JPH0558636B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規チオクロマン誘導体その製造法及
びそれを含有する製薬学的組成物に関する。 興味ある薬理作用を有する、いくつかの１−ア
ルキルアミノ−３−（８−チオクロマニルオキシ）
−プロパノール誘導体は公知であり、特に１−
tert、−ブチルアミノ−３−（８−チオクロマニル
オキシ）−２−プロパノールは、フランス特許No.
7111445及びイギリス特許No.1561153に記載されて
おり公知である。１−tert.−ブチルアミノ−３−
（８−チオクロマニルオキシ）−２−プロパノー
ル、８−（３−tert.−ブチルアミノ−２−ヒドロ
キシプロポキシ）−チオクロマン、あるいはター
タトロール（tertatolol）は、β−ブロツカー剤
に属し、心臓血管に対する作用を有し、特に動脈
性高血圧症の治療に使用される。本出願人は、１
−tert.−ブチルアミノ−３−（８−チオクロマニ
ルオキシ）−プロパノールから誘導される新規β
−、ブロツカー剤を発見した。該化合物は、ター
タトロールに非常に似た化学構造を有するが、タ
ータトロールに比べて２倍の抗アドレナリン活性
を有する。 更に詳細には本発明は、チオクロマン誘導体で
ある１−tert.−ブチルアミノ−３−（４−ヒドロ
キシ−８−チオクロマニルオキシ）−２−プロパ
ノールに関し、該化合物は次式 で表わされる。 該誘導体は２個の不整炭素原子を有し、ラセミ
体及びジアステレオアイソマーの形態があり、こ
れらは本発明の一部を形成する。 また本発明は、式の化合物と製薬学的に許容
し得る鉱酸あるいは有機酸との付加塩に関する。
これらの付加塩を形成し得る酸としては、リン
酸、プロピオン酸、クエン酸、シユウ酸、安息香
酸などが挙げられる。 また本発明は、式 の８−メトキシ−４−チオクロマンをボロンハイ
ドライドで還元して式 の８−メトキシ−４−チオクロマノールとし、次
いでチオレートにより脱メチル化して式 の８−ヒドロキシ−４−チオクロマノールを得、
次いで１−クロロ−２，３−エポキシプロパンと
反応せしめて式 の３−（４−ヒドロキシ−８−チオクロマニルオ
キシ）−１，２−エポキシプロパンを得、次いで
tert.−ブチルアミンと縮合せしめて式の化合物
を得、必要に応じて製薬学的に許容し得る鉱酸あ
るいは有機酸との反応により付加塩を形成せし
め、あるいは塩に変換し得るジアステレオアイソ
マーとして分離することを特徴とする式の化合
物の製造法に関する。 ８−メトキシ−４−チオクロマンは、コールプ
ルアイフアー（Kollpfeiffer）ら、ベリヒテ
（Ber.）（1925）、58、1654−1676、に記載された
方法によつて製造することができる。チオクロマ
ンの、チオクロマノールへの還元及びフエノール
エーテルオキサイドの脱メチル化は、すでに文献
記載で公知であり、それぞれ、フオーゲルズ・テ
キストブツク・オブ・プラクテイカル・オルガニ
ツク・ケミストリー（Vogel′s Textbook of
Practical Organic Chemistry）、Longman
edition（1978）、London、New York、4th
edition、p.353〜356及びテトラヘドロン
（Tetrahedron）（1982）、38、2721−2724、エル．
テスタフエリー（L.Testaferri）５、に記載され
ている。８−ヒドロキシ−４−チオクロマノール
と１−クロロ−２，３−エポキシプロパンとの反
応、及びそれから得られる生成物と第一級アミン
との縮合反応については、フランス特許No.
2092004に記載されている。 式の化合物はタータトロールと非常に似てい
るため、そのβ−ブロツカー作用は予見可能であ
つた。しかしながら、この化合物が、タータトロ
ールに比べて２倍のβ₁−アドレナリン活性を有す
ることは予想されなかつたことである。事実、in
vitroの薬理テストでは、１−tert.−ブチルアミ
ノ−３−（４−ヒドロキシ−８−チオクロマニル
オキシ）−２−プロパノールが、非常に高いβ₁−
アドレナリン活性を示すことが明らかにされた。 本発明の化合物は、β−ブロツカー作用を有す
るため、高血圧症、狭心症、心筋虚血症、心搏障
害、及び甲状腺機能亢進症による心臓血管系疾患
の発現等の治療に使用することができる。 また本発明は、不活性で無毒性の適当な賦形剤
とともに、活性成分として式の化合物、そのジ
アステレオアイソマー、あるいはそれらと製薬学
的に許容し得る鉱酸あるいは有機酸との付加塩を
含む製薬学的組成物に関する。 かくして得られる製薬学的組成物は、種々の形
態、例えば錠剤、糖剤、ゼラチンカプセル、舌下
錠あるいは舌下投与に適当なガレヌス製剤、坐
剤、注射あるいは経口投与用液剤等の形態とする
ことができる。 本発明による製薬学的組成物は、補足作用ある
いは共力作用を有する他の活性成分を含んでもよ
い。 共力作用を有する活性成分としては、利尿剤、
そして特に塩排泄性の物質、及びカルシウム拮抗
剤を挙げることができる。 投与量は、患者の年令、体重、病気の性質及び
重症度、そして投与ルートによつて広く変わる。
好ましい投与ルートは、経口または非経口であ
る。通常、単位投与量は0.1−５mgであり、人間
の治療に用いる一日の投与量は0.1−５mgである。 以下の実施例は、発明を説明するものであり、
実施例を限定するものではない。融点はコフラ
ー・ブロツク（Kofler block）を用いて測定し
た。 実施例 １ ８−メトキシ−４−チオクロマノール ８−メトキシ−４−チオクロマノン89ｍmol
を、メタノールとテトラヒドロフランの混合物
（メタノール／テトラヒドロフラン＝３／４）70
mlに溶解する。水素化ホウ素ナトリウム134ｍ
molを溶解したメタノール水溶液50mlを加える。
室温で１時間撹拌後、メチレンクロライドで抽出
し、得られる生成物をメタノールとジエチルエー
テルの混合物（メタノール／ジエチルエーテル＝
１／10）により再結晶する。収率は87％であり、
得られる生成物の融点は91−93℃である。 実施例 ２ ８−ヒドロキシ−４−チオクロマノール ８−メトキシ−４−チオクロマノール25ｍmol
を溶解したヘキサメチルホスホロトリアミド
（HMPT）50mlを120℃に加熱する。ソジウムイ
ソプロピルチオレート2.5当量を加熱下に加え、
次いで窒素雰囲気下に120℃で1.5時間撹拌する。 冷却した混合物を、塩酸150mlに加えて、メチ
レンクロライドで抽出する。HMPTがなくなる
まで有機層を水洗し、溶媒を留去後、混合物を、
メチレンクロライドとジエチルエーテルの混合物
（メチレンクロライド／ジエチルエーテル＝１／
１）から再結晶する。８−ヒドロキシ−４−チオ
クロマノール4.2ｇが得られる。収率は85％であ
る。 実施例 ３ １−tert.−ブチルアミノ−３−（４−ヒドロキ
シ−８−チオクロマニルオキシ）−２−プロパ
ノール ８−ヒドロキシ−４−チオクロマノール48.2ｇ
をアセトン150mlに溶解する。１−クロロ−２，
３−エポキシ−プロパン104mlを加え、次いで炭
酸カリウム109ｇを加える。８時間還流する。次
いで濾過し、減圧下（12mmHg）に50℃で、一定
の重さになるまで留去する。エポキサイドとハロ
ヒドリンの混合物58ｇを得る。この混合物48ｇ
を、tert.−ブチルアミン180mlを溶解したイソプ
ロパノール100mlで処理する。 次いで７時間還流する。アミンと溶媒を留去
後、油状の残渣をメチレンクロライドで取り出
し、Ｎ−アンモニウムヒドロキサイドで洗う。減
圧下に40℃で溶媒を留去後、油状の１−tert.−ブ
チルアミノ−３−（４−ヒドロキシ−８−チオク
ロマニルオキシ）−２−プロパノールを得る。収
率は50％であり、塩基の形態にある１−tert.−ブ
チルアミノ−３−（４−ヒドロキシ−８−チオク
ロマニルオキシ）−２−プロパノールのスペクト
ルデータは次の通りである。 Ａ IRスペクトル（KBr） νsOH及びNH3000cm^-1−3700cm^-1； νsC＝C1570cm^-1； νsC−Ｏ−C1260cm^-1及び1035cm^-1 Ｂ NMRスペクトル（200MHz，in D₂O） 1.2ppm ｓ 9H；2.0ppm ｍ 1H；2.4ppm
ｍ 1H；3.0ppm ｍ 3H；3.25ppm ｍ
1H；4.0ppm ｍ 3H；5.8ppm ｍ 1H；
6.75ppm ｍ 3H；7ppm ｍ 3H（3Hは6.75と7ppmの間の
D₂Oと変換可能）。 Ｃ マススペクトル（80eV，ｍ／ｚ）：311
（M⁺3.12％）、296（6.06％）、267（10.82％）、182
（10.39％）、164（5.11％）、163（6.41％）、114
（6.75％）386（100％）。 １−tert.−ブチルアミノ−３−（４−ヒドロキ
シ−８−チオクロマニルオキシ）−２−プロパノ
ールのアセテートは、上記で得られた油状物のジ
エチルエーテル溶液１に氷酢酸12mlを加えた後
に得られる。沈澱物を濾過後、加温下にアセトニ
トリルで洗い、アセトニトリルとメタノールの混
合物（アセトニトリル／メタノール＝10／１）で
再結晶し、アセテート41ｇが得られる。融点は
130−135℃である。 アセテートの元素分析（C₁₈H₂₉NO₅S） 理論値： C58.19％； H7.86％； N3.77％； S8.63％ 測定値： C58.18％； H7.58％； N3.80％； S8.76％ 実施例 ４ in vitroにおけるβ₁−アドレナリン活性の測定
式のβ−ブロツカー作用、更に詳しくは、in
vitroにおけるβ₁−アドレナリン活性の強さを、
イソプレナリンによつて促進させた時のラツトの
右耳介の周期変動応答の抑制に基いて測定した。
化合物の効果は、タータトロールとプロパノロー
ルの効果と比較した。プロパノールはβ−ブロツ
カー剤の対照である。 実験は、体重300−400ｇの雌性ウイスターラツ
トから除去した右耳介を用いて実施した。マツト
を殺し、心臓を取り、右耳介をすばやく切開し
て、オルガンバスに設置する。オルガンバスは、
37℃に保たれ、95％O₂と５％CO₂で酸化された生
理的溶液を含んでいる。耳介はエレクトロメカニ
カルセンサーに接続する。最初に400mgの力を加
える。耳介における心臓の鼓動数を増幅器／積分
器により記録する。 40分後に、イソプレナリンの累積投与量が３×
10^-10M、10^-9M、３×10^-9M……となるように、
イソプレナリンを３分ごとにオルガンパスに加え
て、周期変動効果が最大になるようにし、アゴニ
ストのみのコントロールカーブを得る。次いで、
アゴニスト／アンタゴニストとの相互作用のカー
ブを得るため、イソプレナリンの累積投与量が
10^-9M、３×10^-9M……となるようにイソプレナ
リンを加える10分前に、式の化合物、タータト
ロールあるいはプロパノロールをオルガンバスに
加える。アンタゴニストのそれぞれの濃度につい
てテストした。 pA₂値は、競合関係を量的に評価するものであ
り〔グイデイセリ・ジエー・エフ（GuidicelliJ.
F.）、ジヤーナル・オブ・フアーマコロジー（J.
Pharmacol.）（Paris）1971、２(3)、373〕、pA₂
値を３個の化合物について計算した。 pA₂値は、アゴニスト単独の場合に記録される
のと同じ強さの応答が得られるアイゴニストの濃
度の２倍の濃度に対応するアンタゴニストの濃度
のlog値を表わしたものである。 それぞれの実験について、pA₂値を、Van
Rossun（Arch.Int.Pharmacodyn（1963）、143、
299）の方法により、式pA₂＝pAx＋log（ｘ−１）
を用いて計算した。pAxは、アンタゴニストの濃
度のlog値であり、ｘはmm値（Ven Rossumの表
から得られるlog（ｘ−１））におけるカーブの置
換を表わす。Student−テストは、コントロール
カーブとテストカーブの平均値を出すようにして
行なつた。 表１、２及び３はプロプラノロール、タータト
ロール及び式の化合物について計算したpA₂値
をそれぞれまとめたものである。

【表】

【表】

【表】 実験より、プロパノロール、タータトロール、
及び式の化合物についてpA₂値を計算すること
が出来た。in vitroにおける、アンタゴニストと
しての作用についてのこの測定値が、化合物につ
いての本来の作用を示している。 プロパノロールは対照として示した。得られた
pA₂値は8.28±0.089であり、文献値に近似してい
る。タータトロールと式の化合物（この場合の
カーブは単に右に置換したもの）について得られ
るカーブから、イソプレナリン−タータトロール
あるいはイソプレナリン−式の化合物は競合関
係にあり、それ故１つのタイプのレセプターのみ
が関与しているということが云える。 タータトロールについては、₂値は9.04±
0.118であり、この化合物は、プロパノロールと
非常に異なる構造を有し、それ故プロパノロール
よりも６倍強いβ−ブロツカー剤である。他方、
タータトロールに似た式の化合物のβ₁アドレナ
リン活性は、驚くべきことにタータトロールの２
倍であり、₂値は9.24±0.087である。 実施例 ５ １−tert.−ブチルアミノ−３−（４−ヒドロキ
シ−８−チオクロマニルオキシ）−２−プロパ
ノール0.005ｇを含むゼラチンカプセル １−tert.−ブチルアミノ−３−（４−ヒドロキ
シ−８−チオクロマニルオキシ）−２−プロパ
ノール 0.0050ｇ コーンスターチ 0.0320ｇ 結晶性セルロース 0.0262ｇ ラクトース 0.0720ｇ コロイド状シリカ 0.0003ｇ ステアリン酸マグネシウム 0.0015ｇ タルク（No.３の白色ゼラチンカプセル用）
0.0030ｇ

【図面の簡単な説明】

第１図は、プロパノロール存在下、非存在下の
イソプレナリンのドーズリスポンスカーブを示
す。 〔Ａ〕＝イソプロテレノールの濃度（log値）、 効果＝最大鼓動数（b.p.m.）に対する割合
（％） C_AN＝アンタゴニスト濃度 第２図はタータトロール存在下、非存在下のイ
ソプレナリンのドーズリスポンスカーブを示す。 〔Ａ〕＝イソプレテレノールの濃度（log値） 効果＝最大鼓動数（b.p.m.）に対する割合
（％） C_AN＝アンタゴニスト濃度 第３図は式の化合物の存在下、非存在下のド
ーズリスポンスカーブを示す。 〔Ａ〕＝イソプロテレノールの濃度（log値） 効果＝最大鼓動数（b.p.m.）に対する割合
（％） C_AN＝アンタゴニスト濃度

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ラセミ体あるいは光学異性体の形態にある式
   の化合物、及び製薬学的に許容しうる鉱酸あるい
   は有機酸との付加塩。 ２ 式 の８−メトキシ−４−チオクロマノンをボロンハ
   イドライドで還元して式 の８−メトキシ−４−チオクロマノールとし、次
   いでチオレートにより脱メチル化して式 の８−ヒドロキシ−４−チオクロマノールとし、
   次いで１−クロロ−２，３−エポキシプロパンと
   反応せしめて式 の３−（４−ヒドロキシ−８−チオクロマニルオ
   キシ）−１，２−エポキシプロパンを得、次いで
   tert.−ブチルアミンと縮合せしめて式の化合物
   を得、必要に応じて製薬学的に許容し得る鉱酸あ
   るいは有機酸との反応により付加塩を形成せし
   め、あるいは塩に変換し得るジアスレオアイソマ
   ーとして分離することを特徴とする式の化合物
   の製造法。 ３ 製薬学的に許容し得る、不活性でかつ無毒性
   の賦形剤あるいは担体と共に、あるいはこれらに
   加えて、ラセミ体あるいは光学異性体の形態にあ
   る式（） の化合物、その製薬学的に許容しうる鉱酸あるい
   は有機酸との付加塩を活性成分として含有する抗
   アドレナリン製薬学的組成物。 ４ 活性成分を0.1〜５mg含有する特許請求の範
   囲第３項記載の製薬学的組成物。 ５ 心臓血管系患疾患及び高血圧症の治療に使用
   し得る特許請求の範囲第３項〜第４項のいずれか
   １項記載の製薬学的組成物。