JPH0569098B2

JPH0569098B2 -

Info

Publication number: JPH0569098B2
Application number: JP8613908A
Authority: JP
Inventors: Yasuhiro Morisawa; Juichiro Yabe; Mitsuru Kataoka; Yasuteru Iijima; Tatsuro Kokubu; Kunio Hiwada
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1985-01-29
Filing date: 1986-01-27
Publication date: 1993-09-30
Also published as: JPS61275258A

Description

【発明の詳細な説明】

（目的）本発明はレニン阻害作用を有する新規なジペプ
チド類及びその薬理上許容し得る塩に関するもの
である。レニン阻害作用を有するペプチド誘導体として
は、従来、テトラペプチド、トリペプチド誘導体
等が知られている（特開昭52−151166号等）。本願発明者等は、ペプチド誘導体の合成及びそ
のレニン阻害活性について、長年に亘つて鋭意研
究を行つた結果、従来知られていない新規な構造
を有するジペプチド類が優れたレニン阻害活性を
有すること及び当該化合物を合成するための重要
中間体となりうることを見出して、本願発明を完
成させた。（構成）本願発明に係るジペプチド誘導体は、式（）
を有する化合物である。

【化】上記式中、 R¹及びR²は同一又は異なつて、式−Ｂ−R⁶基（式中、Ｂは単結合又は鎖中に二重結合を有して
いてもよい直鎖状若しくは分枝状の低級アルキレ
ン基を示し、R⁶はアリール基又はヘテロアリー
ル基を示す。）、 C₁−C₁₀アルキル基又は式−Ｅ−R⁷基（式中、
Ｅは１個の酸素原子で中断されていてもよい低級
アルキレン基を示し、R⁷は低級アルコキシ基、
アリールオキシ基、アリールチオ基、アラルキル
オキシ基又は窒素原子を含むヘテロシクリル基を
示す。）を示し、 R³は置換されていてもよいエチレン、トリメ
チレン若しくはテトラメチレン基（該置換分は低
級アルキル、フエニル又は水酸基を示す。）、式

【式】を有する基（式中、R⁸は窒素原子を含むヘテロシクリル置換の低級アルキル基、C₅−C₁₈
アルキル基、ハロゲンで置換されていてもよい
C₂−C₅アルケニル基又はC₂−C₅アルケニル基を
示す。）又は式

【式】を有する基（式中、R⁹ 及びR¹⁰は同一又は異なつて低級アルキル基を示
す。又、R⁹とR¹⁰は結合している炭素原子と共に
C₃−C₈のシクロアルキル基を形成してもよい。）
を示し、 R⁴はイソプロピル基、C₃−C₈のシクロアルキ
ル基又はフエニル基を示し、 R⁵は水酸基、C₁−C₁₀アルコキシ基、アリール
オキシ基、アミノ基、モノ−若しくはジ−（C₁−
C₁₀アルキル）アミノ基［該アルキル基は、１個
又は２個の置換分を有してもよく、それらは同一
又は異なつて、水酸基、低級アルコキシ基、ハロ
ゲン原子、置換されてもよいフエニル基、ピリジ
ル基、C₃−C₈のシクロアルキル基、ジ−（低級ア
ルキル）アミノ基、ジ−（ヒドロキシ低級アルキ
ル）アミノ基又は窒素原子を含むヘテロシクリル
基を示す。］、モノ若しくはジ−（C₃−C₄アルケニ
ル）アミノ基、C₃−C₈シクロアルキルアミノ基、
アリールアミノ基、窒素原子を含むヘテロシクリ
ルアミノ基、（該基のアミノとヘテロシクリルは
Ｎ−Ｃで結合している）、窒素原子を含むヘテロ
シクリル基（該ヘテロシクリル基は基中に含まれ
る窒素原子でカルボニル基と結合している）又は
式−NHR¹¹を有する基（式中、R¹¹はアミノ基、
置換されていてもよいC₁−C₁₀の脂肪族アシルア
ミノ基（該置換分は、ハロゲン原子、低級アルコ
キシ基、アリールオキシ基、アリールアシル基、
アリール基又はC₃−C₈のシクロアルキル基を示
す。）、アリールアシルアミノ基、シンナモイルア
ミノ基、ヘテロアリールアシルアミノ基、置換さ
れていてもよい低級アルキルアミノ基（該置換分
は、水酸基、低級アルコキシ基、C₁−C₅脂肪族
アシルオキシ基、アリールアシルオキシ基又はア
リール基を示す。）、アリールアミノ基又は窒素原
子を含むヘテロシクリル基（該ヘテロシクリル基
は、−NH−基と窒素原子で結合している）を示
し、Ｒは水素原子、C₁−C₅脂肪族アシル基又はア
リールアシル基を示し、Ａは単結合、酸素原子又は硫黄原子を示す。化合物（）において定義した基は以下の意味
を示す。鎖中に二重結合を有していてもよい直鎖又は分
枝状の低級アルキレン基は、C₁−C₄のアルキレ
ン基を示し、例えば、メチレン、エチレン、メチ
ルメチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラ
メチレン、ｎ−プロピルメチレン、２−エチルエ
チレン、３−メチルトリメチレン、２−メチルト
リメチレン、アリレン（−CH₂CH＝CH−）、２
−ブテニレン（−CH₂CH＝CH−CH₂−）又は３
−ブテニレン（−CH₂CH₂CH＝CH−）をあげる
ことができる。アリール基又はアリールオキシ基若しくはアリ
ールチオ基等のアリール部分は、置換されていて
もよいフエニル、インデニル又はナフチルを示
し、置換基としては、例えば、低級アルキル基、
弗素、塩素、臭素、沃素のようなハロゲン原子、
低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル
基、トリフルオロメチル基、アミノ基、シアノ基
又はニトロ基を示す。又、ここで、低級アルキル
基又は低級アルコキシ基の低級アルキル部分とし
ては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブ
チル又はｔ−ブチルをあげることができる（以下
同じ。）。ヘテロアリール基は、フエニル環と縮環しても
よく、酸素、硫黄又は／及び窒素原子を含む５乃
至６員環状芳香族基を示し、例えば、フリル、チ
エニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリ
ル、ピリジル、ベンゾフリル、ベンゾチオフエニ
ル、イソドリル、ベンツチアゾリル、ベンツイミ
ダゾリル、キノリル又はイソキノリルをあげるこ
とができ、又環上には置換基を有してもよく、置
換基としては、例えば低級アルキル基、ハロゲン
原子又は低級アルコキシ基をあげることができ
る。 C₁−C₁₀のアルキル基は、例えば、前記のC₁−
C₄アルキル基の他に、ｎ−ペンチル、２−エチ
ルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メ
チルブチル、２−メチルブチル、イソペンチル、
ｓ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１
−メチルペンチル、ｓ−ヘキシル、１，３−ジメ
チルブチル、３，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプ
チル、１−メチルヘキシル、ｎ−オクチル、１，
５−ジメチルヘキシル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル
をあげることができる。１個の酸素原子で中断されていてもよい低級ア
ルキレン基は、C₁−C₄のアルキレン基を示し、
例えば、前記Ｂにおける二重結合を有しないC₁
−C₄アルキレン、式−CH₂−Ｏ−CH₂−、−
CH₂CH₂−Ｏ−CH₂−、−CH₂−Ｏ−CH₂CH₂−、
−CH₂CH₂−Ｏ−CH₂CH₂−基をあげることがで
きる。アラルキル基は、例えば、ベンジル、フエネチ
ル基を示し、当該フエニル部分は置換基を有して
もよく、その置換基は前記のアリール基の置換基
と同一の基を示す。窒素原子を含むヘテロシクリル基は、窒素原子
を１個又は２個含み、酸素又は硫黄原子を含んで
もよい５乃至６員環状基を示し、例えば、ピペリ
ジル、ピペリジノ、ピロリジル、ピロリジノ、モ
ルホリニル、モルホリノ、オキサゾリジニル、オ
キサゾリジノ、チアゾリジニル、チアゾリジノ、
イミダゾリジノ、ピペラジニル、ピペラジノをあ
げることができ、又、環上には置換基を有しても
よく、置換基としては、例えば、低級アルキル、
ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ、置
換されていてもよいフエニル（置換基は前記アリ
ール基の置換基と同一の基を示す。）、ヘテロアリ
ール基、アラルキル、カルボキシ、低級アルコキ
シカルボニル又はシンナモイル（当該フエニル環
上の置換基は前記アリール基の置換基と同一の基
を示す。）をあげることができる。 R⁸におけるC₅−C₁₈のアルキル基は、例えば前
記のC₁−C₁₀のアルキル基のうちのC₅−C₁₀のアル
キル基の他に、ｎ−ドデシル、ｎ−ヘキサデシ
ル、ｎ−オクタデシルをあげることができるが、
好適にはC₅−C₁₀のアルキル基である。 R⁸におけるハロゲンで置換されていてもよい
C₂−C₅のアルケニル基としては、例えばビニル、
アリル、２−プロペニル、メタアリル、２−ブテ
ニル、３−ブテニル、２−メチル−２−ブテニ
ル、３−メチル−２−ブテニル、２−メチル−３
−ブテニル、４−ペンテニル、２−クロロアリ
ル、２，２−ジクロロビニルをあげることができ
る。 C₂−C₅のアルキニル基としては、例えば、エ
チニル、プロパルギル、２−ブチニル、３−ブチ
ニル、４−ペンチニルをあげることができる。 C₃−C₈のシクロアルキル基は、例えば、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル
基を示す。 R⁵におけるC₃−C₄アルケニルアミノ基のアル
ケニル部分としては、例えばアリル、メタアリ
ル、２−ブテニル、３−ブテニルをあげることが
できる。 C₁−C₁₀脂肪族アシル基としては、例えば、ホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリ
ル、イソブチリル、ｎ−バレリル、イソバレリ
ル、ピバロイル、ｎ−ヘキサノイル、ｎ−ヘプタ
ノイル、ｎ−オクタノイル、ｎ−ノナノイルをあ
げることができる。又、C₁−C₅脂肪族アシル基
としては、上記の基のうち、C₁−C₅の基を示す。 R¹¹におけるアリールアシルアミノ基又はシン
ナモイルアミノ基のアリール部分の置換基は同一
又は異なつてもよく、１乃至３個存在してもよい
が好適には、低級アルキル基、ハロゲン原子、低
級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、C₁−
C₅脂肪族アシル基、ニトロ基又はシアノ基をあ
げることができる。 R¹¹のヘテロアリールアシルアミノ基のヘテロ
アリールアシル部分は好適には、ハロゲン原子、
メチル又はメトキシで置換されていてもよい２−
若しくは３−フロイルカルボニル、２−チエニル
カルボニル、２−、３−若しくは４−ピリジンカ
ルボニル又はインドリル−２−カルボニルをあげ
ることができる。又、化合物（）において、R¹、R²、R³及び
R⁵の好適な基は、例えば次の通りである。 R¹、R²：

【式】

【化】

【式】

【化】

【式】

【式】 CH₃−、CH₃CH₂−、

【式】

【式】 CH₃OCH₂CH₂−、CH₃CH₂OCH₂CH₂−、CH₃O
（―CH₂）―₂O（―CH₂）―₂、CH₃CH₂−Ｏ（―CH₂）―₂O
（CH₂）―₂、

【化】

【式】

【化】

【式】

【化】

【化】 R₃： −CH₂CH₂−、

【式】

【式】（―CH₂）―₃、

【式】（―CH₂）―₄、

【式】

【式】 R⁸：

【式】

【化】

【化】ｎ−C₅H₁₁−、

【式】

【式】ｎ−C₆H₁₃−、

【式】

【式】ｎ−C₇H₁₅−、

【式】ｎ−C₈H₁₇−、

【式】ｎ−C₉H₁₉ −、ｎ−C₁₀H₂₁−、ｎ−C₁₂H₂₅−、ｎ−C₁₆H₃₃−、ｎ−C₁₈H₃₇−、−CH＝CH₂、

【式】

【式】−Ｃ≡CH、−CH₂−≡ CH、 −CH₂−≡−CH₃ （R³：）

【式】

【式】 R⁵： −OCH₃、−OC₂H₅、

【式】

【式】 −NH₂、−NHCH₃、−NHC₂H₅、−NH−ｎ−
C₃H₇、 −NH−ｉ−C₃H₇、−NH−ｎ−C₄H₉、−NH−ｉ
−C₄H₉、 −NH−ｓ−C₄H₉、−NH−ｎ−C₅H₁₁、−NH−
ｉ−C₅H₁₁、

【式】−NH−ｎ−C₆H₁₃、

【式】

【式】−NH−ｎ−C₇H₁₅、−NH− ｎ−C₈H₁₇、

【式】−NH−ｎ−C₉H₁₉、−Ｎ（CH₃）₂、

【式】 −Ｎ（O₂H₅）₂、−Ｎ（ｎ−C₃H₇）₂、 −Ｎ（ｉ−C₃H₇）₂、−Ｎ（ｎ−C₄H₉）₂、

【式】

【式】 −Ｎ（ｉ−C₄H₉）₂、−Ｎ（ｎ−C₆H₁₃）₂、 −Ｎ（ｎ−C₈H₁₇）₂、−Ｎ（ｎ−C₉H₁₉）₂、

【式】

【化】

【式】

【化】

【式】

【式】 −Ｎ（CH₂CH₂OH）₂、

【式】

【式】 −NH（CH₂CH₂OC₂H₅）₂、

【式】

【化】

【式】

【化】

【式】

【化】

【式】

【化】

【式】

【化】

【式】

【化】

【式】

【化】

【式】

【化】

【化】 NHR¹¹ R¹¹：−NH₂、−NHCOCH₃ −NHCOC₂H₅、−NHCO−ｎ−C₃H₇ −NHCO−ｉ−C₃H₇、−NHCO−ｎ−C₄H₉

【式】−NHCO−ｎ−C₅H₁₁

【式】−NHCO−ｎ−C₆H₁₃ NHCO−ｎ−C₇H₁₅、

【式】 NHCOCH₂Cl、

【式】

【式】 NHCOCH₂OC₂H₅、

【式】

【化】

【式】

【化】

【式】

【化】

【化】 NHCH₃、NHC₂C₅

【式】

【化】

【式】

【化】

【式】

【化】化合物（）において、不斉炭素に基づく光学
異性体が存在する場合には、光学活性体及びラセ
ミ体を含むが、好適には、式

【式】部分がＳ配位であり、式

【式】部分がＳ配位である化合物である。本発明の前記一般式（）を有する化合物は、
薬理上許容し得る塩にすることができる。そのよ
うな塩としては例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩
のような鉱酸塩、シユウ酸塩、マレイン酸塩、コ
ハク酸塩、クエン酸塩のような有機酸塩、メタン
スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、Ｐ−トル
エンスルホン酸塩のようなスルホン酸塩等の酸付
加塩あるいはナトリウム塩、カリウム塩、カルシ
ウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ金属塩
若しくはアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシル
アミン塩のような有機塩基塩をあげることができ
る。又、化合物（）において、好適には (1) R¹及びR²の少なくとも１個が式−Ｂ−R⁶基
である化合物、 (2) R³がメチルで置換されていてもエチレン、
トリメチレン若しくはテトラメチレン基又は式

【式】を有する基（式中、R⁸は窒素原子を含むヘテロシクリル基で置換されたメチル基、
C₅−C₁₈のアルキル基、ハロゲンで置換されて
いてもよいC₂−C₅のアルケニル基又はC₂−C₅
のアルキニル基である。）である化合物、 (3) R⁴がイソプロピルである化合物 (4) R⁵がアミノ基、モノ若しくはジ−（C₁−C₁₀
アルキル）アミノ基、モノ若しくはジ−（ヒド
ロキシC₁−C₁₀アルキル）アミノ基、モノ若し
くはジ−（置換C₁−C₄アルキル）アミノ基〔ア
ルキル基の置換分は低級アルコキシ基、置換さ
れていてもよいフエニル基、ピリジル基、ジ−
（低級アルキル）アミノ基又は窒素原子を含む
ヘテロシクリル基である。〕、C₃−C₈シクロア
ルキルアミノ基、ヘテロシクリルアミノ基又は
式−NHR¹¹を有する基〔式中、R¹¹はアミノ
基、C₁−C₁₀の脂肪族アシルアミノ基、置換さ
れたC₂−C₅の脂肪族アシルアミノ基（該置換
分はハロゲン原子、低級アルコキシ基、置換さ
れていてもよいフエニル又はC₃−C₈のシクロ
アルキル基である。）、ベンゾイルアミノ基、シ
ンナモイルアミノ基（該基のフエニル部分は低
級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ
基、トリフルオロメチル基、C₁−C₅の脂肪族
アシル基、ニトロ基又はシアノ基で置換されて
いてもよい。）又は置換されていてもよい低級
アルキルアミノ基（該置換分は水酸基、低級ア
ルコキシ基又はフエニル基である。）である。〕
である化合物、 (5) Ｒが水素原子である化合物、 (6) Ａが単結合である化合物、 (7) R¹及びR²の少なくとも１個が、式−Ｂ−R⁶
基であり、R³がメチルで置換されていてもよ
いエチレン、トリメチレン若しくはテトラメチ
レン基又は式

【式】を有する基（式中、R⁸は窒素原子を含む、ヘテロシクリル基で置換され
たメチル基、C₅−C₁₈のアルキル基、ハロゲン
で置換されてもよいC₂−C₅のアルケニル基又
はC₂−C₅のアキニル基である。）であり、R⁴が
イソブロピルであり、R⁵がアミノ基、モノ若
しくはジ−（C₁−C₁₀アルキル）アミノ基、モノ
若しくはジ−（ヒドロキシC₁−C₁₀アルキル）ア
ミノ基、モノ若しくはジ−（置換C₁−C₄アルキ
ル）アミノ基〔アルキル基の置換分は低級アル
コキシ基、置換されていてもよいフエニル基、
ピリジル基、ジ−（低級アルキル）アミノ基又
は窒素原子を含むヘテロシクリル基である。〕、
C₃−C₈シクロアルキルアミノ基、ヘテロシク
リルアミノ基又は式−NHR¹¹を有する基〔式
中、R¹¹はアミノ基、C₁−C₁₀の脂肪族アシル
アミノ基、置換されたC₂−C₅の脂肪族アシル
アミノ基（該置換分はハロゲン原子、低級アル
コキシ基、置換されていてもよいフエニル又は
C₃−C₈のシクロアルキル基である。）、ベンゾ
イルアミノ基、シンナモイルアミノ基（該基の
フエニル部分は低級アルキル基、ハロゲン原
子、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル
基、C₁−C₅の脂肪族アシル基、ニトロ基又は
シアノ基で置換されていてもよい。）又は置換
されていてもよい低級アルキルアミノ基（該置
換分は水酸基、低級アルコキシ基又はフエニル
基である。）である〕であり、Ｒが水素原子で
あり、Ａが単結合である化合物、 (8) R¹及びR²が同一又は異なつて式−Ｂ−R⁶基
である化合物、 (9) R³が式

【式】を有する基（式中、R⁸はC₅− C₁₈のアルキル基、C₂−C₅のアルケニル基又は
C₂−C₅のアルキニル基である。）である化合
物、 (10) R⁵がモノ−（C₁−C₁₀アルキル）アミノ基、
モノ−（ヒドロキシC₁−C₁₀アルキル）アミノ
基、モノ−（置換C₁−C₄アルキル）アミノ基
〔アルキル基の置換分は低級アルコキシ基、置
換されていてもよいフエニル基、ピリジル基、
ジ−（低級アルキル）アミノ基又は窒素原子を
含むヘテロシクリル基である。〕、C₃−C₈シク
ロアルキルアミノ基、又は式−NHR¹¹を有す
る基〔式中、R¹¹はアミノ基、C₁−C₁₀の脂肪
族アシルアミノ基、置換されたC₂−C₅脂肪族
アシルアミノ基（該置換分はハロゲン原子、低
級アルコキシ基、フエニル又はC₅−C₇のシク
ロアルキル基である。）又は水酸基で置換され
ていてもよい低級アルキルアミノ基である。〕
である化合物、 (11) R¹及びR²が同一又は異なつて式−Ｂ−R⁶基
であり、R³が式

【式】を有する基（式中、R⁸ はC₅−C₁₈のアルキル基、C₂−C₅のアルケニル
基又はC₂−C₅のアルキニル基である。）であ
り、R⁴がイソブロピル基であり、R⁵がモノ−
（C₁−C₁₀アルキル）アミノ基、モノ−（ヒドロ
キシC₁−C₁₀アルキル）アミノ基、モノ−（置換
C₁−C₄アルキル）アミノ基〔アルキル基の置
換分は低級アルコキシ基、置換されていてもよ
いフエニル基、ピリジル基、ジ−（低級アルキ
ル）アミノ基又は窒素原子を含むヘテロシクリ
ル基である。〕、C₃−C₈シクロアルキルアミノ
基又は式−NHR¹¹を有する基〔式中、R¹¹はア
ミノ基、C₁−C₁₀の脂肪族アシルアミノ基、置
換されたC₂−C₅脂肪族アシルアミノ基（該置
換分はハロゲン原子、低級アルコキシ基、フエ
ニル又はC₅−C₈のシクロアルキル基である。）
又は水酸基で置換されていてもよい低級アルキ
ルアミノ基である。〕であり、Ｒが水素原子で
あり、Ａが単結合である化合物、 (12) R¹又はR²が同一又は異なつて、ナフチルメ
チル、キノリルメチル、ベンジル、ピリジルメ
チル又はチエニルメチル基である化合物、〓 R³が式

【式】を有する基（式中、R⁸はC₅− C₁₀のアルキル基、C₂−C₅のアルケニル基又は
C₂−C₅のアルキニル基である。）である化合
物、〓 R⁵がモノ−（C₁−C₁₀アルキル）アミノ基、
モノ−（ヒドロキシC₁−C₁₀アルキル）アミノ
基、モノ−（置換C₁−C₄アルキル）アミノ基
〔アルキル基の置換分は低級アルコキシ基、置
換されてもよいフエニル基、ピリジル基、ジ−
（低級アルキル）アミノ基、又は窒素原子を含
むヘテロシクリル基である。〕又はC₃−C₈シク
ロアルキルアミノ基である化合物。さらに、化合物（）において、好適には以下
に例示する化合物をあげることができる。

【化】さらに上記表中において、化合物番号74、79、
179、183及び205については、Ｒが水素原子であ
る代りにアセチル基である化合物をあげることが
できる。前記一般式（）を有する本発明の化合物は、
以下の方法に従つて容易に製造することができ
る。

【表】

〔効果〕

本発明の前記一般式（）を有するペプチド類
のヒトのレニンに対する阻害作用試験の結果を以
下に示す。なお、試験方法は国府らの方法
〔Hypertensin、５、191〜197（1983）〕に準じて
実施した。ヒトレニンに対する阻供試化合物害度(%)(1×10^-6M) 実施例１の化合物 99 実施例７の化合物 82 実施例３の化合物 99 本発明の目的化合物（）は、上記の試験例で
示したようにヒトのレニンに対して優れた阻害作
用を表わし、レニン−アンジオテンシン系に基く
高血圧症の診断薬及び治療剤として有用である。
その投与形態としては例えば錠剤、カプセル剤、
顆粒剤、散剤、シロツプ剤などによる経口投与ま
たは注射剤、坐剤などによる非経口投与等をあげ
ることができる。その使用量は使用目的、症状、
年令などによつて異なるが、例えば１日約0.01mg
乃至100mg／Kg体重であり、１回または数回に分
けて投与することができる。次に実施例をあげ本発明をさらに具体的に説明
する。実施例１（3S、4S）−４−〔２（RS）−〔２−（１−ナフチ
ル）メチル−３−（１−ナフチル）プロピオニ
ルアミノ〕ノナノイルアミノ−３−ヒドロキシ
−６−メチルヘプタノイル−Ｌ−イソロイシノ
ール（3S、4S）−４−ｔ−ブチルオキシカルボニル
アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタノイ
ル−Ｌ−イソロイシノール58.6mg（0.156ミリモ
ル）に６規定塩酸／ジオキサン３mlを加え、室温
で30分間かくした後、減圧濃縮乾固した。残渣を
ジメチルホルムアミド２mlに溶解し、これに２
（RS）−〔２−（１−ナフチル）メチル−３−（１−
ナフチル）プロピオニルアミノ〕−ノナン酸77.5
mg（0.156ミリモル）とシアノリン酸ジエチル
27.9mg（0.17ミリモル）を加えて氷冷した。次に
トリエチルアミン33mg（0.327ミリモル）を滴加
し、室温で3.5時間かくはんした後、減圧濃縮し
た。残渣に水２mlを加えて酢酸エチルで抽出し、
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し
た。残渣を分取用シリカゲルクロマトグラフイー
（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝10／１）
で精製し、標記化合物21.0mgを無色粉末状に得
た。融点 75−78℃ 実施例２（3S、4S）−４−〔２（RS）−〔２−（１−ナフチ
ル）メチル−３−（１−ナフチル）プロピオニ
ルアミノ〕ヘプタノイルアミノ−３−ヒドロキ
シ−６−メチルヘプタノイル−Ｌ−イソロイシ
ノール２（RS）−〔２−（１−ナフチル）メチル−３−
（１−ナフチル）プロピオニルアミノ〕ヘプタン
酸を用い実施例１と同様に反応、処理して標記化
合物102mgを無色粉末状として得た。融点 95−97℃ 実施例３Ｎ−〔２−（１−ナフチル）メチル−３−（１−
ナフチル）プロピオニル〕−DL−アリルグリシ
ル−（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロキシ
−６−メチルヘプタノイル−Ｌ−イソロイシノ
ールＮ−〔２−（１−ナフチル）メチル−３−（１−
ナフチル）プロピオニル〕−DL−アリルグリシル
を用い、実施例１と同様に反応、処理して標記化
合物59mgを無色粉末状として得た。融点 93−95℃ 実施例４Ｎ−〔２−（１−ナフチル）メチル−３−（１−
ナフチル）プロピオニル〕−DL−プロパルギル
グリシル−（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒド
ロキシ−６−メチルヘプタノイル−Ｌ−イソロ
イシノール（3S，4S）−４−ｔ−ブチルオキシカルボニル
アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタノイ
ル−Ｌ−イソロイシノール749mg（２ミリモル）
に６規定塩酸／ジオキサン10mlを加え、室温で30
分間かくはんした後、減圧濃縮乾固した。残渣を
ジメチルホルムアミド20mlに溶かし、これにＮ−
ｔ−ブチルオキシカルボニル−DL−プロパルギ
ルグリシン426mg（２ミリモル）と１−ヒドロキ
シベンツトリアゾール270mg（２ミリモル）を加
えた。氷冷下ジシクロヘキシルカルボジイミド
412mg（２ミリモル）、トリエチルアミン１mlを加
え、40〜50℃２時間かくはんした後、析出したジ
シクロヘキシルウレアをろ去した。ろ液に酢酸エ
チルを加え、水、10％クエン酸水溶液、５％炭酸
水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗つた
後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去し、残渣にエチルエーテルを加えて
析出してきた沈澱をろ取した。ロ液は減圧留去し
た後、６規定塩酸／ジオキサン10mlを加え、室温
で30分間撹拌した後、減圧濃縮乾固した。残渣を
ジメチルホルムアミド20mlに溶かし、これに２−
（１−ナフチル）メチル−３−（１−ナフチル）プ
ロピオン酸680mg（２ミリモル）、シアノリン酸ジ
エチル543mg（３ミリモル）を加えた。この溶液
に撹拌しながらトリエチルアミン１mlを加え、40
〜50℃で２時間撹拌した後、氷水中にあけ酢酸エ
チルで抽出した。抽出した酢酸エチルを10％クエ
ン酸水溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶液およ
び飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒は減圧留去し、分取薄
層クロマトグラフイー（展開液：酢酸エチル）で
精製するとプロパルギルグリシル部分の不斉炭素
に基づく２つの異性体が得られた。融点 182−188℃（異性体１）、 92−94℃（異性体２）実施例５Ｎ−〔２−（１−ナフチル）メチル−３−（１−
ナフチル）プロピオニル〕−DL−デシルグリシ
ル−（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロキシ
−６−メチルヘプタノイル−Ｌ−イソロイシノ
ール（3S，4S）−４−ｔ−ブチルオキシカルボニル
アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタノイ
ル−Ｌ−イソロイシノール312mg（１ミリモル）
を用いて実施例４と同様な操作によつて標記化合
物を合成した。融点 55−58℃（異性体１）、 52−55℃（異性体２）実施例６（3S，4S）−４−〔３（RS）−〔２−（１−ナフチ
ル）メチル−３−（１−ナフチル）プロピオニ
ルアミノ〕ブチロイルアミノ−３−ヒドロキシ
６−メチルヘプタン酸モルホリノエチルアミド (a) （3S，4S）−４−〔３（RS）−ｔ−ブチルオキ
シカルボニルアミノ〕ブチロイルアミノ−３−
ヒドロキシ−６−メチルヘプタン酸モルホリノ
エチルアミド DL−β−アミノ−ｎ−ブタン酸2.06ｇ（20
ミリモル）を含水ジオキサン（１：１）溶液20
ml及びトリエチルアミン2.8mlに加え、氷冷下、
ジ−ｔ−ブチルジカルボネート4.8ｇ（22ミリ
モル）を加え、室温にて４時間撹拌した。反応終了後、水20mlを加え、酢酸エチル20ml
にて一回洗浄し、水層を充分に冷却しながら、
クエン酸水溶液にて、PHを２に調整した後、酢
酸エチル20mlで２回抽出した。酢酸エチル層を
飽和食塩水にて洗浄した後、硫酸マグネシウム
にて乾燥し、減圧留去して、Ｎ−ｔ−ブトキシ
カルボニル−DL−β−アミノ−ｎ−ブタン酸
3.45ｇ（85％）を白色結晶として得た。このＮ
−ｔ−ブトキシカルボニル−DL−β−アミノ
−ｎ−ブタン酸1.02ｇ（5.00ミリモル）及び、
（3S、4S）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６
−メチルヘプタン酸モルホリンエチルアミド、
二塩酸塩1.8ｇ（5.00ミリモル）を無水テトラ
ヒドロフラン20ml中に溶解し、窒素雰囲気下、
冷却下、シアノリン酸ジエチル0.83ml（5.47ミ
リモル）及びトリエチルアミン2.30ml（16.5ミ
リモル）を加え、室温にて一晩撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣を、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（クロロホルム：メタノ
ール＝１：１）にて精製し、標記化合物を無色
油状物として1.36ｇ（58％）得た。シリカゲル薄層クロマトグラフイー（R_f
値）：0.30（クロロホルム：メタノール＝５：
１） (b) （3S，4S）−４−〔３（RS）−〔２−（１−ナフ
チル）メチル−３−（１−ナフチル）プロピオ
ニルアミノ〕ブチロイルアミノ−３−ヒドロキ
シ−６−メチルヘプタン酸モルホリノエチルア
ミド実施例６(a)で合成した（3S，4S）−４−〔３
（Ｒ，Ｓ）−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミ
ノ〕ブチロイルアミノ−３−ヒドロキシ−６−
メチルヘプタン酸モルホリノエチルアミドを常
法に従い、ｔ−ブトキシカルボニル基を除去し
て得た化合物400mg（0.90ミリモル）及び、２
−（１−ナフチル）メチル−３−（１−ナフチ
ル）プロピオン酸306mg（0.90ミリモル）を無
水テトラヒドロフラン10ml中に溶解し、窒素雰
囲気下、氷冷下、シアノリン酸ジエチル0.15ml
（0.99ミリモル）及びトリエチルアミン0.41ml
（2.94ミリモル）を加え、室温にて一晩撹拌し
た。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル薄層ク
ロマトグラフイー（クロロホルム：メタノール
＝１：１）にて精製し、標記化合物を白色結晶
として、380mg（61％）得た。融点 169−171℃ 実施例７Ｎ−〔２−（１−ナフチル）メチル−３−（１−
ナフチル）プロピオニル〕−β−アラニル−
（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６
−メチルヘプタン酸モルホリノエチルアミド実施例６と同様に反応、処理して標記化合物56
mgを無色粉末状晶として得た。融点 108−111℃ 実施例８Ｎ−〔２−（１−ナフチル）メチル−３−（１−
ナフチル）プロピオニル〕−シクロロイシル−
（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６
−メチルヘプタノイル−Ｌ−イソロイシノール実施例６と同様に反応、処理して、標記化合物
86mgを無色粉末状晶として得た。融点 167−170℃ 実施例９（3S，4S）−４−〔２（RS）−〔２−（１−ナフチ
ル）メチル−３−（１−ナフチル）プロピオニ
ルアミノ〕ヘプタノイルアミノ−３−ヒドロキ
シ−６−メチルヘプタン酸モルホリノエチルア
ミド実施例１と同様に反応、処理して標記化合物
200mgを無色粉末状晶として得た。融点 85−88℃ 実施例 10 （3S，4S）−４−〔２（RS）−〔２−（１−ナフチ
ル）メチル−３−（１−ナフチル）プロピオニ
ルアミノ〕ヘプタノイルアミノ−３−ヒドロキ
シ−６−メチルヘプタン酸シクロヘキシルアミ
ド実施例１と同様に反応、処理して標記化合物
150mgを無色粉末状晶として得た。融点 78−80℃ 実施例 11 （3S，4S）−４−〔２（RS）−〔２−（１−ナフチ
ル）メチル−３−（１−ナフチル）プロピオニ
ルアミノ〕ヘプタノイルアミノ−３−ヒドロキ
シ−６−メチルヘプタン酸２（RS）−メチルブ
チルアミド実施例１と同様に反応、処理して標記化合物
270mgを無色粉末状晶として得た。融点 71−72℃ 実施例 12 （3S，4S）−４−〔２（RS）−〔２−（１−ナフチ
ル）メチル−３−（１−ナフチル）プロピオニ
ルアミノ〕ヘプタノイルアミノ−３−ヒドロキ
シ−６−メチルヘプタン酸ヒドラジドエタノール３mlにＮ〔２−（１−ナフチル）メチ
ル−３−１−ナフチル）プロピオニル〕−ヘプタ
ノイルアミノ（3S，4S）−３−ヒドロキシ−６−
メチルヘプタン酸エチル284mg（0.435ミリモル）
および80％ヒドラジンヒドラート275mg（4.35ミ
リモル）を加え、室温下に２時間撹拌後、一夜放
置する。ついで、析出結晶を取し、乾燥し、融
点176〜177℃を有する結晶45mgを得た。反応母液
を減圧下に濃縮処理し、さらに目的物185mg
（82.8％）を得た。元素分析：C₃₉H₅₂N₄O₅・H₂Oとして計算値：Ｃ、71.31；Ｈ、7.98；Ｎ、8.53 実測値：Ｃ、71.80；Ｈ、7.99；Ｎ、8.60 実施例 13 Ｎ−〔２−（１−ナフチル）メチル−３−（１−
ナフチル）プロピオニル〕−RS−アリルグリシ
ル−（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒドロキシ
−６−メチルヘプタン酸モルホリノエチルアミ
ド（3S，4S）−４−〔３（RS）−ｔ−ブチルオキシ
カルボニルアミノ〕ブチロイルアミノ−３−ヒド
ロキシ−６−メチルヘプタン酸モルホリノエチル
アミド387.5mg（１ミリモル）に６規定ジオキサ
ン塩酸３mlを加え、室温で30分間撹拌した。つい
で減圧下にジオキサンを留去し、メタノール10ml
を加え減圧下に留去し（３回繰り返えす）、残渣
をジメチルホルムアミド５mlに溶解し、トリエチ
ルアミン101.2mg（１ミリモル）、Ｎ−〔２−（１−
ナフチル）メチル−３−（１−ナフチル）プロピ
オニル〕−（RS）−アリルグリシン437.5mg（１ミ
リモル）およびシアノリン酸ジエチル179.4mg
（1.1ミリモル）、トリエチルアミン111.1mg（1.1ミ
リモル）を加え、室温下に３時間撹拌した。一夜
放置後、減圧でジメチルホルムアミドを留去し、
残渣に少量の水を加え、酢酸エチルで抽出し、水
洗、乾燥後、酢酸エチルを留去し、残渣をシリカ
ゲル薄層クロマトグラフイー（クロロホルム：メ
タノール＝５：１）で精製し、白色粉末251mg
（35.5％）を得た。融点 90−93℃ 元素分析：C₄₃H₅₄N₄O₅・H₂Oとして計算値Ｃ、71.24；Ｈ、7.79；Ｎ、7.73 実測値Ｃ、71.18；Ｈ、7.81；Ｎ、7.39

Claims

【特許請求の範囲】１式【化】を有するジペプチド類及びその薬理上許容し得る
塩。上記式中、 R¹及びR²は同一又は異なつて、式−Ｂ−R⁶基
（式中、Ｂは単結合又は鎖中に二重結合を有して
いてもよい直鎖状若しくは分枝状の低級アルキレ
ン基を示し、R⁶はアリール基又はヘテロアリー
ル基を示す。）、C₁−C₁₀アルキル基又は式−Ｅ−
R⁷基（式中、Ｅは１個の酸素原子で中断されて
いてもよい低級アルキレン基を示し、R⁷は低級
アルコキシ基、アリールオキシ基、アリールチオ
基、アラルキルオキシ基又は窒素原子を含むヘテ
ロシクリル基を示す。）を示し、 R³は置換されていてもよいエチレン、トリメ
チレン若しくはテトラメチレン基（該置換分は低
級アルキル、フエニル又は水酸基を示す。）、式
【式】を有する基（式中、R⁸は窒素原子を含むヘテロシクリル置換の低級アルキル基、C₅−C₁₈
アルキル基、ハロゲンで置換されていてもよい
C₂−C₅アルケニル基又はC₂−C₅アルキニル基を
示す。）又は式【式】を有する基（式中、R⁹ 及びR¹⁰は同一又は異なつて低級アルキル基を示
す。又、R⁹とR¹⁰は結合している炭素原子と共に
C₃−C₈のシクロアルキル基を形成してもよい。）
を示し、 R⁴はイソプロピル基、C₃−C₈のシクロアルキ
ル基又はフエニル基を示し、 R⁵は水酸基、C₁−C₁₀アルコキシ基、アリール
オキシ基、アミノ基、モノー若しくはジ−（C₁−
C₁₀アルキル）アミノ基［該アルキル基は、１個
又は２個の置換分を有してもよく、それらは同一
又は異なつて、水酸基、低級アルコキシ基、ハロ
ゲン原子、置換されてもよいフエニル基、ピリジ
ル基、C₃−C₈のシクロアルキル基、ジ−（低級ア
ルキル）アミノ基、ジ−（ヒドロキシ低級アルキ
ル）アミノ基又は窒素原子を含むヘテロシクリル
基を示す。］、モノ若しくはジ−（C₃−C₄アルケニ
ル）アミノ基、C₃−C₈シクロアルキルアミノ基、
アリールアミノ基、窒素原子を含むヘテロシクリ
ルアミノ基、（該基のアミノとヘテロシクリルは
Ｎ−Ｃで結合している）、窒素原子を含むヘテロ
シクリル基（該ヘテロシクリル基は基中に含まれ
る窒素原子でカルボニル基と結合している）又は
式−NHR¹¹を有する基（式中、R¹¹はアミノ基、
置換されていてもよいC₁−C₁₀の脂肪族アシルア
ミノ基（該置換分は、ハロゲン原子、低級アルコ
キシ基、アリールオキシ基、アリールアシル基、
アリール基又はC₃−C₈のシクロアルキル基を示
す。）アリールアシルアミノ基、シンナモイルア
ミノ基、ヘテロアリールアシルアミノ基、置換さ
れていてもよい低級アルキルアミノ基（該置換分
は、水酸基、低級アルコキシ基、C₁−C₅脂肪族
アシルオキシ基、アリールアシルオキシ基又はア
リール基を示す。）、アリールアミノ基又は窒素原
子を含むヘテロシクリル基（該ヘテロシクリル基
は、−NH−基と窒素原子で結合している）を示
し、Ｒは水素原子、C₁−C₅脂肪族アシル基又はア
リールアシル基を示し、Ａは単結合、酸素原子又は硫黄原子を示す。