JPH0569832B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規２−イミダゾリジノン誘導体と
その製造方法、並びに、これらの化合物の医薬用
途への応用に関する。 （従来技術） 現在、一般に使用されている胃腸運動亢進剤は
プロラクチン様作用を有しているものが多く、プ
ロラクチン用作用の少ないものが望まれている。 本発明に係る化合物は、一般式(1)：

【化】 ［但し、式中、Ａは

【式】 （R₁、R₂は夫々、水素基、ハロゲン基、低級ア
ルキル基、又は低級アルキルオキシ基を表す。）
又は、

【式】を、 R₃は水素基、ベンジル基、又は

【式】（Ｒは低級アルキル基）を、 R₄は水素基又は水酸基を、 ｎは２又は３を、夫々表す。］ で示される１，３−置換−２−イミダゾリジノン
誘導体又は医薬として許容されるその酸付加塩で
あり、ドーパミンアントゴニスト作用を有する新
規物質として、医薬上、胃腸運動亢進剤としての
利用が期待される化合物である。 尚、本願において低級アルキルとは、C_1-3の低
級アルキルを意味する。 上記一般式(1)に属する化合物のうち、主たるも
のを以下に掲げる。 (1) １−（ｍ−クロロフエニル）−３−［２−（Ｎ−
ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］エチ
ル−２−イミダゾリジノン・塩酸塩 (2) １−（ｐ−メトキシフエニル）−３−［２−（Ｎ
−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］エ
チル−２−イミダゾリジノン (3) １−（ｐ−クロロフエニル）−３−［２−（Ｎ−
ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］エチ
ル−２−イミダゾリジノン・塩酸塩 (4) １−（３，４−メチレンジオキシフエニル）−
３−［２−（Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イ
ル）アミノ］エチル−２−イミダゾリジノン (5) １−（ｍ−メトキシフエニル）−３−［２−（Ｎ
−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］エ
チル−２−イミダゾリジノン・塩酸塩 (6) １−（２，３−ジメチルフエニル）−３−［３
−（Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル）アミ
ノ］プロピル−２−イミダゾリジノン・塩酸塩 (7) １−（３，４−メチレンジオキシフエニル）−
３−［３−（Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イ
ル）アミノ］プロピル−２−イミダゾリジノ
ン・塩酸塩 (8) １−（ｐ−クロロフエニル）−３−［２−（４−
ピペリジノ）アミノ］エチル−２−イミダゾリ
ジノン・塩酸塩 (9) １−（ｍ−メトキシフエニル）−３−［２−（４
−ピペリジノ）アミノ］エチル−２−イミダゾ
リジノン・塩酸塩 (10) １−（３，４−メチレンジオキシフエニル）−
３−［２−（Ｎ−エトキシカルボニル−３−ハイ
ドロキシ−ピペリジン−４−イル）アミノ］エ
チル−２−イミダゾリジノン (11) １−（３，４−メチレンジオキシフエニル）−
３−［２−（３−ハイドロキシピペリジン−４−
イル）アミノ］エチル−２−イミダゾリジノン (12) １−（ｍ−メチルフエニル）−３−［２−（Ｎ−
エトキシカルボニル−３−ハイドロキシ−ピペ
リジン−４−イル）アミノ］エチル−２−イミ
ダゾリジノン・塩酸塩 (13) １−（ｐ−メフエニル）−３−［２−（Ｎ−エト
キシカルボニル−３−ヒドロキシ−ピペリジン
−４−イル）アミノ］エチル−２−イミダゾリ
ジノン・塩酸塩 (14) １−（３，４−ジメチルフエニル）−３−［２
−（Ｎ−エトキシカルボニル−３−ヒドロキシ
−ピペリジン−４−イル）アミノ］エチル−２
−イミダゾリジノン・塩酸塩 (15) １−（ｐ−メフエニル）−３−［３−（Ｎ−エト
キシカルボニル−３−ヒドロキシ−ピペリジン
−４−イル）アミノ］プロピル−２−イミダゾ
リジノン・塩酸塩 上記(1)〜(15)の化合物は、以下、化合物１、化合
物２、〜、化合物15と略称する。 一般式(1)の化合物は、例えば、以下の方法によ
つて製造することができる。即ち、 一般式(2)：

【式】 （式中、Ａは前記に同じ。） で示される化合物と、一般式(3)：

【式】 （Ｘはハロゲン原子、Ｂ、ｎは前記に同じ。） で示される化合物とを反応させることにより、前
記一般式(1)で示される化合物を得ることができ
る。 この反応は、ジメチルホルムアミド若しくはテ
トラヒドロフランのような溶媒中において、ナト
リウムヒドリドのように塩基の存在下において行
われる。 又、特に一般式(1)において、R₃がベンジル基
でR₄が水素原子である場合の化合物、即ち一般
式（1a）：

【化】 （Ａ、ｎは前記に同じ。） で示される化合物は、一般式(4)：

【式】 （Ａ、ｎは前記に同じ。） で示される化合物に、式(5)：

【式】 で示される化合物を反応させることにより得られ
る。 この場合、ソジウムボロハイドライド
（NaBH₄）のような還元剤を用いると、１工程で
一般式（1a）に示す化合物を得ることができる。
この反応は、一般にアルコール溶媒中で加熱する
ことが好ましい。 又、上記一般式(4)の化合物は、例えば以下の反
応により合成することができる。

【化】

【式】 又、上記反応において用いられる一般式(6)の化
合物は、まず、一般式(7)： Ａ−NH₂ ……(7) （Ａは前記に同じ。） の化合物と、一般式(8)： Ｘ−（CH₂）₂NH₂ ……(8) （Ｘはハロゲン原子を表す。） で示される化合物とを反応させて一般式(9)： Ａ−NH−（CH₂）₂NH₂ ……(9) で示される化合物を得て、これを更に尿素又はホ
スゲンとを反応させることにより、一般式(6)の化
合物が得られる。 又、一般式(1)において、R₃が−COOR（Ｒは低
級アルキル基）でR₄がOHである化合物、即ち、
一般式（1b）：

【化】 で示される化合物は、前記一般式(4)で示される化
合物に、一般式(10)：

【化】 （但し、Ｒは低級アルキル基を表す。） で示される化合物を反応させることにより得られ
る。この反応は、一般にアルコール溶媒中で加熱
する方が好ましい。 又、この反応で得られる一般式（1b）の化合
物のピペリジル基の３位置のOH基は、４位置の
アミノ基に対してトランス配置であることが判明
している。 この反応で用いられる上記一般式(10)の化合物
は、Chem、Pharm、Bull、29、3026（1981）に
記載の方法によつて、１−ベンジル−１，２，
３，４−テトラハイドロピリジンから、１−アル
コキシカルボニル−１，２，３，６−テトラハイ
ドロピリジンを経て、更にこの化合物を過安息香
酸によりエポキシ化することにより得ることがで
きる。 このようにして得られる一般式(1)の化合物は、
プロラクチン抑制作用が期待できる胃腸運動亢進
剤として、遊離塩基のままか、若しくは、医薬製
造上許容される酸、例えば、塩酸、硫酸などの鉱
酸、コハク酸、フマール酸などの有機酸と反応さ
せ、酸付加塩の形で用いられる。 投与剤形としては、経口剤、非経口剤を選択で
き、その有効量は、成人一日当たり、10mg〜100
mgが適当である。 以下に本願化合物の薬理試験例及び製造実施例
を掲げる。 ［薬理試験例］ 本願化合物の胃運動亢進作用の検討のため、ラ
ツトをウレタン麻酔下でin situで開腹し、胃に
バルーンを挿入してバルーン内に水を入れ、10cm
H₂Oの内圧をかけ、大腿静脈にドーパミンを40μ
ｇ／Kg／min.でインフユージヨンして胃運動を
抑制し、被試薬を別の大腿静脈に注入し亢進した
胃運動をトランスデユーサーを介して記録する。 効力判定は亢進の始まる用量、投与前後の自動
運動の収縮力の比と持続時間によつた。 胃運動亢進作用

【表】 ［急性毒性試験］ １群５匹の雄ICIマウス（６週令）に0.5％カル
ボキシメチルセルロースナトリウム溶液に懸濁さ
れた被検化合物を経口投与し、投与後14日目の死
亡率（％）からLD₅₀（mg／Kg）を求めた。尚、試
験期間中、マウスに餌と水を自由に摂取させた。

【表】 実施例 １

【化】 (1) Ｎ−（ｍ−クロルフエニル）エチレンジアミ
ン ｍ−クロルアニリン12.76ｇと、２−クロル
エチルアミン・塩酸塩5.80ｇをイソプロピルア
ルコール60mlに加え24時間加熱還流した後、生
じた結晶を濾過し10％水酸化ナトリウム溶液と
ベンゼンを加え、ベンゼン層をとり、飽和食塩
水で洗つた後、無水硫酸ソーダで脱水して、溶
媒を留去後、減圧蒸溜をして目的物4.03ｇ
（bp₃133〜５℃）を得る。 (2) １−（ｍ−クロロフエニル）−２−イミダゾリ
ジノン Ｎ−（ｍ−クロルフエニル）エチレンジアミ
ン4.0ｇと、尿素8.4ｇを180°〜200℃で６時間加
熱した後、少量の水を加え、クロロホルムで抽
出する。クロロホルム層を飽和食塩水にて洗つ
た後、溶媒を留去する。目的物3.53ｇを得る。 M.S.（ｍ／ｅ）197（M⁺） (3) １−（ｍ−クロロフエニル）−３−（２−アミ
ノエチル）−２−イミダゾリジノン １−（ｍ−クロロフエニル）−２−イミダゾリ
ジノン1.97ｇをジメチルホルムアミド20mlに加
え、55％のナトリウムヒドリド1.92ｇを少しづ
つ加え、次に２−クロロエチルアミン・塩酸塩
2.55ｇを少しづつ加え、室温にて一夜放置後、
溶媒を留去しベンゼン溶かし、飽和食塩水で洗
つた後、無水硫酸ソーダで脱水して溶媒を留去
する。 淡黄色の目的物0.48ｇを得る。 M.S.（ｍ／ｅ）240（M⁺） (4) １−（ｍ−クロロフエニル）−３−［２−（Ｎ−
ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］エチ
ル−２−イミダゾリジノン・塩酸塩（化合物
１） １−（ｍ−クロロフエニル）−３−（２−アミ
ノエチル）−２−イミダゾリジノン0.5ｇをエタ
ノール15mlに溶かし、１−ベンジル−４−ピペ
リジノン0.57ｇを加え、水冷してNaBH₄0.095
ｇを少しづつ加える。 10時間加熱還流後、溶媒を留去し、残留物に
ベンゼンを加えて抽出し、ベンゼン抽出液は飽
和食塩水で洗つた後、更に無水硫酸ソーダで洗
浄して溶媒を留去する。 残留物をシリカゲルを用いてカラムクロマト
グラフイーを行う。 溶出液にはメタノール：クロロホルム（３：
７）混液を用いる。 目的物を塩酸塩とした後、メタノールより再
結晶を行う。 融点 250〜1° M.S.（ｍ／ｅ）413（M⁺−HC1） 実施例 ２〜７ 実施例１と同様にして次の化合物を得た。

【表】 実施例 ８〜９ 化合物８と化合物９の製造は、化合物３と化合
物５を夫々パラジウム−炭素を用いて接触還元を
行なつた後、濾過を行い、濾液を濃縮して、残留
物をメタノールに溶かし、塩酸ガスを通し、塩酸
塩とした後、メタノールエーテルより再結晶を行
う。

【表】 実施例 10〜11 化合物の10及び化合物11の製造 １−エトキシカルボニル−３，４−エポキシピ
ペリジン0.86ｇと、１−（３，４−メチレンジオ
キシフエニル）−３−（２−アミノエチル）−２−
イミダゾリジノン1.25ｇをエタノール30mlに溶か
し６時間加熱還流を行う。エタノールを留去し残
留物に10％水酸化ナトリウム液を加え、酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗い、無水
硫酸ソーダで脱水後、溶媒を留去する。残留物を
シリカゲルエを用いてカラムクロマトグラフイー
を行う。溶出液にはメタノール：クロロホルム
（３：７）混液を用いる。かくして化合物10を得
る。 更にこの化合物10を0.18ｇとり、10％塩酸液18
mlを加え、４時間90°で加熱後10％塩酸を留去し、
更に10％水酸化ソーダを加えた後、酢酸エチルで
抽出する。溶媒を留去した後残留物をシリカゲル
を用いてカラムクロマトグラフイーを行い、精製
し、化合物11を得る。

【表】 実施例 12〜15 同様にして、更に常法により塩酸塩として次の
化合物を得る。

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： 【式】 ［但し、式中、Ａは【式】 （R₁、R₂は夫々、水素基、ハロゲン基、低級ア
   ルキル基、又は低級アルキルオキシ基を表す。）
   又は、【式】を、 R₃は水素基、ベンジル基、又は【式】 （Ｒは低級アルキル基）を、 R₄は水素基又は水酸基を、 ｎは２又は３を、夫々表す。］ で示される１，３−置換−２−イミダゾリジノン
   誘導体又は医薬として許容されるその酸付加塩。 ２ 一般式： 【式】 ［但し、式中、Ａは【式】 （R₁、R₂は夫々、水素基、ハロゲン基、低級ア
   ルキル基、又は低級アルキルオキシ基を表す。）
   又は、【式】を、 R₃は水素基、ベンジル基、又は【式】 （Ｒは低級アルキル基）を、 R₄は水素基又は水酸基を、 ｎは２又は３を、夫々表す。］ で示される１，３−置換−２−イミダゾリジノン
   誘導体又は医薬として許容されるその酸付加塩を
   有効成分とする胃腸運動亢進剤。 ３ 一般式： 【式】 ［但し、式中、Ａは【式】 （R₁、R₂は夫々、水素基、ハロゲン基、低級ア
   ルキル基、又は低級アルキルオキシ基を表す。）
   又は、【式】を、 ｎは２又は３を、夫々表す。 以下この項において同じ。］ で示される化合物と、式： 【式】 で示される化合物若しくは、一般式： 【式】 （Ｒは低級アルキル基、以下、この項において同
   じ。） で示される化合物とを反応させることを特徴とす
   る、一般式： 【式】 （Ａ、ｎは前記に同じ。 【式】又はCOORを、 R₄は、水素基又は水酸基を、夫々表す。） で示される、１，３−置換−２−イミダゾリジノ
   ン誘導体の製造方法。 ４ 一般式： 【式】 ［但し、式中、Ａは【式】 （R₁、R₂は夫々、水素基、ハロゲン基、低級ア
   ルキル基、又は低級アルキルオキシ基を表す。）
   又は、【式】 を表す。 以下、この項において同じ。］ で示される化合物に、一般式： 【式】 ［但し、式中、Ｘはハロゲン基を、 ｎは２又は３を、 R₃は水素基、ベンジル基、又は【式】 （Ｒは低級アルキル基）を、 R₄は水素基又は水酸基を、夫々表す。以下、
   この項において同じ。」 で示される化合物とを反応させることを特徴とす
   る、一般式： 【式】 で示される１，３−置換−２−イミダゾリジノン
   誘導体の製造方法。