JPH0572907B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式

【化】 の新規なテトラヒドロ−ベンズチアゾール化合
物、そのエナンチオマーおよび無機または有機酸
によるその酸付加塩、特にその生理学的に許容さ
れうる酸付加塩およびそれらの製造方法に関す
る。 一般式において、基R₁またはR₃の１方、あ
るいは基R₁およびR₃の両方がアシル基を表わす
場合に、これらの一般式の化合物は有用な薬理
学的性質、特に中枢神経系および（または）循環
器系に対する作用を有する一般式の別の化合物
を製造するための有用な中間体生成物である。 前記一般式において、 R₁は水素原子、１〜６個の炭素原子を有する
アルキル基、それぞれ３〜６個の炭素原子を有す
るアルケニルまたはアルキニル基、１〜６個の炭
素原子を有するアルカノイル基あるいはアルキル
部分に１〜３個の炭素原子を有し、フエニル核が
１個または２個のハロゲン原子で置換されていて
もよいフエニルアルキルまたはフエニルアルカノ
イル基を表わし； R₂は水素原子または１〜４個の炭素原子を有
するアルキル基を表わし； R₃は水素原子、１〜７個の炭素原子を有する
アルキル基、３〜７個の炭素原子を有するシクロ
アルキル基、それぞれ３〜６個の炭素原子を有す
るアルケニルまたはアルキニル基、１〜７個の炭
素原子を有するアルカノイル基、あるいはアルキ
ル部分に１〜３個の炭素原子を有し、フエニル核
がフツ素、塩素または臭素原子により置換されて
いてもよいフエニルアルキルまたはフエニルアル
カノイル基を表わし； R₄は水素原子、１〜４個の炭素原子を有する
アルキル基あるいはそれぞれ３〜６個の炭素原子
を有するアルケニルまたはアルキニル基を表わ
し；あるいは R₃及びR₄はそれらの間の窒素原子と一緒にな
つて、ピロリジノ、ピペリジノまたはヘキサメチ
レンイミノ基を表わし、そして−Ｎ^R _3R4基は６位
置に結合している。 基

【式】および

【式】の定義の例とし て、基

【式】はアミノ、、メチルアミノ、エ チルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピル
アミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、
第３ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、イソア
ミルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、ジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、
ジ−ｎ−ブチルアミノ、メチル−エチルアミノ、
メチル−ｎ−プロピルアミノ、メチル−イソプロ
ピルアミノ、エチル−イソプロピルアミノ、アリ
ルアミノ、ブテン−２−イルアミノ、ヘキセン−
２−イルアミノ、Ｎ−メチル−アリルアミノ、Ｎ
−エチル−アリルアミノ、Ｎ−ｎ−プロピル−ア
リルアミノ、Ｎ−ｎ−ブチル−アリルアミノ、プ
ロパルギルアミノ、Ｎ−メチル−プロパルギルア
ミノ、Ｎ−ｎ−プロピル−プロパルギルアミノ、
ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニル
アミノ、ブタノイルアミノ、ヘキサノイルアミ
ノ、Ｎ−メチル−アセチルアミノ、Ｎ−アリル−
アセチルアミノ、Ｎ−プロパルギル−アセチルア
ミノ、ベンジルアミノ、Ｎ−メチル−ベンジルア
ミノ、２−クロル−ベンジルアミノ、４−クロル
−ベンジルアミノ、４−フルオル−ベンジルアミ
ノ、３，４−ジクロル−ベンジルアミノ、１−フ
エニルエチルアミノ、２−フエニルエチルアミ
ノ、３−フエニル−ｎ−プロピルアミノ、ベンゾ
イルアミノ、フエナセチルアミノまたは２−フエ
ニルプロピオニルアミノ基を表わし、そして基

【式】はアミノ、、メチルアミノ、エチルア ミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミ
ノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、第３
ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、イソアミル
アミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、ｎ−ヘプチルアミ
ノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−
プロピルアミノ、ジ−ｎ−ブチルアミノ、メチル
−エチルアミノ、メチル−ｎ−プロピルアミノ、
メチル−イソプロピルアミノ、エチル−イソプロ
ピルアミノ、アリルアミノ、ブテン−２−イルア
ミノ、ヘキセン−２−イルアミノ、ジアリルアミ
ノ、Ｎ−メチル−アリルアミノ、Ｎ−エチル−ア
リルアミノ、Ｎ−ｎ−プロピル−アリルアミノ、
Ｎ−ｎ−ブチル−アリルアミノ、プロパルギルア
ミノ、ブチン−２−イルアミノ、ヘキシン−２−
イルアミノ、ジプロパルギルアミノ、Ｎ−メチル
−プロパルギルアミノ、Ｎ−エチル−プロパルギ
ルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチル
アミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシル
アミノ、シクロヘプチルアミノ、Ｎ−メチル−シ
クロヘキシルアミノ、Ｎ−エチル−シクロヘキシ
ルアミノ、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プ
ロピオニルアミノ、ブタノイルアミノ、ペンタノ
イルアミノ、ヘキサノイルアミノ、ヘプタノイル
アミノ、Ｎ−メチル−アセチルアミノ、Ｎ−エチ
ル−アセチルアミノ、Ｎ−ｎ−プロピル−アセチ
ルアミノ、Ｎ−アリル−アセチルアミノ、ベンゾ
イルアミノ、フルオルベンゾイルアミノ、クロル
ベンゾイルアミノ、ブロモベンゾイルアミノ、フ
エニルアセトアミド、２−フエニルプロピオニル
アミノ、Ｎ−メチルベンゾイルアミノ、Ｎ−エチ
ル−クロルベンゾイルアミノ、ジクロルベンゾイ
ルアミノ、Ｎ−シクロヘキシル−アセチルアミ
ノ、ベンジルアミノ、クロルベンジルアミノ、ブ
ロモベンジルアミノ、１−フエニルエチルアミ
ノ、２−フエニルエチルアミノ、２−フエニル−
ｎ−プロピルアミノ、３−フエニル−ｎ−プロピ
ルアミノ、Ｎ−メチル−ベンジルアミノ、Ｎ−エ
チル−ベンジルアミノ、Ｎ−エチル−クロルベン
ジルアミノ、Ｎ−エチル−２−フエニルエチルア
ミノ、Ｎ−アセチル−ベンジルアミノ、Ｎ−アセ
チル−クロルベンジルアミノ、Ｎ−アリル−ベン
ジルアミノ、Ｎ−アリル−クロルベンジルアミ
ノ、ピロリジノ、ピペリジノまたはヘキサメチレ
ンイミノ基を表わすことができる。 しかしながら、一般式の特に好ましい化合物
は一般式ａ

【化】 （式中R₁は水素原子、１〜３個の炭素原子を
有するアルキル基、アリル、ベンジル、２−クロ
ル−ベンジル、４−クロル−ベンジル、３，４−
ジクロルベンジルまたはフエニルエチル基を表わ
し； R₂は水素原子、メチルまたはエチル基を表わ
し； R₃は水素原子、１〜６個の炭素原子を有する
アルキル基、アリル、プロパルギル、ベンジル、
クロルベンジル、フエニルエチル、シクロペンチ
ルまたはシクロヘキシル基を表わし； R₄は水素原子、１〜３個の炭素原子を有する
アルキル基またはアリル基を表わすか；あるいは R₃及びR₄はこれらの間の窒素原子と一緒にな
つて、ピロリジノ、ピペリジノまたはヘキサメチ
レンイミノ基を表わし、そして

【式】は６位 置に結合している） で示される化合物およびその酸付加塩、特に生理
学的に許容されうる酸付加塩である。 本発明によるこれらの新規化合物は下記の方法
により得られる： ａ 一般式

【化】 （式中R₃およびR₄は前記定義のとおりであり、
そしてＸはハロゲン原子、たとえば塩素または臭
素原子のような親核的に交換できる基を表わす）
のシクロヘキサノンを一般式

【化】 （式中R₁およびR₂は前記定義のとおりである）
のチオ尿素と反応させる。 この反応は溶融状態で、または水、エタノー
ル、水／エタノール、ピリジン、ジオキサン、ジ
オキサン／水、氷酢酸、テトラヒドロフランある
いはジメチルホルムアミドのような溶媒または溶
媒混合物中で０〜150℃の温度、好ましくは20〜
100℃の温度で、場合により塩基、たとえば水酸
化ナトリウム溶液、酢酸ナトリウム、ピリジン、
トリエチルアミンまたはＮ−エチル−ジイソプロ
ピルアミンの存在下に行なう。原料物質として用
いられる一般式の化合物は単離する必要はな
い。 ｂ 一般式

【化】 （式中R₃およびR₄は前記定義のとおりである）
の化合物を一般式

【化】 （式中R₁およびR₂は前記定義のとおりであり、
そしてY^-は無機または有機酸のアニオンを表わ
す）のホルムアミジンジスルフイドと反応させ
る。 この反応は好ましくは溶融状態で、またはグリ
コール、ジメチルホルムアミド、ジフエニルエー
テルあるいはジクロルベンゼンのような高沸点溶
媒中で、適当には25〜200℃の温度、好ましくは
70〜150℃の温度で行なう。 ｃ 基R₁，R₂，R₃またはR₄の少なくとも１つが
水素原子を表わす一般式の化合物を製造する
場合に、一般式

【化】 （式中基R′₁，R′₂，R′₃またはR′₄の少なくとも
１つはアシルまたはアルコキシカルボニル基、た
とえばアセチル、プロピオニル、メトキシカルボ
ニルまたはエトキシカルボニル基のようなアミノ
基のための保護基を表わすか、あるいはR′₁とR′₂
またはR′₃とR′₄とはそれらの間の窒素原子と一緒
になつてイミノ基、たとえばフタルイミド基を表
わし、そしてその他の基R′₁，R′₂，R′₃またはR′₄
はR₁〜R₄について前記した意味を有するが、但
し前記のアシル基を除く）の化合物から保護基を
脱離させる。 保護基の脱離は好ましくは、水酸化ナトリウム
溶液または水酸化カリウム溶液のような塩基の存
在下に、あるいは塩酸または硫酸のような酸の存
在下に、水／エタノール、水／ジオキサンまたは
水／テトラヒドロフランのような水性溶媒中で50
〜150℃の温度、好ましくは反応混合物の沸とう
温度において加水分解することにより行なう。保
護基として使用されるフタルイミド基のようなイ
ミド基はヒドラジンにより水、水／エタノールま
たは水／ジオキサンのような溶媒中で使用溶媒の
沸とう温度において脱離させると好ましい。 ｄ 基R₁，R₂，R₃またはR₄の少なくとも１つが
前記アルキルまたはフエニルアルキル基の１つ
を表わす一般式の化合物を製造する場合に、
一般式

【化】 （式中基R″₁，R″₂，R″₃またはR″₄の少なくと
も１つは前記のアシルまたはフエニルアシル基を
表わし、その他はR₁，R₂，R₃およびR₄について
前記した意味を有する）の化合物を溶媒中で金属
水素化物により還元する。 この還元はジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、グリコールジメチルエーテルまたはジオキ
サンのような適当な溶媒中で金属水素化物によ
り、たとえば水素化リチウムアルミニウムのよう
な複合金属水素化物により、０〜100℃の温度、
好ましくは20〜80℃の温度において実施する。 基R₃が前記のアシル基の一つを表わす一般式
の化合物を製造する場合には、０〜30℃の温
度、好ましくは室温において水素化リチウムアル
ミニウムと反応させて行なうと特に有利である。 ｅ 基R₁，R₂，R₃またはR₄の少なくとも１つが
前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、
アルキニルまたはフエニルアルキル基の一つを
表わす一般式の化合物を製造する場合に、一
般式

【化】 （式中基Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃またはＲ₄の少
なくとも一つは水素原子を表わしそしてその他の
基Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃またはＲ₄はR₁〜R₄につ
いて前記した意味を有する）の化合物を一般式 R₅−Ｚ （式中R₅はR₁〜R₄について前記したアルキル、
シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたは
フエニルアルキル基の一つを表わし、そしてＺは
ハロゲン原子またはスルホン酸基、たとえば塩
素、臭素またはヨウ素原子、メトキシスルホニル
オキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシ基を
表わすか、あるいはＺは基R₅の隣接する水素と
一緒になつて酸素を表わす）の化合物と反応させ
る。 この反応は水、メタノール、エタノール、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、アセト
ニトリルまたはジメチルスルホキシドのような溶
媒中でヨウ化メチル、硫酸ジメチル、臭化エチ
ル、硫酸ジエチル、ヨウ化アリル、臭化ベンジ
ル、２−フエニルエチルブロミドまたはメチル−
ｐ−トルエンスルホネートのようなアルキル化剤
を使用して、場合により水酸化ナトリウム溶液、
炭酸カリウム、水素化ナトリウム、カリウム−第
３ブトキシドまたはトリエチルアミンのような塩
基の存在下に、適当には−10〜50℃の温度、好ま
しくは０〜30℃の温度で行なう。しかしながら、
この反応は溶媒を使用することなく実施すること
もできる。 この窒素原子のアルキル化はまたホルムアルデ
ヒド／ギ酸を使用して、上昇温度、たとえば反応
混合物の沸とう温度で、あるいは相当するカルボ
ニル化合物およびホウ素水素化ナトリウムまたは
シアノホウ素水素化ナトリウムのような複合金属
水素化物を使用して、水／メタノール、エタノー
ル、エタノール／水、ジメチルホルムアミドまた
はテトラヒドロフランのような溶媒中で０〜50℃
の温度、好ましくは室温で実施することもでき
る。 本発明に従い基R₁またはR₃の少なくとも一つ
が水素原子を表わす一般式の化合物が得られた
場合には、この化合物は相当するアシル化により
基R₁またはR₃の少なくとも一つが前記のアシル
基の一つを表わす一般式の相当する化合物に変
換できる。 この後続のアシル化は該当する場合に、塩化メ
チレン、クロロホルム、四塩化水素、エーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、氷酢酸、ベン
ゼン、トルエン、アセトニトリルまたはジメチル
ホルムアミドのような溶媒中で、場合により酸活
性化剤または脱水剤の存在下に、たとえばエチル
クロルホーメート、チオニルクロリド、Ｎ，Ｎ−
ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，N′−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド／Ｎ−ヒドロキシ
スクシンイミド、Ｎ，N′−カルボニルジイミダ
ゾールまたはＮ，N′−チオニルジイミダゾール
あるいはトリフエニルホスフイン／四塩化炭素の
存在下に、あるいはアミノ基を活性化する助剤、
たとえば三塩化リンの存在下に、および場合によ
り炭酸ナトリウムのような無機塩基あるいはトリ
エチルアミンまたはピリジンのような三級有機塩
基（これは同時に溶媒としても使用できる）の存
在下に、−25℃〜250℃の温度、好ましくは−10℃
〜使用溶媒の沸とう温度で行なう。この反応はま
た溶媒を使用することなく実施することもでき、
さらにまた反応中に生成されたいづれかの水を共
沸蒸留により、たとえば水分離機を用いてトルエ
ンと加熱することにより、または硫酸マグネシウ
ムまたは分子篩のような乾燥剤を添加することに
より、除去することもできる。 少なくとも一つのカイラル中心を有する一般式
の化合物は慣用の方法、たとえばカイラル相上
でのカラムクロマトグラフイにより、ジアステレ
オマー塩の分別結晶化により、または酒石酸、
Ｏ，Ｏ−ジベンゾイル−酒石酸、樟脳酸、カンフ
アスルホン酸またはα−メトキシ−フエニル酢酸
のような光学活性補助酸とのそれらの結合体のカ
ラムクロマトグラフイにより、それらのエナンチ
オマーに分割できる。 化合物はまた無機または有機酸によりその酸付
加塩、特に生理学的に許容さるうる酸付加塩に変
換できる。このために適当な酸には、たとえば塩
酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、乳酸、クエン
酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸またはフマー
ル酸が包含される。 原料物質として用いられる一般式〜の化合
物はかなりの場合に文献から既知であるか、また
は文献から既知の方法を使用して得ることができ
る。 従つて、たとえば一般式の化合物は相当する
シクロヘキサノンのハロゲン化により得られ、こ
のシクロヘキサノンは相当するシクロヘキサノー
ルの酸化および場合により後続のアルキル化およ
び（または）アシル化により製造できる。 原料物質として用いられる一般式，および
の化合物は相当するα−ブロモ−シクロヘキサ
ノンを相当するチオ尿素と縮合させることにより
得られる。 すでに前記したように、基R₁〜R₄の少なくと
も一つが前記アシル基の一つを表わす一般式の
化合物はR₁〜R₄がR₁〜R₄について前記に示した
アシル基を除いて前記した意味を有する一般式
の化合物を製造するための有用な中間体生成物で
ある。これらの化合物およびその生理学的に許容
されうる酸付加塩は有用な薬理学的性質、特に血
圧に対する作用、心拍数低下作用および中枢神経
系に対する作用、特にドーパミン受容体に対する
刺激作用を有する。 従つて、一例として、下記の化合物についてシ
ナプス前部ドーパミン受容体に対する作用を評価
するために、マウスの探索活動に対するそれらの
作用を試験し、次いでシナプス後部ドーパミン受
容体に対するいづれかの作用が明白にされた（レ
ゼルピンで前処置した動物における運動性によ
る）後に、ドーパミン転換およびドーパミン合成
に対する作用を下記のとおりにして試験した： Ａ ＝２−アミノ−６−ジメチルアミノ−４，
５，６，７−テトラヒドロベンズチアゾール−
２塩酸塩； Ｂ ＝２−アミノ−６−ピロリジノ−４，５，
６，７−テトラヒドロ−ベンズチアゾール−２
塩酸塩； Ｃ ＝２−アミノ−６−ｎ−プロピルアミノ−
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンズチアゾ
ール−２塩酸塩； Ｄ ＝２−アリルアミノ−６−ジメチルアミノ−
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンズチアゾ
ール−２塩酸塩； Ｅ ＝６−〔Ｎ−アリル−Ｎ−（４−クロル−ベン
ジル−）−アミノ〕−２−アミノ−４，５，６，
７−テトラヒドロ−ベンズチアゾール−２塩酸
塩；および Ｆ ＝２−アミノ−６−ジアリルアミノ−４，
５，６，７−テトラヒドロ−ベンズチアゾール
−２塩酸塩。 １ 探索活動の抑止 この活性は赤外光障壁を有する観察カゴで測定
した。一群５匹のマウスにより５分間以内で光線
の中断の頻度を測定する。一群５匹の動物に被験
物質を、別記しないかぎり、10mg／Kgの投与量で
皮下注射により投与する。１時間後に、動物を観
察カゴに移し、ここで彼等の５分間にわたる探索
活動をすぐに評価する。被験物質で処置した群と
平行にまたはこの群とは別に、食塩で処置した対
照群について評価する（0.9％溶液；0.1ml／体重
10ｇで皮下投与）。 結果を次表にまとめて示す：

【表】 １ １〜10mg／Kg範囲の皮下投与による投与量／
活性曲線から読み取る； ２ 探索の測定：皮下投与後の75分。 ２ ドーパミン転換（turnover）の抑止の評価 ドーパミン転換の抑止作用をマウスで測定し
た。α−メチルパラチロシン（AMPT）で処置
した（250mg／Kgの腹腔内投与）動物において、
15分間の実験で脳全体のドーパミン濃度は試験の
進行に従い減少する。自動受容体に対して作用す
る物質の投与により、このドーパミン減少（食塩
溶液で処置した対照動物と比較して）は防止でき
る。 被験物質は別記しないかぎり、５mg／Kgの投与
量を皮下経路で実験のゼロ時間に投与する。実験
を開始して４時間15分で動物を殺し、その脳を電
気化学的検出により高圧液体クロマトグラフイを
使用してドーパミンについて測定する。この測定
値はAMPTにより誘発されるドーパミン減少に
対する被験物質により生ずる抑止％である。

【表】 ける投与量／活性曲線から読み取
る。
３ ドーパミン合成の抑止作用の評価 この目的には、５匹の動物に、別記しないかぎ
り、10mg／Kgの投与量で被験物質を皮下投与す
る。５分後に、ブチロアセトン750mg／Kgを腹腔
内経路により投与して、シナプス前部インパルス
ラインをブロツクすることによるドーパミン合成
の速度に対するシナプス後部戻り係蹄（feed
back loops）の作用を妨げる。これはDOPAま
たはドーパミンの合成における格別の増加をもた
らす。DOPAの脱カルボキシル化を防止するた
めに、３−ヒドロキシベンジル−ヒドラジン−塩
酸塩200mg／Kgをさらに５分後に腹腔内投与する。
被験物質を投与した後の５分目に動物を殺し、線
状体標本を作る。DOPA含有量を電気化学的検
出によりHPLCで測定する（標準：ジヒドロキシ
ベンジルアミン）。 被験物質により生じたブチロアセトンにより刺
激されたDOPA蓄積を0.9％食塩溶液で処置した
対照動物と比較した抑止％を測定する。 この実験の結果を次表に示す：

【表】 よる投与量／活性曲線から読み取る。
４ 抗パーキンソン症候群活性またはパーキンソ
ン氏病に対する活性の評価 神経毒１−メチル−４−フエニル−１，２，
３，６−テトラヒドロピリジン（MPTP）の発
見〔ラングストン（Langston）他によるサイエ
ンス（Science）219、979頁（1983年）〕はパーキ
ンソン氏病用の動物モデルを提供した。 ヒトおよびサルにおけるMPTPにより触発さ
れる不可逆性神経学的症状はその臨床的、病理学
的、生化学的および薬理学的特徴において観念病
的にパーキンソン氏病にほぼ類似している。この
証明できる類似性の理由はMPTPが脳の黒質に
おける少数群のドーパミン作用性神経細胞を選択
的に破壊するという事実によるものであり、脳黒
質もまた自然発症パーキンソン氏病で異常進行に
より破壊される。観念病的（idiopathic）パーキ
ンソン氏病の病因はMPTPまたは臓器で生成さ
れる類似化合物であるとさえ言われている〔スナ
イダー（Snyder，S.H）によるネーチヤー
（Nature）311、514頁（1984年）〕。多分、MPTP
の特殊な代謝の結果として、MPTP−パーキン
ソン様相の臨床的様相が従来、サルおよびヒトに
おいてだけ証明されている。 従つてレサス（Rhesus）サルに実現された
MPTPモデルは抗−パーキンソン氏病薬剤の活
性の試験に格別に適している。７匹のレサスサル
にMPTPを与えると（３日間に毎日１×0.15mg／
Kg、筋肉内投与；３日間休み、次の３日間に毎日
１×0.30〜0.40mg／Kgを投与する）、次の症状を
示した：動物は無動であつて、水または餌をとる
ことができない。動物は典型的な弓状姿勢を示
し；場合によりカタレプシー状態が生じた。四肢
は他動運動に対する慢性のけいれんが散在する硬
直を示した。一般に、殿部および四肢は非常に強
力なおよび痛みのある刺激によつてさえ触発させ
ることはできない。 被験化合物Ｃの筋肉内投与（10〜100μｇ／Kg）
の後に、５〜10分の間隔の後に、随意運動が先ず
生じ、次いで続く10〜30分で運動機能の漸進的な
強い正常化が生じる。動物は餌をとることができ
る。動物は彼等のカゴの中で完全に直立して真す
ぐな姿勢をとり、またそれらの覚醒状態および種
特異的挙動の点で充分である。記録された残留す
る症状には一時的の僅かな休息性身震いおよび
荒々しい力の減少が特に見られる。これらは鎮静
ではない。皮膚における循環が化合物Ｃを投与す
る前よりも増大することが見られる。 化合物Ｃの作用効果は約５〜７時間後に減低
し、動物は前記のパーキンソン症状に戻る；この
化合物を新たに再投与すると、臨床的な病理学的
症状の改善または実質的な消失を導く。従つて、
この化合物の有利な作用効果は各動物それぞれに
おいて数回再現される。 従来使用されている投与量で副作用は検出され
ない。 さらにまた、本発明により生成された化合物は
ほとんど非毒性である。すなわち、化合物をマウ
スで27〜50mg／Kgの投与量（皮下投与）で試験し
た場合に、死亡は記録されなかつた。 それらの薬理学的性質の点から、本発明により
製造された一般式の化合物およびその生理学的
に許容されうる酸付加塩は中枢神経、神経シナプ
ス系病気、特に精神分裂病に、パーキンソン症候
群またはパーキンソン氏病の処置に、および（ま
たは）循環器系障害、特に高血圧症の処置に適し
ている。 医薬として使用するために、本発明の新規化合
物およびその生理学的に許容されうる酸付加塩
は、場合によりその他の活性物質と組合せて、単
純なまたは被覆錠剤、粉末、坐薬、懸濁液、滴剤
またはアンプル剤のような慣用の調剤形に配合す
ることができる。各投与量は一日４回投与で、
0.01〜0.5mg／体重Kg、好ましくは0.1〜0.3mg／体
重Kgである。 次例は本発明を説明しようとするものである。 例 Ａ ４−〔Ｎ−（４−クロル−ベンジル）−アミノ〕−
シクロヘキサノール ４−アミノ−シクロヘキサノール−塩酸塩75.8
ｇ（0.5モル）を水60mlに溶解し、炭酸カリウム
36ｇ（0.26モル）およびトルエン500mlの添加後
に、水分離機を用いて水の分離が完了するまで沸
とうさせる。次いで４−クロルベンズアルデヒド
71.7ｇ（0.5モル）を水分離機を用いてさらに沸
とうさせながらゆつくり加える。計算量の水が分
離された後に、残留物を水に加え、トルエン相を
分離採取し、濃縮する。濃縮残留物をエタノール
500mlに溶解し、ホウ素水素化ナトリウム19ｇ
（0.5モル）を攪拌しながら少しづつ加える。一夜
にわたり放置した後に、混合物を濃縮し、水と混
合し、クロロホルムで抽出する。抽出液を乾燥さ
せ、濃縮した後に、残留物を酢酸エチルから再結
晶させる。 収 量：93.4ｇ（理論量の78％） 融 点：103〜104℃ 計算値：C65.12 H7.57 N5.84 Cl14.79 実測値：65.21 7.68 5.93 14.65 例Ａと同様にして、プロピオンアルデヒドを使
用して下記の化合物を製造する： ４−ｎ−プロピルアミノ−シクロヘキサノール 収 率：理論量の12.4％ 融 点：＜20℃ 計算値：ｍ／ｅ＝157 実測値：ｍ／ｅ＝157 例 Ｂ ４−〔Ｎ−（４−クロル−ベンジル）−メチルア
ミノ〕−シクロヘキサノール ４−〔Ｎ−（４−クロル−ベンジル）−アミノ〕−
シクロヘキサノール7.2ｇ（30ミリモル）をジメ
チルホルムアミド30mlに溶解し、炭酸カリウム
2.2ｇ（16ミリモル）の添加後に、ヨウ化メチル
4.26ｇ（30ミリモル）を滴下して加える。僅かに
発熱性の反応が終了した時点で、混合物を蒸発濃
縮し、水と混合し、次いでクロロホルムで抽出す
る。濃縮した抽出液をシリカゲル上でクロマトグ
ラフイ処理し、これらを精製する（溶出液：塩化
メチレン／メタノール＝20／１） 収 量：3.3ｇ（理論量の43.4％） 融 点：74〜75℃ 計算値：C66.26 H7.94 N5.52 Cl13.97 実測値：66.36 7.95 5.46 13.81 例Ｂと同様にして次の化合物を製造する： ４−ヘキサメチレンイミノ−シクロヘキサノール ４−アミノ−シクロヘキサノールおよび１，６
−ジブロモヘキサンから製造する。 収 率：理論量の47.3％ 融 点：＜20℃ 計算値：ｍ／ｅ＝197 実測値：ｍ／ｅ＝197 ４−ジアリルアミノ−シクロヘキサノール ４−アミノ−シクロヘキサノールおよびアリル
ブロミドから製造する。 収 率：理論量の51％ 融 点：＜20℃ 計算値：ｍ／ｅ＝195 実測値：ｍ／ｅ＝195 ４−ピペリジノ−シクロヘキサノール ４−アミノ−シクロヘキサノールおよび１，５
−ジブロモペンタンから製造する。 収 率：理論量の65.8％ 融 点：＜20℃ 計算値：ｍ／ｅ＝183 実測値：ｍ／ｅ＝183 ４−ピロリジノ−シクロヘキサノール ４−アミノ−シクロヘキサノールおよび１，４
−ジブロモ−ブタンから製造する。 収 率：理論量の35.8％ 融 点：＜20℃ 計算値：ｍ／ｅ＝169 実測値：ｍ／ｅ＝169 例 Ｃ ４−ジエチルアミノ−シクロヘキサノール ４−アミノ−シクロヘキサノール28.75ｇ
（0.25モル）を水150mlに水酸化ナトリウム20ｇ
（0.5モル）を添加して溶解し、次いで硫酸ジメチ
ル65.6ml（0.5モル）を滴下して加える。混合物
を次いで65℃まで加熱する。70℃で１時間攪拌
し、次いで氷上に注ぎ入れ、クロロホルムで抽出
する。 収 量：18.2ｇ（理論量の42.5％） 融 点：＜20℃ 計算値：ｍ／ｅ＝171 実測値：ｍ／ｅ＝171 例 Ｄ ４−〔Ｎ−（４−クロル−ベンジル）−アミノ〕−
シクロヘキサノン ４−〔Ｎ−（４−クロル−ベンジル）−アミノ〕−
シクロヘキサノール23.9ｇ（0.1モル）を氷水125
mlに懸濁し、次いで濃硫酸32mlを加える。次いで
ジクロム酸カリウム29.4ｇ（0.1モル）を２回に
分けて加え、混合物を50℃で５時間加熱する。次
いで冷却させ、水酸化ナトリウム溶液でアルカリ
性にし、クロロホルムで抽出する。濃縮後に、帯
黄色油状液体が得られる。 収 量：8.2ｇ（理論量の34％） 融 点：＜20℃ 計算値：ｍ／ｅ＝237／239 実測値：ｍ／ｅ＝237／239 例Ｄと同様にして下記の化合物を製造する： ４−〔Ｎ−（４−クロル−ベンジル）−メチルアミ
ノ〕−シクロヘキサノン 収 率：理論量の38％ 融 点：＜20℃ 計算値：ｍ／ｅ＝251／253 実測値：ｍ／ｅ＝251／253 ４−ジアリルアミノ−シクロヘキサノン 収 率：理論量の21％ 融 点：＜20℃ 計算値：ｍ／ｅ＝193 実測値：ｍ／ｅ＝193 ４−ピペリジノ−シクロヘキサン 収 率：理論量の22.2％ 融 点：＜20℃ 計算値：ｍ／ｅ＝181 実測値：ｍ／ｅ＝181 ４−ピロリジノ−シクロヘキサノン 収 率：理論量の45.1％ 融 点：＜20℃ 計算値：ｍ／ｅ＝167 実測値：ｍ／ｅ＝167 ４−ジエチルアミノ−シクロヘキサノン 収 率：理論量の49.7％ 融 点：＜20℃ 計算値：ｍ／ｅ＝169 実測値：ｍ／ｅ＝169 ４−ｎ−プロピルアミノ−シクロヘキサノン 収 率：理論量の33％ 融 点：＜20℃ 計算値：ｍ／ｅ＝155 実測値：ｍ／ｅ＝155 例 Ｅ ４−〔Ｎ−（４−クロル−ベンジル）−メチルア
ミノ〕−シクロヘキサノン ４−〔Ｎ−（４−クロル−ベンジル）−アミノ〕−
シクロヘキサノン8.4ｇ（35ミリモル）を無水ジ
メチルホルムアミド50mlに溶解し、炭酸カリウム
2.6ｇ（18.7ミリモル）の添加後に、ヨウ化メチ
ル5.0ｇ（35ミリモル）を25〜30℃で滴下して加
える。一夜にわたり放置した後に、混合物を濃縮
し、水と混合し、次いでクロロホルムで抽出す
る。抽出液を乾燥させ、次いで濃縮する。 収 量：8.1ｇ（理論量の93％） 融 点：＜20℃ 計算値：ｍ／ｅ＝251／253 実測値：ｍ／ｅ＝251／253 例Ｅと同様にして、下記の化合物を製造する： ４−〔Ｎ−アリル−Ｎ−（４−クロル−ベンジル）
−アミノ〕−シクロヘキサノン 収 率：理論量の70.7％ 融 点：＜20℃ 計算値：ｍ／ｅ＝277／279 実測値：ｍ／ｅ＝277／279 ４−〔Ｎ−（４−クロル−ベンジル）−エチルアミ
ノ〕−シクロヘキサノン 収 率：理論量の30％ 融 点：＜20℃ 計算値：ｍ／ｅ＝265／267 実測値：ｍ／ｅ＝265／267 例 Ｆ ４−ヘキサメチレンイミノ−シクロヘキサノン 20〜25℃で、４−ヘキサメチレンイミノ−シク
ロヘキサノール47ｇ（0.5モル）を塩化メチレン
300mlの溶液を塩化メチレン700ml中のピリジニウ
ムクロルクロメート107.5ｇ（0.5モル）および酢
酸ナトリウム40ｇ（0.5モル）の懸濁液に滴下し
て加える。20℃で１時間攪拌した後に、混合物を
氷水および水酸化ナトリウム溶液上に注ぎ入れ、
次いで塩化メチレンで抽出する。抽出液を乾燥さ
せ、濃縮した後に、無色油状液体が残る。 収 量：16.8ｇ（理論量の35.8％） 融 点：＜20℃ 計算値：ｍ／ｅ＝195 実測値：ｍ／ｅ＝195 例 １ ２−アミノ−６−ジメチルアミノ−４，５，
６，７−テトラヒドロ−ベンズチアゾール−２
−塩酸塩 ４−ジメチルアミノ−シクロヘキサノン2.82ｇ
（0.02モル）を氷酢酸20mlに溶解し、氷酢酸中36
％臭化水素酸4.7mlと混合し、次いで氷酢酸12ml
中の臭素1.0ml（0.02モル）の溶液を冷却しなが
ら滴下して加える。混合物を次いで減圧下に蒸発
濃縮し、残留物をジエチルエーテルと数回すりま
ぜる。エーテル抽出液は捨て、残留物をエタノー
ル50mlに溶解する。チオ尿素3.04ｇ（40ミリモ
ル）を加えた後に、混合物を５時間還流する。次
いで、蒸発濃縮し、水酸化ナトリウム溶液でアル
カリ性にし、クロロホルムで抽出する。抽出液を
乾燥し、濃縮した後に、残留物をシリカゲル上の
カラムクロマトグラフイにより精製する（溶出
液：クロロホルム／メタノール＝１／１）。次い
でこの塩基（融点：191℃）をアセトンに溶解し、
次いでイソプロパノール性塩酸により２塩酸塩に
交換する。 収 量：1.09ｇ（理論量の20％）、 融 点：272℃ 計算値：C40.00 H6.34 N15.55 Cl26.24 実測値：39.63 6.55 15.31 26.29 例１と同様にして、相当するケトン化合物から
下記のテトラヒドロベンズチアゾール化合物を製
造する： ２−アミノ−６−ジエチルアミノ−４，５，６，
７−テトラヒドロ−ベンズチアゾール 収 率：理論量の25％ 融 点：182〜183℃ 計算値：C58.62 H8.49 N18.64 実測値：58.65 8.72 18.50 ２−アミノ−６−ピペリジノ−４，５，６，７−
テトラヒドロ−ベンズチアゾール−２塩酸塩 収 率：理論量の13％ 融 点：280℃ 計算値：C46.45 H6.82 N13.55 Cl22.85 実測値：46.37 6.75 13.41 22.95 ４−アミノ−６−ピロリジノ−４，５，６，７−
テトラヒドロ−ベンズチアゾール 収 率：理論量の24.4％ 融 点：204〜206℃ 計算値：C59.15 H7.67 N18.81 実測値：59.50 7.74 18.95. ２−アミノ−６−ジアリルアミノ−４，５，６，
７−テトラヒドロ−ベンズチアゾール−２塩酸塩 収 率：理論量の19％ 融 点：242℃ 計算値：C48.44 H6.56 N13.03 Cl22.00 実測値：47.90 6.49 12.95 22.21. ２−アミノ−６−〔Ｎ−（４−クロル−ベンジル）
−アミノ〕−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベ
ンズチアゾール 収 率：理論量の35％ 融 点：146℃ 計算値：C57.23 H5.49 N14.30 Cl22.06 実測値：56.93 5.56 13.86 12.04. ２−アミノ−６−〔Ｎ−（４−クロル−ベンジル）
−メチルアミノ〕−４，５，６，７−テトラヒド
ロ−ベンズチアゾール 収 率：理論量の36％ 融 点：163℃ 計算値：C58.69 H5.89 N13.64 Cl11.51 実測値：58.50 5.94 13.49 11.55. ２−アミノ−６−〔Ｎ−（４−クロル−ベンジル）
−エチルアミノ〕−４，５，６，７−テトラヒド
ロ−ベンズチアゾール−２塩酸塩 収 率：理論量の49％ 融 点：258℃（分解） 計算値：C48.67 H5.61 N10.64 Cl26.94 実測値：48.30 5.85 10.57 26.97. ２−アミノ−６−〔Ｎ−アリル−Ｎ−（４−クロル
−ベンジル）−アミノ〕−４，５，６，７−テトラ
ヒドロ−ベンズチアゾール−２塩酸塩 収 率：理論量の46.5％ 融 点：240℃（分解） 計算値：C50.19 H5.45 N10.33 Cl26.14 実測値：49.84 5.68 9.97 26.04. ２−アミノ−６−ヘキサメチレンイミノ−４，
５，６，７−テトラヒドロ−ベンズチアゾール−
２塩酸塩 収 率：理論量の15.4％ 融 点：29.5℃（分解） 計算値：C48.17 H7.14 N12.95 Cl21.86 実測値：47.90 7.34 12.44 21.64. ２−アリルアミノ−６−ジメチルアミノ−４，
５，６，７−テトラヒドロ−ベンズチアゾール−
２塩酸塩 ４−ジメチルアミノ−シクロヘキサノンの臭素
化および後続のアリルチオ尿素との反応により製
造する。 収 率：理論量の64％ 融 点：248℃ 計算値：C46.45 H6.82 N13.54 Cl22.85 実測値：46.30 7.00 13.29 22.99. 例 ２ ２，６−ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒ
ドロ−ベンズチアゾール−２−塩酸塩 ａ ４−（フタルルイミド）−シクロヘキサノール ４−アミノシクロヘキサノール−塩酸塩75.5ｇ
（0.5モル）および無水フタル酸74.0ｇ（0.5モル）
をエチル−ジイソプロピルアミン65ｇ（0.5モル）
およびトルエン1000mlと混合し、水分離機を用い
て36時間沸とうさせる。次いで、水を加え、トル
エン相を分離し、水性相はクロロホルムで数回抽
出する。有機相を集め、乾燥させ、次いで濃縮す
る。濃縮残留物をイソプロパノールから再結晶さ
せる。 収 量：95ｇ（理論量の77.8％） 融 点：175〜176℃ ｂ ４−（フタルイミド）−シクロヘキサノン ４−（フタルイミド）−シクロヘキサノール−95
ｇ（0.388モル）をクロロホルム600mlに溶解し、
水450mlおよび硫酸120mlの添加後に、ジクロム酸
カリウム90ｇ（0.3モル）を少しずつ加える。混
合物の内部温度を僅かな冷却により25〜30℃に維
持する。混合物をさらに３時間攪拌し、次いでク
ロロホルム相を分離し、混合物をさらに２回、ク
ロロホルムで抽出する。流出液を乾燥させ、濃縮
した後に、82ｇ（理論量の86.9％）が得られる。 ｃ ２−アミノ−６−フタルイミド−４，５，
６，７−テトラヒドロ−ベンズチアゾール ４−（フタルイミド）−シクロヘキサノン48.6ｇ
（0.2モル）を例１と同様にして臭素32ｇ（0.2モ
ル）で臭素化し、次いでチオ尿素により２−アミ
ノ−６−フタルイミド−４，５，６，７−テトラ
ヒドロ−ベンズチアゾールに変換する。 収 量：30ｇ（理論量の50％） 融 点：244〜246℃（分解） 計算値：C60.18 H4.38 N14.04 実測値：60.05 4.25 13.95 ｄ ２，６−ジアミノ−４，５，６，７−テトラ
ヒドロ−ベンズチアゾール−２塩酸塩 ２−アミノ−６−フタルイミド−４，５，６，
７−テトラヒドロ−ベンズチアゾール9.5ｇ
（31.7ミリモル）をエタノール100mlに懸濁し、ヒ
ドラジンヒドレート1.8ｇ（36ミリモル）の添加
後に、２時間還流させる。混合物を次いで濃縮
し、シリカゲル上で溶出液としてメタノールを使
用するカラムクロマトグラフイにより精製する。
次いで、エタノール性塩酸により２塩酸塩をエタ
ノール中で沈殿させる。 収 量：2.0ｇ（理論量の26％） 融 点：＞315℃（分解） 計算値：C34.72 H5.41 N17.35 Cl29.25 実測値：35.00 5.26 16.95 29.10 例 ３ ６−アセチルアミノ−２−アミノ−４，５，
６，７−テトラヒドロ−ベンズチアゾール−臭
化水素酸塩 臭素160ｇ（1.0モル）を氷酢酸1.5中の４−
アセチルアミノ−シクロヘキサノン155ｇ（1.0モ
ル）の溶液に滴下して加える。混合物を室温で３
時間攪拌する。反応混合物にチオ尿素152.0ｇ
（2.0モル）を加え、生成する混合物を30分間還流
させる。冷却後に、沈殿した結晶を吸引濾過し、
水およびアセトンで洗浄する。 収 量：73ｇ（理論量の37％） 融 点：292〜293℃（分解） 計算値：C36.99 H4.83 N14.38 実測値：36.82 4.76 14.18 この臭化水素酸塩を炭酸カリウム水溶液中で攪
拌し、次いで吸引濾過することにより、遊離塩基
が得られる；融点：194〜196℃（メタノール）。 例３と同様にして、下記の化合物を製造する： ６−アセチルアミノ−２−アリルアミノ−４，
５，６，７−テトラヒドロ−ベンズチアゾール 収 率：理論量の46％ 融 点：194〜196℃ 計算値：ｍ／ｅ＝251 実測値：ｍ／ｅ＝251 ６−アセチルアミノ−２−メチルアミノ−４，
５，６，７−テトラヒドロ−ベンズチアゾール 収 率：理論量の64％ 融 点：238〜240℃ 計算値：C53.30 H6.71 N18.65 実測値：53.18 6.78 18.41 ６−アセチルアミノ−２−ジメチルアミノ−４，
５，６，７−テトラヒドロ−ベンズチアゾール 収 率：理論量の51％ 融 点：170〜171℃ 計算値：C55.20 H7.16 N17.56 実測値：55.15 7.17 17.58 例 ４ ２，６−ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒ
ドロ−ベンズチアゾール−２臭化水素酸塩 ６−アセチルアミノ−２−アミノ−４，５，
６，７−テトラヒドロ−ベンズチアゾール−臭化
水素酸塩３ｇ（0.01モル）を半濃縮臭化水素酸20
mlに溶解し、６時間還流させる。溶液を次いで蒸
発濃縮させ、残留物をメタノールから再結晶させ
る。 収 量：2.8ｇ（理論量の82％） 融 点：＞315℃ 塩基の融点：233〜235℃ 計算値：C25.39 H3.96 N12.69 実測値：25.34 3.93 12.51 例４と同様にして、下記の化合物を製造する： ６−アミノ−２−メチルアミノ−４，５，６，７
−テトラヒドロ−ベンズチアゾール−臭化水素酸
塩 収 率：理論量の57％ 融 点：262〜263℃ 計算値：C36.37 H5.34 N15.90 実測値：36.30 5.45 15.82 ２−アリルアミノ−６−アミノ−４，５，６，７
−テトラヒドロ−ベンズチアゾール−シユウ酸塩 収 率：理論量の52％ 融 点：164〜165℃（分解） 計算値：ｍ／ｅ＝209 実測値：ｍ／ｅ＝209 ６−アミノ−２−ジメチルアミノ−４，５，６，
７−テトラヒドロ−ベンズチアゾール−２臭化水
素酸塩 収 率：理論量の45％ 融 点：＞270℃（分解） 計算値：C30.10 H4.77 N11.70 実測値：30.13 4.84 11.68. 例 ５ ２−アミノ−６−〔Ｎ−（２−フエニル−エチ
ル）−アミノ〕−４，５，６，７−テトラヒドロ
−ベンズチアゾール−２塩酸塩 ジメチルホルムアミド34ml中の２，６−ジアミ
ノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンズチア
ゾール3.4ｇ（0.02モル）の溶液に２−フエニル
−エチルブロミド５ｇ（0.022モル）および炭酸
カリウム2.6ｇを加え、反応混合物を100℃で３時
間攪拌する。沈殿した臭化カリウムを吸引濾去
し、溶媒を留去する。残留物をシリカゲル上でク
ロマトグラフイ処理する（酢酸エチル／メタノー
ル＝80／20＋３％アンモニア）。所望の化合物を
エタノール性塩酸から結晶化させる。 収 量：2.1ｇ（理論量の30％） 融 点：289〜291℃ 計算値：C52.02 H6.11 N12.13 実測値：51.82 6.13 12.16 例５と同様にして、下記の化合物を製造する： ２−アミノ−６−イソプロピルアミノ−４，５，
６，７−テトラヒドロ−ベンズチアゾール−２塩
酸塩 収 率：理論量の28％ 融 点：295〜296℃（分解） 計算値：C42.25 H6.74 N14.78 実測値：41.95 7.09 14.50 ２−アミノ−６−イソブチルアミノ−４，５，
６，７−テトラヒドロ−ベンズチアゾール−２塩
酸塩 収 率：理論量の35％ 融 点：268℃（分解） 計算値：C44.29 H7.10 N14.09 実測値：43.97 7.17 13.97 ６−アリルアミノ−２−アミノ−４，５，６，７
−テトラヒドロ−ベンズチアゾール−２塩酸塩 収 率：理論量の38％ 融 点：282〜283℃（分解） 計算値：C42.56 H6.07 N14.89 実測値：42.17 6.07 14.71. ２−アミノ−６−〔Ｎ−（２−クロル−ベンジル）
−アミノ〕−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベ
ンズチアゾール−２塩酸塩 収 率：理論量の40％ 融 点：＞280℃（分解） 計算値：C45.85 H4.95 N11.45 実測値：45.50 4.86 11.08 ２−アミノ−６−プロパルギルアミノ−４，５，
６，７−テトラヒドロ−ベンズチアゾール−２塩
酸塩 収 率：理論量の35％ 融 点：268〜270℃（分解） 計算値：C42.86 H5.40 N15.00 実測値：42.78 5.59 14.79 ２−アミノ−６−エチルアミノ−４，５，６，７
−テトラヒドロ−ベンズチアゾール−２臭化水素
酸塩 収 率：理論量の25％ 融 点：312〜313℃（分解） 計算値：C27.84 H4.38 N12.18 実測値：27.78 4.46 12.21. 例 ６ ２−アミノ−６−ジ−ｎ−プロピルアミノ−
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンズチアゾ
ール−２塩酸塩−１水和物 メタノール50ml中の２，６−ジアミノ−４，
５，６，７−テトラヒドロ−ベンズチアゾール
3.4ｇ（0.02モル）の溶液に２−プロピルブロミ
ド105ｇ（0.08モル）および炭酸カリウム11.1ｇ
を加え、混合物を３日間還流させる。次いで水10
mlを加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。溶媒
を留去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラ
フイ処理する（溶出液：塩化メチレン／メタノー
ル＝80／20）。相当する留分を蒸発濃縮し、所望
の化合物を塩酸塩の形で沈殿させる。 収 量：1.9ｇ（理論量の28％） 融 点：271〜273℃ 計算値：C45.34 H7.90 N12.20 実測値：45.00 7.98 12.00 例 ７ ２−アミノ−６−ｎ−ブチルアミノ−４，５，
６，７−テトラヒドロ−ベンズチアゾール−２
塩酸塩 ジメチルホルムアミド34ml中の２，６−ジアミ
ノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンズチア
ゾール3.4ｇ（0.02モル）の溶液にｎ−ブタノー
ル1.8ｇ（0.022モル）を加え、混合物を50℃に１
時間加熱する。冷却後に、反応溶液をホウ素水素
化ナトリウム0.8ｇ（0.02モル）と混合し、50℃
に30分間加熱する。溶媒を減圧でほとんど除去す
る。水で冷却しながら、残留物を水20mlおよび
2N塩酸と混合して、PH１を得る。この水溶液を
酢酸エチルで抽出し、有機相は捨る。水性相をア
ルカリ性反応が得られるまで炭酸カリウムと混合
し、酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、
次いで濃縮する。エーテル性塩酸を加え、生成物
を結晶化する。 収 量：2.3ｇ（理論量の39％） 融 点：254〜256℃ 計算値：C44.29 H7.10 N14.09 実測値：44.44 7.31 14.07 例７と同様にして、下記の化合物を製造する： ２−アミノ−６−エチルアミノ−４，５，６，７
−テトラヒドロ−ベンズチアゾール−２塩酸塩 収 率：理論量の38％ 融 点：296〜297℃ 計算値：C40.00 H6.34 N15.55 実測値：39.97 6.41 15.35 ２−アミノ−６−ｎ−ペンチルアミノ−４，５，
６，７−テトラヒドロ−ベンズチアゾール−半フ
マール酸塩 収 率：理論量の42％ 融 点：＞270℃ 計算値：C56.54 H7.79 N14.13 実測値：56.13 7.80 13.97 ２−アミノ−６−ｎ−ヘキシルアミノ−４，５，
６，７−テトラヒドロ−ベンズチアゾール−２塩
酸塩 収 率：理論量の49％ 融 点：272〜274℃ 計算値：C47.85 H7.72 N12.88 実測値：47.96 7.65 12.71. ２−アミノ−６−ｎ−プロピルアミノ−４，５，
６，７−テトラヒドロ−ベンズチアゾール−２塩
酸塩 収 率：理論量の42％ 融 点：286〜288℃ 計算値：C42.25 H6.74 N14.78 実測値：42.05 6.77 14.57 （−）２−アミノ−６−ｎ−プロピルアミノ−
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンズチアゾー
ル−２塩酸塩 融 点：270〜272℃ α²⁰ _D＝−56°（Ｃ＝１、メタノール） （＋）２−アミノ−６−ｎ−プロピルアミノ−
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンズチアゾー
ル−２塩酸塩 融 点：270〜272℃ α²⁰ _D＝＋56°（Ｃ＝１、メタノール） ２−アミノ−６−シクロペンチルアミノ−４，
５，６，７−テトラヒドロ−ベンズチアゾール−
２シユウ酸塩 収 率：理論量の36％ 融 点：212〜213℃ 計算値：C46.04 H5.55 N10.07 実測値：45.95 5.28 10.08 ２−アミノ−６−シクロヘキシルアミノ−４，
５，６，７−テトラヒドロ−ベンズチアゾール−
２塩酸塩 収 率：理論量の38％ 融 点：288〜290℃ 計算値：C48.14 H7.15 N12.96 実測値：47.88 7.16 12.74 例 ８ ６−エチルアミノ−２−メチルアミノ−４，
５，６，７−テトラヒドロ−ベンズチアゾール
−２塩酸塩 無水テトラヒドロフラン20ml中の６−アセチル
アミノ−２−メチルアミノ−４，５，６，７−テ
トラヒドロ−ベンズチアゾール１ｇ（0.0044モ
ル）の溶液を水素化リチウムアルミニウム0.4ｇ
（0.01モル）と混合し、２時間還流させる。冷却
後に、40％酒石酸ジアンモニウム溶液50ｇを滴下
して加える。有機相を分離採取し、蒸発濃縮す
る。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフイ処
理する（溶出液：塩化メチレン／メタノール＝
80／20）。相当する留分を蒸発濃縮させる。生成
物をエーテル性塩酸の添加により結晶化させる。 収 量：0.3ｇ（理論量の33％） 融 点：260℃ 計算値：ｍ／ｅ＝211 実測値：ｍ／ｅ＝211 例８と同様にして、下記の化合物を製造する： ２−アリルアミノ−６−エチルアミノ−４，５，
６，７−テトラヒドロ−ベンズチアゾール−２塩
酸塩 収 率：理論量の37％ 融 点：218〜220℃（分解） 計算値：C46.45 H6.82 N13.54 実測値：46.60 7.03 13.66 ２−ジメチルアミノ−６−エチルアミノ−４，
５，６，７−テトラヒドロ−ベンズチアゾール−
シユウ酸塩水和物 収 率：理論量の20％ 融 点：189〜190℃ 計算値：C46.83 H6.95 N12.60 実測値：47.03 6.89 12.49 例 ９ ６−アセチルアミノ−２−ベンゾイルアルミノ
−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンズチア
ゾール 無水テトラヒドロフラン100ml中の６−アセチ
ルアミノ−２−アミノ−４，５，６，７−テトラ
ヒドロ−ベンズチアゾール4.2ｇ（0.02モル）の
溶液にトリエチルアミン2.2ｇ（0.022モル）およ
びベンゾイルクロリド3.1ｇ（0.022モル）を加
え、混合物を３時間還流させる。反応混合物を水
と混合し、酢酸エチルで抽出する。有機相を蒸発
濃縮する。残留物をメタノールから再結晶させ
る。 収 量：３ｇ（理論量の48％） 融 点：＞260℃ 計算値：ｍ／ｅ＝315 実測値：ｍ／ｅ＝315 例９と同様にして、下記の化合物を製造する： ２，６−ジアセチルアミノ−４，５，６，７−テ
トラヒドロ−ベンズチアゾール 収 率：理論量の50％ 融 点：258〜259℃ 計算値：ｍ／ｅ＝252 実測値：ｍ／ｅ＝252 ６−アセチルアミノ−２−プロピオニルアミノ−
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンズチアゾー
ル 収 率：理論量の44％ 融 点：＞260℃ 計算値：ｍ／ｅ＝266 実測値：ｍ／ｅ＝266 ６−アセチルアミノ−２−フエニルアセチルアミ
ノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンズチア
ゾール 収 率：理論量の78％ 融 点：112℃ 計算値：ｍ／ｅ＝329 実測値：ｍ／ｅ＝329 例 10 ２−ベンジルアミノ−６−エチルアミノ−４，
５，６，７−テトラヒドロ−ベンズチアゾール
−２塩酸塩 無水テトラヒドロフラン50ml中の６−アセチル
アミノ−２−ベンゾイルアミノ−４，５，６，７
−テトラヒドロ−ベンズチアゾール1.2ｇ（3.2モ
ル）の溶液に水素化リチウムアルミニウム0.24ｇ
（64ミリモル）を加え、混合物を１時間還流させ
る。次いで、例８におけるようにして仕上げる。 収 率：0.4ｇ（理論量の34％） 融 点：242〜245℃ 計算値：C53.33 H6.43 N19.68 実測値：53.59 6.37 19.42 例10と同様にして、下記の化合物を製造する： ２，６−ジエチルアミノ−４，５，６，７−テト
ラヒドロ−ベンズチアゾール−２塩酸塩 収 率：理論量の38％ 融 点：241〜243℃ 計算値：C44.29 H7.10 N14.09 実測値：44.06 7.27 13.85 ６−エチルアミノ−２−ｎ−プロピルアミノ−
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンズチアゾー
ル−２塩酸塩 収 率：理論量の32％ 融 点：267〜268℃ 計算値：C46.15 H7.42 N13.46 実測値：45.95 7.53 13.33 ６−エチルアミノ−２−〔Ｎ−（２−フエニル−エ
チル）−アミノ〕−４，５，６，７−テトラヒドロ
−ベンズチアゾール−２塩酸塩−半水和物 収 率：理論量の26％ 融 点：248〜251℃ 計算値：C53.25 H6.84 N10.96 実測値：53.31 6.64 10.89. ２−（４−クロル−ベンジルアミノ）−６−エチル
アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンズ
チアゾール−２塩酸塩 収 率：理論量の65％ 融 点：＞260℃ 計算値：C48.67 H5.62 N10.64 実測値：48.79 5.80 10.60 ２−（２−クロル−ベンジルアミノ）−６−エチル
アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンズ
チアゾール−２塩酸塩 収 率：理論量の36％ 融 点：251〜253℃ 計算値：C48.67 H5.62 N10.64 実測値：48.57 5.78 10.57 ２−（３，４−ジクロル−ベンジルアミノ）−６−
エチルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−
ベンズチアゾール−２塩酸塩 収 率：理論量の62.5％ 融 点：＞260℃ 計算値：C44.77 H4.93 N9.79 実測値：44.85 4.82 9.96 ６−アセチルアミノ−２−エチルアミノ−４，
５，６，７−テトラヒドロ−ベンズチアゾール ２，６−ジアセチルアミノ−４，５，６，７−
テトラヒドロ−ベンズチアゾールから室温で製造
する。 収 率：理論量の33％ 融 点：234〜235℃ 計算値：ｍ／ｅ＝238 実測値：ｍ／ｅ＝238 ６−アセチルアミノ−２−ベンジルアミノ−４，
５，６，７−テトラヒドロ−ベンズチアゾール ６−アセチルアミノ−２−ベンゾイルアミノ−
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンズチアゾー
ルから室温で製造する。 ６−アセチルアミノ−２−ｎ−プロピルアミノ−
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンズチアゾー
ル ６−アセチルアミノ−２−ｎ−プロピオニルア
ミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンズチ
アゾールから室温で製造する。 ６−アセチルアミノ−２−〔Ｎ−（２−フエニル−
エチル）−アミノ〕−４，５，６，７−テトラヒド
ロ−ベンズチアゾール 例 11 ６−アミノ−２−エチルアミノ−４，５，６，
７−テトラヒドロ−ベンズチアゾール−２塩酸
塩 例４と同様にして、６−アセチルアミノ−２−
エチルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−
ベンズチアゾールから製造する。 収 率：理論量の45％ 融 点：155〜158℃ 計算値：C40.00 H6.34 N15.55 実測値：39.86 6.31 15.26 例11と同様にして、下記の化合物を製造する： ６−アミノ−２−ベンジルアミノ−４，５，６，
７−テトラヒドロ−ベンズチアゾール−２臭化水
素酸塩 ６−アミノ−２−ｎ−プロピルアミノ−４，５，
６，７−テトラヒドロ−ベンズチアゾール−２臭
化水素酸塩 ６−アミノ−２−〔Ｎ−（２−フエニル−エチル）
−アミノ〕−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベ
ンズチアゾール−２臭化水素酸塩 例 12 ２−ベンゾイルアミノ−６−ジメチルアミノ−
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンズチアゾ
ール−２塩酸塩 ２−アミノ−６−ジメチルアミノ−４，５，
６，７−テトラヒドロ−ベンズチアゾール3.0ｇ
（15ミリモル）をピリジン15mlに溶解し、次いで
ベンゾイルクロリド2.1ｇ（15ミリモル）を滴下
して加える。一夜にわたり放置した後に、混合物
を濃縮し、水酸化ナトリウム溶液と混合し、次い
でクロロホルムで抽出する。クロロホルム抽出液
を濃縮し、次いでシリカゲル上でクロマトグラフ
イ処理する（溶出液：塩化メチレン／メタノール
＝９／１）。単離された塩基（融点：174℃）をア
セトンに溶解し、イソプロパノール性塩酸により
２塩酸塩を沈殿させる。 収 量：2.8ｇ（理論量の49％） 融 点：284℃（分解） 計算値：C51.33 H5.65 N11.23 Cl18.94 実測値： 51.51 5.76 11.32 18.75 例 13 ６−アセチルアミノ−２−アミノ−４，５，
６，７−テトラヒドロ−ベンズチアゾール ４−アセチルアミノ−シクロヘキサノン3.1ｇ
（20ミリモル）およびホルムアミジンージスルフ
イド−２臭化水素酸塩6.2ｇ（20ミリモル）を密
に混合し、次いで加熱浴中で120〜130℃の温度に
おいて攪拌しながら２時間加熱する。混合物を次
いで水中に取り入れ、アンモニアでアルカリ性に
し、クロロホルムで抽出する。抽出液を乾燥させ
た後に、蒸発濃縮し、アセトンとすりまぜ、次い
で吸引濾過する。 収 量：1.8ｇ（理論量の42.6％） 融 点：195℃ 計算値：C51.17 H6.20 N19.89 実測値：51.09 6.22 19.75 ４−ジメチルアミノ−シクロヘキサンから出発し
て、例13と同様にして、下記の化合物を製造す
る： ２−アミノ−６−ジメチルアミノ−４，５，６，
７−テトラヒドロ−ベンズチアゾール 収 率：理論量の21％ 融 点：189〜190℃ 計算値：C54.80 H7.66 N21.29 実測値：54.71 7.53 21.12 例 ２−アミノ−６−ジメチルアミノ−４，５，
６，７−テトラヒドロ−ベンズチアゾール−２
塩酸塩５mgを含有する錠剤芯 組成： 錠剤芯１個は次の成分を含有する： 活性物質 5.0mg 乳 糖 33.5mg トウモロコシデンプン 10.0mg ゼラチン 1.0mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 50.0mg 製法： 活性物質と乳糖およびトウモロコシデンプンと
の混合物を10％ゼラチン水溶液により１mmメツシ
ユ寸法の篩に通して顆粒にし、40℃で乾燥させ、
次いで再びこの篩にこすり通す。このようにして
得られた顆粒をステアリン酸マグネシウムと混合
し、圧縮して錠剤芯を形成する。この錠剤は暗室
で製造せねばならない。 芯の重量：50mg パンチ：４mm、凸形 このようにして得られた錠剤芯を常法により糖
およびタルクより基本的になる被覆材で被覆す
る。仕上げられた被覆錠剤をミツロウで磨く。 被覆錠剤の重量：100mg 例 ２−アミノ−６−ジメチルアミノ−４，５，６，
７−テトラヒドロ−ベンズチアゾール−２塩酸塩
５mgを含有する滴剤 組成： 滴剤100mlは次の成分を含有する： メチルエステル−ｐ−ヒドロキシベンゾエート
0.035ｇ ｎ−プロピルエステル−ｐ−ヒドロキベンゾエ
ート 0.015ｇ アニソール 0.05ｇ メントール 0.06ｇ 純エタノール 10.0ｇ 活性物質 0.5ｇ クエン酸 0.7ｇ 第２リン酸ナトリウム×2H₂Ｏ 0.3ｇ シクラミン酸ナトリウム 1.0ｇ グリセロール 15.0ｇ 蒸留水 全量を100.0mlにする量 製法： ヒドロキシベンゾエート、アニソールおよびメ
ントールをエタノールに溶解する（溶液）。 緩衝物質、活性物質およびシクラミン酸ナトリ
ウムを蒸留水に溶解し、グリセロールを加える
（溶液）。 溶液を溶液中に攪拌して加え、混合物を蒸
留水で指定量にする。仕上げられた滴剤溶液を適
当なフイルターに通して濾過する。滴剤溶液の製
造および充填は遮光し、保護ガス雰囲気下に実施
せねばならない。 例 ２−アミノ−６−ジメチルアミノ−４，５，
６，７−テトラヒドロ−ベンズチアゾール−２
塩酸塩10mgを含有する坐薬 坐薬１個は次の成分を含有する： 活性物質 10.0mg 坐薬塊（たとえばヴイテプゾル （Witepsol）W45） 169.0mg 1700.0mg 製法： 微細な粉末状の活性物質を40℃に冷却させた溶
融坐薬塊用に浸漬ホモジナイザーにより攪拌して
加える。35℃で塊を僅かに冷した型中に注ぎ入れ
る。 坐薬の重量：1.7ｇ 例 ２−アミノ−６−ジメチルアミノ−４，５，６，
７−テトラヒドロ−ベンズチアゾール−２塩酸塩
５mgを含有するアンプル剤 アンプル一本は次の成分を含有する： 活性物質 5.0mg クエン酸 7.0mg 第２リン酸ナトリウム×2H₂Ｏ 3.0mg ピロ硫酸ナトリウム 1.0mg 蒸留水 全量を1.0mlにする量 製法： 緩衝物質、活性物質およびピロ硫酸ナトリウム
を冷却されているピロ硫酸ナトリウムにCO₂ガス
雰囲気下に順次溶解する。溶液を煮沸水で指定量
にし、濾過して発熱性物質を除去する。 充填：保護ガス雰囲気下に褐色アンプルに充填 殺菌：120℃で20分。 アンプル溶液の製造および取り扱いは暗室で実
施せねばならない。 例 ２−アミノ−６−ジメチルアミノ−４，５，６，
７−テトラヒドロ−ベンズチアゾール−２塩酸塩
１mgを含有する被覆錠剤 錠剤芯１個は次の成分を含有する： 活性物質 1.0mg 乳 糖 35.5mg トウモロコシデンプン 12.0mg ゼラチン 1.0mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 50.0mg 製法： 例と同様に行なう。 芯の重量：50mg パンチ：４mm、凸形 被覆錠剤の重量：100mg 明白なように、前記した化合物の代りに、その
他の一般式の化合物、たとえば２−アミノ−６
−ｎ−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラ
ヒドロ−ベンズチアゾール−２塩酸塩を、製剤例
〜における活性物質として配合できる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 【化】 （式中R₁は水素原子、１〜６個の炭素原子を
   有するアルキル基、それぞれ３〜６個の炭素原子
   を有するアルケニルまたはアルキニル基、１〜６
   個の炭素原子を有するアルカノイル基あるいはア
   ルキル部分に１〜３個の炭素原子を有し、フエニ
   ル核が１個または２個のハロゲン原子により置換
   されていてもよいフエニルアルキルまたはフエニ
   ルアルカノイル基を表わし； R₂は水素原子または１〜４個の炭素原子を有
   するアルキル基を表わし； R₃は水素原子、１〜７個の炭素原子を有する
   アルキル基、３〜７個の炭素原子を有するシクロ
   アルキル基、それぞれ３〜６個の炭素原子を有す
   るアルケニルまたはアルキニル基、１〜７個の炭
   素原子を有するアルカノイル基、あるいはアルキ
   ル部分に１〜３個の炭素原子を有し、フエニル核
   がフツ素、塩素または臭素原子により置換されて
   いてもよいフエニルアルキルまたはフエニルアル
   カノイル基を表わし； R₄は水素原子、１〜４個の炭素原子を有する
   アルキル基、あるいはそれぞれ３〜６個の炭素原
   子を有するアルケニルまたはアルキニル基を表わ
   し； あるいは R₃及びR₄はそれらの間の窒素原子と一緒にな
   つて、ピロリジノ、ピペリジノまたはヘキサメチ
   レンイミノ基を表わし、そして【式】基は６ 位置に結合している） で示されるテトラヒドロ−ベンズチアゾール化合
   物、そのエナンチオマーおよびその酸付加塩。 ２ 一般式ａ 【化】 （式中R₁は水素原子、１〜３個の炭素原子を
   有するアルキル基、アリル、ベンジル、２−クロ
   ル−ベンジル、４−クロル−ベンジル、３，４−
   ジクロル−ベンジルまたはフエニルエチル基を表
   わし； R₂は水素原子、メチルまたはエチル基を表わ
   し； R₃は水素原子、１〜６個の炭素原子を有する
   アルキル基、アリル、プロパルギル、ベンジル、
   クロルベンジル、フエニルエチル、シクロペンチ
   ルまたはシクロヘキシル基を表わし； R₄は水素原子、１〜３個の炭素原子を有する
   アルキル基またはアリル基を表わすか、あるいは R₃及びR₄はこれらの間の窒素原子と一緒にな
   つて、ピロリジノ、ピペリジノまたはヘキサメチ
   レンイミノ基を表わし、そして【式】基は６ 位置に結合している） で示されるテトラヒドロ−ベンズチアゾール化合
   物、そのエナンチオマーおよびその酸付加塩であ
   る特許請求の範囲第１項の化合物。 ３ R₁及びR₂がそれらの間の窒素原子と一緒に
   なつてアミノまたはアリルアミノ基を表わし、 R₃及びR₄がそれらの間の窒素原子と一緒にな
   つてジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−アリ
   ル−Ｎ−（４−クロル−ベンジル）−アミノ、ｎ−
   プロピルアミノまたはピペリジノ基を表わす； 一般式ａのテトラヒドロ−ベンズチアゾール
   化合物、そのエナンチオマーおよびその酸付加塩
   である特許請求の範囲第２項の化合物。 ４ ２−アミノ−６−ジメチルアミノ−４，５，
   ６，７−テトラヒドロ−ベンズチアゾール化合
   物、そのエナンチオマーおよびその酸付加塩であ
   る特許請求の範囲第１項の化合物。 ５ ２−アミノ−６−ｎ−プロピルアミノ−４，
   ５，６，７−テトラヒドロ−ベンズチアゾール、
   そのエナンチオマーおよびその酸付加塩である特
   許請求の範囲第１項の化合物。 ６ 無機または有機酸による生理学的に許容され
   うる酸付加塩の形である特許請求の範囲第１項〜
   第５項のいずれか一項の化合物。 ７ 活性物質として式ａ 【化】 （式中R₁は水素原子、１〜３個の炭素原子を
   有するアルキル基、アリル、ベンジル、２−クロ
   ル−ベンジル、４−クロル−ベンジル、３，４−
   ジクロル−ベンジルまたはフエニルエチル基を表
   わし； R₂は水素原子、メチルまたはエチル基を表わ
   し； R₃は水素原子、１〜６個の炭素原子を有する
   アルキル基、アリル、プロパルギル、ベンジル、
   クロルベンジル、フエニルエチル、シクロペンチ
   ルまたはシクロヘキシル基を表わし； R₄は水素原子、１〜３個の炭素原子を有する
   アルキル基またはアリル基を表わすか、あるいは R₃及びR₄はこれらの間の窒素原子と一緒にな
   つて、ピロリジノ、ピペリジノまたはヘキサメチ
   レンイミノ基を表わし、そして【式】基は６ 位置に結合している） で示されるテトラヒドロ−ベンズチアゾール化合
   物、そのエナンチオマーまたはその生理学的に許
   容されうる酸付加塩を、場合により一種または二
   種以上の不活性担体および（または）希釈剤とと
   もに含有するパーキンソン病および中枢神経系神
   経精神疾患治療医薬組成物。