに加え、次いで体
積を250ml、500mlまたは1000mlにする。 実施例 ５ 50mgの（＋）−ビス−（トリメタフアン）−ニト
ロプルシツドと250mgのチオ硫酸ナトリウム五水
和物との微細に粉砕した混合物をかつ色の５mlの
アンプルに入れ、５mlの55％のエタノールをそれ
に加える。閉じた後、アンプルを光を排除して貯
蔵する。 実施例 ６ 25ｇの（＋）−ビス−（トリメタフアン）−ニト
ロプルシツドと125ｇのチオ硫酸ナトリウム五水
和物との微小化混合物を、2.5の50％エタノー
ル中に溶かす。この溶液の体積を３にする。滅
菌過後、この溶液の３mlの部分を滅菌した発熱
性物質不含かつ色溶媒アンプルに充填する。アン
プルを密封し、光を排除して貯蔵する。 使用直前、１つのアンプルの内容物を少なくと
も220mlの0.9％の塩化ナトリウム溶液または５％
のグルコース溶液中に溶かし、そして体積を250
ml、500mlまたは1000mlにする。注入溶液を光の
作用から保護する。 中程度の濃度を選択したとき（すなわち、体積
を500mlにしたとき）、注入投与量は一般に２〜
100μ／Kg・分であろう。 実施例 ７ 60％のエタノール中に溶けた50mgの（＋）−ビ
ス−（トリメタフアン）−ニトロプルシツドを含有
するかつ色の溶媒アンプルを、３mlの水中に溶け
た250mgのチオ硫酸ナトリウムを含有する無色の
溶媒アンプルと一緒に包装する。アンプルは光を
排除して貯蔵する。 使用直前、２本のアンプルの内容物を注入液体
で250ml、500mlまたは1000mlの体積まで希釈す
る。 実施例 ８ 25mgの微粉砕した（＋）−ビス−（トリメタフア
ン）−ニトロプルシツドを、12.5ｇの乾燥グルコ
ースと混合する。この混合物を、必要に応じて、
再び粉砕し、次いで無菌のPVC注入袋または大
きい乾燥ツンプルに充填する。乾燥アンプルから
注入溶液を調製するため、乾燥アンプルの内容物
を220mlの水中に溶かし、次いで体積を250mlにす
る。注入袋中の注入溶液を調製するため、注入袋
の内容物を240mlの水の添加により溶解する。 両者の場合において、注入溶液は0.1mg／ml
（すなわち0.1μｇ／μ）の濃度の（＋）−ビス−
（トリメタフアン）−ニトロプルシツドおよび５％
のグルコースの濃度で含有する。 実施例 ９ 13.8mg（52.8μモル）の無水ニトロプルシツド
ナトリウム、42.3mg（105.6μモル）の無水（＋）
−トリメタフアンクロライドおよび4.50ｇの乾燥
塩化ナトリウムを混合し、光を排除して微細に粉
砕する。この混合物を乾燥アンプルまたはPVC
注入袋に入れる。乾燥アンプルから注入溶液を調
製するため、乾燥アンプルの内容物を、使用直
前、450mlの水、「注入のための
（proinjectionem）」、に激しくかきまぜあるいは
振盪して、その場で微細な形態で形成する難溶性
の（＋）−ビス−（トリメタフアン）−ニトロプル
シツドがより大きい粒子の形態で沈殿するのを防
ぐ。次いで、体積を500mlにする。 注入袋中の注入溶液を調製するため、適当量
（496ml）の水をこの袋に入れ、袋の内容物を振盪
により溶解する。 両者の場合において、注入溶液は0.9％の塩化
ナトリウムおよび50mg／（すなわち50μｇ／ml
または0.05μｇ／μ）の濃度の（＋）−ビス−
（トリメタフアン）−ニトロプルシツドを含有す
る。

【図面の簡単な説明】

第１図は、室温（22℃）における種々の濃度の
エタノール−水混合物中の50mgのについての溶
液の体積を示す。第２図は、55％のエタノール中
の50mgのと1000mgのチオ硫酸ナトリウム五水和
物の溶液の相分離温度を濃度の関数として示す。
第３図は、50％のエタノール中の50mgのと500
mgのチオ硫酸ナトリウム五水和物との溶液の相分
離温度を濃度の関数として示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 のビス−（トリメタフアン）−ニトロプルシツド。 ２ （＋）−ビス−（トリメタフアン）−ニトロプ
   ルシツドである特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ３ 特許請求の範囲第１または２項記載の化合物
   の溶媒和物。 ４ 特許請求の範囲第１または２項記載の化合物
   の水和物およびアルコラート。 ５ アルカリニトロプルシツドの溶液を可溶性の
   トリメタフアン塩と反応させ、溶解性に劣る生成
   物をより易溶性の付随する塩から分離し、そして
   前記生成物を単離することを特徴とする式 のビス−（トリメタフアン）−ニトロプルシツドの
   製造方法。 ６ 反応を所望の溶媒和剤を含有する溶媒中で実
   施する特許請求の範囲第５項記載の方法。 ７ 反応を水溶液中で実施する特許請求の範囲第
   ５または６項記載の方法。 ８ 水および／またはアルコールを含有する溶液
   を使用する特許請求の範囲第５または６項記載の
   方法。 ９ ニトロプルシツドナトリウムとトリメタフア
   ンカンフアースルホネートを水溶液中で一緒にす
   る特許請求の範囲第５項記載の方法。 １０ 式 のビス−（トリメタフアン）−ニトロプルシツドを
   活性成分として含有することを特徴とする製薬学
   的組成物。 １１ 活性物質を濃厚な形であるいは注入の目的
   に適する希薄溶液の形で含有する特許請求の範囲
   第１０項記載の製薬学的組成物。 １２ 活性物質が少なくとも40％のエタノール中
   の濃厚溶液中に存在する特許請求の範囲第１１項
   記載の製薬学的組成物。 １３ 活性物質に加えて、水または水性メタノー
   ル中に可溶性である生理学的に許容されうるチオ
   硫酸塩を含有する特許請求の範囲第１０〜１２項
   のいずれかに記載に製薬学的組成物。 １４ 活性物質に加えて、チオ硫酸ナトリウム
   （またはその五水和物）を含有する特許請求の範
   囲第１３項記載の製薬学的組成物。 １５ 活性物質およびチオ硫酸ナトリウム五水和
   物を１：１〜１：40の重量比で含有する特許請求
   の範囲第１４項記載の製薬学的組成物。 １６ 活性物質および硫酸ナトリウム五水和物を
   １：１〜１：20の重量比で45〜60％のエタノール
   中の濃厚溶液として含有する特許請求の範囲第１
   ５項記載の製薬学的組成物。 １７ ２つの分離した容器から成り、該容器の一
   方は活性物質または活性物質とチオ硫酸ナトリウ
   ム（またはその五水和物）との１：１〜１：20の
   重量比の混合物を、好ましくは微粉砕された形で
   含有し、そして該容器の他方は濃厚溶液の調製に
   要する量の少なくとも40％のエタノールを含有す
   る特許請求の範囲第１０，１３，１４および１５
   項のいずれかに記載の製薬学的組成物。 １８ 活性物質とチオ硫酸塩を微細に粉砕され
   た、好ましくは微小化された混合物として含有す
   る特許請求の範囲第１３項記載の製薬学的組成
   物。 １９ 活性物質とチオ硫酸ナトリウム（またはそ
   の五水和物）を１：１〜１：40の重量比で微細に
   粉砕されたないし微小な形で含有する特許請求の
   範囲第１０，１３，１４，１５および１８項のい
   ずれかに記載の製薬学的組成物。 ２０ 使用直前に、注入液体で希釈するか、ある
   いは注入液体中に溶解することにより調製され
   た、注入溶液の形態の特許請求の範囲第１０〜１
   ９項のいずれかに記載の製薬学的組成物。 ２１ 注入液体が生理的食塩水または等浸透圧の
   グルコース溶液である特許請求の範囲第２０項記
   載の製薬学的組成物。