JPH0569098B2

JPH0569098B2 -

Info

Publication number: JPH0569098B2
Application number: JP8613908A
Authority: JP
Inventors: Yasuhiro Morisawa; Juichiro Yabe; Mitsuru Kataoka; Yasuteru Iijima; Tatsuro Kokubu; Kunio Hiwada
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1985-01-29
Filing date: 1986-01-27
Publication date: 1993-09-30
Also published as: JPS61275258A

Description

[Detailed description of the invention]

（目的）本発明はレニン阻害作用を有する新規なジペプ
チド類及びその薬理上許容し得る塩に関するもの
である。レニン阻害作用を有するペプチド誘導体として
は、従来、テトラペプチド、トリペプチド誘導体
等が知られている（特開昭52−151166号等）。本願発明者等は、ペプチド誘導体の合成及びそ
のレニン阻害活性について、長年に亘つて鋭意研
究を行つた結果、従来知られていない新規な構造
を有するジペプチド類が優れたレニン阻害活性を
有すること及び当該化合物を合成するための重要
中間体となりうることを見出して、本願発明を完
成させた。（構成）本願発明に係るジペプチド誘導体は、式（）
を有する化合物である。 (Objective) The present invention relates to novel dipeptides having renin inhibitory activity and pharmacologically acceptable salts thereof. As peptide derivatives having a renin inhibitory effect, tetrapeptides, tripeptide derivatives, and the like are conventionally known (Japanese Patent Application Laid-Open No. 151166/1989, etc.). As a result of many years of intensive research into the synthesis of peptide derivatives and their renin inhibitory activity, the inventors of the present application have discovered that dipeptides with novel structures previously unknown have excellent renin inhibitory activity. The present invention was completed by discovering that the compound can be an important intermediate for synthesizing the compound. (Constitution) The dipeptide derivative according to the present invention has the formula ()
It is a compound with

【化】上記式中、 R¹及びR²は同一又は異なつて、式−Ｂ−R⁶基（式中、Ｂは単結合又は鎖中に二重結合を有して
いてもよい直鎖状若しくは分枝状の低級アルキレ
ン基を示し、R⁶はアリール基又はヘテロアリー
ル基を示す。）、 C₁−C₁₀アルキル基又は式−Ｅ−R⁷基（式中、
Ｅは１個の酸素原子で中断されていてもよい低級
アルキレン基を示し、R⁷は低級アルコキシ基、
アリールオキシ基、アリールチオ基、アラルキル
オキシ基又は窒素原子を含むヘテロシクリル基を
示す。）を示し、 R³は置換されていてもよいエチレン、トリメ
チレン若しくはテトラメチレン基（該置換分は低
級アルキル、フエニル又は水酸基を示す。）、式
[Chemical Formula] In the above formula, R ¹ and R ² are the same or different, and are a group of the formula -B-R ⁶ (wherein B is a single bond or a straight chain which may have a double bond in the chain) or a branched lower alkylene group, R ⁶ represents an aryl group or a heteroaryl group), a C ₁ -C ₁₀ alkyl group or a group of the formula -E-R ⁷ (in the formula,
E represents a lower alkylene group which may be interrupted by one oxygen atom, R ⁷ represents a lower alkoxy group,
It represents an aryloxy group, an arylthio group, an aralkyloxy group, or a heterocyclyl group containing a nitrogen atom. ), R ³ is an optionally substituted ethylene, trimethylene or tetramethylene group (the substituent represents lower alkyl, phenyl or hydroxyl group), formula

【式】を有する基（式中、R⁸は窒素原子を含むヘテロシクリル置換の低級アルキル基、C₅−C₁₈
アルキル基、ハロゲンで置換されていてもよい
C₂−C₅アルケニル基又はC₂−C₅アルケニル基を
示す。）又は式A group having [Formula] (wherein R ⁸ is a heterocyclyl-substituted lower alkyl group containing a nitrogen atom, C ₅ -C ₁₈
Alkyl group, may be substituted with halogen
Represents a _C2 - _C5 alkenyl group or a _C2 - _C5 alkenyl group. ) or formula

【式】を有する基（式中、R⁹ 及びR¹⁰は同一又は異なつて低級アルキル基を示
す。又、R⁹とR¹⁰は結合している炭素原子と共に
C₃−C₈のシクロアルキル基を形成してもよい。）
を示し、 R⁴はイソプロピル基、C₃−C₈のシクロアルキ
ル基又はフエニル基を示し、 R⁵は水酸基、C₁−C₁₀アルコキシ基、アリール
オキシ基、アミノ基、モノ−若しくはジ−（C₁−
C₁₀アルキル）アミノ基［該アルキル基は、１個
又は２個の置換分を有してもよく、それらは同一
又は異なつて、水酸基、低級アルコキシ基、ハロ
ゲン原子、置換されてもよいフエニル基、ピリジ
ル基、C₃−C₈のシクロアルキル基、ジ−（低級ア
ルキル）アミノ基、ジ−（ヒドロキシ低級アルキ
ル）アミノ基又は窒素原子を含むヘテロシクリル
基を示す。］、モノ若しくはジ−（C₃−C₄アルケニ
ル）アミノ基、C₃−C₈シクロアルキルアミノ基、
アリールアミノ基、窒素原子を含むヘテロシクリ
ルアミノ基、（該基のアミノとヘテロシクリルは
Ｎ−Ｃで結合している）、窒素原子を含むヘテロ
シクリル基（該ヘテロシクリル基は基中に含まれ
る窒素原子でカルボニル基と結合している）又は
式−NHR¹¹を有する基（式中、R¹¹はアミノ基、
置換されていてもよいC₁−C₁₀の脂肪族アシルア
ミノ基（該置換分は、ハロゲン原子、低級アルコ
キシ基、アリールオキシ基、アリールアシル基、
アリール基又はC₃−C₈のシクロアルキル基を示
す。）、アリールアシルアミノ基、シンナモイルア
ミノ基、ヘテロアリールアシルアミノ基、置換さ
れていてもよい低級アルキルアミノ基（該置換分
は、水酸基、低級アルコキシ基、C₁−C₅脂肪族
アシルオキシ基、アリールアシルオキシ基又はア
リール基を示す。）、アリールアミノ基又は窒素原
子を含むヘテロシクリル基（該ヘテロシクリル基
は、−NH−基と窒素原子で結合している）を示
し、Ｒは水素原子、C₁−C₅脂肪族アシル基又はア
リールアシル基を示し、Ａは単結合、酸素原子又は硫黄原子を示す。化合物（）において定義した基は以下の意味
を示す。鎖中に二重結合を有していてもよい直鎖又は分
枝状の低級アルキレン基は、C₁−C₄のアルキレ
ン基を示し、例えば、メチレン、エチレン、メチ
ルメチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラ
メチレン、ｎ−プロピルメチレン、２−エチルエ
チレン、３−メチルトリメチレン、２−メチルト
リメチレン、アリレン（−CH₂CH＝CH−）、２
−ブテニレン（−CH₂CH＝CH−CH₂−）又は３
−ブテニレン（−CH₂CH₂CH＝CH−）をあげる
ことができる。アリール基又はアリールオキシ基若しくはアリ
ールチオ基等のアリール部分は、置換されていて
もよいフエニル、インデニル又はナフチルを示
し、置換基としては、例えば、低級アルキル基、
弗素、塩素、臭素、沃素のようなハロゲン原子、
低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル
基、トリフルオロメチル基、アミノ基、シアノ基
又はニトロ基を示す。又、ここで、低級アルキル
基又は低級アルコキシ基の低級アルキル部分とし
ては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブ
チル又はｔ−ブチルをあげることができる（以下
同じ。）。ヘテロアリール基は、フエニル環と縮環しても
よく、酸素、硫黄又は／及び窒素原子を含む５乃
至６員環状芳香族基を示し、例えば、フリル、チ
エニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリ
ル、ピリジル、ベンゾフリル、ベンゾチオフエニ
ル、イソドリル、ベンツチアゾリル、ベンツイミ
ダゾリル、キノリル又はイソキノリルをあげるこ
とができ、又環上には置換基を有してもよく、置
換基としては、例えば低級アルキル基、ハロゲン
原子又は低級アルコキシ基をあげることができ
る。 C₁−C₁₀のアルキル基は、例えば、前記のC₁−
C₄アルキル基の他に、ｎ−ペンチル、２−エチ
ルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メ
チルブチル、２−メチルブチル、イソペンチル、
ｓ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１
−メチルペンチル、ｓ−ヘキシル、１，３−ジメ
チルブチル、３，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプ
チル、１−メチルヘキシル、ｎ−オクチル、１，
５−ジメチルヘキシル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル
をあげることができる。１個の酸素原子で中断されていてもよい低級ア
ルキレン基は、C₁−C₄のアルキレン基を示し、
例えば、前記Ｂにおける二重結合を有しないC₁
−C₄アルキレン、式−CH₂−Ｏ−CH₂−、−
CH₂CH₂−Ｏ−CH₂−、−CH₂−Ｏ−CH₂CH₂−、
−CH₂CH₂−Ｏ−CH₂CH₂−基をあげることがで
きる。アラルキル基は、例えば、ベンジル、フエネチ
ル基を示し、当該フエニル部分は置換基を有して
もよく、その置換基は前記のアリール基の置換基
と同一の基を示す。窒素原子を含むヘテロシクリル基は、窒素原子
を１個又は２個含み、酸素又は硫黄原子を含んで
もよい５乃至６員環状基を示し、例えば、ピペリ
ジル、ピペリジノ、ピロリジル、ピロリジノ、モ
ルホリニル、モルホリノ、オキサゾリジニル、オ
キサゾリジノ、チアゾリジニル、チアゾリジノ、
イミダゾリジノ、ピペラジニル、ピペラジノをあ
げることができ、又、環上には置換基を有しても
よく、置換基としては、例えば、低級アルキル、
ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ、置
換されていてもよいフエニル（置換基は前記アリ
ール基の置換基と同一の基を示す。）、ヘテロアリ
ール基、アラルキル、カルボキシ、低級アルコキ
シカルボニル又はシンナモイル（当該フエニル環
上の置換基は前記アリール基の置換基と同一の基
を示す。）をあげることができる。 R⁸におけるC₅−C₁₈のアルキル基は、例えば前
記のC₁−C₁₀のアルキル基のうちのC₅−C₁₀のアル
キル基の他に、ｎ−ドデシル、ｎ−ヘキサデシ
ル、ｎ−オクタデシルをあげることができるが、
好適にはC₅−C₁₀のアルキル基である。 R⁸におけるハロゲンで置換されていてもよい
C₂−C₅のアルケニル基としては、例えばビニル、
アリル、２−プロペニル、メタアリル、２−ブテ
ニル、３−ブテニル、２−メチル−２−ブテニ
ル、３−メチル−２−ブテニル、２−メチル−３
−ブテニル、４−ペンテニル、２−クロロアリ
ル、２，２−ジクロロビニルをあげることができ
る。 C₂−C₅のアルキニル基としては、例えば、エ
チニル、プロパルギル、２−ブチニル、３−ブチ
ニル、４−ペンチニルをあげることができる。 C₃−C₈のシクロアルキル基は、例えば、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル
基を示す。 R⁵におけるC₃−C₄アルケニルアミノ基のアル
ケニル部分としては、例えばアリル、メタアリ
ル、２−ブテニル、３−ブテニルをあげることが
できる。 C₁−C₁₀脂肪族アシル基としては、例えば、ホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリ
ル、イソブチリル、ｎ−バレリル、イソバレリ
ル、ピバロイル、ｎ−ヘキサノイル、ｎ−ヘプタ
ノイル、ｎ−オクタノイル、ｎ−ノナノイルをあ
げることができる。又、C₁−C₅脂肪族アシル基
としては、上記の基のうち、C₁−C₅の基を示す。 R¹¹におけるアリールアシルアミノ基又はシン
ナモイルアミノ基のアリール部分の置換基は同一
又は異なつてもよく、１乃至３個存在してもよい
が好適には、低級アルキル基、ハロゲン原子、低
級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、C₁−
C₅脂肪族アシル基、ニトロ基又はシアノ基をあ
げることができる。 R¹¹のヘテロアリールアシルアミノ基のヘテロ
アリールアシル部分は好適には、ハロゲン原子、
メチル又はメトキシで置換されていてもよい２−
若しくは３−フロイルカルボニル、２−チエニル
カルボニル、２−、３−若しくは４−ピリジンカ
ルボニル又はインドリル−２−カルボニルをあげ
ることができる。又、化合物（）において、R¹、R²、R³及び
R⁵の好適な基は、例えば次の通りである。 R¹、R²：A group having [Formula] (wherein ^R ⁹ and R ¹⁰ are the same or different and represent ^a lower alkyl group;
A _C3 - _C8 cycloalkyl group may also be formed. )
, R ⁴ represents an isopropyl group, a C ₃ -C ₈ cycloalkyl group, or a phenyl group, and R ⁵ represents a hydroxyl group, a C ₁ -C ₁₀ alkoxy group, an aryloxy group, an amino group, a mono- or di-( C ₁ −
C ₁₀ alkyl) amino group [The alkyl group may have one or two substituents, which may be the same or different and include a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, an optionally substituted phenyl group , a pyridyl group, a _C3 - _C8 cycloalkyl group, a di-(lower alkyl)amino group, a di-(hydroxy-lower alkyl)amino group, or a heterocyclyl group containing a nitrogen atom. ], mono- or di-( _C3 - _C4 alkenyl)amino group, _C3 - _C8 cycloalkylamino group,
arylamino group, heterocyclylamino group containing a nitrogen atom (amino and heterocyclyl in the group are bonded with N-C), heterocyclyl group containing a nitrogen atom (the heterocyclyl group is a carbonyl group at the nitrogen atom contained in the group) or a group having the formula -NHR ¹¹ (wherein R ¹¹ is an amino group,
An optionally substituted _C1 - _C10 aliphatic acylamino group (the substituents include a halogen atom, a lower alkoxy group, an aryloxy group, an arylacyl group,
Indicates an aryl group or a _C3 - _C8 cycloalkyl group. ), an arylacylamino group, a cinnamoylamino group, a heteroarylacylamino group, an optionally substituted lower alkylamino group (the substituents include a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a C ₁ -C ₅ aliphatic acyloxy group, represents an arylacyloxy group or an aryl group), an arylamino group or a heterocyclyl group containing a nitrogen atom (the heterocyclyl group is bonded to an -NH- group through a nitrogen atom), R is a hydrogen atom, and C ₁ _-C5 represents an aliphatic acyl group or an arylacyl group, and A represents a single bond, an oxygen atom, or a sulfur atom. The groups defined in compound () have the following meanings. A straight-chain or branched lower alkylene group which may have a double bond in the chain refers to a C ₁ -C ₄ alkylene group, such as methylene, ethylene, methylmethylene, trimethylene, propylene, tetra Methylene, n-propylmethylene, 2-ethylethylene, 3-methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, arylene (-CH ₂ CH=CH-), 2
-butenylene ( _-CH2CH =CH- _CH2- ) or 3
-Butenylene (-CH ₂ CH ₂ CH=CH-) can be mentioned. An aryl group or an aryl moiety such as an aryloxy group or an arylthio group represents optionally substituted phenyl, indenyl or naphthyl, and examples of the substituent include a lower alkyl group,
Halogen atoms such as fluorine, chlorine, bromine, and iodine,
It represents a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a trifluoromethyl group, an amino group, a cyano group, or a nitro group. In addition, examples of the lower alkyl group or the lower alkyl moiety of the lower alkoxy group include methyl, ethyl, n-propyl,
Examples include isopropyl, n-butyl, isobutyl, s-butyl and t-butyl (the same applies hereinafter). The heteroaryl group may be fused with a phenyl ring and represents a 5- to 6-membered cyclic aromatic group containing oxygen, sulfur, or/and nitrogen atoms, such as furyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridyl, Examples include benzofuryl, benzothiophenyl, isodryl, benzthiazolyl, benzimidazolyl, quinolyl, and isoquinolyl, and the ring may have a substituent, such as a lower alkyl group, a halogen atom, or Examples include lower alkoxy groups. The C ₁ -C ₁₀ alkyl group is, for example, the above-mentioned C ₁ -
In addition to _C4 alkyl groups, n-pentyl, 2-ethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, isopentyl,
s-pentyl, t-pentyl, n-hexyl, 1
-Methylpentyl, s-hexyl, 1,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, n-heptyl, 1-methylhexyl, n-octyl, 1,
Examples include 5-dimethylhexyl, n-nonyl, and n-decyl. A lower alkylene group optionally interrupted by one oxygen atom represents a C ₁ -C ₄ alkylene group,
For example, C ₁ which does not have a double bond in the above B
_-C4 alkylene, formula _-CH2 -O- _CH2 -,-
CH ₂ CH ₂ −O−CH ₂ −, −CH ₂ −O−CH ₂ CH ₂ −,
_-CH2CH2 _- O- _CH2CH2- group can _be mentioned. The aralkyl group is, for example, a benzyl or phenethyl group, and the phenyl moiety may have a substituent, and the substituent is the same as the substituent for the above-mentioned aryl group. A heterocyclyl group containing a nitrogen atom refers to a 5- to 6-membered cyclic group containing one or two nitrogen atoms and optionally containing an oxygen or sulfur atom, such as piperidyl, piperidino, pyrrolidyl, pyrrolidino, morpholinyl, morpholino, oxazolidinyl. , oxazolidino, thiazolidinyl, thiazolidino,
Examples include imidazolidino, piperazinyl, and piperazino, and the ring may have a substituent, such as lower alkyl,
Hydroxy lower alkyl group, lower alkoxy, optionally substituted phenyl (the substituent is the same as the substituent for the above aryl group), heteroaryl group, aralkyl, carboxy, lower alkoxycarbonyl or cinnamoyl (the phenyl The substituent on the ring is the same as the substituent of the aryl group described above. The _C5 - _C18 alkyl group in ^R8 is, for example, n-dodecyl, n-hexadecyl, n-octadecyl, in addition to the _C5 - _C10 alkyl group among the _C1 - _C10 alkyl groups mentioned above. I can give you, but
Preferably it is a _C5 - _C10 alkyl group. Optionally substituted with halogen in R ⁸
Examples of C ₂ -C ₅ alkenyl groups include vinyl,
Allyl, 2-propenyl, metaallyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 2-methyl-3
-butenyl, 4-pentenyl, 2-chloroallyl, and 2,2-dichlorovinyl. Examples of the _C2 - _C5 alkynyl group include ethynyl, propargyl, 2-butynyl, 3-butynyl, and 4-pentynyl. _C3 - _C8 cycloalkyl groups are, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl groups. Examples of the alkenyl moiety of the _C3 - _C4 alkenylamino group in ^R5 include allyl, metaallyl, 2-butenyl, and 3-butenyl. Examples of the C ₁ -C ₁₀ aliphatic acyl group include formyl, acetyl, propionyl, n-butyryl, isobutyryl, n-valeryl, isovaleryl, pivaloyl, n-hexanoyl, n-heptanoyl, n-octanoyl, n-nonanoyl. I can give it to you. Furthermore, the C ₁ -C ₅ aliphatic acyl group refers to a C ₁ -C ₅ group among the above groups. The substituents on the aryl moiety of the arylacylamino group or cinnamoylamino group in R ¹¹ may be the same or different, and 1 to 3 substituents may be present, but preferably a lower alkyl group, a halogen atom, or a lower alkoxy group. , trifluoromethyl group, C ₁ −
Mention may be made of a _C5 aliphatic acyl group, a nitro group or a cyano group. The heteroarylacyl moiety of the heteroarylacyl amino group of R ¹¹ is preferably a halogen atom,
2- optionally substituted with methyl or methoxy
Alternatively, 3-furoylcarbonyl, 2-thienylcarbonyl, 2-, 3- or 4-pyridinecarbonyl or indolyl-2-carbonyl can be mentioned. Moreover, in the compound (), R ¹ , R ² , R ³ and
Suitable groups for R ⁵ are, for example, as follows. ^R1 , ^R2 :

【formula】

【式】【formula】

【化】[ka]

【formula】

【式】【formula】

【formula】

【式】【formula】

【formula】

【式】【formula】

【formula】

【式】【formula】

【formula】

【式】【formula】

【formula】

【式】【formula】

【formula】

【式】【formula】

【化】[ka]

【formula】

【式】【formula】

【式】 CH₃−、CH₃CH₂−、[Formula] CH ₃ −, CH ₃ CH ₂ −,

【式】【formula】

【formula】

【式】【formula】

【formula】

【式】【formula】

【式】 CH₃OCH₂CH₂−、CH₃CH₂OCH₂CH₂−、CH₃O
（―CH₂）―₂O（―CH₂）―₂、CH₃CH₂−Ｏ（―CH₂）―₂O
（CH₂）―₂、[Formula] CH ₃ OCH ₂ CH ₂ −, CH ₃ CH ₂ OCH ₂ CH ₂ −, CH ₃ O
(-CH ₂ )- ₂ O(-CH ₂ )- ₂ , CH ₃ CH ₂ -O(-CH ₂ )- ₂ O
( _CH2 ) _―2 ,

【化】[ka]

【式】【formula】

【化】[ka]

【式】【formula】

【化】[ka]

【化】 R₃： −CH₂CH₂−、[C] R ₃ : −CH ₂ CH ₂ −,

【式】【formula】

【式】（―CH₂）―₃、[Formula] (-CH ₂ )- ₃ ,

【式】（―CH₂）―₄、[Formula] (-CH ₂ )- ₄ ,

【式】【formula】

【式】 R⁸：[Formula] ^R8 :

【formula】

【式】【formula】

【formula】

【式】【formula】

【formula】

【式】【formula】

【formula】

【式】【formula】

【化】[ka]

【化】ｎ−C₅H₁₁−、【C】 n−C ₅ H ₁₁ −,

【式】【formula】

【formula】

【式】【formula】

【式】ｎ−C₆H₁₃−、[Formula] n−C ₆ H ₁₃ −,

【式】【formula】

【式】ｎ−C₇H₁₅−、[Formula] n-C ₇ H ₁₅ −,

【式】ｎ−C₈H₁₇−、[Formula] n−C ₈ H ₁₇ −,

【式】ｎ−C₉H₁₉ −、ｎ−C₁₀H₂₁−、ｎ−C₁₂H₂₅−、ｎ−C₁₆H₃₃−、ｎ−C₁₈H₃₇−、−CH＝CH₂、
[Formula]n- _C9H19- _, n _- _C10H21- _, n- _C12H25- _, n- _C16H33- , n- _C18H37- , -CH= _CH2 _,

【式】【formula】

【formula】

【式】【formula】

【formula】

【式】【formula】

【formula】

【式】【formula】

【式】−Ｃ≡CH、−CH₂−≡ CH、 −CH₂−≡−CH₃ （R³：）[Formula] −C≡CH, −CH ₂ −≡ CH, −CH ₂ −≡−CH ₃ (R ³ :)

【formula】

【式】【formula】

【formula】

【式】 R⁵： −OCH₃、−OC₂H₅、[Formula] R ⁵ : −OCH ₃ , −OC ₂ H ₅ ,

【式】【formula】

【formula】

【式】【formula】

【式】 −NH₂、−NHCH₃、−NHC₂H₅、−NH−ｎ−
C₃H₇、 −NH−ｉ−C₃H₇、−NH−ｎ−C₄H₉、−NH−ｉ
−C₄H₉、 −NH−ｓ−C₄H₉、−NH−ｎ−C₅H₁₁、−NH−
ｉ−C₅H₁₁、[Formula] -NH ₂ , -NHCH ₃ , -NHC ₂ H ₅ , -NH-n-
_C3H7 _, -NH-i- _C3H7 , _-NH -n- _C4H9 , _-NH -i
_-C4H9 _, -NH-s- _C4H9 , _-NH -n _- _C5H11 , -NH-
i- _C5H11 _,

【式】−NH−ｎ−C₆H₁₃、[Formula] -NH-n-C ₆ H ₁₃ ,

【式】【formula】

【式】−NH−ｎ−C₇H₁₅、−NH− ｎ−C₈H₁₇、[Formula] -NH-n-C ₇ H ₁₅ , -NH- n-C ₈ H ₁₇ ,

【式】−NH−ｎ−C₉H₁₉、−Ｎ（CH₃）₂、[Formula] -NH-n-C ₉ H ₁₉ , -N (CH ₃ ) ₂ ,

【式】 −Ｎ（O₂H₅）₂、−Ｎ（ｎ−C₃H₇）₂、 −Ｎ（ｉ−C₃H₇）₂、−Ｎ（ｎ−C₄H₉）₂、[Formula] -N(O ₂ H ₅ ) ₂ , -N(n-C ₃ H ₇ ) ₂ , -N(i-C ₃ H ₇ ) ₂ , -N(n-C ₄ H ₉ ) ₂ ,

【formula】

【式】 −Ｎ（ｉ−C₄H₉）₂、−Ｎ（ｎ−C₆H₁₃）₂、 −Ｎ（ｎ−C₈H₁₇）₂、−Ｎ（ｎ−C₉H₁₉）₂、[Formula] -N(i-C ₄ H ₉ ) ₂ , -N(n-C ₆ H ₁₃ ) ₂ , -N(n-C ₈ H ₁₇ ) ₂ , -N(n-C ₉ H ₁₉ ) ₂ ,

【formula】

【式】【formula】

【formula】

【式】【formula】

【formula】

【式】【formula】

【formula】

【式】【formula】

【formula】

【式】【formula】

【formula】

【式】【formula】

【化】[ka]

【式】【formula】

【化】[ka]

【式】【formula】

【formula】

【式】【formula】

【formula】

【式】 −Ｎ（CH₂CH₂OH）₂、[Formula] −N(CH ₂ CH ₂ OH) ₂ ,

【formula】

【式】 −NH（CH₂CH₂OC₂H₅）₂、[Formula] −NH(CH ₂ CH ₂ OC ₂ H ₅ ) ₂ ,

【formula】

【式】【formula】

【formula】

【式】【formula】

【formula】

【式】【formula】

【化】[ka]

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【式】【formula】

【formula】

【式】【formula】

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【式】【formula】

【formula】

【式】【formula】

【formula】

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【化】[ka]

【formula】

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【化】[ka]

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【化】[ka]

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【式】【formula】

【化】[ka]

【formula】

【式】【formula】

【化】[ka]

【化】 NHR¹¹ R¹¹：−NH₂、−NHCOCH₃ −NHCOC₂H₅、−NHCO−ｎ−C₃H₇ −NHCO−ｉ−C₃H₇、−NHCO−ｎ−C₄H₉ [Chemical] NHR ¹¹ R ¹¹ :-NH ₂ , -NHCOCH ₃ -NHCOC ₂ H ₅ , -NHCO-n-C ₃ H ₇ -NHCO-i-C ₃ H ₇ , -NHCO-n-C ₄ H ₉

【式】−NHCO−ｎ−C₅H₁₁ [Formula] -NHCO-n-C ₅ H ₁₁

【式】−NHCO−ｎ−C₆H₁₃ NHCO−ｎ−C₇H₁₅、[Formula] -NHCO-n-C ₆ H ₁₃ NHCO-n-C ₇ H ₁₅ ,

【式】 NHCOCH₂Cl、[Formula] NHCOCH ₂ Cl,

【式】【formula】

【formula】

【式】 NHCOCH₂OC₂H₅、[Formula] NHCOCH ₂ OC ₂ H ₅ ,

【式】【formula】

【化】[ka]

【formula】

【式】【formula】

【formula】

【式】【formula】

【化】[ka]

【formula】

【式】【formula】

【化】[ka]

【化】 NHCH₃、NHC₂C₅ [C] NHCH ₃ , NHC ₂ C ₅

【式】【formula】

【formula】

【式】【formula】

【formula】

【式】【formula】

【formula】

【式】【formula】

【formula】

【式】【formula】

【formula】

【式】【formula】

【formula】

【式】【formula】

【化】[ka]

【式】【formula】

【formula】

【式】【formula】

【formula】

【式】【formula】

【化】[ka]

【式】【formula】

【formula】

【式】【formula】

【化】化合物（）において、不斉炭素に基づく光学
異性体が存在する場合には、光学活性体及びラセ
ミ体を含むが、好適には、式[Chemical formula] In the case where an optical isomer based on an asymmetric carbon exists in the compound (), it includes an optically active form and a racemic form, but it is preferably a compound of the formula

【式】部分がＳ配位であり、式[Formula] moiety is S-coordinated, and the formula

【式】部分がＳ配位である化合物である。本発明の前記一般式（）を有する化合物は、
薬理上許容し得る塩にすることができる。そのよ
うな塩としては例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩
のような鉱酸塩、シユウ酸塩、マレイン酸塩、コ
ハク酸塩、クエン酸塩のような有機酸塩、メタン
スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、Ｐ−トル
エンスルホン酸塩のようなスルホン酸塩等の酸付
加塩あるいはナトリウム塩、カリウム塩、カルシ
ウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ金属塩
若しくはアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシル
アミン塩のような有機塩基塩をあげることができ
る。又、化合物（）において、好適には (1) R¹及びR²の少なくとも１個が式−Ｂ−R⁶基
である化合物、 (2) R³がメチルで置換されていてもエチレン、
トリメチレン若しくはテトラメチレン基又は式
[Formula] is a compound in which the moiety is S-coordinated. The compound of the present invention having the general formula () is:
It can be made into a pharmacologically acceptable salt. Such salts include, for example, mineral salts such as hydrochlorides, sulphates, phosphates, organic salts such as oxalates, maleates, succinates, citrates, methanesulfonates, Acid addition salts of sulfonates such as benzenesulfonate and P-toluenesulfonate; alkali metal salts or alkaline earth metal salts such as sodium salt, potassium salt, calcium salt, and magnesium salt; and dicyclohexylamine salt. Organic base salts such as Further, in the compound (), preferably (1) a compound in which at least one of R ¹ and R ² is a formula -B-R ⁶ group, (2) ethylene even if R ³ is substituted with methyl,
trimethylene or tetramethylene group or formula

【式】を有する基（式中、R⁸は窒素原子を含むヘテロシクリル基で置換されたメチル基、
C₅−C₁₈のアルキル基、ハロゲンで置換されて
いてもよいC₂−C₅のアルケニル基又はC₂−C₅
のアルキニル基である。）である化合物、 (3) R⁴がイソプロピルである化合物 (4) R⁵がアミノ基、モノ若しくはジ−（C₁−C₁₀
アルキル）アミノ基、モノ若しくはジ−（ヒド
ロキシC₁−C₁₀アルキル）アミノ基、モノ若し
くはジ−（置換C₁−C₄アルキル）アミノ基〔ア
ルキル基の置換分は低級アルコキシ基、置換さ
れていてもよいフエニル基、ピリジル基、ジ−
（低級アルキル）アミノ基又は窒素原子を含む
ヘテロシクリル基である。〕、C₃−C₈シクロア
ルキルアミノ基、ヘテロシクリルアミノ基又は
式−NHR¹¹を有する基〔式中、R¹¹はアミノ
基、C₁−C₁₀の脂肪族アシルアミノ基、置換さ
れたC₂−C₅の脂肪族アシルアミノ基（該置換
分はハロゲン原子、低級アルコキシ基、置換さ
れていてもよいフエニル又はC₃−C₈のシクロ
アルキル基である。）、ベンゾイルアミノ基、シ
ンナモイルアミノ基（該基のフエニル部分は低
級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ
基、トリフルオロメチル基、C₁−C₅の脂肪族
アシル基、ニトロ基又はシアノ基で置換されて
いてもよい。）又は置換されていてもよい低級
アルキルアミノ基（該置換分は水酸基、低級ア
ルコキシ基又はフエニル基である。）である。〕
である化合物、 (5) Ｒが水素原子である化合物、 (6) Ａが単結合である化合物、 (7) R¹及びR²の少なくとも１個が、式−Ｂ−R⁶
基であり、R³がメチルで置換されていてもよ
いエチレン、トリメチレン若しくはテトラメチ
レン基又は式A group having the formula (wherein R ⁸ is a methyl group substituted with a heterocyclyl group containing a nitrogen atom,
_C5 - _C18 alkyl group, _C2 - _C5 alkenyl group optionally substituted with halogen, or _C2 - _C5
is an alkynyl group. ), (3) Compounds where R ⁴ is isopropyl (4) R ⁵ is an amino group, mono- or di-(C ₁ -C ₁₀
alkyl) amino group, mono- or di-(hydroxyC ₁ -C ₁₀ alkyl) amino group, mono- or di-(substituted C ₁ -C ₄ alkyl) amino group [the substituent of the alkyl group is a lower alkoxy group, a substituted optional phenyl group, pyridyl group, di-
(Lower alkyl) An amino group or a heterocyclyl group containing a nitrogen atom. ], a C ₃ -C ₈ cycloalkylamino group, a heterocyclylamino group or a group having the formula -NHR ¹¹ [wherein R ¹¹ is an amino group, a C ₁ -C ₁₀ aliphatic acylamino group, a substituted C ₂ - _C5 aliphatic acylamino group (the substituent is a halogen atom, lower alkoxy group, optionally substituted phenyl or _C3 - _C8 cycloalkyl group), benzoylamino group, cinnamoylamino group ( The phenyl moiety of the group may be substituted with a lower alkyl group, a halogen atom, a lower alkoxy group, a trifluoromethyl group, a _C1 - _C5 aliphatic acyl group, a nitro group, or a cyano group. (The substituent is a hydroxyl group, a lower alkoxy group, or a phenyl group.) ]
(5) A compound where R is a hydrogen atom, (6) A compound where A is a single bond, (7) At least one of R ¹ and R ² has the formula -B-R ⁶
an ethylene, trimethylene or tetramethylene group in which R ³ may be substituted with methyl, or a group of the formula

【式】を有する基（式中、R⁸は窒素原子を含む、ヘテロシクリル基で置換され
たメチル基、C₅−C₁₈のアルキル基、ハロゲン
で置換されてもよいC₂−C₅のアルケニル基又
はC₂−C₅のアキニル基である。）であり、R⁴が
イソブロピルであり、R⁵がアミノ基、モノ若
しくはジ−（C₁−C₁₀アルキル）アミノ基、モノ
若しくはジ−（ヒドロキシC₁−C₁₀アルキル）ア
ミノ基、モノ若しくはジ−（置換C₁−C₄アルキ
ル）アミノ基〔アルキル基の置換分は低級アル
コキシ基、置換されていてもよいフエニル基、
ピリジル基、ジ−（低級アルキル）アミノ基又
は窒素原子を含むヘテロシクリル基である。〕、
C₃−C₈シクロアルキルアミノ基、ヘテロシク
リルアミノ基又は式−NHR¹¹を有する基〔式
中、R¹¹はアミノ基、C₁−C₁₀の脂肪族アシル
アミノ基、置換されたC₂−C₅の脂肪族アシル
アミノ基（該置換分はハロゲン原子、低級アル
コキシ基、置換されていてもよいフエニル又は
C₃−C₈のシクロアルキル基である。）、ベンゾ
イルアミノ基、シンナモイルアミノ基（該基の
フエニル部分は低級アルキル基、ハロゲン原
子、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル
基、C₁−C₅の脂肪族アシル基、ニトロ基又は
シアノ基で置換されていてもよい。）又は置換
されていてもよい低級アルキルアミノ基（該置
換分は水酸基、低級アルコキシ基又はフエニル
基である。）である〕であり、Ｒが水素原子で
あり、Ａが単結合である化合物、 (8) R¹及びR²が同一又は異なつて式−Ｂ−R⁶基
である化合物、 (9) R³が式 ^A _group _having _the _formula or a _C2 - _C5 aquinyl group), ^R4 is isobropyl, and ^R5 is an amino group, a mono- or di-( _C1 - _C10 alkyl)amino group, a mono- or di-( Hydroxy C ₁ -C ₁₀ alkyl) amino group, mono- or di-(substituted C ₁ -C ₄ alkyl) amino group [the substituent of the alkyl group is a lower alkoxy group, an optionally substituted phenyl group,
It is a pyridyl group, a di-(lower alkyl)amino group, or a heterocyclyl group containing a nitrogen atom. ],
C ₃ - C ₈ cycloalkylamino group, heterocyclylamino group or group having the formula -NHR ¹¹ [wherein R ¹¹ is an amino group, a C ₁ - C ₁₀ aliphatic acylamino group, a substituted C ₂ - _{C 5} aliphatic acylamino group (the substituent is a halogen atom, a lower alkoxy group, an optionally substituted phenyl or
It is a _C3 - _C8 cycloalkyl group. ), benzoylamino group, cinnamoylamino group (the phenyl part of the group is a lower alkyl group, a halogen atom, a lower alkoxy group, a trifluoromethyl group, a _C1 - _C5 aliphatic acyl group, a nitro group or a cyano group) ) or an optionally substituted lower alkylamino group (the substituent is a hydroxyl group, a lower alkoxy group, or a phenyl group)], R is a hydrogen atom, and A (8) A compound in which R ¹ and R ² are the same or different and are a group of formula -B-R ⁶ ; (9) A compound in which R ³ is a formula

【式】を有する基（式中、R⁸はC₅− C₁₈のアルキル基、C₂−C₅のアルケニル基又は
C₂−C₅のアルキニル基である。）である化合
物、 (10) R⁵がモノ−（C₁−C₁₀アルキル）アミノ基、
モノ−（ヒドロキシC₁−C₁₀アルキル）アミノ
基、モノ−（置換C₁−C₄アルキル）アミノ基
〔アルキル基の置換分は低級アルコキシ基、置
換されていてもよいフエニル基、ピリジル基、
ジ−（低級アルキル）アミノ基又は窒素原子を
含むヘテロシクリル基である。〕、C₃−C₈シク
ロアルキルアミノ基、又は式−NHR¹¹を有す
る基〔式中、R¹¹はアミノ基、C₁−C₁₀の脂肪
族アシルアミノ基、置換されたC₂−C₅脂肪族
アシルアミノ基（該置換分はハロゲン原子、低
級アルコキシ基、フエニル又はC₅−C₇のシク
ロアルキル基である。）又は水酸基で置換され
ていてもよい低級アルキルアミノ基である。〕
である化合物、 (11) R¹及びR²が同一又は異なつて式−Ｂ−R⁶基
であり、R³が式A group having the formula (wherein R ⁸ is a C ₅ - C ₁₈ alkyl group, a C ₂ - _{C 5} alkenyl group, or
It is a _C2 - _C5 alkynyl group. ), (10) R ⁵ is a mono-(C ₁ -C ₁₀ alkyl) amino group,
Mono-(hydroxy C ₁ -C ₁₀ alkyl) amino group, mono-(substituted C ₁ -C ₄ alkyl) amino group [the substituent of the alkyl group is a lower alkoxy group, an optionally substituted phenyl group, a pyridyl group,
It is a di-(lower alkyl)amino group or a heterocyclyl group containing a nitrogen atom. ], a C ₃ -C ₈ cycloalkylamino group, or a group having the formula -NHR ¹¹ [wherein R ¹¹ is an amino group, a C ₁ -C ₁₀ aliphatic acylamino group, a substituted C ₂ -C ₅ aliphatic A lower alkylamino group which may be substituted with a group acylamino group (the substituent is a halogen atom, a lower alkoxy group, phenyl or a _C5 - _C7 cycloalkyl group) or a hydroxyl group. ]
(11) R ¹ and R ² are the same or different and are -B-R ⁶ groups, and R ³ is of the formula

【式】を有する基（式中、R⁸ はC₅−C₁₈のアルキル基、C₂−C₅のアルケニル
基又はC₂−C₅のアルキニル基である。）であ
り、R⁴がイソブロピル基であり、R⁵がモノ−
（C₁−C₁₀アルキル）アミノ基、モノ−（ヒドロ
キシC₁−C₁₀アルキル）アミノ基、モノ−（置換
C₁−C₄アルキル）アミノ基〔アルキル基の置
換分は低級アルコキシ基、置換されていてもよ
いフエニル基、ピリジル基、ジ−（低級アルキ
ル）アミノ基又は窒素原子を含むヘテロシクリ
ル基である。〕、C₃−C₈シクロアルキルアミノ
基又は式−NHR¹¹を有する基〔式中、R¹¹はア
ミノ基、C₁−C₁₀の脂肪族アシルアミノ基、置
換されたC₂−C₅脂肪族アシルアミノ基（該置
換分はハロゲン原子、低級アルコキシ基、フエ
ニル又はC₅−C₈のシクロアルキル基である。）
又は水酸基で置換されていてもよい低級アルキ
ルアミノ基である。〕であり、Ｒが水素原子で
あり、Ａが単結合である化合物、 (12) R¹又はR²が同一又は異なつて、ナフチルメ
チル、キノリルメチル、ベンジル、ピリジルメ
チル又はチエニルメチル基である化合物、〓 R³が式 _A ^group _having _the _formula _{_} _{_} ^_ group, and R ⁵ is mono-
(C ₁ -C ₁₀ alkyl)amino group, mono-(hydroxyC ₁ -C ₁₀ alkyl)amino group, mono-(substituted
_C1 - _C4 alkyl)amino group [The substituent of the alkyl group is a lower alkoxy group, an optionally substituted phenyl group, a pyridyl group, a di-(lower alkyl)amino group, or a nitrogen atom-containing heterocyclyl group. ], a C ₃ -C ₈ cycloalkylamino group or a group having the formula -NHR ¹¹ [wherein R ¹¹ is an amino group, a C ₁ -C ₁₀ aliphatic acylamino group, a substituted C ₂ -C ₅ aliphatic Acylamino group (the substituent is a halogen atom, lower alkoxy group, phenyl or _C5 - _C8 cycloalkyl group)
or a lower alkylamino group which may be substituted with a hydroxyl group. ], where R is a hydrogen atom and A is a single bond; (12) a compound where R ¹ or R ² are the same or different and are naphthylmethyl, quinolylmethyl, benzyl, pyridylmethyl or thienylmethyl group; 〓 R ³ is the formula

【式】を有する基（式中、R⁸はC₅− C₁₀のアルキル基、C₂−C₅のアルケニル基又は
C₂−C₅のアルキニル基である。）である化合
物、〓 R⁵がモノ−（C₁−C₁₀アルキル）アミノ基、
モノ−（ヒドロキシC₁−C₁₀アルキル）アミノ
基、モノ−（置換C₁−C₄アルキル）アミノ基
〔アルキル基の置換分は低級アルコキシ基、置
換されてもよいフエニル基、ピリジル基、ジ−
（低級アルキル）アミノ基、又は窒素原子を含
むヘテロシクリル基である。〕又はC₃−C₈シク
ロアルキルアミノ基である化合物。さらに、化合物（）において、好適には以下
に例示する化合物をあげることができる。A group having the formula (wherein R ⁸ is a C ₅ - C ₁₀ alkyl group, a C ₂ - _{C 5} alkenyl group, or
It is a _C2 - _C5 alkynyl group. ), 〓 R ⁵ is a mono-(C ₁ -C ₁₀ alkyl) amino group,
Mono-(hydroxy C ₁ -C ₁₀ alkyl) amino group, mono-(substituted C ₁ -C ₄ alkyl) amino group [alkyl group substituents include lower alkoxy group, optionally substituted phenyl group, pyridyl group, −
It is a (lower alkyl) amino group or a heterocyclyl group containing a nitrogen atom. ] or a compound that is a C ₃ -C ₈ cycloalkylamino group. Furthermore, in the compound (), the compounds illustrated below can be preferably mentioned.

【化】さらに上記表中において、化合物番号74、79、
179、183及び205については、Ｒが水素原子であ
る代りにアセチル基である化合物をあげることが
できる。前記一般式（）を有する本発明の化合物は、
以下の方法に従つて容易に製造することができ
る。[C] Furthermore, in the above table, compound numbers 74, 79,
Regarding 179, 183 and 205, compounds in which R is an acetyl group instead of a hydrogen atom can be mentioned. The compound of the present invention having the general formula () is
It can be easily manufactured according to the following method.

【表】【table】

〔effect〕

本発明の前記一般式（）を有するペプチド類
のヒトのレニンに対する阻害作用試験の結果を以
下に示す。なお、試験方法は国府らの方法
〔Hypertensin、５、191〜197（1983）〕に準じて
実施した。ヒトレニンに対する阻供試化合物害度(%)(1×10^-6M) 実施例１の化合物 99 実施例７の化合物 82 実施例３の化合物 99 本発明の目的化合物（）は、上記の試験例で
示したようにヒトのレニンに対して優れた阻害作
用を表わし、レニン−アンジオテンシン系に基く
高血圧症の診断薬及び治療剤として有用である。
その投与形態としては例えば錠剤、カプセル剤、
顆粒剤、散剤、シロツプ剤などによる経口投与ま
たは注射剤、坐剤などによる非経口投与等をあげ
ることができる。その使用量は使用目的、症状、
年令などによつて異なるが、例えば１日約0.01mg
乃至100mg／Kg体重であり、１回または数回に分
けて投与することができる。次に実施例をあげ本発明をさらに具体的に説明
する。実施例１（3S、4S）−４−〔２（RS）−〔２−（１−ナフチ
ル）メチル−３−（１−ナフチル）プロピオニ
ルアミノ〕ノナノイルアミノ−３−ヒドロキシ
−６−メチルヘプタノイル−Ｌ−イソロイシノ
ール（3S、4S）−４−ｔ−ブチルオキシカルボニル
アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタノイ
ル−Ｌ−イソロイシノール58.6mg（0.156ミリモ
ル）に６規定塩酸／ジオキサン３mlを加え、室温
で30分間かくした後、減圧濃縮乾固した。残渣を
ジメチルホルムアミド２mlに溶解し、これに２
（RS）−〔２−（１−ナフチル）メチル−３−（１−
ナフチル）プロピオニルアミノ〕−ノナン酸77.5
mg（0.156ミリモル）とシアノリン酸ジエチル
27.9mg（0.17ミリモル）を加えて氷冷した。次に
トリエチルアミン33mg（0.327ミリモル）を滴加
し、室温で3.5時間かくはんした後、減圧濃縮し
た。残渣に水２mlを加えて酢酸エチルで抽出し、
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し
た。残渣を分取用シリカゲルクロマトグラフイー
（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝10／１）
で精製し、標記化合物21.0mgを無色粉末状に得
た。融点 75−78℃ 実施例２（3S、4S）−４−〔２（RS）−〔２−（１−ナフチ
ル）メチル−３−（１−ナフチル）プロピオニ
ルアミノ〕ヘプタノイルアミノ−３−ヒドロキ
シ−６−メチルヘプタノイル−Ｌ−イソロイシ
ノール２（RS）−〔２−（１−ナフチル）メチル−３−
（１−ナフチル）プロピオニルアミノ〕ヘプタン
酸を用い実施例１と同様に反応、処理して標記化
合物102mgを無色粉末状として得た。融点 95−97℃ 実施例３Ｎ−〔２−（１−ナフチル）メチル−３−（１−
ナフチル）プロピオニル〕−DL−アリルグリシ
ル−（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロキシ
−６−メチルヘプタノイル−Ｌ−イソロイシノ
ールＮ−〔２−（１−ナフチル）メチル−３−（１−
ナフチル）プロピオニル〕−DL−アリルグリシル
を用い、実施例１と同様に反応、処理して標記化
合物59mgを無色粉末状として得た。融点 93−95℃ 実施例４Ｎ−〔２−（１−ナフチル）メチル−３−（１−
ナフチル）プロピオニル〕−DL−プロパルギル
グリシル−（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒド
ロキシ−６−メチルヘプタノイル−Ｌ−イソロ
イシノール（3S，4S）−４−ｔ−ブチルオキシカルボニル
アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタノイ
ル−Ｌ−イソロイシノール749mg（２ミリモル）
に６規定塩酸／ジオキサン10mlを加え、室温で30
分間かくはんした後、減圧濃縮乾固した。残渣を
ジメチルホルムアミド20mlに溶かし、これにＮ−
ｔ−ブチルオキシカルボニル−DL−プロパルギ
ルグリシン426mg（２ミリモル）と１−ヒドロキ
シベンツトリアゾール270mg（２ミリモル）を加
えた。氷冷下ジシクロヘキシルカルボジイミド
412mg（２ミリモル）、トリエチルアミン１mlを加
え、40〜50℃２時間かくはんした後、析出したジ
シクロヘキシルウレアをろ去した。ろ液に酢酸エ
チルを加え、水、10％クエン酸水溶液、５％炭酸
水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗つた
後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去し、残渣にエチルエーテルを加えて
析出してきた沈澱をろ取した。ロ液は減圧留去し
た後、６規定塩酸／ジオキサン10mlを加え、室温
で30分間撹拌した後、減圧濃縮乾固した。残渣を
ジメチルホルムアミド20mlに溶かし、これに２−
（１−ナフチル）メチル−３−（１−ナフチル）プ
ロピオン酸680mg（２ミリモル）、シアノリン酸ジ
エチル543mg（３ミリモル）を加えた。この溶液
に撹拌しながらトリエチルアミン１mlを加え、40
〜50℃で２時間撹拌した後、氷水中にあけ酢酸エ
チルで抽出した。抽出した酢酸エチルを10％クエ
ン酸水溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶液およ
び飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒は減圧留去し、分取薄
層クロマトグラフイー（展開液：酢酸エチル）で
精製するとプロパルギルグリシル部分の不斉炭素
に基づく２つの異性体が得られた。融点 182−188℃（異性体１）、 92−94℃（異性体２）実施例５Ｎ−〔２−（１−ナフチル）メチル−３−（１−
ナフチル）プロピオニル〕−DL−デシルグリシ
ル−（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロキシ
−６−メチルヘプタノイル−Ｌ−イソロイシノ
ール（3S，4S）−４−ｔ−ブチルオキシカルボニル
アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタノイ
ル−Ｌ−イソロイシノール312mg（１ミリモル）
を用いて実施例４と同様な操作によつて標記化合
物を合成した。融点 55−58℃（異性体１）、 52−55℃（異性体２）実施例６（3S，4S）−４−〔３（RS）−〔２−（１−ナフチ
ル）メチル−３−（１−ナフチル）プロピオニ
ルアミノ〕ブチロイルアミノ−３−ヒドロキシ
６−メチルヘプタン酸モルホリノエチルアミド (a) （3S，4S）−４−〔３（RS）−ｔ−ブチルオキ
シカルボニルアミノ〕ブチロイルアミノ−３−
ヒドロキシ−６−メチルヘプタン酸モルホリノ
エチルアミド DL−β−アミノ−ｎ−ブタン酸2.06ｇ（20
ミリモル）を含水ジオキサン（１：１）溶液20
ml及びトリエチルアミン2.8mlに加え、氷冷下、
ジ−ｔ−ブチルジカルボネート4.8ｇ（22ミリ
モル）を加え、室温にて４時間撹拌した。反応終了後、水20mlを加え、酢酸エチル20ml
にて一回洗浄し、水層を充分に冷却しながら、
クエン酸水溶液にて、PHを２に調整した後、酢
酸エチル20mlで２回抽出した。酢酸エチル層を
飽和食塩水にて洗浄した後、硫酸マグネシウム
にて乾燥し、減圧留去して、Ｎ−ｔ−ブトキシ
カルボニル−DL−β−アミノ−ｎ−ブタン酸
3.45ｇ（85％）を白色結晶として得た。このＮ
−ｔ−ブトキシカルボニル−DL−β−アミノ
−ｎ−ブタン酸1.02ｇ（5.00ミリモル）及び、
（3S、4S）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６
−メチルヘプタン酸モルホリンエチルアミド、
二塩酸塩1.8ｇ（5.00ミリモル）を無水テトラ
ヒドロフラン20ml中に溶解し、窒素雰囲気下、
冷却下、シアノリン酸ジエチル0.83ml（5.47ミ
リモル）及びトリエチルアミン2.30ml（16.5ミ
リモル）を加え、室温にて一晩撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣を、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（クロロホルム：メタノ
ール＝１：１）にて精製し、標記化合物を無色
油状物として1.36ｇ（58％）得た。シリカゲル薄層クロマトグラフイー（R_f
値）：0.30（クロロホルム：メタノール＝５：
１） (b) （3S，4S）−４−〔３（RS）−〔２−（１−ナフ
チル）メチル−３−（１−ナフチル）プロピオ
ニルアミノ〕ブチロイルアミノ−３−ヒドロキ
シ−６−メチルヘプタン酸モルホリノエチルア
ミド実施例６(a)で合成した（3S，4S）−４−〔３
（Ｒ，Ｓ）−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミ
ノ〕ブチロイルアミノ−３−ヒドロキシ−６−
メチルヘプタン酸モルホリノエチルアミドを常
法に従い、ｔ−ブトキシカルボニル基を除去し
て得た化合物400mg（0.90ミリモル）及び、２
−（１−ナフチル）メチル−３−（１−ナフチ
ル）プロピオン酸306mg（0.90ミリモル）を無
水テトラヒドロフラン10ml中に溶解し、窒素雰
囲気下、氷冷下、シアノリン酸ジエチル0.15ml
（0.99ミリモル）及びトリエチルアミン0.41ml
（2.94ミリモル）を加え、室温にて一晩撹拌し
た。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル薄層ク
ロマトグラフイー（クロロホルム：メタノール
＝１：１）にて精製し、標記化合物を白色結晶
として、380mg（61％）得た。融点 169−171℃ 実施例７Ｎ−〔２−（１−ナフチル）メチル−３−（１−
ナフチル）プロピオニル〕−β−アラニル−
（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６
−メチルヘプタン酸モルホリノエチルアミド実施例６と同様に反応、処理して標記化合物56
mgを無色粉末状晶として得た。融点 108−111℃ 実施例８Ｎ−〔２−（１−ナフチル）メチル−３−（１−
ナフチル）プロピオニル〕−シクロロイシル−
（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６
−メチルヘプタノイル−Ｌ−イソロイシノール実施例６と同様に反応、処理して、標記化合物
86mgを無色粉末状晶として得た。融点 167−170℃ 実施例９（3S，4S）−４−〔２（RS）−〔２−（１−ナフチ
ル）メチル−３−（１−ナフチル）プロピオニ
ルアミノ〕ヘプタノイルアミノ−３−ヒドロキ
シ−６−メチルヘプタン酸モルホリノエチルア
ミド実施例１と同様に反応、処理して標記化合物
200mgを無色粉末状晶として得た。融点 85−88℃ 実施例 10 （3S，4S）−４−〔２（RS）−〔２−（１−ナフチ
ル）メチル−３−（１−ナフチル）プロピオニ
ルアミノ〕ヘプタノイルアミノ−３−ヒドロキ
シ−６−メチルヘプタン酸シクロヘキシルアミ
ド実施例１と同様に反応、処理して標記化合物
150mgを無色粉末状晶として得た。融点 78−80℃ 実施例 11 （3S，4S）−４−〔２（RS）−〔２−（１−ナフチ
ル）メチル−３−（１−ナフチル）プロピオニ
ルアミノ〕ヘプタノイルアミノ−３−ヒドロキ
シ−６−メチルヘプタン酸２（RS）−メチルブ
チルアミド実施例１と同様に反応、処理して標記化合物
270mgを無色粉末状晶として得た。融点 71−72℃ 実施例 12 （3S，4S）−４−〔２（RS）−〔２−（１−ナフチ
ル）メチル−３−（１−ナフチル）プロピオニ
ルアミノ〕ヘプタノイルアミノ−３−ヒドロキ
シ−６−メチルヘプタン酸ヒドラジドエタノール３mlにＮ〔２−（１−ナフチル）メチ
ル−３−１−ナフチル）プロピオニル〕−ヘプタ
ノイルアミノ（3S，4S）−３−ヒドロキシ−６−
メチルヘプタン酸エチル284mg（0.435ミリモル）
および80％ヒドラジンヒドラート275mg（4.35ミ
リモル）を加え、室温下に２時間撹拌後、一夜放
置する。ついで、析出結晶を取し、乾燥し、融
点176〜177℃を有する結晶45mgを得た。反応母液
を減圧下に濃縮処理し、さらに目的物185mg
（82.8％）を得た。元素分析：C₃₉H₅₂N₄O₅・H₂Oとして計算値：Ｃ、71.31；Ｈ、7.98；Ｎ、8.53 実測値：Ｃ、71.80；Ｈ、7.99；Ｎ、8.60 実施例 13 Ｎ−〔２−（１−ナフチル）メチル−３−（１−
ナフチル）プロピオニル〕−RS−アリルグリシ
ル−（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロキシ
−６−メチルヘプタン酸モルホリノエチルアミ
ド（3S，4S）−４−〔３（RS）−ｔ−ブチルオキシ
カルボニルアミノ〕ブチロイルアミノ−３−ヒド
ロキシ−６−メチルヘプタン酸モルホリノエチル
アミド387.5mg（１ミリモル）に６規定ジオキサ
ン塩酸３mlを加え、室温で30分間撹拌した。つい
で減圧下にジオキサンを留去し、メタノール10ml
を加え減圧下に留去し（３回繰り返えす）、残渣
をジメチルホルムアミド５mlに溶解し、トリエチ
ルアミン101.2mg（１ミリモル）、Ｎ−〔２−（１−
ナフチル）メチル−３−（１−ナフチル）プロピ
オニル〕−（RS）−アリルグリシン437.5mg（１ミ
リモル）およびシアノリン酸ジエチル179.4mg
（1.1ミリモル）、トリエチルアミン111.1mg（1.1ミ
リモル）を加え、室温下に３時間撹拌した。一夜
放置後、減圧でジメチルホルムアミドを留去し、
残渣に少量の水を加え、酢酸エチルで抽出し、水
洗、乾燥後、酢酸エチルを留去し、残渣をシリカ
ゲル薄層クロマトグラフイー（クロロホルム：メ
タノール＝５：１）で精製し、白色粉末251mg
（35.5％）を得た。融点 90−93℃ 元素分析：C₄₃H₅₄N₄O₅・H₂Oとして計算値Ｃ、71.24；Ｈ、7.79；Ｎ、7.73 実測値Ｃ、71.18；Ｈ、7.81；Ｎ、7.39 The results of an inhibitory effect test on human renin of the peptides of the present invention having the general formula () are shown below. The test method was carried out according to the method of Kokufu et al. [Hypertensin, 5 , 191-197 (1983)]. Inhibition test compound against human renin Hazard level (%) (1×10 ^-6 M) Compound of Example 1 99 Compound of Example 7 82 Compound of Example 3 99 The target compound of the present invention () is the same as the above test example. As shown above, it exhibits an excellent inhibitory effect on human renin, and is useful as a diagnostic and therapeutic agent for hypertension based on the renin-angiotensin system.
Examples of dosage forms include tablets, capsules,
Examples include oral administration in the form of granules, powders, syrups, etc., and parenteral administration in the form of injections, suppositories, etc. The amount used depends on the purpose of use, symptoms,
It varies depending on age, etc., but for example, about 0.01mg per day.
The dose ranges from 100 mg/Kg body weight, and can be administered once or in divided doses. Next, the present invention will be explained in more detail with reference to Examples. Example 1 (3S,4S)-4-[2(RS)-[2-(1-naphthyl)methyl-3-(1-naphthyl)propionylamino]nonanoylamino-3-hydroxy-6-methylheptanoyl -L-isoleucinol (3S, 4S)-4-t-Butyloxycarbonylamino-3-hydroxy-6-methylheptanoyl-L-isoleucinol 58.6 mg (0.156 mmol) was added with 6N hydrochloric acid/dioxane 3 ml, and the mixture was heated at room temperature. After stirring for 30 minutes, the mixture was concentrated to dryness under reduced pressure. Dissolve the residue in 2 ml of dimethylformamide and add 2
(RS)-[2-(1-naphthyl)methyl-3-(1-
naphthyl)propionylamino]-nonanoic acid 77.5
mg (0.156 mmol) and diethyl cyanophosphate
27.9 mg (0.17 mmol) was added and cooled on ice. Next, 33 mg (0.327 mmol) of triethylamine was added dropwise, stirred at room temperature for 3.5 hours, and then concentrated under reduced pressure. Add 2 ml of water to the residue and extract with ethyl acetate.
The organic layer was dried over magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to preparative silica gel chromatography (developing solvent: chloroform/methanol = 10/1)
21.0 mg of the title compound was obtained in the form of a colorless powder. Melting point 75-78℃ Example 2 (3S, 4S)-4-[2(RS)-[2-(1-naphthyl)methyl-3-(1-naphthyl)propionylamino]heptanoylamino-3-hydroxy- 6-Methylheptanoyl-L-isoleucinol 2(RS)-[2-(1-naphthyl)methyl-3-
The mixture was reacted and treated in the same manner as in Example 1 using (1-naphthyl)propionylamino]heptanoic acid to obtain 102 mg of the title compound in the form of a colorless powder. Melting point 95-97℃ Example 3 N-[2-(1-naphthyl)methyl-3-(1-
naphthyl)propionyl]-DL-allylglycyl-(3S,4S)-4-amino-3-hydroxy-6-methylheptanoyl-L-isoleucinol N-[2-(1-naphthyl)methyl-3-(1-
Naphthyl)propionyl]-DL-allylglycyl was reacted and treated in the same manner as in Example 1 to obtain 59 mg of the title compound in the form of a colorless powder. Melting point 93-95℃ Example 4 N-[2-(1-naphthyl)methyl-3-(1-
naphthyl)propionyl]-DL-propargylglycyl-(3S,4S)-4-amino-3-hydroxy-6-methylheptanoyl-L-isoleucinol (3S,4S)-4-t-butyloxycarbonylamino-3 -Hydroxy-6-methylheptanoyl-L-isoleucinol 749 mg (2 mmol)
Add 10ml of 6N hydrochloric acid/dioxane to
After stirring for a minute, the mixture was concentrated to dryness under reduced pressure. Dissolve the residue in 20 ml of dimethylformamide and add N-
426 mg (2 mmol) of t-butyloxycarbonyl-DL-propargylglycine and 270 mg (2 mmol) of 1-hydroxybenztriazole were added. Dicyclohexylcarbodiimide under ice cooling
After adding 412 mg (2 mmol) and 1 ml of triethylamine and stirring at 40-50°C for 2 hours, the precipitated dicyclohexylurea was filtered off. Ethyl acetate was added to the filtrate and washed with water, 10% citric acid aqueous solution, 5% sodium bicarbonate aqueous solution and saturated saline, and then the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, ethyl ether was added to the residue, and the precipitate precipitated was collected by filtration. After the filtrate was distilled off under reduced pressure, 10 ml of 6N hydrochloric acid/dioxane was added, stirred at room temperature for 30 minutes, and then concentrated to dryness under reduced pressure. Dissolve the residue in 20 ml of dimethylformamide and add 2-
680 mg (2 mmol) of (1-naphthyl)methyl-3-(1-naphthyl)propionic acid and 543 mg (3 mmol) of diethyl cyanophosphate were added. Add 1 ml of triethylamine to this solution while stirring,
After stirring at ~50°C for 2 hours, the mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. After washing the extracted ethyl acetate with a 10% aqueous citric acid solution, a 5% aqueous sodium bicarbonate solution, and saturated brine, the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by preparative thin layer chromatography (developing solution: ethyl acetate) to obtain two isomers based on the asymmetric carbon of the propargylglycyl moiety. Melting point 182-188°C (isomer 1), 92-94°C (isomer 2) Example 5 N-[2-(1-naphthyl)methyl-3-(1-
naphthyl)propionyl]-DL-decylglycyl-(3S,4S)-4-amino-3-hydroxy-6-methylheptanoyl-L-isoleucinol (3S,4S)-4-t-butyloxycarbonylamino-3-hydroxy -6-methylheptanoyl-L-isoleucinol 312 mg (1 mmol)
The title compound was synthesized using the same procedure as in Example 4. Melting point 55-58℃ (isomer 1), 52-55℃ (isomer 2) Example 6 (3S,4S)-4-[3(RS)-[2-(1-naphthyl)methyl-3-( 1-naphthyl)propionylamino]butyroylamino-3-hydroxy6-methylheptanoic acid morpholinoethylamide (a) (3S,4S)-4-[3(RS)-t-butyloxycarbonylamino]butyroylamino- 3-
Hydroxy-6-methylheptanoic acid morpholinoethylamide DL-β-amino-n-butanoic acid 2.06 g (20
mmol) in aqueous dioxane (1:1) solution 20
ml and 2.8 ml of triethylamine, under ice cooling,
4.8 g (22 mmol) of di-t-butyl dicarbonate was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. After the reaction is complete, add 20ml of water and add 20ml of ethyl acetate.
Wash once with water, cool the aqueous layer thoroughly,
After adjusting the pH to 2 with an aqueous citric acid solution, the mixture was extracted twice with 20 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and evaporated under reduced pressure to give N-t-butoxycarbonyl-DL-β-amino-n-butanoic acid.
Obtained 3.45 g (85%) as white crystals. This N
-t-butoxycarbonyl-DL-β-amino-n-butanoic acid 1.02 g (5.00 mmol) and
(3S,4S)-4-amino-3-hydroxy-6
- methylheptanoic acid morpholine ethylamide,
1.8 g (5.00 mmol) of dihydrochloride was dissolved in 20 ml of anhydrous tetrahydrofuran, and under nitrogen atmosphere,
While cooling, 0.83 ml (5.47 mmol) of diethyl cyanophosphate and 2.30 ml (16.5 mmol) of triethylamine were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform:methanol=1:1) to obtain 1.36 g (58%) of the title compound as a colorless oil. Silica gel thin layer chromatography (R _f
Value): 0.30 (Chloroform: Methanol = 5:
1) (b) (3S,4S)-4-[3(RS)-[2-(1-naphthyl)methyl-3-(1-naphthyl)propionylamino]butyroylamino-3-hydroxy-6-methyl Heptanoic acid morpholinoethylamide (3S,4S)-4-[3 synthesized in Example 6(a)
(R,S)-t-butyloxycarbonylamino]butyroylamino-3-hydroxy-6-
400 mg (0.90 mmol) of a compound obtained by removing the t-butoxycarbonyl group from methylheptanoic acid morpholinoethylamide according to a conventional method, and 2
306 mg (0.90 mmol) of -(1-naphthyl)methyl-3-(1-naphthyl)propionic acid was dissolved in 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran, and 0.15 ml of diethyl cyanophosphate was dissolved under ice cooling under a nitrogen atmosphere.
(0.99 mmol) and triethylamine 0.41 ml
(2.94 mmol) was added and stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel thin layer chromatography (chloroform:methanol=1:1) to obtain 380 mg (61%) of the title compound as white crystals. Melting point 169-171℃ Example 7 N-[2-(1-naphthyl)methyl-3-(1-
naphthyl)propionyl]-β-alanyl-
(3S,4S)-4-amino-3-hydroxy-6
-Methylheptanoic acid morpholinoethylamide Reacted and treated in the same manner as in Example 6 to obtain the title compound 56.
mg was obtained as colorless powder crystals. Melting point 108-111℃ Example 8 N-[2-(1-naphthyl)methyl-3-(1-
naphthyl)propionyl]-cycloleucyl-
(3S,4S)-4-amino-3-hydroxy-6
-Methylheptanoyl-L-isoleucinol The title compound was obtained by reacting and treating in the same manner as in Example 6.
86 mg was obtained as colorless powdery crystals. Melting point 167-170℃ Example 9 (3S,4S)-4-[2(RS)-[2-(1-naphthyl)methyl-3-(1-naphthyl)propionylamino]heptanoylamino-3-hydroxy- 6-Methylheptanoic acid morpholinoethylamide React and treat in the same manner as in Example 1 to obtain the title compound.
200 mg was obtained as colorless powdery crystals. Melting point 85-88℃ Example 10 (3S,4S)-4-[2(RS)-[2-(1-naphthyl)methyl-3-(1-naphthyl)propionylamino]heptanoylamino-3-hydroxy- 6-Methylheptanoic acid cyclohexylamide React and treat in the same manner as in Example 1 to obtain the title compound.
150 mg was obtained as colorless powdery crystals. Melting point 78-80℃ Example 11 (3S,4S)-4-[2(RS)-[2-(1-naphthyl)methyl-3-(1-naphthyl)propionylamino]heptanoylamino-3-hydroxy- 6-Methylheptanoic acid 2(RS)-methylbutyramide React and treat in the same manner as in Example 1 to obtain the title compound.
270 mg was obtained as colorless powdery crystals. Melting point 71-72℃ Example 12 (3S,4S)-4-[2(RS)-[2-(1-naphthyl)methyl-3-(1-naphthyl)propionylamino]heptanoylamino-3-hydroxy- 6-Methylheptanoic acid hydrazide N[2-(1-naphthyl)methyl-3-1-naphthyl)propionyl]-heptanoylamino(3S,4S)-3-hydroxy-6- in 3 ml of ethanol
Ethyl methylheptanoate 284 mg (0.435 mmol)
and 275 mg (4.35 mmol) of 80% hydrazine hydrate were added, stirred at room temperature for 2 hours, and then left overnight. Then, the precipitated crystals were collected and dried to obtain 45 mg of crystals having a melting point of 176-177°C. The reaction mother liquor was concentrated under reduced pressure, and further 185 mg of the target product was obtained.
(82.8%). Elemental analysis: _as _C39H52N4O5 _・ _H2O Calculated value: C _, 71.31; H, 7.98; N, 8.53 Actual value: C, 71.80; H, 7.99; N, 8.60 Example 13 N-[ 2-(1-naphthyl)methyl-3-(1-
naphthyl)propionyl]-RS-allylglycyl-(3S,4S)-4-amino-3-hydroxy-6-methylheptanoic acid morpholinoethylamide (3S,4S)-4-[3(RS)-t-butyloxycarbonyl 3 ml of 6N dioxane hydrochloric acid was added to 387.5 mg (1 mmol) of amino]butyroylamino-3-hydroxy-6-methylheptanoic acid morpholinoethylamide, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Then, dioxane was distilled off under reduced pressure, and 10 ml of methanol was added.
was added and evaporated under reduced pressure (repeated 3 times), the residue was dissolved in 5 ml of dimethylformamide, 101.2 mg (1 mmol) of triethylamine, N-[2-(1-
Naphthyl)methyl-3-(1-naphthyl)propionyl]-(RS)-allylglycine 437.5 mg (1 mmol) and diethyl cyanophosphate 179.4 mg
(1.1 mmol) and 111.1 mg (1.1 mmol) of triethylamine were added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After standing overnight, dimethylformamide was distilled off under reduced pressure.
A small amount of water was added to the residue, extracted with ethyl acetate, washed with water, dried, and ethyl acetate was distilled off. The residue was purified by silica gel thin layer chromatography (chloroform:methanol = 5:1) to obtain 251 mg of white powder.
(35.5%). Melting point 90-93℃ Elemental analysis: C ₄₃ H ₅₄ N ₄ O ₅・H ₂ O Calculated value C, 71.24; H, 7.79; N, 7.73 Actual value C, 71.18; H, 7.81; N, 7.39

Claims

[Claims] 1 Dipeptides having the formula: and pharmacologically acceptable salts thereof. In the above formula, R ¹ and R ² are the same or different, and are a group of the formula -B-R ⁶ (wherein B is a single bond or a linear or branched chain which may have a double bond in the chain) ^R6 represents an aryl group or a heteroaryl group), a _C1 - _C10 alkyl group, or a lower alkylene group of the formula -E-
R ⁷ group (wherein E represents a lower alkylene group optionally interrupted by one oxygen atom, R ⁷ is a lower alkoxy group, an aryloxy group, an arylthio group, an aralkyloxy group, or a heterocyclyl group containing a nitrogen atom) R ³ is an optionally substituted ethylene, trimethylene or tetramethylene group (the substituent represents a lower alkyl, phenyl or hydroxyl group), a group having the formula [formula] (in the formula , R ⁸ is a heterocyclyl-substituted lower alkyl group containing a nitrogen atom, C ₅ -C ₁₈
Alkyl group, may be substituted with halogen
Represents a _C2 - _C5 alkenyl group or a _C2 - _C5 alkynyl group. ) or a group having the formula [formula] (wherein R ⁹ and R ¹⁰ are the same or different and represent a lower alkyl group. Also, R ⁹ and R ¹⁰ are
A _C3 - _C8 cycloalkyl group may also be formed. )
, R ⁴ represents an isopropyl group, a C ₃ -C ₈ cycloalkyl group, or a phenyl group, and R ⁵ represents a hydroxyl group, a C ₁ -C ₁₀ alkoxy group, an aryloxy group, an amino group, a mono- or di-(C ₁ −
C ₁₀ alkyl) amino group [The alkyl group may have one or two substituents, which may be the same or different and include a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, an optionally substituted phenyl group , a pyridyl group, a _C3 - _C8 cycloalkyl group, a di-(lower alkyl)amino group, a di-(hydroxy-lower alkyl)amino group, or a heterocyclyl group containing a nitrogen atom. ], mono- or di-( _C3 - _C4 alkenyl)amino group, _C3 - _C8 cycloalkylamino group,
arylamino group, heterocyclylamino group containing a nitrogen atom (amino and heterocyclyl in the group are bonded with N-C), heterocyclyl group containing a nitrogen atom (the heterocyclyl group is a carbonyl group at the nitrogen atom contained in the group) or a group having the formula -NHR ¹¹ (wherein R ¹¹ is an amino group,
An optionally substituted _C1 - _C10 aliphatic acylamino group (the substituents include a halogen atom, a lower alkoxy group, an aryloxy group, an arylacyl group,
Indicates an aryl group or a _C3 - _C8 cycloalkyl group. ) arylacylamino group, cinnamoylamino group, heteroarylacylamino group, optionally substituted lower alkylamino group (the substituents include hydroxyl group, lower alkoxy group, C ₁ -C ₅ aliphatic acyloxy group, aryl acyloxy group or aryl group), an arylamino group or a heterocyclyl group containing a nitrogen atom (the heterocyclyl group is bonded to an -NH- group through a nitrogen atom), R is a hydrogen atom, and _C1- It represents a _C5 aliphatic acyl group or an arylacyl group, and A represents a single bond, an oxygen atom, or a sulfur atom.