JPH0568466B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

〈産業上の利用分野〉 本発明は抗菌性を有する新規なキノリン誘導
体、および新規なキノリン誘導体を有効成分とす
る抗菌剤に関する。 〈従来の技術〉 ある種のキノリン化合物が抗菌性を示すこと、
特にある種の７−ピペラジニル−４−オキソ−
１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸が抗
菌性を示すこと、は公知である。米国特許第
4017622号には、１の位置がアルキル、ベンジル
又はアセチル置換基で置換されているある種の７
−ピペラジニル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ
キノリン−３−カルボン酸誘導体が開示されてい
る。米国特許第4292317号には、１の位置がアル
キル又はビニル置換基で置換されている７−ピペ
ラジニル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリ
ン−３−カルボン酸誘導体が開示されている。米
国特許第4284629号には１の位置がシクロアルキ
ル置換基で置換されている種々の４−オキソ−
１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸が開
示されている。 〈本発明の特徴〉 本発明は次式を有する新規抗菌剤に関する：

【式】 但し、Ｒは、ハロゲン選択又はヒドロキシ置換
フエニルである。 R₁は水素あるいはカルボキシ保護基である。 Ｚは式：

【式】 〔但し、R₆は水素あるいはC₁からC₁₀アルキル
並びに対応するその置換誘導体であり、そして
R₇はR₆に関して上で示したアルキルあるいは置
換アルキル、あるいはアミノ基、モノ−（C₁−
C₆）アルキルアミノ基あるいはジ−（C₁−C₆）ア
ルキルアミノ基である〕を有するアミノ基であ
る。 あるいはまた、Ｚはピリジル基あるいは４乃至
７個の原子含有及び好ましくは５乃至６個の原子
含有脂肪族複素環並びにその置換誘導体であり得
る。 ＷとＸは独立して水素またはハロゲンから選ば
れるが、ＺがピリジルでないときはＷはハロゲン
である。 更に、ＸとＺは一緒になつてメチレンジオキシ
架橋を形成することもできるが、その際はＷは水
素である。 本明細書中で使用する用語“ハロゲン”はクロ
ロ、ブロモ、フルオロ及びヨード基を指し、用語
“C₁からC₆アルキル”はメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル等を包含した低級アル
キル基を指す。 本明細書中で使用する用度“カルボキシ−保護
基”はカルボン酸エステル基の残基を指し、それ
を包含する。かゝるカルボキシ−保護基は当業者
に良く知られ、米国特許第3840556号及び第
3719667号中に記載される様にペニシリン及びセ
フアロスポリンの分野でカルボキシル基の保護に
広汎に使用されており、その開示を参考のために
本明細書に包含させる。普通、かゝるカルボキシ
−保護基は比較的容易に開裂して対応する遊離カ
ルボキシ基を生ずる。代表的な保護基にはC₁か
らC₃アルキル（例えばメチル、エチル、第三級
ブチル）、ベンジル及びその置換誘導体例えばア
ルコキシ及びニトロベンジル基が包含され；アシ
ルオキシアルキル基例えばヒバロイルオキシメチ
ル基も好ましい。 Ｚで表わされる脂肪族複素環は、本発明の好ま
しい実施（態様）によれば、Ｓ、Ｏ、Ｎ及びその
組合わせより成る群から選ばれた１あるいは２個
のヘテロ原子を含有し、脂肪族複素環の残りの
（環）原子が炭素原子である脂肪族複素環並びに
その置換誘導体である。本発明の実施によれば脂
肪族複素環は式：

【化】 〔但しR₈はジメチレン及び式−CH₂−R₉−
CH₂−（式中、R₉は−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ−及び−
CH₂−より成る群から選ばれたものである）の基
より成る群から選ばれたものである〕を有するこ
とができる。又、置換基が１個又は２個以上の
C₁からC₆アルキル基、式：

【式】 〔但し、R₁₀及びR₁₁はそれぞれ独立して、水
素、C₁からC₆アルキル、C₁からC₆ヒドロキシア
ルキル、ヒドロキシ、１乃至６個の炭素原子を含
有するアルカノイル、１乃至６個の炭素原子を含
有するアルカノイルアミドより成る群から選ばれ
たものである〕を有するアミン基であるかゝる複
素環の置換誘導体も包含される。かゝる複素環基
の例としては、アゼチジニル基、ピペラジニル
基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、モルホリ
ノ基、チオモルホリノ基及びホモピペラジニル基
（即ち、ヘキサヒドロ−１−Ｈ−１，４−ジアゼ
ピニル）がある。 Ｚを表わすピリジル基は式

【式】 〔但し、R₁₂は１以上の水素、ハロゲン、C₁〜
C₆アルキル（その誘導体も包含する）である〕
を有する。当業者に理解されるように、７位のピ
リジル基は置換されていてもよく非置換でもよ
い。ピリジン環上の好適な置換基にはC₁〜C₆ア
ルキル、ハロゲン、上述の式−Ｙ−R₃基、C₁〜
C₆アルカノイルまたはC₁〜C₆アルカノイルアミ
ドが包含される。 本発明の範囲には、前述の化合物の製薬上許容
し得る塩が包含される。本明細書中で使用する用
語“製薬上許容し得る塩”とは、式の化合物の
無毒の酸付加塩及びアルカリ土類金属塩を指す。
これらの塩は式の化合物の最終遊離及び精製時に
装置中で、あるいは別に遊離の塩基あるいは酸機
能を適切な有機酸あるいは塩基と反応させて、調
製出来る。代表的な酸化付加塩にはハイドロクロ
ライド、ハイドロブロマイド、サルフエート、バ
イサルフエート、アセテート、オキザレート、バ
リレート、オレート、パルミテート、ステアレー
ト、ラウレート、ボレート、ベンゾエート、ラク
テート、ホスフエート、トシレート、メシレー
ト、サイトレート、マレエート、フマレート、サ
クシネート、ターターレート、グルコヘペトネー
ト、ラクトバイオネート、ラウリルスルホネート
塩及び類似物が包含される。代表的なアルカリあ
るいはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、カ
ルシウム、カリウム及びマグネシウム塩等が包含
される。本発明の化合物は広いスペクトラムのグ
ラム陽性及びグラム陰性細菌並びに腸内細菌に対
して抗菌活性を有することが見出された。従つ
て、本発明の化合物はヒト並びに動物の伝染性細
菌感染の抗生物質処置に有用である。更に、この
化合物はそのイン・ビトロ活性からみて、微生物
生長の表面阻止用の洗浄溶液として使用出来る。 その生長が本発明の化合物によつて阻止出来る
伝染性細菌には一般にグラム陽性及びグラム陰
性、好気性及び嫌気性細菌例えばスタフイロコツ
カス、ラクトバシルス、ストレプトコツカス、サ
ルシナ、エシエリヒア、エントロバクター、クレ
ブジエラ、シユードモナス、アシネトバクター、
プロテウス、シトロバクター、ニツセリア、バチ
ルス、バクテロイデス、ペプトコツカス、クロス
トリジウム、サルモネラ、シゲラ、セラチア、ヘ
モフイリウス、ブルセラ及びその他の微生物が包
含される。高度に有効な抗生物活性を示す以外
に、本発明の化合物は当業界で先行のキノリン−
３−カルボン酸化合物と比較して増加及び改良さ
れた溶解性を示す。 式の化合物は非経口的な注射固体及び液体の
形態での経口投与、直腸投与等用に製薬上許容し
得る担体と共に組成物に製剤することも出来る。 本発明による非経口的注射用の組成物は製薬上
許容し得る無菌の水性あるいは非水性溶液、懸濁
液又はエマルジヨンとなり得る。適当な非水性担
体、稀釈剤、溶剤又はビヒクルの例には、プロピ
レングリコール、ポリエチレングリコール、植物
油例えばオリーブ油、注射用有機エステル例えば
エチルオレートが包含される。かゝる組成物は補
助剤例えば防腐剤、湿潤剤、エマルジヨン剤及び
分散剤も含有し得る。それらは、例えば滅菌紙
による過により、又は組成物中に殺菌剤を包含
させることに依つて無菌化出来る。使用直前に無
菌水又は他の無菌の注射用媒体に溶解出来る無菌
の固体組成物の形態にも製造出来る。 経口投与用の固体の投薬形態にはカプセル、錠
剤、丸薬、粉薬及び顆粒がある。かゝる固体の投
薬形態では、活性化合物は少なくとも一種の不活
性な希釈剤例えばスクロース、ラクトース又は澱
粉と配合される。かゝる投薬形態は、通常の実施
態様では、希釈剤以外の第三物質例えば潤滑剤例
えばステアリン酸マグネシウムも包含し得る。カ
プセル、錠剤及び丸薬の場合には投薬形態では緩
衝剤も包含し得る。錠剤及び丸薬は更に腸溶剤の
形で調製出来る。 経口投与用の液体の投薬形態には、等業界で通
常使用される活性希釈剤例えば水を含んでいる。
製薬上許容し得るエマルジヨン、溶液、懸濁液、
シロツプ及びエリキシルが包含される。かゝる不
活性の稀釈剤の外に、組成物は補助剤例えば湿潤
剤、エマルジヨン化剤及び懸濁剤及び甘味剤、香
辛及び芳香剤も包含し得る。 直腸投与用組成物は、好ましくは活性物質以外
に賦形剤例えばココアバター又は座薬ワツクスを
含有し得る座薬である。 本発明の組成物中の活性成分の実際の投薬量
は、所望の投与方法によつて抗生物活性を達成す
るのに有効な活性成分量を得るために変り得る。
従つて選定された投薬量は、投与された活性化合
物に性質、投与経路、所望の治療期間及びその他
の因子によつて変る。一般に、伝染性細菌によつ
て惹起された感染症の哺乳類客体に経口的に投与
する場合には、体重Kg当り、約0.1乃至750、より
好ましくは約0.25乃至500及び最も好ましくは約
0.5乃至約300mgの活性成分の式の化合物の毎日
投薬量が有効である。所望に依り、１日の用量を
投与のための数回向けの用量、例えば１日２から
４回の用量に分割しても良い。 上記の記載は以下の実施例からより良く理解出
来るであろう、以下の実施例は例示の目的のため
に示してあるのであつて、本発明の概念の範囲を
制限しようとするものでは無い。 〈実施例〉 例 １ １−フエニル−６，８−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペリジニ
ル）−キノリン−３−カルボン酸 (a) 400mlのジエチルカーボネート中の30ｇの２，
３，４，５−テトラフルオロアセトフエノンの
冷溶液に、12.5ｇの60％ナトリウムハイドライ
ドの油中懸濁液を様々に加えた。この混合物を
80℃で１1/2時間加熱してから25ml酢酸含有氷
冷水700ml中に注いだ。この混合物を各400mlの
エーテルで３回抽出した。有機相をMgSO₄上
で乾燥し、蒸発させて得た液体を蒸留してエチ
ル２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイル
アセテートを得た。 (b) 18.5mlのトリエチルオルソホーメートおよび
45mlの無水酢酸中の上記生成物(a)の溶液を135
℃で１1/2時間加熱し、この加熱を反応中に生
成するエチルアセテートを除去しながら行なつ
た。この溶液を減圧下で蒸発させて流動性オイ
ルを得た。次いでこのオイルを200mlのメチレ
ンクロライドにとかし、9.9mlのアニリンをこ
の溶液に加えた。１時間後に溶液を蒸発させて
乾燥し、200mlのヘキサンおよび５mlのエーテ
ルから結晶化させて、エチル３−アニリノ−２
−（２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイ
ル）アクリレートを得た。 (c) 150mlのテトラヒドロフラン（THF）中の前
記アクレレート(b)の15ｇの冷溶液に、1.63ｇの
60％ナトリウムハイドライドの油中懸濁液を
徐々に加えた。混合物を６時間還流してから冷
却し、1.5容量になるまで水で希釈した。次
いでこの混合物を１：１のヘキサン／エーテル
溶液で洗浄してエチル１−フエニル−６，７，
８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−キノリン−３−カルボキシレートを得
た。 (d) 30mlのTHF中の７ｇの生成物(c)の懸濁液に、
水酸化ナトリウム溶液（20mlのH₂Ｏ中に0.88
ｇ）を加えた。この混合物を80℃で１時間加熱
して透明溶液を得た。この溶液を減圧下で蒸発
させて乾燥した。生成固体を200mlの水にとか
し、2.5mlの酢酸を加えた。生成した沈殿を冷
水で洗浄し、ジメチルホルムアミドから再結晶
させて１−フエニル−６，７，８−トリフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン
−３−カルボン酸を得た。 (e) 115℃の15mlの１−メチル−２−ピロリジノ
ン中の2.5ｇの１−フエニル−６，７，８−ト
リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
キノリン−３−カルボン酸の溶液に、３mlのピ
ペラジンを加えた。100℃で２時間かくはん後、
溶媒を減圧で除いて乾燥した。残渣にエタノー
ルを加え、生成混合物を過し、エーテルで洗
浄してから非常に少量の冷水で洗浄して固体を
得た。これを30mlのH₂Ｏ中に懸濁させ、7.8ml
のIN−HClに加え、加温して溶解させた。減
圧下で溶媒を除いて１−フエニル−６，８−ジ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７
−（１−ピペラジニル）キノリン−３−カルボ
ン酸の塩酸塩を得た。 この塩酸塩に水酸化ナトリウム水溶液の１モ
ル当量を加え、生成に沈殿を過して１−フエ
ニル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−キノ
リン−３−カルボン酸を得た。 (f) 別法として、表題化合物を次のとおりにして
製造した。40mlの１−メチル−２−ピロリジノ
ン中の１(d)生成物５ｇの懸濁液に窒素雰囲気下
120℃において、9.5mlのＮ−カルボエトキシ−
ピペラジンを加えた。20時間後、溶媒を減圧下
で除いて、残渣を150mlのエタノールに懸濁さ
せ、1/2時間還流した。次いで反応混合物を冷
却し過した。生成固体を冷エタノールと水で
洗浄して１−フエニル−６，８−ジフルオロ−
７−（４−カルボエトキシ−１−ピペラジニル）
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−
３−カルボン酸を得た。 80℃のエタノール25ml中の上記化合物５ｇの
懸濁液に、50mlの10％NaOH溶液を加えた。
容液を80℃で６時間加熱した。溶媒を除き、固
体を100mlの水にとかした。10％酢酸の添加に
よつて溶液のPHをPH７に調整した。沈殿を過
し、冷水で洗浄して１−フエニル−６，８−ジ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７
−（ピペラジニル）−キノリン−３−カルボン酸
を得た。 (g) １(a)の方法の別法として、エチル−２，３，
４，５−テトラフルオロベンゾイルアセテート
を次のようにして製造した。200mlのメチレン
クロライド中の２，３，４，５−テトラフルオ
ロ安息香酸の39ｇの溶液に、40mlのチオニルク
ロライドおよび２滴のジメチルホルムアミドを
加えた。３時間の還流後に、反応混合物を蒸発
乾固して対応する酸クロライドを得た。 350mlのテトラドロフラン中の35ｇのマロン
酸モノエチルエーテルのドライアイス冷却溶液
に、THF中1.4Mのｎ−ブチルリチウムの379
mlを加え、フラスコを−５℃に加温してから再
び−70℃に冷却した。生成溶液にTHF100ml中
の上記でえた酸クロライドを加えた。冷却浴を
除き、溶液を一時間後に室温まで加温した。次
いでこの溶液を1N−HClとエーテルとの間で
分配した。エーテル部分をNaHCO₃で洗浄し、
MgSO₄上で乾燥し、次いで蒸発させてエチル
２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイルア
セテートを得た。 例 ２ １−フエニル−６，８−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−（４−メチ
ル）ピペラジニル）−キノリン−３−カルボン
酸 例１(e)のピペラジンをＮ−メチルピペラジンに
置き換えて例１の操作をくりかえし、１−フエニ
ル−５，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−７−（１−（４−メチル）ピペラジニ
ル）−キノリン−３−カルボン酸およびその塩酸
塩を得た。 例 ３ １−フエニル−６，８−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピロリジニ
ル）−キノリン−３−カルボン酸 例１(e)のピペラジンをピロリジンに置き換え、
例１と同様にして１−フエニル−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（ピ
ロリジニル）−キノリン−３−カルボン酸を好収
率で得た。 例 ４ １−フエニル−６，８−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−ヒドロキシ
−１−ピロリジニル）−キノリン−３−カルボ
ン酸 例１(e)のピペラジンを３−ヒドロキシ−ピロリ
ジンに置き換えて例１の操作をくりかえし、１−
フエニル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−７−（３−ヒドロキシ−１−ピ
ロリジニル）−キノリン−３−カルボン酸を得た。 例 ５ １−フエニル−６，８−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−アミノ−１
−ピロリジニル）−キノリン−３−カルボン酸 例１(e)のピペラジンを３−アセトアミド−ピロ
リジンに置き換え、例１と同様にして、１−フエ
ニル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−７−（３−アセトアミド−１−ピロ
リジニル）−キノリン−３−カルボン酸を好収率
で得た。 (b) 上記の反応生成物を次いで80℃で塩酸加水分
解して１−フエニル−６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−ア
ミノ−１−ピロリジニル）−キノリン−３−カ
ルボン酸塩酸塩を得た。 例 ６ １−フエニル−６，８−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペリジニ
リル）−キノリン−３−カルボン酸 例１(e)のピペラジンをピペリジンに置き換えて
例１の操作をくりかえし、１−フエニル−６，８
−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
７−（１−ピペリジニリル）−キノリン−３−カル
ボン酸を得た。 例 ７ １−フエニル−６，８−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−モルホリニ
ル）−キノリン−３−カルボン酸 例１(e)のピペラジンをモルホリンに置き換え、
例１のようにして１−フエニル−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４
−モルホリニル）−キノリン−３−カルボン酸を
好収率で得た。 例 ８ １−フエニル−６，８−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−チオモルホ
リニル）−キノリン−３−カルボン酸 例１(e)のピペラジンをモルホリンに置き換え例
１の操作をくりかえし、１−フエニル−６，８−
ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７
−（４−チオモルホリニル）キノリン−３−カル
ボン酸を得た。 例 ９ １−フエニル−６，８−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−７−（３，５−ジメチ
ル−１−ピペラジニル）−キノリン−３−カル
ボン酸 例１(e)のピペラジンを２，６−ジメチルピペラ
ジンに置き換え、例１と同様にして１−フエニル
−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−７−（３，５−ジメチル−１−ピペラジ
ニル）−キノリン−３−カルボン酸およびその塩
酸塩を得た。 例 10 １−フエニル−６，８−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−７−１−ホモピペラジ
ニエル）−キノリン−３−カルボン酸 例１(e)のピペラジンをホモピペラジンに置き換
えて例１の操作をくりかえして１−フエニル−
６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−７−（１−ホモピペラジニエル）−キノリン
−３−カルボン酸およびその塩酸塩を得た。 例 11 １−フエニル−６，８−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−７−（ジメチルアミノ）
−キノリン−３−カルボン酸 例１(e)のピペラジンをジメチルアミンに置き換
え、例１と同様にして１−フエニル−６，８−ジ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
（ジメチルアミノ）キノリン−３−カルボン酸を
得た。 例 12 １−フエニル−６，８−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−７−（Ｎ−２−ヒドロ
キシエチルアミノ）−キノリン−３−カルボン
酸 例１(e)のピペラジンをＮ−２−ヒドロキシエチ
ルアミンで置き換えて例１の操作をくりかえし、
１−フエニル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−７−（Ｎ−２−ヒドロキシ
エチルアミノ）−キノリン−３−カルボン酸を得
た。 例 13 １−フエニル−６，８−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−７−ヒドラジル−キノ
リン−３−カルボン酸 例１(e)のピペラジンをヒドラジンに置き換え、
例１と同様にして１−フエニル−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（ヒ
ドラジル）−キノリン−３−カルボン酸およびそ
の塩酸塩を得た。 例 14 １−フエニル−６，８−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−７−（２，２−ジメチ
ルヒドラジル）−キノリン−３−カルボン酸 例１(e)のピペラジンを１，１ジメチルヒドラジ
ンに置き換えて例１の操作をくりかえし、１−フ
エニル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−７−（２，２−ジメチルヒドラジ
ル）−キノリン−３−カルボン酸およびその塩酸
塩を得た。 例 15 １−ｐ−フルオロフエニル−６，８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１
−ピペラジニル）−キノリン−３−カルボン酸 (a) アニリンをｐ−フルオロアニリンに置き換
え、例１(e)と同様にしてエチル３−（ｐ−フル
オロアニリノ）−２−（２，３，４，５−テトラ
フルオロベンゾイル）アクリレートを得た。 (b) 上記化合物(a)を例１(c)および例１(d)と同様に
処理して７−フルオロ−１−ｐ−フルオロフエ
ニル−６、８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸を得
た。 (c) 上記化合物(b)を例１(e)と同様に処理して１−
ｐ−フルオロフエニル−６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピ
ペラジニル）−キノリン−３−カルボン酸およ
び塩酸塩を得た。 例 16 酸を例15(b)の生成物の酸で置き換え、そしてピ
ペラジンを適当なアミンたとえばｎ−メチルピペ
ラジン、ピロリジン、３−ヒドロキシ−ピロリジ
ン、３−アセトアミノピロリジン、ピペリジン、
モルホリン、チオモルホリン、２，６−ジメチル
ピペラジン、ホモピペラジン、ジエチルアミンお
よび２，２−ジメチルヒドラジンで置き換え、例
１(e)と同様にして次の化合物を得た。 (a) １−ｐ−フルオロフエニル−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
（１−（４−メチル）ピペラジニル）−キノリン
−３−カルボン酸。 (b) １−ｐ−フルオロフエニル−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
（１−ピロリジニル）−キノリン−３−カルボン
酸。 (c) １−ｐ−フルオロフエニル−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）キノリ
ン−３−カルボン酸。 (d) １−ｐ−フルオロフエニル−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
（３−アセトアミノ−１−ピロリジニル）−キノ
リン−３−カルボン酸。 (e) １−ｐ−フルオロフエニル−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
（１−ピペリジニル）−キノリン−３−カルボン
酸。 (f) １−ｐ−フルオロフエニル−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
（４−モルホリニル）−キノリン−３−カルボン
酸。 (g) １−ｐ−フルオロフエニル−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
（４−チオモルホルニル）−キノリン−３−カル
ボン酸。 (h) １−ｐ−フルオロフエニル−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
（３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−キノ
リン−３−カルボン酸。 (i) １−ｐ−フルオロフエニル−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
（１−ホモピペラジニル）−キノリン−３−カル
ボン酸。 (j) １−ｐ−フルオロフエニル−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
（ジエチルアミノ）−キノリン−３−カルボン
酸。 (k) １−ｐ−フルオロフエニル−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
（２，２−ジメチルヒドラジル）−キノリン−３
−カルボン酸。 例 17 １−ｐ−フルオロフエニル−６，８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３
−アミノ−１−プロリジニル）−キノリン−３
−カルボン酸 例16(d)の化合物を例５(b)のように処理して１−
ｐ−フルオロフエニル−６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−アミ
ノ−１−ピロリジニル）−キノリン−３−カルボ
ン酸を得た。 例 18 １−ｐ−ヒドロキシフエニル−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
（１−ピペラジニル）−キノリン−３−カルボン
酸 (a) アニリンをヒドロキシアニリンに置き換え、
例１(b)と同様にしてエチル３−（ｐ−ヒドロキ
シアニリノ）−２−（２，３，４，５−テトラフ
ルオロベンゾイル）アクリレートを得た。 (b) 上記(a)の化合物を例１(c)および１(d)のように
処理して７−フルオロ−１−ｐヒドロキシフエ
ニル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸を得
た。 (c) 上記(b)の酸を例１(e)のように処理して１−ｐ
−ヒドロキシフエニル−６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピ
ペラジニル）キノリン−３−カルボン酸および
その塩酸塩を得た。 例 19 酸を例18(b)の生成物の酸に置き換え、ピペラジ
ンを適当な酸たとえばＮ−メチルピペラジン、ピ
ロリジン、３−ヒドロキシピロリジン、３−アセ
トアミドピロリジン、ピペリジン、モルホリン、
チオモルホリン、２，６−ジメチルピペラジン、
ホモピペラジン、ジメチルアミンおよび２，２−
ジメチルヒドラジンに置き換え、例１(e)と同様に
して次の化合物を得た。 (a) １−ｐ−ヒドロキシフエニル−６，８−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
（１−（４−メチル）ピペラジニル−キノリン−
３−カルボン酸およびその塩酸塩。 (b) １−ｐ−ヒドロキシフエニル−６，８−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
（１−ピロリジニル）−キノリン−３−カルボン
酸。 (c) １−ｐ−ヒドロキシフエニル−６，８−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−キノリ
ン−３−カルボン酸。 (d) １−ｐ−ヒドロキシフエニル−６，８−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
（３−アセトアミド−１−ピロリジニル）−キノ
リン−３−カルボン酸。 (e) １−ｐ−ヒドロキシフエニル−６，８−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
（１−ピペリジニル）−キノリン−３−カルボン
酸。 (f) １−ｐ−ヒドロキシフエニル−６，８−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
（４−ホモホリニル）−キノリン−３−カルボン
酸。 (g) １−ｐ−ヒドロキシフエニル−６，８−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
（４−チオホモホリニル）−キノリン−３−カル
ボン酸。 (h) １−ｐ−ヒドロキシフエニル−６，８−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
（３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−キノ
リン−３−カルボン酸。 (i) １−ｐ−ヒドロキシフエニル−６，８−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
（１−ホモピペラジニル）−キノリン−３−カル
ボン酸。 (j) １−ｐ−ヒドロキシフエニル−６，８−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
（ジエチルアミノ）−キノリン−３−カルボン
酸。 (k) １−ｐ−ヒドロキシフエニル−６，８−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
（２，２−ジメチルヒドラジニル）−キノリン−
３−カルボン酸。 例 20 １−ｐ−ヒドロキシフエニル−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
（３−アミノ−１−ピロリジニル）キノリン−
３−カルボン酸 例18(d)の化合物を例５(b)のように処理して１−
ｐ−ヒドロキシフエニル−６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−アミ
ノ−１−ピロリジニル）−キノリン−３−カルボ
ン酸を得た。 例 21 アニリンを適当なアミン（Ｒ−NH₂）に置き
換え、例１（ａ〜ｄ）のようにして下記の第表
に示す１−置換−６，７，８−トリフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−
カルボン酸を得た。

【表】

【表】 シアニリン シフエニル
例 22 酸を例21の第表記載の化合物の酸に置き換
え、ピペラジンを適当なアミンたとえばＮ−メチ
ルピペラジン、ピロリジン、３−ヒドロキシピロ
リジン、３−アセトアミドピロリジン、３−ジメ
チルアミノピロリジン、ピペリジン、モルホリ
ン、チオモルホリン、２，６−ジメチルピペラジ
ン、ホモピペラジン、ジメチルアミン、および
２，２−ジメチルヒドラジンに置き換え、実施例
１(e)のようにして第表に示す化合物を得た。

【表】 ニル
ニル

【表】 フエニル
フエニル
例 28 例22の化合物（11）および（12）を例５(b)のよ
うにしてそれぞれ下記(a)および(b)の化合物に転化
した。 (a) １−ｏ−フルオロフエニル−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
（３−アミノ−１−ピロリジニル）キノリン−
３−カルボン酸。 (b) １−ｐ−メチルフエニル−６、８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３
−アミノ−１−ピロリジニル）キノリン−３−
カルボン酸。 例 24 １−フエニル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−７−（４−ピリジル）−キノリ
ン−３−カルボン酸 (a) 350mlのジエチルカーボネート中の２−クロ
ロ−４−（４−ピリジル）−５−フルオロアセト
フエノンの25ｇの冷溶液を60％ナトリウムハイ
ドライドの油中懸濁液80ｇに徐々に加えた。こ
の混合物を80℃で３時間加熱し、次いで25ml酢
酸含有氷冷水溶液700mlに注入した。この混合
物を各400mlのエーテルで３回抽出した。有機
相をMgSO₄上で乾燥し、蒸発させ、得られた
オイルをシリカゲルラム中で精製して純エチル
−２−クロロ−４−（４−ピリジル）−５−フル
オロベンゾイルアセテートを得た。 (b) 14mlのトリエチルオルソホーメートおよび35
mlの無水酢酸中の15ｇの上記エチル−２−クロ
ロ−４−（４＋ピリジル）−五−フルオロベンゾ
イルアセテートの溶液を135℃で１1/2時間加熱
し、この加熱を反応中に生成するエチルアセテ
ートを除去しながら行なつた。溶液を減圧下で
蒸発させて流動性オイルを得た次いでこのオイ
ルを150mlのメチレンクロライドにとかして、
7.5mlのアニリンをこの溶液に加えた。１時間
後に溶液を蒸発乾固してエチル３−アニリノ−
２−〔２−クロロ−４−（４−ピリジル）−５−
フルオロベンゾイル〕アクリレートを得た。 (c) 前記生成物13ｇを140mlのテトラヒドロフラ
ン（THF）にとかした冷溶液に、60％ナトリ
ウムハイドライドの油中懸濁液1.25ｇを徐々に
加えた。この混合物を６時間還流させてから冷
却し、水で1.5に希釈した。次いでこの混合
物を過し、固体を１：１のヘキサン／エーテ
ル溶液で洗浄してエチル１−フエニル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
（４−ピリジル）キノリン−３−カルボキシレ
ートを得た。 (d) 上記生成物(c)５ｇを300mlのTHFで懸濁させ
た懸濁液に、水酸化ナトリウム溶液（20mlH₂
Ｏ中の0.63ｇ）を加えた。この混合物を80℃で
２時間加熱して透明溶液を得た。この溶液を減
圧下で蒸発乾固した。えられた固体を200mlの
H₂Ｏにとかし、２mlの酢酸を加えた。生成す
る沈殿を過して冷水で洗浄し、１−フエニル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−７−（４−ピリジル）−キノリン−３−カル
ボン酸を得た。 例 25 １−ｐ−フルオロフエニル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−ピ
リジル）キノリン−３−カルボン酸 例24(b)のアニリンをｐ−フルオロフアニリンに
置き換えて例24の操作をくりかえし、１−ｐ−フ
ルオロフエニル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−７−（４−ピリジル）キノリン
−３−カルボン酸を得た。 例 26 例24(b)のアニリンをｐ−ヒドロキシアニリンに
置き換え、例24と同様にして1p−ヒドロキシフ
エニル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−７−（４−ピリジル）キノリン−３−カ
ルボン酸を得た。 例 27 例24(b)のアニリンをｐ−メトキシアニリンに置
き換えて例24の操作をくりかえし、１−ｐ−メト
キシフエニル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−７−（４−ピリジル）キノリン−
３−カルボン酸を得た。 例 28 例24(b)のアニリンを種々のアミン（Ｒ−NH₂）
に置き換え、例24と同様にして下記の第表に示
す１−置換−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−７−（４−ピリジル）キノリン−３
−カルボン酸を得た。

【表】 リン ニル

【表】 シアニリン キシフエニル
例 29 例24(a)の２−クロロ−４−（４−ピリジル）−５
−フルオロアセトフエノンを２−クロロ−４−
（４−４−ピリジル）−アセトフエノンに置き換
え、例24(b)のアニリンをｐ−フルオロアニリンに
置き換え、例24と同様にして１−ｐ−フルオロフ
エニル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
（４−ピリジル）−キノリン−３−カルボン酸を得
た。 例 30 １−フエニル−６，８−メチレンジオキシ−４
−オキソ−１、４−ジヒドロキノリン−３−カ
ルボン酸 (a) 25mlのテトラヒドロフラン（THF）中の
0.85ｇのマロン酸モノエチルエステルのドライ
アイス冷却溶液に、THF中の1.4Mのｎ−ブチ
ルリチウム9.2mlを徐々に加え、フラスコを−
５℃に加温した。５分後に溶液を再び−70℃に
冷却した。１ｇの酸のクロライドすなわち３，
４−メチレンジオキシ−５−ブロモベンゾイル
クロライドを加えた後、冷却浴を除いて１時間
にわたつて室温にまで加温した。次いでこの溶
液をIN−HClとエーテルとの間で分配した。
エーテル部分をNaHCO₃で洗浄し、MgSO₄上
で乾燥し、次いで蒸発させて１ｇの淡黄色オイ
ルを得た。次いでこのオイルをシリカゲルカラ
ム上でヘキサン中15％エチルアセテートで溶出
して精製し、0.89ｇのβ−ケトエステル エチ
ル３，４−メチレンジオキシ−６−ブロモアセ
テートを得た。 (b) 上記のβ−ケトエステル１ｇを0.8mlのトリ
エチルオルソホーメートおよび５mlの無水酢酸
にとかした溶液を135℃で１1/2時間加熱し、こ
の加熱を反応中に生成するエチルアセテートを
除去しながら行なつた。この溶液を減圧下で蒸
発して流動性オイルを得た。次いでこのオイル
を５mlのメチレンクロライドにとかし、0.3ml
のアニリンをこの溶液に加えた。１時間後にこ
の溶液を蒸発乾固してエチルアセテートから結
晶化させ、1.1ｇのエチル３−アニリノ−２−
（３，４−メチレンジオキシ−５−ブロモベン
ソイル）アクリレートを得た。融点144〜146
℃。 (c) 上記の生成物３ｇを30mlのテトラヒドロフラ
ン（THF）にとかした冷溶液に0.19ｇの60％
ナトリウムハイドライドの油中懸濁液を徐々に
加えた。この混合物を２時間還流してから冷却
し、水で容量100mlまで希釈した。この混合物
を次いで過し、固体を１：１のヘキサン／エ
ーテル溶液で洗浄して2.38ｇのエチル１−フエ
ニル−６，７−メチレンジオキシ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボキ
シレートを得た。融点275〜276℃。 (d) 上記の生成物1.6ｇを20mlのTHFに懸濁させ
た懸濁液に水酸化ナトリウム溶液（20mlH₂Ｏ
中0.23ｇ）を加えた。この混合物を80℃で２時
間加熱して透明溶液を得た。この溶液を減圧下
に蒸発乾固した。えられた固体を200mlのH₂Ｏ
にとかし、１mlの酢酸を加えた。生成した沈殿
を過して冷水で洗浄し、1.4ｇの１−フエニ
ル−６，７−メチレンジオキシ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸を
得た。融点＞300℃。 例 31 １−ｐ−フルオロフエニル−６，７−メチレン
ジオキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノ
リン−３−カルボン酸 例30(b)のアニリンをｐ−フルオロアニリンに置
き換えて例30の操作をくりかえし、１−ｐ−フル
オロフエニル−６，７−メチレンジオキシ−４−
オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボ
ン酸を得た。 例 32 １−ｐ−ヒドロキシフエニル−６，７−メチレ
ンジオキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキ
ノリン−３−カルボン酸 例30(b)のアニリンをｐ−ヒドロキシアニリンに
置き換え、例30と同様にして１−ｐ−ヒドロキシ
フエニル−６，７−メチレンジオキシ−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン
酸を得た。 例 33 １−ｐ−メトキシフエニル−６，７−メチレン
ジオキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノ
リン−３−カルボン酸 例30(b)のアニリンをｐ−メトキシアニリンに置
き換えて例30の操作をくりかえし、１−ｐ−メト
キシフエニル−６，７−メチレンジオキシ−４−
オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カル
ボン酸を得た。 例 34 例30(b)のアニリンを種々のアミン（Ｒ−NH₂）
に置き換え、例30と同様にして、下記の第表に
示す１−置換−６，７−メチレンジオキシ−４−
オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボ
ン酸を得た。

【表】 ン ル

【表】 シアニリン シフエニル
特許請求の範囲に記載されている本発明の精神
から逸脱することなしに配合、操作法および使用
の詳細について多くの変化と変性を行ないうるこ
とが理解されるであろう。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式：【式】 〔但し、R₁は水素又はカルボキシ保護基であ
   り；Ｒはハロゲン置換又はヒドロキシ置換フエニ
   ル基であり；Ｚはピリジルまたは４乃至７個の原
   子を含有する脂肪族複素環及びその置換誘導体、 式：【式】 ｛但し、R₆は水素あるいはC₁からC₁₀アルキル
   及びその置換誘導体であり、そしてR₇はC₁から
   C₁₀アルキル及びその置換誘導体、アミン基、モ
   ノ−（C₁からC₆）アルキルアミノ基及びジ−（C₁
   からC₆）アルキルアミノ基より成る群から選ば
   れたものである｝を有するアミノ基から成る群か
   ら選ばれたものであり； ＷおよびＸは独立して水素またはハロゲンから
   選ばれるが、ＺがピリジルでないときはＷはハロ
   ゲンである；そしてＸとＺは一緒になつてメチレ
   ンジオキシ架橋を形成することもできるが、その
   際はＷは水素である〕 を有する化合物、及び製薬上許容し得るその塩。 ２ 脂肪族複素環が構造 【式】 〔但しR₈はジメチレンあるいは式−CH₂−R₉
   −CH₂−（式中R₉は−Ｓ−、−Ｏ−及び−Ｎ−よ
   り成る群から選ばれたものである）の基である〕
   を有する特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 脂肪族複素環が、C₁からC₆アルキル、C₁か
   らC₆ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、１から
   ６個の炭素原子含有アルカノイル、１から６個の
   炭素原子含有アルカノイルアミド及び式： 【式】 〔但し、R₁₀及びR₁₁はそれぞれ独立して、水
   素、C₁からC₆アルキル及びその置換誘導体より
   成る群から選ばれたものである〕のアミン基より
   成る群から選ばれた１個又は２個以上の置換基で
   置換されている特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ４ Ｚが式 【式】 〔但し、R₆は水素あるいはC₁からC₁₀のアルキ
   ル又はその置換誘導体であり、そしてR₇はC₁か
   らC₁₀のアルキル、その置換誘導体、アミノ基、
   モノ−（C₁〜C₄）アルキルアミノ基またはジ（C₁
   〜C₄）アルキルアミノ基である〕を有するアミ
   ノ基である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ Ｚが式 【式】 〔但し、１以上の水素、ハロゲンあるいはC₁
   からC₆のアルキル、式−Ｙ−R₃（式中のＹは−Ｏ
   −または−Ｓ−であり、R₃は低級アルキルであ
   る）の基、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を含
   むアルカノイル、１〜６個の炭素原子を含むアル
   カノイルアミド、および式 【式】 （式中のR₁₀及びR₁₁はそれぞれ独立に水素、
   C₁からC₆のアルキル及びその置換誘導体から成
   る群から選ばれる）アミンから成る群から選ばれ
   た置換基で置換されている〕の基である特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ６ Ｒがｐ−フルオロフエニルであり、Ｚがピペ
   ラジニルであり、ＸおよびＷがフルオロであり、
   R₁が水素である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ７ Ｒがｐ−フルオロフエニルであり、Ｚが４−
   メチルピペラジニルであり、ＸおよびＷからフル
   オロであり、R₁が水素である特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ８ Ｒがヒドロキシフエニルであり、Ｚがピペラ
   ジニルであり、ＸおよびＷがフルオロであり、
   R₁が水素である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ９ Ｒがｏ，ｐ−ジフルオロフエニルであり、Ｚ
   がピペラジニルであり、ＸおよびＷがフルオロで
   あり、R₁が水素である特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 １０ Ｒがｐ−フルオロフエニルであり、R₁、
   ＸおよびＷが水素であり、Ｚが４−ピリジルであ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １１ Ｒがｐ−フルオロフエニルであり、R₁お
   よびＷが水素であり、Ｚが４−ピリジルである特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 １２ Ｒがｐ−ヒドロキシフエニルであり、R₁
   およびＷが水素であり、Ｘがフルオロであり、Ｚ
   が４−ピリジルである特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 １３ ＸとＺが一緒になつてメチレンジオキサン
   架橋を形成し、Ｗが水素である特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 １４ Ｒがｐ−フルオロフエニルであり、R₁が
   水素である特許請求の範囲第１３項記載の化合
   物。 １５ R₁が水素であり、Ｒがｐ−フルオロフエ
   ニルであり、ＸおよびＷがフルオロであり、Ｚが
   ３−アミノ−１−ピロリジニルである特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。