JPH0551593B2

JPH0551593B2 -

Info

Publication number: JPH0551593B2
Application number: JP57157143A
Authority: JP
Inventors: Jun Sunakawa; Haruki Matsumura; Takaaki Inoe; Masao Enomoto
Original assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 1982-09-08
Filing date: 1982-09-08
Publication date: 1993-08-03
Also published as: JPS5946289A

Description

[Detailed description of the invention]

本発明は一般式〔〕〔式中、R₁は水酸基、1′−ヒドロキシエチル基又
はその水酸基が通常の保護基で保護された1′−ヒ
ドロキシエチル基を示し、一般式 The present invention is based on the general formula [] [In the formula, R ₁ represents a hydroxyl group, a 1'-hydroxyethyl group, or a 1'-hydroxyethyl group whose hydroxyl group is protected with a conventional protecting group, and has the general formula

【式】（式中、R₄は水素原子または通常のアミノ基の
保護基を、Ｘは式−CH＝CH−，−SCH₂−で表
わされる基を示す。）で表わされる置換基、一般式（式中、R₄は前述と同じ意味を有する。） R₃は水素原子または通常のカルボキシル基の
保護基を示す。〕で表わされるβ−ラクタム化合物およびその製造
方法に関するものである。前記一般式〔〕中R₁，R₂，R₃を詳細に述べ
る。 R₁が通常の保護基に保護された1′−ヒドロキシ
エチル基を示す場合の水酸基を保護基としては、
好適には、tert−ブチルオキシカルボニルのよう
な炭素数１〜４の低級アルコキシカルボニル基、
２−ヨウ化エチルオキシカルボニル、２，２，２
−トリクロロエチルオキシカルボニルのような炭
素数１〜４のハロゲノアルコキシカルボニル基、
ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルのようなアラルキルオキシカルボニル基、tert
−ブチルジメチルシリル、トリメチルシリルのよ
うなトリ（C₁〜C₄）アルキルシリル基、ｔ−ブ
チル基等三級のC₄〜C₁₀のアルキル基、ベンジル
基、ｐ−メトキシベンジル基、ジフエニルメチル
基、ジ（ｐ−アニシル）メチル基、トリチル基な
どのモノ、ジ又はトリ−アリ−ルメチル基を挙げ
ることができる。 R₂が前述の一般式[Formula] (In the formula, R ₄ is a hydrogen atom or a normal protecting group for an amino group, and X is a group represented by the formula -CH=CH-, -SCH ₂ -.) A substituent represented by the general formula (In the formula, R ₄ has the same meaning as above.) R ₃ represents a hydrogen atom or a normal carboxyl group protecting group. ] The present invention relates to a β-lactam compound represented by the following and a method for producing the same. R ₁ , R ₂ and R ₃ in the above general formula [] will be described in detail. When R ₁ represents a 1′-hydroxyethyl group protected by a normal protecting group, the hydroxyl group is the protecting group:
Suitably, a lower alkoxycarbonyl group having 1 to 4 carbon atoms such as tert-butyloxycarbonyl,
2-ethyloxycarbonyl iodide, 2,2,2
- a halogenoalkoxycarbonyl group having 1 to 4 carbon atoms, such as trichloroethyloxycarbonyl,
Aralkyloxycarbonyl groups such as benzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, o-nitrobenzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, tert
- tri( _C1 - _C4 ) alkylsilyl groups such as butyldimethylsilyl and trimethylsilyl, tertiary _C4 - _C10 alkyl groups such as t-butyl group, benzyl group, p-methoxybenzyl group, diphenylmethyl group, Mention may be made of mono-, di- or tri-arylmethyl groups such as di(p-anisyl)methyl and trityl groups. R ₂ is the above general formula

【式】で表わされる置換基である場合の例としては、た
とえば（式中、R₄は前述と同じ意味を有する。）で表
わされる置換基を挙げることができる。 R₄は好適な例としては、水素原子、tert−ブチ
ルオキシカルボニルのような炭素数１〜４の低級
アルコキシカルボニル基、２−ヨウ化エチルオキ
シカルボニル、２，２，２−トリクロロエチルオ
キシカルボニルのような炭素数１〜４のハロゲノ
アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボ
ニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、
ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルのようなアラルキル
オキシカルボニル基等であるが、さらには好適な
R₄の例としては、tert−ブチルジメチルシリル、
トリメチルシリルのようなトリ（C₁〜C₄）アル
キルシリル基、ｔ−ブチル基などの三級のC₄〜
C₁₀のアルキル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベ
ンジル基、ジフエニルメチル基、ジ（ｐ−アニシ
ル）メチル基、などのモノ、ジ又はトリアリ−ル
メチル基を挙げることができる。 R₃は好適には水素原子、メチル、エチル、イ
ソプロピル、tert−ブチルのような炭素数１〜４
の直鎖状、若しくは分枝鎖状の低級アルキル基、
２−ヨウ化エチル、２，２，２−トリクロロエチ
ルのような炭素数１〜４のハロゲノ低級アルキル
基、メトキシメチル、エトキシメチル、イソブト
キシメチルのような炭素数１〜４の低級アルコキ
シメチル基、アセトキシメチル、プロピオオニル
オキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイ
ルオキシメチルのような炭素数２〜５の低級脂肪
族アシルオキシメチル基、１−メトキシカルボニ
ルオキシエチル、１−エトキシカルボニルオキシ
エチルのような炭素数１〜４の１−低級アルコキ
シカルボニルオキシエチル基、ベンジル、ｐ−メ
トキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニト
ロベンジルのようなアラルキル基、ベンズヒドリ
ル基、またはフタリジル基である。前記一般式〔〕においてR₃が水素原子であ
るカルボン酸化合物は必要に応じて薬理学上、許
容される塩の形にすることができる。そのような
塩としてはリチウム、ナトリウム、カリウム、カ
ルシウム、マグネシウムのような無機金属の塩あ
るいはアンモニウム、シクロヘキシルアンモニウ
ム、ジイソプロピルアンモニウム、トリエチルア
ンモニウムのようなアンモニウム塩類をあげるこ
とができるが好適にはナトリウム塩およびカリウ
ム塩である。本発明の一般式〔〕で表わされるβ−ラクタ
ム化合物はペネム誘導体に属しその２位に各種置
換基を有する新規な化合物であり、これらの化合
物は優れた抗菌活性を有し医薬として有用な化合
物である。また、抗菌活性を有する有用な化合物の重要中
間体としても有用であることを見出し本発明を完
成した。以下、本考案化合物の製造方法について詳細に
述べる。前記一般式〔〕で表わされる化合物中、一般
式〔−ａ〕〔式中、R₁は前述と同じ意味を有し、R′₂は一般式、As an example of a substituent represented by [Formula], for example, (In the formula, R ₄ has the same meaning as above.) Substituents represented by the following can be mentioned. Suitable examples of R ₄ include a hydrogen atom, a lower alkoxycarbonyl group having 1 to 4 carbon atoms such as tert-butyloxycarbonyl, 2-ethyloxycarbonyl iodide, and 2,2,2-trichloroethyloxycarbonyl. C1-C4 halogenoalkoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl,
Aralkyloxycarbonyl groups such as o-nitrobenzyloxycarbonyl and p-nitrobenzyloxycarbonyl, and more suitable
Examples of _R4 include tert-butyldimethylsilyl,
Tri(C ₁ -C ₄ )alkylsilyl group such as trimethylsilyl, tertiary C ₄ - such as t-butyl group
Examples include mono-, di-, or triarylmethyl groups such as C ₁₀ alkyl groups, benzyl groups, p-methoxybenzyl groups, diphenylmethyl groups, and di(p-anisyl)methyl groups. R ₃ is preferably a hydrogen atom, 1 to 4 carbon atoms such as methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl.
a linear or branched lower alkyl group,
Halogeno lower alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms such as 2-ethyl iodide and 2,2,2-trichloroethyl; lower alkoxymethyl groups having 1 to 4 carbon atoms such as methoxymethyl, ethoxymethyl, and isobutoxymethyl; , acetoxymethyl, propionyloxymethyl, butyryloxymethyl, lower aliphatic acyloxymethyl group having 2 to 5 carbon atoms such as pivaloyloxymethyl, 1-methoxycarbonyloxyethyl, 1-ethoxycarbonyloxyethyl. a 1-lower alkoxycarbonyloxyethyl group having 1 to 4 carbon atoms, an aralkyl group such as benzyl, p-methoxybenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, a benzhydryl group, or a phthalidyl group. The carboxylic acid compound in which R ₃ is a hydrogen atom in the general formula [] can be converted into a pharmacologically acceptable salt form, if necessary. Such salts include salts of inorganic metals such as lithium, sodium, potassium, calcium, and magnesium, and ammonium salts such as ammonium, cyclohexylammonium, diisopropylammonium, and triethylammonium, but sodium salts and It is a potassium salt. The β-lactam compound represented by the general formula [] of the present invention belongs to penem derivatives and is a novel compound having various substituents at the 2-position, and these compounds have excellent antibacterial activity and are useful as pharmaceuticals. It is. The present invention was also completed by discovering that it is useful as an important intermediate for useful compounds having antibacterial activity. The method for producing the compound of the present invention will be described in detail below. In the compound represented by the general formula [], general formula [-a] [In the formula, R ₁ has the same meaning as above, R′ ₂ is the general formula,

【式】（式中、ＸおよびR′₄は前述の同じ意味を有す
る。）で表わされる置換基、（式中、R′₄は前述の意味を有する。）で表わされる置換基、シクロヘキシル基、シクロ
ヘキシルチオ基または水酸基が通常の保護基で保
護された4′−ヒドロキシメチルシクロヘキシル基
を示す。 R′₃はR₃と同じ意味を有するが水素原子は除
く。〕で表わされる誘導体、一般式〔〕〔式中、R₁，R′₂，R′₃は前述と同じ意味を有
し、PHはベンゼン環を示す。Ａは酸素原子または
硫黄原子を示す。〕で表わされる化合物を不活性溶媒中加熱すること
により製造することができる。不活性溶媒として
はベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化
水素類が好適であるが、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン等のエーテル類、シクロヘキサン、クロ
ロホルム等の各種の溶媒を用いることも可能であ
る。反応温度としては適宜冷却または加熱するこ
とにより、反応を抑制または促進することが可能
であり、好適反応温度は40〜200℃である。その他の一般式〔〕の化合物、即ち一般式〔−ｂ〕〔式中、R′₁は、水素原子、又は1′−ヒドロキ
シエチル基を示す。R₂₂はA substituent represented by [Formula] (wherein, X and R′ ₄ have the same meanings as above), (In the formula, _R'4 has the above-mentioned meaning.) The substituent represented by the formula represents a cyclohexyl group, a cyclohexylthio group, or a 4'-hydroxymethylcyclohexyl group in which the hydroxyl group is protected with a conventional protecting group. R′ ₃ has the same meaning as R ₃ but excludes the hydrogen atom. ] Derivatives represented by the general formula [ ] [In the formula, R ₁ , R′ ₂ and R′ ₃ have the same meanings as above, and PH represents a benzene ring. A represents an oxygen atom or a sulfur atom. ] It can be manufactured by heating the compound represented by these in an inert solvent. As the inert solvent, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene are suitable, but it is also possible to use various solvents such as ethers such as dioxane and tetrahydrofuran, cyclohexane, and chloroform. The reaction temperature can be suppressed or accelerated by appropriately cooling or heating, and the preferred reaction temperature is 40 to 200°C. Other compounds of general formula [], i.e. general formula [-b] [In the formula, R' ₁ represents a hydrogen atom or a 1'-hydroxyethyl group. _R22 is

【式】（式中、Ｘは前述の意味を有する。）で表わされ
る置換基、一般式[Formula] (wherein, X has the above-mentioned meaning), a substituent represented by the general formula

【式】で表わされる置換基または4′−ヒドロキシメチルシクロヘキシル基を
示す。〕で表わされる化合物は、上記一般式〔−ａ〕で
表わされる化合物のカルボキシル基、水酸基、ア
ミノ基の各保護基（1′−ヒドロキシエチル基等で
用いられている水酸基の保護基、R′₃，R′₄等）の
除去処理を行なうことにより製造することができ
る。これらの基の除去は酸、塩基、還元剤等で処理
するそれ自体公知の方法で行なうことができる。酸としては、好適にはトリフロロ酢酸、ギ酸、
三フツ化硼素、塩化アルミニウム等またはその混
合したものをあげることができる。塩基としては、好適には炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、硫化ナトリウ
ムあるいは硫化カリウム等のアルカリ金属硫化
物、あるいはフツ化テトラブチルアンモニウムが
あげることができる。還元による方法としては、好ましくは亜鉛およ
び酢酸、水素およびパラジウム−炭素あるいは白
金等による接触還元等があげられる。使用される溶媒としては、本反応に関与しない
ものであれば特に限定はないが、好適にはメタノ
ール、エタノール等のアルコール類、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等のエーテル類、酢酸等の
脂肪族およびこれらの水の混合溶媒を用いること
ができる。反応温度としては適宜冷却または加熱すること
により反応を抑制または促進することが可能であ
り、好適温度としては０℃〜室温であるというこ
とができる。なお、各々反応終了後は通常の有機化学的手法
により成績体をとり出すことができる。なお、前記一般式（）を有する化合物は、不
斉炭素を有しており、それに基づく光学異性体お
よび立体異性体が存在する。それら異性体すべて
が便宜上単一の式で示されているが、これによつ
て本発明の記載の範囲は限定されるものではな
い。しかしながら薬理学上好適には５位の炭素原子が
ペニシリン類と同一配位すなわちＲ配位を有する
化合物を選択することができる。前記一般式〔〕のうち、一般式〔−ｃ〕（式中、R₂，R₃は前述と同じ意味を有し、Ｚ
は水素原子または前述した通常の水酸基の保護基
を示す。）で表わされる誘導体について述べると、好適には
（5R，6R，8R）配位、（5R，6S，8R）配位、
（5R，6R，8S）配位、（5R，6S，8S）配位を有
する化合物をあげることができ、（5R，6R，8R）
配位、（5R，6S，8R）配位の化合物が特に好適
なものとしては選択することができる。前記一般式〔〕で表わされる原料化合物は例
えば以下に示すルートで製造ることができる。〔式中R′₁は通常の保護基で保護された1′−ヒ
ドロキシエチル基を示し、R′₂，R′₃及びＡは前述
と同じ意味を有する。〕 (a) 化合物〔〕の製造方法上記一般式〔〕で表わされる化合物は、上記
の一般式〔〕で表わされる化合物を一般式
〔〕〔式中、R′₂，Ａは前述と同じ意味を有し、Ｍ
は、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカ
リ金属原子を示す。〕で表わされる金属塩と不活性溶媒中で反応せるこ
とによつて製造することができる。本反応に用い
る不活性溶媒としては、各種溶媒を用いることが
可能であるが、好適には、水、メタノール、エタ
ノール、ｎ−プロパノール等のアルコール類、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル等のエーテル類等あるいはそれらの混合溶媒を
あげることができる。 (b) 化合物〔〕の製造方法上記化合物〔〕は、一般式〔〕で表わされ
る化合物と一般式〔〕 OHC−COOR′₃ 〔〕〔式中、R′₃，Ａは前述と同じ意味を有する。〕で表わされるグリオキシル酸エステル誘導体を不
活性溶媒中、酸あるいは塩基の存在下処理するこ
とにより製造することができる。また化合物
〔〕と化合物〔〕を無水条件下、不活性溶媒
中、加熱ることによつても目的を達することが可
能である。酸としては各種の酸を用いることができるが、
好適には三フツ化硼素、塩化アルミニウム等があ
げられる。塩基としては各種の塩、好適にはトリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、
１，８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデシ
−７−エン（DBU）等の有機塩基をあげること
ができる。不活性溶媒としては好適にはテトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トル
エン等の芳香族炭化水素類があげられる。 (c) 化合物〔〕の製造方法一般式〔〕で表わされる化合物の水酸基をハ
ロゲン化剤とそのままあるいは塩基の存在下反応
させ、ハライドに誘導後、トリフエニルホスフイ
ンと塩基で処理することにより一般式〔〕で表
わされる化合物を得ることができる。ハロゲン化剤としては塩化チオニル、臭化チオ
ニル等のハロゲン化チオニル、オキシ塩化リン等
のオキシハロゲン化リン、五塩化リンのハロゲン
化リンまたはオキザリルクロリド等のオキザリル
ハライドが好適である。また塩基としては好適には、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルアミン、ピリジン、ルチジン
等の有機塩基をあげることができる。また、使用される不活性溶媒としては好適には
テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類
があげられる。あるいは一般式〔〕で表わされる化合物のあ
るものは、一般式〔式中、R₁，R′₃は前述と同じ意味を有する。〕で表わされるメルカプタンの銀塩をアシル化する
方法によつても製造することができる。なお、前述の原料アゼチジノン誘導体〔〕
は、特開昭55−153789号公報等に記載の公知方法
に準じて合成することもできるが、下記一連の新
規誘導体を経る全く新規な製造方法によつて容易
に製造することができる。〔式中、DAMはジ−（ｐ−アニシル）メチル
基を示し、nBuはｎ−ブチル基を示す。また
PNZはｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基
を示す。 (1) 工程：グリオキシル酸ｎ−ブチルエステルとジ−（ｐ
−アニシル）メチルアミンから公知の方法により
導びいたシツフ塩基(b)を塩化クロトノイルで不活
性溶媒中、塩基の存在下処理することによつて、
β−ラクタム化合物(c)を製造することができる。不活性溶媒としては各種の溶媒を用いることが可
能であるが、好適には塩化メチレン、クロロホル
ム等ハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トル
エン等芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等エーテル
系溶媒、あるいはその混合溶媒をあげることがで
きる。塩基としては、好適には、トリエチルアミ
ン、ピリジン、ルチジン、１，８−ジアザビシク
ロ〔５，４，０〕ウンデセン−７（DBU）等有機
塩基をあげることができる。好適な反応温度とし
ては、０〜100℃であるということができる。 (2) 工程： β−ラクタム化合物(c)のエステル基を酸ある
いはアルカリで加水分解することによつてカルボ
ン酸誘導体(d)に導くことができる。エステル基の
カルボン酸へのその他公知方法として各種の態様
が知られているが、もちろんそれらの方法によつ
ても本反応を達成することは可能である。 (3) 工程：カルボン酸誘導体(d)を不活性溶媒中、四酢酸鉛
で処理することによりアセテート誘導体(e)に導く
ことができる。酸化剤の量としては、反応が十分
進行するだけの量が必要であるが、通常は１〜３
倍モル用いることにより達成することができる。
反応温度としては、適宜冷却または加熱すること
により、反応を抑制または促進することが可能で
あるが、好適には、０〜100℃であるということ
ができる。不活性溶媒としては、各種溶媒を用い
ることが可能であるが、好適にはベンゼン、トル
エン等芳香族炭化水素、酢酸、ジメチルホルムア
ミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチ
ルエーテル等エーテル系溶媒、ヘキサメチル、ホ
スホリツクトリアミドあるいはその混合溶媒をあ
げることができる。また、ピリジン、酢酸ナトリウム、酢酸カリウ
ム等反応補助剤を必要に応じ加えることもでき
る。 (4) 工程：アセテート誘導体(e)を不活性溶媒中、酢酸第二
水銀、ついで水素化ホウ素ナトリウムで処理する
ことによつて、ヒドロキシエチル誘導体(f)に導く
ことができる。不活性溶媒としては各種溶媒を用
いることができるが、好適にはテトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニト
リル、水、あるいはその混合溶媒をあげることが
できる。酢酸第二水銀処理においては、酸化剤の
好適量としては、１〜２倍モルであり、その好適
温度としては０〜100℃ということができる。次
に還元工程は上記反応液に水素化ホウ素ナトリウ
ムを水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属の
存在下、加えることにより達成することができ
る。還元剤の好適量としては1/4〜５倍モルという
ことができ、好適温度は−10℃〜40℃ということ
ができる。またアルカリ添加はアルカリ水溶液と
して、あるいは粉末状にて加えることができ、好
適添加量は1/2〜５倍モルといえる。 (5) 工程：水酸基を有する誘導体(f)をたとえば、ｐ−ニト
ロベンジルクロロホーメート等のアシル化剤等で
水酸基を保護し、それをDMF、アセトニトリル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、エタノール、
水あるいはそれらの混合溶媒といつた不活性溶媒
中０〜60℃で２〜４倍モルのセリツク・アンモニ
ウムナイトレイト（ceric ammonium nirrate）
で処理することによつて、化合物〔−ａ〕に導
びくことができる。また同様に先に述べた各反応の組合せをかえた
下記ルートによつてもアゼチジノン誘導体〔−
ａ〕は製造することができる。〔式中、DAM，PNZは前述と同じ意味を有す
る。〕 (1)′ ：オキシマーキユレーシヨン−脱マーキユ
レーシヨン反応による水酸基の導入反応 (2)′ ：カルボキシル基のアセトキシル基への変
換反応 (3)′ ：保護基の導入反応 (4)′ ：置換基DAMの脱離反応であるが、いずれも前述と同様の反応方法により
達成することができる。尚、ここで述べたこれらのβ−ラクタム誘導体
（−ａ）の製造法は新規な製造法であり、また
３位の保護されたヒドロキシエチル基の水酸基の
立体構造としてはスレオ体とエリスロ体とがある
がここで述べたこれらの方法では、選択性良く、
スレオ体を製造することができるという特徴を有
している。本発明の前記一般式〔〕で表わされる新規な
β−ラクタム化合物は、スタフイロコツクス・オ
ウレウス、スタフイロコツカス・エピデルミデイ
ス、ストレプトコツカス・パイロジエンス，スト
レプトコツカス・フエカーリスなどのグラム陽性
菌、エシエリキア・コリ，プロテウス・ミラビリ
ス，セラシア・マルセツセンス，シユードモナ
ス・エルギノーサなどのグラム陰性菌を包含する
広範囲な病原菌に対し、すぐれた抗菌活性を有
し、抗菌剤として有用な化合物あるいは、それら
の抗菌作用を表わす化合物の重要合成中間体であ
る。本発明化合物を細菌感染症を治療する抗菌剤と
して用いるための投与形態としては、例えば錠
剤、カプセル剤、散剤、シロツプ剤等による経口
投与、あるいは静脈内注射、筋肉内注射、直腸投
与などによる非経口投与があげられる。投与量は
症状、年令、体重、投与形態、投与回数等によつ
て異なるが、通常は成人に対し１日約200〜3000
mgを１回または数回に分けて投与する。必要に応
じて減量あるいは増量することができる。次に実施例、参考例をあげて本発明をさらに具
体的に説明するが、本発明はもちろんこれらによ
つて何ら限定されるものではない。実施例２ａ３−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルオキシエチル）−４−（２−（４−（１−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル）−３，４−
デヒドロピペリジニル）エテニル）カルボニル
チオ−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルトリフエニルホスホラニリデンメチル−２−
アゼチジノン0.63ｇを乾燥トルエン31.5mlに溶
解させ、触媒量のｐ−ハイドロキノンを加え、
窒素気流下10時間還流し、溶媒留去、残渣をシ
リカゲルクロマト精製し、２−（２−（４−（１
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−３，
４−デヒドロピペリジニル）エテニル）−６−
（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオ
キシエチル）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニト
ロベンジルエステルの５，６−トランス異性体
を得た。 IR^CHCl _nax３（cm^-1）：1788，1730（sh），1702，
1608，1523，1440，1348，1320，1210，1178，
1110，1040，850 NMRδ（CDCl₃）：1.52（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz），
3.92（1H，dd，Ｊ＝1.5and7.5）Hz），5.26（4H，
ｓ），5.58（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz），6.49（1H，
ｄ，Ｊ＝16Hz），7.53（4H，ｄ，Ｊ＝９Hz），
7.63（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz），8.20（6H，ｄ，Ｊ＝
９Hz）ｂ２−（２−（４−（１−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）−３，４−デヒドロピペリジ
ニル）エテニル）−６−（１−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルオキシエチル）ペネム−３
−カルボン酸−ｐ−ニトロベンジルエステルの
５，６−トランス異性体をテトラヒドロフラン
４mlにとかし、更にエタノール１ml、0.025M
−リン酸緩衝液（PH6.8）５mlを加え、５％パ
ラジウム−炭素400mgを用いて常圧水素下１時
間攪拌した。反応終了後触媒を去し、触媒を水洗後、
液、洗液を合わせ、５〜10mlまで減圧下濃縮
し、MCI−GELCHP−20P 10mlを用いるカラ
ムクロマトグラフイーに付し、５％メタノール
ー水で溶出するフラクシヨンを集め凍結乾燥を
行い、無色粉末の２−（２−（４−３，４−デヒ
ドロピペリジニル）エチニル）−６−（１−ｐ−
ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸の
５，６−トランス異性体を得た。 UVλ^H2O _naxon：276，320（sh），340（sh）以下同様にして各々対応するホスホラン誘導体
から以下の化合物を得た。なお閉環工程の反応溶
媒は表中に記述の反応温度に準じてベンゼン、ト
ルエン、キシレン、ｏ−キシレン等から選択して
用いた。 Indicates a substituent represented by the formula or a 4'-hydroxymethylcyclohexyl group. ] The compound represented by the above general formula [-a] has carboxyl group, hydroxyl group, amino group protecting groups (hydroxyl group protecting group used in 1'-hydroxyethyl group, etc., R' ₃ , R′ _4, etc.). Removal of these groups can be carried out by methods known per se, including treatment with acids, bases, reducing agents, and the like. As the acid, trifluoroacetic acid, formic acid,
Examples include boron trifluoride, aluminum chloride, and mixtures thereof. Preferred examples of the base include alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, alkali metal sulfides such as sodium sulfide and potassium sulfide, and tetrabutylammonium fluoride. Preferred examples of reduction methods include catalytic reduction using zinc and acetic acid, hydrogen and palladium-carbon or platinum. The solvent to be used is not particularly limited as long as it does not participate in this reaction, but alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, aliphatics such as acetic acid, and water thereof are preferably used. A mixed solvent of can be used. As for the reaction temperature, the reaction can be suppressed or promoted by cooling or heating as appropriate, and a suitable temperature can be said to be 0° C. to room temperature. Incidentally, after the completion of each reaction, the resultant can be taken out using a conventional organic chemical method. Note that the compound having the general formula () has an asymmetric carbon, and optical isomers and stereoisomers based on the asymmetric carbon exist. All of these isomers are shown in a single formula for convenience, but this is not intended to limit the scope of the present description. However, from a pharmacological standpoint, it is preferable to select a compound in which the carbon atom at the 5th position has the same coordination as that of penicillins, that is, the R coordination. Among the above general formulas [], general formula [-c] (In the formula, R ₂ and R ₃ have the same meanings as above, and Z
represents a hydrogen atom or the above-mentioned usual hydroxyl group-protecting group. ) Preferably, (5R, 6R, 8R) coordination, (5R, 6S, 8R) coordination,
Examples include compounds with (5R, 6R, 8S) coordination, (5R, 6S, 8S) coordination, and (5R, 6R, 8R)
Compounds with (5R, 6S, 8R) coordination can be selected as particularly preferred. The raw material compound represented by the general formula [] can be produced, for example, by the route shown below. [In the formula, R' ₁ represents a 1'-hydroxyethyl group protected with a conventional protecting group, and R' ₂ , R' ₃ and A have the same meanings as above. ] (a) Method for producing compound [] The compound represented by the above general formula [] is a compound represented by the above general formula []. [In the formula, R' ₂ and A have the same meanings as above, and M
represents an alkali metal atom such as lithium, sodium, potassium, etc. ] It can be produced by reacting the metal salt represented by the following in an inert solvent. As the inert solvent used in this reaction, various solvents can be used, but preferably water, alcohols such as methanol, ethanol, and n-propanol, and ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, etc. Alternatively, a mixed solvent thereof can be used. (b) Method for producing compound [] The above compound [] is a compound represented by the general formula [] and the general formula [] OHC-COOR′ ₃ [] [wherein R′ ₃ and A have the same meanings as above. have ] It can be produced by treating the glyoxylic acid ester derivative represented by the following in an inert solvent in the presence of an acid or a base. The objective can also be achieved by heating compound [ ] and compound [ ] in an inert solvent under anhydrous conditions. Various acids can be used as the acid, but
Suitable examples include boron trifluoride and aluminum chloride. As the base, various salts, preferably triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine,
Examples include organic bases such as 1,8-diazabicyclo(5,4,0)undec-7-ene (DBU). Suitable examples of the inert solvent include ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, and aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene. (c) Method for producing compound [] The hydroxyl group of the compound represented by the general formula [] is reacted with a halogenating agent as it is or in the presence of a base to form a halide, and then treated with triphenylphosphine and a base to produce a general compound. A compound represented by the formula [] can be obtained. As the halogenating agent, thionyl halides such as thionyl chloride and thionyl bromide, phosphorus oxyhalides such as phosphorus oxychloride, phosphorus halides such as phosphorus pentachloride, or oxalyl halides such as oxalyl chloride are suitable. Further, suitable bases include organic bases such as triethylamine, diisopropylamine, pyridine, and lutidine. In addition, suitable inert solvents include ethers such as tetrahydrofuran and dioxane. Alternatively, some compounds represented by the general formula [] [In the formula, R ₁ and R′ ₃ have the same meanings as above. ] It can also be produced by a method of acylating a silver salt of a mercaptan represented by the following. In addition, the aforementioned raw material azetidinone derivative []
can be synthesized according to the known method described in JP-A-55-153789, etc., but it can also be easily produced by a completely new production method using the following series of new derivatives. [In the formula, DAM represents a di-(p-anisyl)methyl group, and nBu represents an n-butyl group. Also
PNZ represents p-nitrobenzyloxycarbonyl group. (1) Process: Glyoxylic acid n-butyl ester and di-(p
- by treating Schiff's base (b) derived by known methods from methylamine with crotonoyl chloride in an inert solvent in the presence of a base,
A β-lactam compound (c) can be produced. Various kinds of solvents can be used as the inert solvent, but suitable examples include halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride and chloroform, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, diethyl ether, dioxane, and tetrahydrofuran. Examples include ether solvents and mixed solvents thereof. Suitable examples of the base include organic bases such as triethylamine, pyridine, lutidine, and 1,8-diazabicyclo[5,4,0]undecene-7 (DBU). A suitable reaction temperature can be said to be 0 to 100°C. (2) Step: By hydrolyzing the ester group of the β-lactam compound (c) with acid or alkali, the carboxylic acid derivative (d) can be obtained. Various other methods are known for converting an ester group into a carboxylic acid, and it is of course possible to accomplish this reaction using these methods as well. (3) Step: The acetate derivative (e) can be obtained by treating the carboxylic acid derivative (d) with lead tetraacetate in an inert solvent. The amount of oxidizing agent required is sufficient for the reaction to proceed, but usually 1 to 3
This can be achieved by using twice the molar amount.
The reaction temperature can be suppressed or promoted by appropriately cooling or heating, but it can be said that the reaction temperature is preferably 0 to 100°C. Various solvents can be used as the inert solvent, but aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, ether solvents such as acetic acid, dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether, hexamethyl and phosphoric solvents are preferably used as the inert solvent. Amide or a mixed solvent thereof can be mentioned. Furthermore, reaction aids such as pyridine, sodium acetate, potassium acetate, etc. can be added as necessary. (4) Step: Hydroxyethyl derivative (f) can be obtained by treating acetate derivative (e) with mercuric acetate and then sodium borohydride in an inert solvent. Various solvents can be used as the inert solvent, and preferred examples include tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, acetonitrile, water, or a mixed solvent thereof. In the mercuric acetate treatment, a suitable amount of the oxidizing agent is 1 to 2 times the mole, and a suitable temperature is 0 to 100°C. Next, the reduction step can be accomplished by adding sodium borohydride to the reaction solution in the presence of an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide. A suitable amount of the reducing agent can be said to be 1/4 to 5 times the mole, and a suitable temperature can be said to be -10°C to 40°C. Further, the alkali can be added in the form of an aqueous alkali solution or in the form of powder, and the preferred amount to be added is 1/2 to 5 times the mole. (5) Step: The hydroxyl group of the derivative (f) having a hydroxyl group is protected with an acylating agent such as p-nitrobenzyl chloroformate, and then the derivative (f) is treated with DMF, acetonitrile,
Tetrahydrofuran, dioxane, ethanol,
2 to 4 times the mole of ceric ammonium nirrate at 0 to 60°C in an inert solvent such as water or a mixed solvent thereof.
Compound [-a] can be obtained by treatment with [-a]. Similarly, azetidinone derivatives [-
a] can be manufactured. [In the formula, DAM and PNZ have the same meanings as above. ] (1)′: Reaction of introducing hydroxyl group by oxymerization-demarculation reaction (2)′: Reaction of converting carboxyl group to acetoxyl group (3)′: Reaction of introducing protecting group (4) ′: This is an elimination reaction of the substituent DAM, and both can be achieved by the same reaction method as described above. The production method for these β-lactam derivatives (-a) described here is a new production method, and the three-dimensional structures of the hydroxyl group of the protected hydroxyethyl group at the 3-position include the threo form and the erythro form. However, these methods described here have good selectivity,
It has the characteristic of being able to produce a threobody. The novel β-lactam compound of the present invention represented by the above general formula [] is suitable for Gram-positive bacteria such as Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pyrodiens, and Streptococcus fuecalis, and Escherichia・Compounds that have excellent antibacterial activity against a wide range of pathogenic bacteria, including Gram-negative bacteria such as Coli, Proteus mirabilis, Serratia marsetuscens, and Pseudomonas aeruginosa, and are useful as antibacterial agents, or exhibit their antibacterial activity. It is an important synthetic intermediate for compounds. The compound of the present invention can be administered as an antibacterial agent to treat bacterial infections, for example, by oral administration in the form of tablets, capsules, powders, syrups, etc., or non-administered by intravenous injection, intramuscular injection, rectal administration, etc. Oral administration is mentioned. The dosage varies depending on symptoms, age, body weight, dosage form, number of administrations, etc., but is usually about 200 to 3,000 doses per day for adults.
Administer mg in single or divided doses. The amount can be reduced or increased as necessary. Next, the present invention will be explained in more detail with reference to Examples and Reference Examples, but the present invention is of course not limited to these in any way. Example 2 a 3-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-4-(2-(4-(1-p-
nitrobenzyloxycarbonyl)-3,4-
dehydropiperidinyl)ethenyl)carbonylthio-1-p-nitrobenzyloxycarbonyltriphenylphosphoranylidenemethyl-2-
Dissolve 0.63 g of azetidinone in 31.5 ml of dry toluene, add a catalytic amount of p-hydroquinone,
After refluxing for 10 hours under a nitrogen stream, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel chromatography to obtain 2-(2-(4-(1
-p-nitrobenzyloxycarbonyl-3,
4-dehydropiperidinyl)ethenyl)-6-
A 5,6-trans isomer of (1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)penem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester was obtained. IR ^CHCl _nax 3 (cm ^-1 ): 1788, 1730 (sh), 1702,
1608, 1523, 1440, 1348, 1320, 1210, 1178,
1110, 1040, 850 NMRδ (CDCl ₃ ): 1.52 (3H, d, J = 6.5Hz),
3.92 (1H, dd, J=1.5and7.5)Hz), 5.26 (4H,
s), 5.58 (1H, d, J = 1.5Hz), 6.49 (1H,
d, J = 16Hz), 7.53 (4H, d, J = 9Hz),
7.63 (2H, d, J = 9Hz), 8.20 (6H, d, J =
9Hz) b 2-(2-(4-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyl)-3,4-dehydropiperidinyl)ethenyl)-6-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)penem- 3
The 5,6-trans isomer of -carboxylic acid p-nitrobenzyl ester was dissolved in 4 ml of tetrahydrofuran, and then 1 ml of ethanol, 0.025 M
- 5 ml of phosphate buffer (PH6.8) was added, and the mixture was stirred for 1 hour under normal pressure hydrogen using 400 mg of 5% palladium-carbon. After the reaction is complete, remove the catalyst, wash the catalyst with water,
The solution and washing solution were combined, concentrated under reduced pressure to 5-10 ml, subjected to column chromatography using 10 ml of MCI-GELCHP-20P, and the fraction eluted with 5% methanol-water was collected and freeze-dried to obtain a colorless powder. 2-(2-(4-3,4-dehydropiperidinyl)ethynyl)-6-(1-p-
The 5,6-trans isomer of penem-3-carboxylic acid (hydroxyethyl) was obtained. UVλ ^H2O _naxon : 276, 320 (sh), 340 (sh) The following compounds were obtained from the corresponding phosphorane derivatives in the same manner. The reaction solvent for the ring-closing step was selected from benzene, toluene, xylene, o-xylene, etc. according to the reaction temperature described in the table.

【表】参考例１−(1) ジ−ｐ−アニシルメチルアミン（10ｇ）とｎ−
ブチルグリオキシレート（7.3ｇ）からトルエン
共沸脱水によりシツフ塩基を作りそのトルエン溶
液（約600ml）に、トリエチルアミン（6.2ｇ）を
加え、塩化クロトノイル（5.1ｇ）をトルエン
（25ml）に溶解した液を70℃で約１時間かけて滴
下し、そのまま２時間攪拌した。冷却後、水洗、
2N−塩酸洗い、重ソウ水洗い、水洗、芒硝乾燥、
濃縮後、シリカゲルクロマトにより１−（ジ−ｐ
−アニシルメチル）−３−エテニル−４−ｎ−ブ
チルカルボキシル−２−アゼチジノンを得た。 IR^CHCl _nax3（cm^-1）：1758，1615，1252，1180，
1030，930，825 NMRδ（CDCl₃）：0.87（3H，br，ｔ，Ｊ＝６
Hz），1.0〜1.7（4H，ｍ），3.78（6H，ｓ），5..1〜
5.8（3H，ｍ）5.77（1H，ｓ）ｎ−ブチルエステル誘導体（0.5ｇ）を1N−
NaOH水溶液（1.2ml）−テトラヒドロフラン（15
ml）−メタノール（15ml）に溶かし、２時間室温
で攪拌した。2N−塩酸（0.7ml）を加え、約1/4
に濃縮後水を加えエーテル抽出し、アルカリで再
抽出後、水層を再抽出した。水層を塩酸酸性にも
どし、エーテル抽出、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去
により１−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−エテ
ニル−４−カルボキシル−２−アゼチジノンを得
た。 IR^CHCl _nax3（cm^-1）：1753，1612，1297，1245，
1170，1109，1027，828 NMRδ（CDCl₃）：3.80（6H，ｓ）5.1〜5.9（3H，
ｍ），5.83（1H，ｓ），8.64（1H，ｓ）参考例１−(3) エテニル誘導体（1.0ｇ）をテトラヒドロフラ
ン（8.8ml）に溶解し、水（2.0ml）と酢酸第二水
銀（0.9ｇ）を加え、８時間加熱還流した。1N−
NaOH水（7.2ml）を０℃で加え、水素化ホウ素
ナトリウム（0.1ｇ）を1N−NaOH水（１ml）に
溶解した液を滴下し、同温度で５〜６分間攪拌
後、6N−塩酸で中和し、エーテルを加えてセラ
イト過した。エーテル抽出、飽和食塩水洗浄、
芒硝乾燥、溶媒留去、シリカゲルクロマトによ
り、１−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−１−ヒ
ドロキシエチル−４−カルボキシル−２−アゼチ
ジノン（0.85ｇ）を得た。 IR^Nujol _nax（cm^-1）：3250，1750，1723，1515，
1305，1250，1177，1030，835 NMRδ（CDCl₃）：1.22（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），
3.18（1H，ｍ），3.72（6H，ｓ），4.10（1H，ｄ，Ｊ
＝２Hz），5.75（1H，ｓ）参考例１−(4) カルボン酸誘導体（4.0ｇ）をジメチルホルム
アミドに溶解し、酢酸カリウム（1.0ｇ）を加え、
40℃に加温攪拌下、四酢酸鉛（5.3ｇ）を数回に
分けて加えた。１時間攪拌後、エチレングリコー
ルを加えて反応を停止し、酢酸エチルと飽和食塩
水を加え、不溶物をセライト過により除去し、
酢酸エチル抽出、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去、シ
リカゲルクロマトにより、１−（ジ−ｐ−アニシ
ルメチル）−３−１−ヒドロキシエチル−４−ア
セトキシ−２−アゼチジノン（3.03ｇ）を得た。 IR^CHCl3 _nax（cm^-1）：1752，1357，1302，1242，
1174，1028，953 NMRδ（CDCl₃）：1.26（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz），
1.90（3H，ｓ），3.07（1H，broaddJ＝6.5Hz）3.78
（6H，ｓ），4.07（1H，ｍ），5.83（1H，broad
ｓ），5.88（1H，brond ｓ）参考例１−(5) ヒドロキシエチル誘導体（5.3ｇ）を塩化メチ
レン（18ml）に溶解し、４−ジメチルアミノピリ
ジン（1.98ｇ）を加え、ｐ−ニトロベンジルクロ
ロホーメート（3.52ｇ）を塩化メチレン（９ml）
に溶解した液を滴下後、室温で一晩攪拌した。水
洗、希塩酸洗い、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去、シ
リカゲルクロマトにより、１−（ジ−ｐ−アニシ
ルメチル）−３−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルオキシエチル）−４−アセトキシ−２
−アゼチジノンを得た。 IR^film _nax（cm^-1）：1770（shoulder），1740，1610
，
1583，1020，850，818，735 NMRδ（CDCl₃）：1.42（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），
1.85（3H，ｓ），3.28（1H，br，ｄ，Ｊ＝６Hz），
5.22（2H，ｓ），5.87（1H，ｓ），6.11（1H，br，
ｓ）参考例１−(6) Ｎ−（ジ−ｐ−アニシルメチル）誘導体（6.06
ｇ）を10％H₂Ｏ−アセトニトリル（90ml）に溶
解し、セリツク・アンモニウムナイトレイト
（ceric ammonium nitrate.12.1ｇ）を室温で１
時間かけて数回に分けて加え、更に30分間攪拌し
た。水を加え酢酸エチル抽出、水洗、芒硝乾燥、
溶媒留去、シリカゲルクロマトにより３−（１−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル）−４−アセトキシ−２−アゼチジノンを得た。 IR^film _nax（cm^-1）：1774，1745，1602，1513，1344
，
1258，1029，843 NMRδ（CDCl₃）：1.45（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），
2.09（3H，ｓ），3.37（1H，br，ｄ，Ｊ＝６Hz），
5.87（1H，br，ｓ），6.96（1H，br，ｓ）参考例２−(1) ３−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルオキシエチル）−４−アセトキシ−２−アゼチ
ジノン15.0ｇのジオキサン56mlの溶液に窒素気流
下、チオ酢酸3.24ｇのジオキサン８ml−水21.5ml
の溶液と1N−水酸化ナトリウム水溶液42.61mlよ
り調整したチオ酢酸ナトリウムの溶液を０〜10℃
で滴下し、０℃で15分間攪拌し、反応液に氷冷し
た塩化メチレンを加え、塩化メチレン層を分取
し、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去し、残渣をシリカ
ゲルクロマト精製し、３−（１−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルオキシエチル）−４−アセ
チルチオ−２−アゼチジノンを得た。 IR^film _nax（cm^-1）：1740，1693，1615，1525，1454
，
1383，12601180，1133，1056，1017，960，852 NMRδ（CDCl₃）：1.42（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），
2.02（3H，ｓ），3.37（1H，dd，Ｊ＝2.2and6.5
Hz），5.23（2H，ｓ）参考例２−(2) ３−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルオキシエチル）−４−アセチルチオ−２−アゼ
チジノン9.37ｇとｐ−ニトロベンジルグリオキサ
レート6.14ｇを乾燥ベンゼン300ml中４時間還流、
溶媒留去し、残渣を乾燥テトラヒドロフラン3.53
mlに溶解させ、これに２，６−ルチジン10.82ｇ
を加え、さらに窒素気流下 10〜−15℃で塩化チ
オニル10.93ｇを滴下し、同温度で20分間攪拌し、
反応液を過し、液を溶媒留去、残渣を乾燥ジ
オキサン884mlに溶解させ、これに２，６−ルチ
ジン6.56ｇとトリフエニルホスフイン17.66ｇを
加え、窒素気流下55〜65℃で20時間攪拌し、室温
で溶媒留去し、残渣に塩化メチレンを加え、1N
−塩酸洗い、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去し、残渣
をシリカゲルクロマト精製し、３−（１−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−
４−アセチルチオ−１−（ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルトリフエニルホスホラニリデンメ
チル）−２−アゼチジノンを得た。 IR^film _nax（cm^-1）：1750，1692，1622，1605，1508
，
1436，1377，1353，1258，1202，1168，1102，
1079，842 参考例２−(3) ３−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルオキシエチル）−４−アセチルチオ−１−（１−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルトリフエニ
ルホスホラニリデンメチル）−２−アゼチジノン
2.4ｇとトリフロロ酢酸銀0.71ｇを塩化メチレン
20mlにとかし、メタノール30mlと1.8−ジアザビ
シクロ〔５，４，０〕ウンデセン−７ 0.49ｇを
加え、室温で６時間攪拌後、溶媒留去、残渣にメ
タノールを加えて冷却し、得られる結晶を取し
て銀−３−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシエチル）−１（１−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルトリフエニルホスホラニリデ
ンメチル）−２−アゼチジノン−４−チオレート
を得た。 IR^KBr _nax（cm^-1）：1746，1620，（sh），1603，1518
，
1437，1333，1254，1102，845 参考例３銀−３−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシエチル）−１−（１−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルトリフエニルホスホラニリ
デンメチル）−２−アゼチジノン−４−チオレー
ト860mlを乾燥塩化メチレン24mlに溶解させ、４
−ジメチルアミノピリジン210mgを加え、窒素気
流下β−（４−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−３，４−デヒドロピペリジニル）ア
クリル酸クロリド522mgの乾燥塩化メチレン４ml
の溶液を室温で滴下し、同温度で30分間攪拌反応
液をセライト過し、液を1N−塩酸水洗、水
洗、重曹水洗、水洗し、芒硝乾燥後溶媒留去。残
渣をシリカゲルクロマト精製し、３−（１−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）
−４−（２−（４−（１−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−３，４−デヒドロピペリジニル）
エテニル）カルボニルチオ−１（１−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルトリフエニルホスホラ
ニリデンメチル）−２−アゼチジノンを得た。 IR^CHCl3 _nax（cm^-1）：1752，1700，1604，1522，
1437，1348，1260，1108，850 尚、β−（４−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−３，４−デヒドロピペリジニル）
アクリル酸クロリドは以下の如く対応するカルボ
ン酸誘導体から導いた。 β−（４−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−３，４−デヒドロピペリジニル）アク
リル酸500mgを乾燥ベンゼン５mlにとかし、極少
量のジメチルホルムアミドを加え、塩化チオニル
902mgを滴下した後、6.5時間還流。反応液を減圧
下濃縮し、残渣を３回ベンゼンで共沸して、未反
応の塩化チオニルを除去し、減圧乾燥後精製する
ことなく、上述の反応に用いた。以下参考例３で述べた方法と同様の方法で各々
対応するカルボン酸誘導体の活性無水物誘導体と
銀塩から以下の化合物を得た。なお、カルボン酸誘導体を酸クロリドへの誘導
は参考例３中で述べた方法に準じ、塩化チオニル
あるいはオキザリルクロリドを用いることにより
達成した。 [Table] Reference example 1-(1) Di-p-anisylmethylamine (10g) and n-
Schiff base was prepared from butyl glyoxylate (7.3 g) by toluene azeotropic dehydration, and triethylamine (6.2 g) was added to the toluene solution (approximately 600 ml), and crotonoyl chloride (5.1 g) was dissolved in toluene (25 ml). was added dropwise at 70°C over about 1 hour, and the mixture was stirred for 2 hours. After cooling, wash with water,
2N-hydrochloric acid washing, heavy sodium chloride washing, water washing, mirabilite drying,
After concentration, 1-(di-p) was purified by silica gel chromatography.
-anisylmethyl)-3-ethenyl-4-n-butylcarboxyl-2-azetidinone was obtained. IR ^CHCl _nax3 (cm ^-1 ): 1758, 1615, 1252, 1180,
1030, 930, 825 NMRδ (CDCl ₃ ): 0.87 (3H, br, t, J = 6
Hz), 1.0~1.7 (4H, m), 3.78 (6H, s), 5..1~
5.8 (3H, m) 5.77 (1H, s) n-butyl ester derivative (0.5g) 1N-
NaOH aqueous solution (1.2 ml) - Tetrahydrofuran (15
ml)-methanol (15 ml) and stirred at room temperature for 2 hours. Add 2N-hydrochloric acid (0.7ml) and reduce to about 1/4
After concentrating, water was added to extract with ether, re-extracted with alkali, and the aqueous layer was re-extracted. The aqueous layer was acidified with hydrochloric acid, extracted with ether, washed with water, dried with sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain 1-(di-p-anisylmethyl)-3-ethenyl-4-carboxyl-2-azetidinone. IR ^CHCl _nax3 (cm ^-1 ): 1753, 1612, 1297, 1245,
1170, 1109, 1027, 828 NMRδ ( _CDCl3 ): 3.80 (6H, s) 5.1-5.9 (3H,
m), 5.83 (1H, s), 8.64 (1H, s) Reference example 1-(3) Ethenyl derivative (1.0 g) was dissolved in tetrahydrofuran (8.8 ml), water (2.0 ml) and mercuric acetate (0.9 g) were added, and the mixture was heated under reflux for 8 hours. 1N−
NaOH water (7.2 ml) was added at 0°C, a solution of sodium borohydride (0.1 g) dissolved in 1N NaOH water (1 ml) was added dropwise, and after stirring at the same temperature for 5 to 6 minutes, 6N hydrochloric acid was added. The mixture was neutralized, ether was added, and the mixture was filtered through Celite. Ether extraction, saturated saline washing,
1-(di-p-anisylmethyl)-3-1-hydroxyethyl-4-carboxyl-2-azetidinone (0.85 g) was obtained by drying Glauber's salt, distilling off the solvent, and chromatography on silica gel. IR ^Nujol _nax (cm ^-1 ): 3250, 1750, 1723, 1515,
1305, 1250, 1177, 1030, 835 NMRδ (CDCl ₃ ): 1.22 (3H, d, J = 6Hz),
3.18 (1H, m), 3.72 (6H, s), 4.10 (1H, d, J
= 2Hz), 5.75 (1H, s) Reference example 1-(4) Dissolve the carboxylic acid derivative (4.0 g) in dimethylformamide, add potassium acetate (1.0 g),
Lead tetraacetate (5.3 g) was added in several portions while stirring at 40°C. After stirring for 1 hour, ethylene glycol was added to stop the reaction, ethyl acetate and saturated brine were added, and insoluble materials were removed by filtration through Celite.
1-(di-p-anisylmethyl)-3-1-hydroxyethyl-4-acetoxy-2-azetidinone (3.03 g) was obtained by extraction with ethyl acetate, washing with water, drying with sodium sulfate, evaporation of the solvent, and silica gel chromatography. IR ^CHCl3 _nax (cm ^-1 ): 1752, 1357, 1302, 1242,
1174, 1028, 953 NMRδ (CDCl ₃ ): 1.26 (3H, d, J = 6.5Hz),
1.90 (3H, s), 3.07 (1H, broaddJ=6.5Hz) 3.78
(6H, s), 4.07 (1H, m), 5.83 (1H, broad
s), 5.88 (1H, brond s) Reference example 1-(5) Hydroxyethyl derivative (5.3 g) was dissolved in methylene chloride (18 ml), 4-dimethylaminopyridine (1.98 g) was added, and p-nitrobenzyl chloroformate (3.52 g) was dissolved in methylene chloride (9 ml).
After the solution was added dropwise, the mixture was stirred at room temperature overnight. 1-(di-p-anisylmethyl)-3-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-4-acetoxy-2
-Azetidinone was obtained. IR ^film _nax (cm ^-1 ): 1770 (shoulder), 1740, 1610
，
1583, 1020, 850, 818, 735 NMRδ (CDCl ₃ ): 1.42 (3H, d, J = 6Hz),
1.85 (3H, s), 3.28 (1H, br, d, J = 6Hz),
5.22 (2H, s), 5.87 (1H, s), 6.11 (1H, br,
s) Reference example 1-(6) N-(di-p-anisylmethyl) derivative (6.06
Dissolve g) in 10% H ₂ O-acetonitrile (90 ml) and add 12.1 g of ceric ammonium nitrate at room temperature.
The mixture was added in several portions over time and stirred for an additional 30 minutes. Add water, extract with ethyl acetate, wash with water, dry mirabilite,
3-(1-
p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-4-acetoxy-2-azetidinone was obtained. IR ^film _nax (cm ^-1 ): 1774, 1745, 1602, 1513, 1344
，
1258, 1029, 843 NMRδ (CDCl ₃ ): 1.45 (3H, d, J = 6Hz),
2.09 (3H, s), 3.37 (1H, br, d, J = 6Hz),
5.87 (1H, br, s), 6.96 (1H, br, s) Reference Example 2-(1) 3-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-4-acetoxy-2-azetidinone 15.0 g of dioxane Add 3.24 g of thioacetic acid to 8 ml of dioxane - 21.5 ml of water under a nitrogen atmosphere in a 56 ml solution.
A solution of sodium thioacetate prepared from a solution of
The mixture was added dropwise to the solution, stirred for 15 minutes at 0°C, ice-cooled methylene chloride was added to the reaction solution, the methylene chloride layer was separated, washed with water, dried with sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel chromatography. (1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-4-acetylthio-2-azetidinone was obtained. IR ^film _nax (cm ^-1 ): 1740, 1693, 1615, 1525, 1454
，
1383, 12601180, 1133, 1056, 1017, 960, 852 NMRδ (CDCl ₃ ): 1.42 (3H, d, J = 6Hz),
2.02 (3H, s), 3.37 (1H, dd, J=2.2and6.5
Hz), 5.23 (2H, s) Reference Example 2-(2) 9.37 g of 3-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-4-acetylthio-2-azetidinone and 6.14 g of p-nitrobenzylglyoxalate Reflux for 4 hours in 300 ml of dry benzene,
Evaporate the solvent and dry the residue with 3.53 g of tetrahydrofuran.
ml and add 10.82 g of 2,6-lutidine to this.
was added, and 10.93 g of thionyl chloride was added dropwise at 10 to -15°C under a nitrogen stream, and the mixture was stirred at the same temperature for 20 minutes.
The reaction solution was filtered, the solvent was distilled off, the residue was dissolved in 884 ml of dry dioxane, 6.56 g of 2,6-lutidine and 17.66 g of triphenylphosphine were added thereto, and the mixture was heated at 55 to 65°C under a nitrogen stream for 20 hours. Stir, evaporate the solvent at room temperature, add methylene chloride to the residue, and dilute with 1N
- Washing with hydrochloric acid, washing with water, drying with Glauber's salt, distilling off the solvent, and purifying the residue with silica gel chromatography to obtain 3-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-
4-acetylthio-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyltriphenylphosphoranylidenemethyl)-2-azetidinone was obtained. IR ^film _nax (cm ^-1 ): 1750, 1692, 1622, 1605, 1508
，
1436, 1377, 1353, 1258, 1202, 1168, 1102,
1079,842 Reference example 2-(3) 3-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-4-acetylthio-1-(1-
p-Nitrobenzyloxycarbonyltriphenylphosphoranylidenemethyl)-2-azetidinone
2.4g and silver trifluoroacetate 0.71g in methylene chloride
Add 30 ml of methanol and 0.49 g of 1,8-diazabicyclo[5,4,0]undecene-7, stir at room temperature for 6 hours, evaporate the solvent, add methanol to the residue, cool, and collect the resulting crystals. Silver-3-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-1(1-p-nitrobenzyloxycarbonyltriphenylphosphoranylidenemethyl)-2-azetidinone-4-thiolate was obtained. IR ^KBr _nax (cm ^-1 ): 1746, 1620, (sh), 1603, 1518
，
1437, 1333, 1254, 1102, 845 Reference example 3 Add 860 ml of silver-3-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-1-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyltriphenylphosphoranylidenemethyl)-2-azetidinone-4-thiolate to 24 ml of dry methylene chloride. Dissolve, 4
- Add 210 mg of dimethylaminopyridine and dry 4 ml of methylene chloride under a nitrogen atmosphere with 522 mg of β-(4-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyl)-3,4-dehydropiperidinyl)acrylic acid chloride.
The solution was added dropwise at room temperature, stirred for 30 minutes at the same temperature, and the reaction mixture was filtered through Celite. The residue was purified by silica gel chromatography to obtain 3-(1-p-
(nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)
-4-(2-(4-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyl)-3,4-dehydropiperidinyl)
Ethenyl)carbonylthio-1(1-p-nitrobenzyloxycarbonyltriphenylphosphoranylidenemethyl)-2-azetidinone was obtained. IR ^CHCl3 _nax (cm ^-1 ): 1752, 1700, 1604, 1522,
1437, 1348, 1260, 1108, 850 In addition, β-(4-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyl)-3,4-dehydropiperidinyl)
Acrylic acid chloride was derived from the corresponding carboxylic acid derivative as follows. Dissolve 500 mg of β-(4-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyl)-3,4-dehydropiperidinyl)acrylic acid in 5 ml of dry benzene, add a very small amount of dimethylformamide, and add thionyl chloride.
After dropping 902mg, reflux for 6.5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was azeotropically distilled with benzene three times to remove unreacted thionyl chloride. After drying under reduced pressure, it was used in the above reaction without purification. The following compounds were obtained from the corresponding activated anhydride derivatives of carboxylic acid derivatives and silver salts in the same manner as described in Reference Example 3. In addition, induction of the carboxylic acid derivative into acid chloride was achieved by using thionyl chloride or oxalyl chloride according to the method described in Reference Example 3.

【表】参考例７−(1) ３−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルオキシエチル）−４−アセトキシ−２−アゼチ
ジノン1.09ｇをジオキサン9.3mlに溶解させ、こ
れにアルゴン気流下（４−（１−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピペリジニル）エチルト
リチオカーボネートカリウム塩1.35ｇのジオキサ
ン9.3mlと水9.3mlの溶液を室温で加え、同温度で
30分間攪拌し、反応液に塩化メチレンを加え、水
洗、ボウ硝乾燥、溶媒留去し、残渣をシリカゲル
クロマト精製し３−（１−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルオキシエチル）−４−〔４−（１−
ｐ−ニトロベンジルオキシピペリジニル）エチル
チオ〕−チオカルボニルチオ−２−アゼチジノン
を得た。 IR^CHCl3 _nax（cm^-1）：1780，1750，16951525，1441，
1351，1260 NMRδ（CDCl₃）：1.45（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），
3.38（1Hdd，Ｊ＝３，６Hz），5.20（4H，ｓ），
5.60（1H，ｄ，Ｊ＝３Hz），7.46（4H，ｄ，Ｊ＝９
Hz），8.16（4H，ｄ，Ｊ＝９Hz）参考例７−(2) ｐ−ニトロベンジルグリオキサレート，１水和
物0.67ｇを乾燥ベンゼンにより共沸脱水した後、
これに乾燥ベンゼン25mlを加えた。この溶液に３
−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオ
キシエチル）−４−〔４−（１−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシピペリジニル）エチルチオ〕−チオカル
ボニルチオ−２−アゼチジノン1.57ｇの乾燥ベン
ゼン35mlの溶液を加え、30分間還流し溶媒留去、
残渣を乾燥テトラヒドロフラン８ml、２，６−ル
チジン0.73ｇを加え、これに窒素気流下塩化チオ
ニル0.81ｇを−15℃で加え同温度で30分間攪拌
し、反応液に塩化メチレンを加え1N−塩酸水洗、
水洗、ボウ硝乾燥し、室温で溶媒留去し残渣に乾
燥テトラヒドロフラン1.5mlを加え、さらにトリ
フエニルホスフイン1.19ｇを加え溶解させ、アル
ゴン封入下一夜放置後、反応液に塩化メチレンを
加え飽和炭酸水素ナトリウム水溶液洗、水洗、ボ
ウ硝乾燥、溶媒留去し残渣をシリカゲルクロマト
精製し、３−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルオキシエチル）−４−〔４−（１−ｐ−ニ
トロベンジルオキシピペリジニル）エチルチオ〕
−チオカルボニルチオ−１−（１−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）トリフエニルホスホラ
デンメチル−２−アゼチジノンを得た。 IR^CHCl3 _nax（cm^-1）：1760，1695，1530，1445，
1352，1112 以下、参考例７と同様にして３−（１−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−
４−アセトキシ−２−アゼチジノンと各々対応す
るメルカプタン誘導体より得られるトリチオカー
ボネートカリウム塩から以下の化合物を得た。 [Table] Reference example 7-(1) 1.09 g of 3-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-4-acetoxy-2-azetidinone was dissolved in 9.3 ml of dioxane, and under an argon atmosphere (4-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyl)) was dissolved in 9.3 ml of dioxane. A solution of 1.35 g of potassium salt (piperidinyl)ethyltrithiocarbonate in 9.3 ml of dioxane and 9.3 ml of water was added at room temperature.
After stirring for 30 minutes, methylene chloride was added to the reaction solution, washed with water, dried with salt water, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel chromatography to give 3-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-4-[4- (1-
p-nitrobenzyloxypiperidinyl)ethylthio]-thiocarbonylthio-2-azetidinone was obtained. IR ^CHCl3 _nax (cm ^-1 ): 1780, 1750, 16951525, 1441,
1351, 1260 NMRδ (CDCl ₃ ): 1.45 (3H, d, J = 6Hz),
3.38 (1Hdd, J=3,6Hz), 5.20 (4H, s),
5.60 (1H, d, J = 3Hz), 7.46 (4H, d, J = 9
Hz), 8.16 (4H, d, J = 9Hz) Reference example 7-(2) After azeotropically dehydrating 0.67 g of p-nitrobenzylglyoxalate, monohydrate with dry benzene,
To this was added 25 ml of dry benzene. Add 3 to this solution
A solution of 1.57 g of -(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-4-[4-(1-p-nitrobenzyloxypiperidinyl)ethylthio]-thiocarbonylthio-2-azetidinone in 35 ml of dry benzene Add, reflux for 30 minutes and evaporate the solvent.
8 ml of dry tetrahydrofuran and 0.73 g of 2,6-lutidine were added to the residue, 0.81 g of thionyl chloride was added at -15°C under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred for 30 minutes at the same temperature. Methylene chloride was added to the reaction mixture and washed with 1N hydrochloric acid. ,
Washed with water, dried with water and dried, the solvent was distilled off at room temperature, 1.5 ml of dry tetrahydrofuran was added to the residue, 1.19 g of triphenylphosphine was added and dissolved, and after standing under argon overnight, methylene chloride was added to the reaction solution and saturated carbonic acid Washing with an aqueous sodium hydrogen solution, washing with water, drying with sulfur salt, distilling off the solvent, and purifying the residue with silica gel chromatography to give 3-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-4-[4-(1-p-nitrobenzyloxy) piperidinyl)ethylthio]
-thiocarbonylthio-1-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyl)triphenylphosphoradenmethyl-2-azetidinone was obtained. IR ^CHCl3 _nax (cm ^-1 ): 1760, 1695, 1530, 1445,
1352, 1112 Hereinafter, 3-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-
The following compounds were obtained from trithiocarbonate potassium salts obtained from 4-acetoxy-2-azetidinone and the corresponding mercaptan derivatives.

【表】【table】

【表】参考例11−(1) ピペリドンモノハイドレートハイドロクロリド
6.14ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン10.7ｇ
をテトラヒドロフラン120ml、水10mlの混合溶液
に溶解させ、これに氷点下ｐ−ニトロベンジルク
ロロホルメート9.5ｇのテトラヒドロフラン25ml
溶液を滴下し、そのまま30分、さらに室温で１時
間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、1N
−塩酸、水で順次洗浄し、芒硝乾燥、溶媒留去
し、残渣をイソプロピルエーテルとエーテルの混
合溶媒から基結晶して１−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル）−４−ピペリドンを得た。 IR^Nujol _nax（cm^-1）：1715，1690，1512，1443，
1340，1232，1122 NMRδ（CDCl₃）：2.47（4H，ｔ，Ｊ＝６Hz），
3.83（4Ht，Ｊ＝６Hz），5.27（2H，ｓ），7.50（2H，
ｄ，Ｊ＝９Hz），8.17（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）参考例11−(2) (a) メチルメチルチオメチルスルホキシド
（FAMSO）2.23ｇの乾燥テトラヒドロフラン
（10ml）溶液にｎ−ブチルリチウム（1.15ｇ）
のヘキサン（11.6ml）溶液を窒素気流下−70℃
で滴下後そのまま20分間攪拌し、次いで１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル−４−ピペ
リドン５ｇの乾燥テトラヒドロフラン（30ml）
溶液を−70〜−55℃で滴下した。反応液を塩化
メチレン200mlと水215mlで希釈し、室温までゆ
つくり温め、芒硝乾燥後、溶媒留去し、油状の
残渣を得た。これをシリカゲルクロマトで精製
し、１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
−４−ヒドロキシ−４−メチルスルフイニルメ
チルチオメチルピペリジンを得た。 (b) 上記のメチルスルフイニルメチルチオメチル
誘導体1.61ｇをテトラヒドロフラン20mlと濃塩
酸8.05mlにとかし、室温で1.5時間攪拌した後
塩化メチレンで希釈し、水洗、芒硝乾燥後溶媒
留去し１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル−４−ヒドロキシ−４−ホルミルピペリジン
を得た。 IR^film _nax（cm^-1）：3370，1700，1610，１ 522，
1420，1350，1242，1090，1015，852 NMRδ（CDCl₃）：5.22（2H，ｓ），7.49（2H，
ｄ，Ｊ＝8.5Hz），8.17（2H，ｄ）9.49（1H，ｓ）参考例11−(3) １−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４
−ヒドロキシ−４−ホルミル−ピペリジン1.39ｇ
とｔ−ブトキシカルボニルメチレントリフエニル
ホスホラン2.4ｇを乾燥塩化メチレン45ml中で１
時間攪拌した後、溶媒留去。残渣をシリカゲルク
ロマトにて精製し、１−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル−４−ヒドロキシ−４−（２−ｔ−
ブトキシカルボニルエテニル）ピペリジンを得
た。 IR^Nujol _nax（cm^-1）：3430，1692，1658，1603，
1521，1348，1248，1161，1100，1059，980，841 NMRδ（CDCl₃）：1.48（9H，ｓ），5.20（2H，
ｓ）．5.96（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz），6.80（1H，ｄ，
Ｊ＝16Hz），7.46（2H，ｄ，Ｊ＝85Hz），8.16（2H，
ｄ，Ｊ＝8.5Hz）参考例11−(4) １−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４
−ヒドロキシ−４−（２−ｔ−ブトキシカルボニ
ルエテニル）ピペリジン1.65ｇをピリジン（16.5
ml）にとかし、氷冷下、オキシ塩化リン2.5mlを
滴下し、室温で６時間攪拌した後、水で希釈し塩
化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を水、希
塩酸、重曹水、水で順次洗浄し、芒硝乾燥後溶媒
留去し、１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル−４−（２−ｔ−ブトキシカルボニルエテニル）
−３，４−デヒドロピぺリジンを得た。 IR^Nujol _nax（cm^-1）：1700，1645，1628，1607，
1515，1342，1320，1280，1155，1113 NMRδ（CDCl₃）：1.50（9H，ｓ），2.29（2H，
bs）3.66（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz），4.19（2H，ｓ），
5.27（2H，ｓ），5.78（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz），7.19
（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz），7.50（2H，ｄ，Ｊ＝8.5
Hz），8.18（2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz）参考例11−(5) １−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４
−（２−ｔ−ブトキシカルボニルエテニル）−３，
４−デヒドロピぺリジン0.73ｇにアニソール0.35
mlを加え、室温でトリフロロ酢酸1.25mlとともに
15分攪拌、反応液を減圧濃縮後、残渣をエーテル
にとかし、析出した結晶を別乾燥し、１−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル−４−（２−カ
ルボキシエテニル）−３，４−デヒドロピぺリジ
ンを得た。 IR^Nujol _nax（cm^-1）：1692，1620，1542，1416，
1345，1281，1235，1097，858 NMRδ（CDCl₃）：5.24（2H，ｓ），5.80（1H，
ｄ，Ｊ＝16Hz）6.22（1H，ｍ），7.22（1H，ｄ，Ｊ
＝16Hz），7.63（2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz），8.18（2H，
ｄ，Ｊ＝8.5Hz）参考例12−(1) ４−ピペリジンカルボン酸3.23ｇを4N−水酸
化ナトリウム水溶液15.6mlにとかしｐ−ニトロベ
ンジルクロロホーメート6.45ｇのジオキサン（16
ml）溶液を10〜15℃で滴下、1.5時間攪拌し、生
じた結晶を集め、よく水洗し乾燥して、４−Ｎ−
ｐ−ニトロぺンジルオキシカルボニルピペリジン
カルボン酸を得た。 m.p.123〜126℃ IR^Nujol _nax（cm^-1）：1700（sh），1688，1512 参考例12−(2) ４−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピペリジンカルボン酸6.16ｇ、トリエチルア
ミン2.43ｇを乾燥テトラヒドロフラン120mlにと
かし、氷冷下にクロルギ酸エチル2.6ｇを滴下し、
30分攪拌後、沈殿を別した。液に氷冷下、水
素化ホウ素ナトリウム1.52ｇの水溶液（５ml）を
滴下し、１時間攪拌。水で希釈し、希塩酸で未反
応の水素化ホウ素ナトリウムを分解後、酢酸エチ
ルで抽出。水洗、芒硝乾燥、溶媒留去によりＮ−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４−ヒド
ロキシメチルピペリジンを得た。 m.p.67〜69℃ IR^Nujol _nax（cm^-1）：1695（sh），1680，1528，1240 参考例12−(3) オキザリルクロリド２mlの乾燥塩化メチレン50
ml溶液を−60℃に冷却し、これに乾燥ジメチルス
ルホキシド3.4mlを滴下し10分攪拌した。次いで
Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４−
ヒドロキシメチルピペリジン5.88ｇの乾燥塩化メ
チレン溶液（40ml）を滴下後、15分攪拌、トリエ
チルアミン14mlを最後に加え、−60℃で５分、そ
の後室温まで昇温して30分攪拌後、塩化メチレン
と水で希釈、塩化メチレン層を水、希塩酸、水で
順次洗浄し芒硝乾燥し溶媒留去後、Ｎ−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル−４−ホルミルピペ
リジンを得た。 IR^film _nax（cm^-1）：2720，1715（sh），1690，1512
，
1345，1220，1125，1080，1010 参考例12−(4) １−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４
−ホルミルピペリジン0.3ｇとα−ｔ−ブトキシ
カルボニルエチレントリフエニルホスホラン0.78
ｇを乾燥塩化メチレン15ml中で１時間攪拌した
後、溶媒留去、残渣をシリカゲルクロマトにて精
製し、２−メチル−３−（４−（１−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルピペリジン））アクリ
ル酸ｔ−ブチルエステルのE.Z.混合物を得た。 IR^film _nax（cm^-1）：1700，1608，1520，1438，1345
，
1275，12501222，1145，1100，852 NMRδ（CDCl₃）：1.48（9H，ｓ），1.80（3/2Ｈ，
ｓ），1.82（3/2Ｈ，ｓ），5.19（2H，ｓ），6.38（1/2
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Hz），6.42（1/2，ｄ，Ｊ＝９Hz），
7.45（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz），8.14（2H，ｄ，Ｊ＝８
Hz）参考例12−(5) ２−メチル−３−（４−（１−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルピペリジニル））アクリル
酸ｔ−ブチルエステルのE.Z.混合物を参考例11−
(5)と同様の方法により２−メチル−３−（４−（１
−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルピペリ
ジニル））アクリル酸を得た。 IR^Nujol _nax（cm^-1）：1680，1517，1338，1222，
1158，1103 NMRδ（CDCl₃）：1.86（3/2Ｈ，ｓ），1.893／
2H，ｓ），5.26（2H，ｓ），6.69（1/2Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８Hz），6.72（1/2，ｄ，Ｊ＝８Hz），7.54（2H，ｄ，
Ｊ＝８Hz），8.26（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz）参考例13−(1) １−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４
−ピペリドンから参考例11−(3)と同様の方法によ
り１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４
−ピペリジニリデンメチルカルボン酸ｔ−ブチル
エステルを得た。 m.p.122〜124.5℃ IR^Nujol _nax（cm^-1）：1690，1650，1508，1155 参考例13−(2) ａ１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−
４−ピペリジニリデンメチルカルボン酸−ｔ−
ブチルエステル7.54ｇをエタノール100mlにと
かし、ｐ−トルエンスルホニルヒドラジン4.46
ｇとトリエチルボレート3.65ｇを加え、1N−
水酸化ナトリウム液を20mlを1.5時間かけて還
流下に滴下し、更に同量のｐ−トルエンスルホ
ニルヒドラジントリエチルボレート、1N−水
酸化ナトリウムを用いて同じ操作をくり返し反
応液を水に加え、塩化メチレン抽出、2N−水
酸化ナトリウム液、水で順次洗浄し、芒硝乾
燥、溶媒留去し残渣をシリカゲルクロマトにて
精製して、１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−４−ピペリジニル酢酸ｔ−ブチルエス
テルを得た。 m.p.99〜100℃ IR^Nujol _nax（cm^-1）：1732，1685，1605，1518，
1084 ｂ１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−
４−ピペリジニル酢酸は上記で得られたｔ−ブ
チルエステルを参考例11−(5)と同様の方法によ
り処理して得た。 m.p.136〜137.5℃ IR^Nujol _nax（cm^-1）：1733，1662，1515，1255，
1159 参考例13−(3) ａ１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−
４−ピペリジニル酢酸より、参考例12−(2)と同
様の方法により１−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル−４−（２−ヒドロキシエチル）−ピ
ペリジンを得た。 IR^film _nax（cm^-1）：3450，1700，1530，1440，
1350，1248，10901020，1090，855 NMRδ（CDCl₃）：3.71（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz），
5.24（2Hs），7.52（2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz），8.21
（2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz）ｂ１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−
４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン0.44
ｇとトリエチルアミン172mgの塩化メチレン溶
液（3.5ml）に氷冷下メタンスルホニルクロリ
ド0.20ｇの塩化メチレン溶液（３ml）を滴下
し、室温で５分間攪拌後、氷水を加える。塩化
メチレンで抽出し、水洗後、芒硝乾燥、溶媒留
去し、１−ｐ−ニトロベンオキシカルボニル−
４−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピ
ペリジンを得た。 IR^Nujol _nax（cm^-1）：1693，1602，1516，1342，
1175，972，952，845 NMRδ（CDCl₃）：3.03（3H，ｓ），4.30（2H，
ｔ，Ｊ＝６Hz），5.23（2H，ｓ），7.52（2H，ｄ，
Ｊ＝8.5Hz），8.19（2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz）参考例13−(4) 窒素気流下、チオ酢酸99mgの乾燥ジメチルホル
ムアミド（２ml）溶液に50％水素化ナトリウム50
mgを加える。次にヨウ化ナトリウム150mgを加え
た後室温で１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル−４−（２−メタンスルホニルオキシエチル）
ピペリジン386mgの乾燥ジメチルホルムアミド溶
液（２ml）を滴下し、16時間攪拌した。反応液に
氷水を加え、ベンゼン抽出。10％亜硫酸ナトリウ
ム水溶液、水で順次洗浄し、芒硝乾燥。溶媒留去
し、残渣をシリカゲルクロマトにて精製し、１−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４−（２
−アセチルチオエチル）ピペリジンを得た。 IR^Nujol _nax（cm^-1）：1698，1683（sh），1600，1510
，
1342，1248，1228，1110，1070 NMRδ（CDCl₃）：2.30（3H，ｓ），5.20（2H，
ｓ），747（2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz），8.17（2H，ｄ，
Ｊ＝8.5Hz）参考例13−(5) １−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４
−（２−アセチルチオエチル）ピペリジン1.80ｇ
をメタノール72mlにとかし、アルゴン気流下、
1N−水酸化ナトリウム水溶液4.92mlを室温で加
え、10分間攪拌後、反応液に塩化メチレンを加
え、塩化メチレン層を水洗、芒硝乾燥後溶媒留去
し１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４
−（２−メルカプトエチル）ピペリジンを得た。 IR^film _nax（cm^-1）：1700，1608，1521，1345，1239
，
1120，10801013，845 NMRδ（CDCl₃）：1.33（1H，ｔ，Ｊ＝７Hz），
5.20（2Hs），7.47（2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz），8.17
（2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz）参考例14−(1) １−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４
−ヒドロキシ−４−ホルミルピペリジン5.0ｇを
エタノール40ml−イソプロピルアルコール10mlに
とかし、次に水素化ホウ素ナトリウム350mgを氷
冷下に加え、室温で1.5時間攪拌後、反応液を水
に加え、酢酸エチル抽出、水洗、芒硝乾燥、溶媒
留去し１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
−４−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルピペリ
ジンを得た。 IR^film _nax（cm^-1）：3400，1682，1605，1522，1440
，
1350，12501092，1048 NMRδ（CDCl₃）：3.47（2H，bs），5.22（2H，
ｓ），7.49（2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz），8.19（2H，ｄ，
Ｊ＝8.5Hz）参考例14−(2) １−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４−
ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルピペリジンを
参考例13−(3)のｂ）及び参考例13−(4)と同様の方
法により１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル−４−ヒドロキシ−４−アセチルチオメチルピ
ペリジンを得た。 IR^film _nax（cm^-1）：3420，1690，1521，1435，1342
，
1240，1140956，842 NMRδ（CDCl₃）：2.40（3H，ｓ），3.05（2H，
ｓ），5.21（2H，ｓ），7.48（2H，ｄ，Ｊ＝８，５
Hz），8.19（2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz）参考例14−(3) １−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４
−ヒドロキシ−４−アセチルチオメチルピペリジ
ン1.1ｇをピペリジン11mlにとかし、氷冷下塩化
チオニル（0.4ml）を滴下し、30分間攪拌した。
反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出。抽出液を水洗、芒硝乾燥後溶媒留去。油状の残渣
をシリカゲルクロマトにて精製し、１−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル−４−アセチルチオ
メチル−３，４−デヒドロピペリジンを得た。 IR^film _nax（cm^-1）：1695，1520，1430，1342，1280
，
1232，1102955，845 NMRδ（CDCl₃）：2.33（3H，ｓ），3.97（2H，
ｍ），5.21（2H，ｓ），5.63（1H，ｍ），7.47（2H，
ｄ，Ｊ＝９Hz），8.17（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）参考例14−(4) １−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４
−アセチルチオメチル−３，４−デヒドロピペリ
ジンから参考例13−(5)と同様の方法により１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル−４−メルカ
プトメチル−３，４−デヒドロピペリジンを得
た。 IR^film _nax（cm^-1）：1704，1612，1521，
1435，1343，1280，12391108，966，853 NMRδ（CDCl₃）：1.45（1H，ｔ，Ｊ＝８Hz），
3.13（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz），3.60（2H，ｔ，Ｊ＝
5.5Hz），5.22（2H，ｓ），5.58（1H，ｍ），7.46
（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz），8.13（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz）参考例15−(1) トランス−１，４−シクロヘキサンジカルボン
酸23.8ｇの乾燥ジメチルホルムアミド45mlの溶液
の窒素気流下トリエチルアミン14.3ｇを加え、次
にｐ−メトキシベンジルクロリド22ｇの乾燥ジメ
チルホルムアミド溶液（10ml）を加え、60〜70℃
で10時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で希
釈し、酢酸エチル層を炭酸カリウム水溶液で抽出
し、アクリル層を氷冷下濃塩酸で酸性とし、ベン
ゼン抽出。抽出液を水洗、芒硝乾燥後、溶媒留去
し、トランス−１，４−シクロヘキサンジカルボ
ン酸モノ−ｐ−メトキシベンジルエステルを得
た。 m.p.87〜89℃ IR^Nujol _nax（cm^-1）：1722，1692，1613，1255，1165 参考例15−(2) ａ４−カルボキシシクロヘキサンカルボン酸ｐ
−メトキシベンジルエステルを参考例12−(2)と
同様の方法により４−ヒドロキシメチルシクロ
ヘキサンカルボン酸ｐ−メトキシベンジルエス
テルを得た。 IR^film _nax（cm^-1）：3400，1728，1612，1515，
1450，1246，11701030 NMRδ（CDCl₃）：3.41（2H，ｔ，Ｊ＝５Hz），
3.79（3H，ｓ）5.01（2H，ｓ），6.86（2H，ｄ，
Ｊ＝8.5Hz），7.22（2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz）ｂ上記のヒドロキシメチル誘導体を参考例１−
(5)と同様の方法により４−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルオキシメチルシクロヘキサン
カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステルを得
た。 IR^film _nax（cm^-1）：1730，1614，1517，1345，
1300，1246，11751030，823 参考例15−(3) ４−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキ
シメチルシクロヘキサンカルボン酸ｐ−メトキシ
ベンジルエステルを参考例11−(5)と同様の方法に
より４−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオ
キシメチルシクロヘキサンカルボン酸を得た。 IR^Nujol _nax（cm^-1）：1741，1702，1610，1532，
1347，1262，995，840 NMRδ（CDCl₃）：4.01（2H，ｄ，Ｊ＝5.5Hz），
5.24（2H，ｓ）7.51（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz），8.17
（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz），10.10（1H，bs，ｓ）参考例16−(1) １−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４
−ピペリジニリデンメチルカルボン酸ｔ−ブチル
エステルを参考例11−(5)と同様の方法により１−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４−ピペ
リジニリデンメチルカルボン酸を得た。 m.p. 188〜191℃ IR^Nujol _nax（cm^-1）：1678，1625，1510，1210 参考例16−(2) ａ１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−
４−ピペリジニリデンメチルカルボン酸から参
考例12−(2)と同様の方法により２−（１−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル−４−ピペリ
ジニリデン）エチルアルコールを得た。ｂ２−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル−４−ピペリジニリデン）エチルアルコー
ル1.13ｇとトリフエニルホスフイン1.94ｇのテ
トラヒドロフラン（65ml）の溶液に室温でＮ−
ブロモサクシニミド1.31ｇを加え、２時間攪拌
した。反応液を過、液を減圧濃縮し、得ら
れる油状の残渣をシリカゲルクロマトにて精製
し、２−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−４−ピペリジニリデン）エチルブロマ
イドを得た。 IR^CHCl3 _nax（cm^-1）：1695，1605，15201432，
1342，1218，1108，981，850 NMRδ（CDCl₃）：2.27（4H，dd，Ｊ＝5and12
Hz），3.53（4H，ｔ，Ｊ＝６Hz），3.97（2H，ｄ，
Ｊ＝８Hz），5.20（2H，ｓ），5.62（1H，ｔ，Ｊ
＝８Hz），7.44（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz），8.16（2H，
ｄ，Ｊ＝８Hz）参考例16−(3) ａチオ酢酸322mgを乾燥ジメチルホルムアミド
15mlにとかし、窒素気流中、氷冷下に50％水素
化ナトリウム204mgを加えてチオ酢酸ナトリウ
ムとする。これを２−（１−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル−４−ピペリジニリデン）
エチルブロマイド1.42ｇの乾燥ジメチルホルム
アミド（20ml）溶液に加え、窒素気流中60℃で
５時間攪拌。反応液に氷水を加え酢酸エチル抽
出。水洗、芒硝乾燥、溶媒留去し残渣をシリカ
ゲルクロマトにて精製し、２−（１−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジニ
リデン）エチルチオアセテートを得た。 IR^Nujol _nax（cm^-1）：1715，1688，1523，1348，
1230，1110 NMRδ（CDCl₃）：2.33（3H，ｓ），3.53（6H，
ｍ），5.22（2H，ｓ），7.48（2H，ｄ，Ｊ＝，8.5
Hz），8.18（2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz）ｂ２−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル−４−ピペリジニリデン）エチルチオアセ
テートを参考例13−(5)と同様の方法により２−
（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−
４−ピペリジニリデン）エチルカプタンを得
た。 IR^Nujol _nax（cm^-1）：1695，1528，1346，1220，
1105，997，858 NMRδ（CDCl₃）：1.45（1H，ｔ，Ｊ＝７Hz），
2.24（4Hdd，Ｊ＝５ and 11Hz），3.18（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７Hz），5.24（2H，ｓ），5. 46（1H，ｔ，
Ｊ＝７Hz），7.50（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz），8.16
（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz）[Table] Reference example 11-(1) piperidone monohydrate hydrochloride
6.14g, N,N-dimethylaminopyridine 10.7g
was dissolved in a mixed solution of 120 ml of tetrahydrofuran and 10 ml of water, and 9.5 g of subzero p-nitrobenzyl chloroformate was added to 25 ml of tetrahydrofuran.
The solution was added dropwise, and the mixture was stirred for 30 minutes and then at room temperature for 1 hour. Dilute the reaction solution with ethyl acetate to 1N
- Washing successively with hydrochloric acid and water, drying with sodium sulfate, and evaporating the solvent. The residue was crystallized from a mixed solvent of isopropyl ether and ether to obtain 1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-4-piperidone. IR ^Nujol _nax (cm ^-1 ): 1715, 1690, 1512, 1443,
1340, 1232, 1122 NMRδ (CDCl ₃ ): 2.47 (4H, t, J = 6Hz),
3.83 (4Ht, J=6Hz), 5.27 (2H, s), 7.50 (2H,
d, J = 9Hz), 8.17 (2H, d, J = 9Hz) Reference example 11-(2) (a) A solution of 2.23 g of methyl methylthiomethyl sulfoxide (FAMSO) in dry tetrahydrofuran (10 ml) with n-butyllithium (1.15 g)
A hexane (11.6 ml) solution was heated at −70°C under a nitrogen stream.
After dropping with 1-p, stir for 20 minutes, then 1-p
-Nitrobenzyloxycarbonyl-4-piperidone 5g in dry tetrahydrofuran (30ml)
The solution was added dropwise at -70 to -55°C. The reaction solution was diluted with 200 ml of methylene chloride and 215 ml of water, slowly warmed to room temperature, dried with sodium chloride, and the solvent was distilled off to obtain an oily residue. This was purified by silica gel chromatography to obtain 1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-4-hydroxy-4-methylsulfinylmethylthiomethylpiperidine. (b) 1.61 g of the above methylsulfinyl methylthiomethyl derivative was dissolved in 20 ml of tetrahydrofuran and 8.05 ml of concentrated hydrochloric acid, stirred at room temperature for 1.5 hours, diluted with methylene chloride, washed with water, dried with sodium chloride, and the solvent was distilled off. -Nitrobenzyloxycarbonyl-4-hydroxy-4-formylpiperidine was obtained. IR ^film _nax (cm ^-1 ): 3370, 1700, 1610, 1 522,
1420, 1350, 1242, 1090, 1015, 852 NMRδ ( _CDCl3 ): 5.22 (2H, s), 7.49 (2H,
d, J=8.5Hz), 8.17 (2H, d) 9.49 (1H, s) Reference example 11-(3) 1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-4
-Hydroxy-4-formyl-piperidine 1.39g
and 2.4 g of t-butoxycarbonylmethylenetriphenylphosphorane in 45 ml of dry methylene chloride.
After stirring for an hour, the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel chromatography to give 1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-4-hydroxy-4-(2-t-
Butoxycarbonylethenyl)piperidine was obtained. IR ^Nujol _nax (cm ^-1 ): 3430, 1692, 1658, 1603,
1521, 1348, 1248, 1161, 1100, 1059, 980, 841 NMRδ ( _CDCl3 ): 1.48 (9H, s), 5.20 (2H,
s). 5.96 (1H, d, J = 16Hz), 6.80 (1H, d,
J = 16Hz), 7.46 (2H, d, J = 85Hz), 8.16 (2H,
d, J = 8.5Hz) Reference example 11-(4) 1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-4
-Hydroxy-4-(2-t-butoxycarbonylethenyl)piperidine (1.65g) was added to pyridine (16.5g).
ml), 2.5 ml of phosphorus oxychloride was added dropwise under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours, diluted with water, and extracted with methylene chloride. The methylene chloride layer was sequentially washed with water, dilute hydrochloric acid, sodium bicarbonate solution, and water, and after drying with sodium sulfate, the solvent was distilled off to give 1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-4-(2-t-butoxycarbonylethenyl).
-3,4-dehydropiperidine was obtained. IR ^Nujol _nax (cm ^-1 ): 1700, 1645, 1628, 1607,
1515, 1342, 1320, 1280, 1155, 1113 NMRδ (CDCl ₃ ): 1.50 (9H, s), 2.29 (2H,
bs) 3.66 (2H, t, J=6Hz), 4.19 (2H, s),
5.27 (2H, s), 5.78 (1H, d, J=16Hz), 7.19
(1H, d, J = 16Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.5
Hz), 8.18 (2H, d, J = 8.5Hz) Reference example 11-(5) 1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-4
-(2-t-butoxycarbonylethenyl)-3,
Anisole 0.35 to 4-dehydropiperidine 0.73g
ml with 1.25 ml of trifluoroacetic acid at room temperature.
After stirring for 15 minutes and concentrating the reaction solution under reduced pressure, the residue was dissolved in ether, the precipitated crystals were dried separately, and 1-p-
Nitrobenzyloxycarbonyl-4-(2-carboxyethenyl)-3,4-dehydropiperidine was obtained. IR ^Nujol _nax (cm ^-1 ): 1692, 1620, 1542, 1416,
1345, 1281, 1235, 1097, 858 NMRδ (CDCl ₃ ): 5.24 (2H, s), 5.80 (1H,
d, J = 16Hz) 6.22 (1H, m), 7.22 (1H, d, J
= 16Hz), 7.63 (2H, d, J = 8.5Hz), 8.18 (2H,
d, J = 8.5Hz) Reference example 12-(1) 3.23 g of 4-piperidinecarboxylic acid was dissolved in 15.6 ml of 4N aqueous sodium hydroxide solution, and 6.45 g of p-nitrobenzyl chloroformate was dissolved in dioxane (16
ml) solution was added dropwise at 10-15°C, stirred for 1.5 hours, and the resulting crystals were collected, thoroughly washed with water, dried, and 4-N-
p-Nitropenzyloxycarbonylpiperidinecarboxylic acid was obtained. mp123～126℃ IR ^Nujol _nax (cm ^-1 ): 1700 (sh), 1688, 1512 Reference example 12-(2) 6.16 g of 4-N-p-nitrobenzyloxycarbonyl)piperidinecarboxylic acid and 2.43 g of triethylamine were dissolved in 120 ml of dry tetrahydrofuran, and 2.6 g of ethyl chloroformate was added dropwise under ice cooling.
After stirring for 30 minutes, the precipitate was separated. An aqueous solution (5 ml) of 1.52 g of sodium borohydride was added dropwise to the liquid under ice cooling, and the mixture was stirred for 1 hour. Dilute with water, decompose unreacted sodium borohydride with dilute hydrochloric acid, and extract with ethyl acetate. N-
p-nitrobenzyloxycarbonyl-4-hydroxymethylpiperidine was obtained. mp67～69℃ IR ^Nujol _nax (cm ^-1 ): 1695 (sh), 1680, 1528, 1240 Reference example 12-(3) oxalyl chloride 2 ml dry methylene chloride 50
ml solution was cooled to -60°C, 3.4 ml of dry dimethyl sulfoxide was added dropwise thereto, and the mixture was stirred for 10 minutes. Then N-p-nitrobenzyloxycarbonyl-4-
After dropping a dry methylene chloride solution (40 ml) of 5.88 g of hydroxymethylpiperidine, stirring for 15 minutes, finally adding 14 ml of triethylamine, heating at -60℃ for 5 minutes, then raising the temperature to room temperature, stirring for 30 minutes, and adding methylene chloride. After diluting with water, the methylene chloride layer was washed successively with water, diluted hydrochloric acid, and water, dried with sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain Np-nitrobenzyloxycarbonyl-4-formylpiperidine. IR ^film _nax (cm ^-1 ): 2720, 1715 (sh), 1690, 1512
，
1345, 1220, 1125, 1080, 1010 Reference example 12-(4) 1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-4
- 0.3 g of formylpiperidine and 0.78 g of α-t-butoxycarbonylethylene triphenylphosphorane
After stirring g in 15 ml of dry methylene chloride for 1 hour, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel chromatography to obtain 2-methyl-3-(4-(1-(p-nitrobenzyloxycarbonylpiperidine))acrylic. An EZ mixture of acid t-butyl ester was obtained. IR ^film _nax (cm ^-1 ): 1700, 1608, 1520, 1438, 1345
，
1275, 12501222, 1145, 1100, 852 NMRδ (CDCl ₃ ): 1.48 (9H, s), 1.80 (3/2H,
s), 1.82 (3/2H, s), 5.19 (2H, s), 6.38 (1/2
H, d, J = 9Hz), 6.42 (1/2, d, J = 9Hz),
7.45 (2H, d, J = 8 Hz), 8.14 (2H, d, J = 8
Hz) Reference example 12-(5) Reference Example 11-
2-methyl-3-(4-(1)
-(p-nitrobenzyloxycarbonylpiperidinyl))acrylic acid was obtained. IR ^Nujol _nax (cm ^-1 ): 1680, 1517, 1338, 1222,
1158, 1103 NMRδ (CDCl ₃ ): 1.86 (3/2H, s), 1.893/
2H, s), 5.26 (2H, s), 6.69 (1/2H, d, J=
8Hz), 6.72 (1/2, d, J = 8Hz), 7.54 (2H, d,
J=8Hz), 8.26 (2H, d, J=8Hz) Reference example 13-(1) 1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-4
- From piperidone to 1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-4 by the same method as in Reference Example 11-(3)
-Piperidinylidenemethylcarboxylic acid t-butyl ester was obtained. mp122～124.5℃ IR ^Nujol _nax (cm ^-1 ): 1690, 1650, 1508, 1155 Reference example 13-(2) a 1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-
4-Piperidinylidenemethylcarboxylic acid-t-
Dissolve 7.54 g of butyl ester in 100 ml of ethanol, and dissolve 4.46 g of p-toluenesulfonylhydrazine.
g and 3.65 g of triethylborate, 1N−
Add 20 ml of sodium hydroxide solution dropwise under reflux over 1.5 hours, repeat the same operation using the same amount of p-toluenesulfonylhydrazine triethylborate and 1N sodium hydroxide, add the reaction solution to water, and add methylene chloride. Extraction, washing sequentially with 2N sodium hydroxide solution and water, drying with Glauber's salt, distilling off the solvent, and purifying the residue using silica gel chromatography to obtain 1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-4-piperidinyl acetic acid t-butyl ester. Obtained. mp99~100℃ IR ^Nujol _nax (cm ^-1 ): 1732, 1685, 1605, 1518,
1084 b 1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-
4-Piperidinyl acetic acid was obtained by treating the t-butyl ester obtained above in the same manner as in Reference Example 11-(5). mp136〜137.5℃ IR ^Nujol _nax (cm ^-1 ): 1733, 1662, 1515, 1255,
1159 Reference example 13-(3) a 1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-
1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-4-(2-hydroxyethyl)-piperidine was obtained from 4-piperidinyl acetic acid in the same manner as in Reference Example 12-(2). IR ^film _nax (cm ^-1 ): 3450, 1700, 1530, 1440,
1350, 1248, 10901020, 1090, 855 NMRδ (CDCl ₃ ): 3.71 (2H, t, J = 6Hz),
5.24 (2Hs), 7.52 (2H, d, J = 8.5Hz), 8.21
(2H, d, J=8.5Hz) b 1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-
4-(2-hydroxyethyl)piperidine 0.44
A methylene chloride solution (3.5 ml) containing 0.20 g of methanesulfonyl chloride and 172 mg of triethylamine was added dropwise under ice cooling, and after stirring at room temperature for 5 minutes, ice water was added. Extracted with methylene chloride, washed with water, dried with mirabilite, and distilled off the solvent to obtain 1-p-nitrobenoxycarbonyl-
4-(2-methanesulfonyloxyethyl)piperidine was obtained. IR ^Nujol _nax (cm ^-1 ): 1693, 1602, 1516, 1342,
1175, 972, 952, 845 NMRδ (CDCl ₃ ): 3.03 (3H, s), 4.30 (2H,
t, J=6Hz), 5.23 (2H, s), 7.52 (2H, d,
J = 8.5Hz), 8.19 (2H, d, J = 8.5Hz) Reference example 13-(4) Under a nitrogen atmosphere, 50% sodium hydride was added to a solution of 99 mg of thioacetic acid in dry dimethylformamide (2 ml).
Add mg. Next, after adding 150 mg of sodium iodide, 1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-4-(2-methanesulfonyloxyethyl) was prepared at room temperature.
A solution of 386 mg of piperidine in dry dimethylformamide (2 ml) was added dropwise and stirred for 16 hours. Add ice water to the reaction solution and extract with benzene. Wash sequentially with 10% sodium sulfite aqueous solution and water, and dry with Glauber's salt. The solvent was distilled off, the residue was purified by silica gel chromatography, and 1-
p-nitrobenzyloxycarbonyl-4-(2
-acetylthioethyl)piperidine was obtained. IR ^Nujol _nax (cm ^-1 ): 1698, 1683 (sh), 1600, 1510
，
1342, 1248, 1228, 1110, 1070 NMRδ (CDCl ₃ ): 2.30 (3H, s), 5.20 (2H,
s), 747 (2H, d, J = 8.5Hz), 8.17 (2H, d,
J=8.5Hz) Reference example 13-(5) 1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-4
-(2-acetylthioethyl)piperidine 1.80g
Dissolve it in 72 ml of methanol and under a stream of argon,
4.92 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution was added at room temperature, and after stirring for 10 minutes, methylene chloride was added to the reaction mixture, the methylene chloride layer was washed with water, and after drying with sodium sulfate, the solvent was distilled off to give 1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-4.
-(2-mercaptoethyl)piperidine was obtained. IR ^film _nax (cm ^-1 ): 1700, 1608, 1521, 1345, 1239
，
1120, 10801013, 845 NMRδ (CDCl ₃ ): 1.33 (1H, t, J = 7Hz),
5.20 (2Hs), 7.47 (2H, d, J = 8.5Hz), 8.17
(2H, d, J = 8.5Hz) Reference example 14-(1) 1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-4
- Dissolve 5.0 g of hydroxy-4-formylpiperidine in 40 ml of ethanol - 10 ml of isopropyl alcohol, then add 350 mg of sodium borohydride under ice cooling, stir at room temperature for 1.5 hours, then add the reaction solution to water and extract with ethyl acetate. , washing with water, drying with sodium sulfate, and distilling off the solvent to obtain 1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-4-hydroxy-4-hydroxymethylpiperidine. IR ^film _nax (cm ^-1 ): 3400, 1682, 1605, 1522, 1440
，
1350, 12501092, 1048 NMRδ (CDCl ₃ ): 3.47 (2H, bs), 5.22 (2H,
s), 7.49 (2H, d, J = 8.5Hz), 8.19 (2H, d,
J=8.5Hz) Reference example 14-(2) 1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-4-
Hydroxy-4-hydroxymethylpiperidine was converted into 1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-4-hydroxy-4-acetylthiomethylpiperidine by the same method as in Reference Example 13-(3) b) and Reference Example 13-(4). I got it. IR ^film _nax (cm ^-1 ): 3420, 1690, 1521, 1435, 1342
，
1240, 1140956, 842 NMRδ (CDCl ₃ ): 2.40 (3H, s), 3.05 (2H,
s), 5.21 (2H, s), 7.48 (2H, d, J = 8, 5
Hz), 8.19 (2H, d, J = 8.5Hz) Reference example 14-(3) 1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-4
1.1 g of -hydroxy-4-acetylthiomethylpiperidine was dissolved in 11 ml of piperidine, and thionyl chloride (0.4 ml) was added dropwise under ice cooling, followed by stirring for 30 minutes.
The reaction solution was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The oily residue was purified by silica gel chromatography to obtain 1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-4-acetylthiomethyl-3,4-dehydropiperidine. IR ^film _nax (cm ^-1 ): 1695, 1520, 1430, 1342, 1280
，
1232, 1102955, 845 NMRδ (CDCl ₃ ): 2.33 (3H, s), 3.97 (2H,
m), 5.21 (2H, s), 5.63 (1H, m), 7.47 (2H,
d, J=9Hz), 8.17 (2H, d, J=9Hz) Reference example 14-(4) 1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-4
1-p from -acetylthiomethyl-3,4-dehydropiperidine in the same manner as in Reference Example 13-(5).
-Nitrobenzyloxycarbonyl-4-mercaptomethyl-3,4-dehydropiperidine was obtained. IR ^film _nax (cm ^-1 ): 1704, 1612, 1521,
1435, 1343, 1280, 12391108, 966, 853 NMRδ (CDCl ₃ ): 1.45 (1H, t, J = 8Hz),
3.13 (2H, d, J = 8Hz), 3.60 (2H, t, J =
5.5Hz), 5.22 (2H, s), 5.58 (1H, m), 7.46
(2H, d, J=8Hz), 8.13 (2H, d, J=8Hz) Reference example 15-(1) A solution of 23.8 g of trans-1,4-cyclohexanedicarboxylic acid in 45 ml of dry dimethylformamide was added with 14.3 g of triethylamine under a nitrogen atmosphere, and then a solution of 22 g of p-methoxybenzyl chloride in dry dimethylformamide (10 ml) was added to give a solution of 60 to 70 g. ℃
The mixture was stirred for 10 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate and water, the ethyl acetate layer was extracted with an aqueous potassium carbonate solution, the acrylic layer was acidified with concentrated hydrochloric acid under ice cooling, and extracted with benzene. The extract was washed with water, dried with sodium sulfate, and then the solvent was distilled off to obtain trans-1,4-cyclohexanedicarboxylic acid mono-p-methoxybenzyl ester. mp87～89℃ IR ^Nujol _nax (cm ^-1 ): 1722, 1692, 1613, 1255, 1165 Reference example 15-(2) a 4-carboxycyclohexanecarboxylic acid p
-Methoxybenzyl ester was obtained in the same manner as in Reference Example 12-(2) to obtain 4-hydroxymethylcyclohexanecarboxylic acid p-methoxybenzyl ester. IR ^film _nax (cm ^-1 ): 3400, 1728, 1612, 1515,
1450, 1246, 11701030 NMRδ (CDCl ₃ ): 3.41 (2H, t, J = 5Hz),
3.79 (3H, s) 5.01 (2H, s), 6.86 (2H, d,
J = 8.5Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.5Hz) b The above hydroxymethyl derivative was used in Reference Example 1-
4-p-nitrobenzyloxycarbonyloxymethylcyclohexanecarboxylic acid p-methoxybenzyl ester was obtained in the same manner as in (5). IR ^film _nax (cm ^-1 ): 1730, 1614, 1517, 1345,
1300, 1246, 11751030, 823 Reference example 15-(3) 4-p-Nitrobenzyloxycarbonyloxymethylcyclohexanecarboxylic acid was obtained using the same method as in Reference Example 11-(5). IR ^Nujol _nax (cm ^-1 ): 1741, 1702, 1610, 1532,
1347, 1262, 995, 840 NMRδ (CDCl ₃ ): 4.01 (2H, d, J = 5.5Hz),
5.24 (2H, s) 7.51 (2H, d, J=8Hz), 8.17
(2H, d, J=8Hz), 10.10 (1H, bs, s) Reference example 16-(1) 1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-4
-Piperidinylidenemethylcarboxylic acid t-butyl ester was added to 1-
p-nitrobenzyloxycarbonyl-4-piperidinylidenemethylcarboxylic acid was obtained. mp 188-191℃ IR ^Nujol _nax (cm ^-1 ): 1678, 1625, 1510, 1210 Reference example 16-(2) a 1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-
2-(1-p-
Nitrobenzyloxycarbonyl-4-piperidinylidene)ethyl alcohol was obtained. b A solution of 1.13 g of 2-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-4-piperidinylidene)ethyl alcohol and 1.94 g of triphenylphosphine in tetrahydrofuran (65 ml) at room temperature with N-
1.31 g of bromosuccinimide was added and stirred for 2 hours. The reaction solution was filtered, the solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting oily residue was purified by silica gel chromatography to obtain 2-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-4-piperidinylidene)ethyl bromide. IR ^CHCl3 _nax (cm ^-1 ): 1695, 1605, 15201432,
1342, 1218, 1108, 981, 850 NMRδ ( _CDCl3 ): 2.27 (4H, dd, J=5and12
Hz), 3.53 (4H, t, J = 6Hz), 3.97 (2H, d,
J = 8Hz), 5.20 (2H, s), 5.62 (1H, t, J
= 8Hz), 7.44 (2H, d, J = 8Hz), 8.16 (2H,
d, J=8Hz) Reference example 16-(3) a. Dissolve 322 mg of thioacetic acid in dry dimethylformamide.
Dissolve to 15 ml and add 204 mg of 50% sodium hydride under ice cooling in a nitrogen stream to obtain sodium thioacetate. This is converted into 2-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-4-piperidinylidene)
Add to a solution of 1.42 g of ethyl bromide in dry dimethylformamide (20 ml) and stir at 60°C in a nitrogen stream for 5 hours. Add ice water to the reaction solution and extract with ethyl acetate. The residue was washed with water, dried with sodium sulfate, and the solvent was distilled off, and the residue was purified using silica gel chromatography to obtain 2-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-4-piperidinylidene)ethylthioacetate. IR ^Nujol _nax (cm ^-1 ): 1715, 1688, 1523, 1348,
1230, 1110 NMRδ (CDCl ₃ ): 2.33 (3H, s), 3.53 (6H,
m), 5.22 (2H, s), 7.48 (2H, d, J=, 8.5
Hz), 8.18 (2H, d, J = 8.5 Hz) b 2-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-4-piperidinylidene)ethylthioacetate was purified by the same method as in Reference Example 13-(5).
(1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-
4-Piperidinylidene)ethylcaptan was obtained. IR ^Nujol _nax (cm ^-1 ): 1695, 1528, 1346, 1220,
1105,997,858 NMRδ ( _CDCl3 ): 1.45 (1H, t, J=7Hz),
2.24 (4Hdd, J=5 and 11Hz), 3.18 (2H,
t, J=7Hz), 5.24 (2H, s), 5.46 (1H, t,
J=7Hz), 7.50 (2H, d, J=8Hz), 8.16
(2H, d, J=8Hz)

Claims

[Claims] 1. General formula [In the formula, R ₁ represents a 1'-hydroxyethyl group or a 1'-hydroxyethyl group whose hydroxyl group is protected with a conventional protecting group, and R ₂ represents the general formula [Formula] (wherein, R ₄ is hydrogen atom or a normal amino group protecting group, X is the formula -
Indicates a group represented by CH=CH- or _-SCH2- . ) or a substituent represented by the general formula [Formula] (wherein R ₄ has the same meaning as above). R ₃ represents a hydrogen atom or a normal carboxyl group protecting group. ] A β-lactam compound represented by these and a pharmacologically acceptable salt thereof. 2 General formula [In the formula, R ₁ represents a 1'-hydroxyethyl group or a 1'-hydroxyethyl group whose hydroxyl group is protected with a conventional protecting group, and R' ₂ represents the general formula (In the formula, R′ ₄ represents a normal amino protecting group,
X represents a group represented by the formula -CH=CH- or _-SCH2- . ) or the general formula (In the formula, R′ ₄ has the same meaning as above.) R' ₃ represents a usual carboxyl group protecting group, and A represents an oxygen atom or a sulfur atom. Ph represents a benzene ring. ] By heating the compound represented by the general formula [In the formula, R ₁ , R' ₂ and R' ₃ have the same meanings as above. ] A β-lactam compound represented by is produced, and then, if necessary, the obtained compound is subjected to a reaction for removing the protecting group R′ ₃ for the carboxy group, and the corresponding protecting groups for the amino group and hydroxyl group are removed to form an amino group. , a general formula characterized by applying an appropriate combination of reactions to restore the hydroxyl group. [In the formula, R ₁ has the same meaning as above, R ₂ has the general formula [Formula] (wherein, R ₄ is a hydrogen atom or a normal amino protecting group, and
Indicates a group represented by CH- or _-SCH2- . )
or a substituent represented by the general formula [Formula] (wherein R ₄ has the same meaning as above). R ₃ represents a hydrogen atom or a normal carboxyl group protecting group. ] A method for producing a β-lactam compound and a pharmacologically acceptable salt thereof.