JPH0585551B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明は血糖降下および血中コレステロール降
下剤としての有用性を有する、特定の、下に示す
式（）の化合物、およびそれらを含有する薬剤
組成物、に関する。 従来の技術 インシユリンの早期の発見とそれに続く広く行
きわたつた糖尿病の治療におけるその使用、およ
びそれより後の、経口血糖降下剤としてのスルホ
ニル尿素類（例えばクロルプロパミド、トルブタ
ミド、アセトヘキサミド、トラザミド）およびビ
グアニド類（例えばフエンホルミン）の発見およ
び使用、にもかかわらず、糖尿病の治療法はいま
だに満足すべきものとはいえない。合成血糖降下
剤が有効でない約10％の糖尿病患者（型糖尿
病、インシユリン依存性糖尿病）に必要なインシ
ユリンの使用には、通常は自己注射により、１日
に何回もの投与を要する。適当なインシユリンの
用量の決定には、尿中または血中の糖の頻繁な定
量が必要である。過剰量のインシユリンの投与
は、血中グルコースの軽度の異常から昏睡、また
は死にも至る範囲の効果をともなう低血糖症をひ
き起こす。非−インシユリン依存性糖尿病（型
糖尿病）の治療法は普通、治療食、運動、経口薬
剤、例えばスルホニル尿素類、そしてさらに重篤
な場合にはインシユリン、の組み合わせより成
る。しかしながら、臨床的に手に入る血糖降下剤
は、不幸にも、それらの使用を制限する他の毒性
発現を伴なう。とにかく、これらの薬剤の一つが
個々の場合において失敗である場合には、別のも
のが成功するであろう。より毒性が小さいかまた
は他のものがうまく行かないときに成功するであ
ろう血糖降下剤がひき続き必要とされていること
は、明らかなことである。 さらに、動脈の病気であるアテローム性動脈硬
化症は、米国および西欧では死因のトツプである
と認められている。アテローム性動脈硬化症およ
び閉塞性心臓病に導く病理学的連鎖は、ロス
（Ross）およびグロムセツト（Glomset）によ
り、ニユー・イングランド・ジヤーナル・オブ・
メデイシン（New England Journal of
Medicine）295，369−377（1976）に詳しく記載
されている。この連鎖の最初の段階は頸動脈、冠
状動脈および大脳動脈中、および大動脈中、の
“脂肪線条”の形成である。これらの病変は、主
に、平滑筋細胞内および、動脈ならびに大動脈の
内膜層の大食細胞中に見出される脂質沈着物の存
在のために色は黄色である。コレステロールおよ
びコレステリルエステルがこの脂質の大部分を占
めている。さらに、脂肪線条内に見出されるコレ
ステロールの大部分は、血漿からの取り込みの結
果生じたものであることが想定される。これらの
脂肪線条が、次には、“線維斑”の発生のもとと
なるが、この線維斑は、脂質でいつぱいで、細胞
外脂質、コラーゲン、エラスチンおよびプロテオ
グリカンによつて囲まれている。集積した内膜平
滑筋細胞より成る。この細胞と基質とで、細胞残
屑およびさらに細胞外の脂質の、より深い沈着物
をおおう線維帽を形成する。脂質は主として遊離
ならびにエステル化されたコレステロールであ
る。線維斑は、ゆつくり形成され、おそらく早晩
石灰化され壊死し、さらに、進行したアテローム
性動脈硬化症の特徴である、動脈閉塞、および壁
性血栓症ならびに動脈筋痙攣を起こす傾向、の主
因となる“合併病変”に進む。 疫学的証拠は、アテローム性動脈硬化症による
心臓血管病（CVD）をひき起こす第一の危険因
子としての高脂血症をしつかり確立した。近年で
は、医者仲間のリーダー達は、CVDの予防にお
ける必須段階として、血漿コレステロール水準、
特に低比重リポたんぱくコレステロール、を低下
させること、を新しく力説した。“正常”の上限
は現在、従来認められていたものよりもかなり低
いことが知られている。その結果、今では、西欧
人口の大部分が、この因子のため、CVDの発現
または進行に対して危険性が高いことが理解され
ている。高脂血症に加えて独立の危険因子を有す
る個人は、特に危険性が高い。このような独立の
危険因子には、グルコース不耐性、左心室肥大性
高血圧症、および男性であること、がある。心臓
血管病は、少なくとも一部には複数の独立の危険
因子の存在のために、糖尿病被験者の間でも特に
優勢である。一般人口、そして特に糖尿病被験
者、における高脂血症の有効な治療法は、このた
め、例外的な医学上の重要性をもつ。 推奨される高脂血症に対する治療的養生法にお
ける第一段階は、食事介入である。治療食単独で
は、ある人々には適当な反応を起こすけれども、
多くの他の人々は危険性が高いままであり、さら
に薬理学的手段によつて治療されねばならない。
そのため、高脂血症の治療のための新薬は、
CVDを発現するという危険性の高い多勢の人々
に対して非常に強力な効果をもつ。さらに、単一
の治療薬を用いる、糖尿病状態と関連する高脂血
症および高血糖症の両方の有効な治療法が特に望
ましい。 上に挙げた血糖降下剤に加えて、ブランク
（Blank）〔バーガーズ・メデイシナル・ケミスト
リイ（Burger's Medicinal Chemistry）、第４
版、第部、ジヨン・ウイリー・アンド・サンズ
（John Wiley and Sons）、ニユーヨーク（N.Y.）
（1979）、第1057−1080ページ〕により再検査され
た通り、種々のその他の化合物がこの型の活性を
有することが報告された。 シユヌール（Schnur）の米国特許第4367234号
には、式

【化】 （式中、フエニル環は一般に、オルト／メタ位
でモノ−または多−置換されている）の血糖降下
性オキサゾリジンジオン類が開示されている。特
に、４−フルオロフエニル同族体を除いては、パ
ラ−置換された誘導体は不活性であるかまたは、
低水準の血糖降下活性を有している。シユヌール
（Schnur）の米国特許第4332952号および第
4342771号はさらに、これの代りに５−位が複素
環基で置換されている、種々の同様のオキサゾリ
ジンジオン血糖降下剤を開示している。これらの
中には、特定のフラン、チオフエン、ピロールお
よびピリジン誘導体が含まれる。 シユヌール（Schnur）の米国特許第4617312号
には、式

【化】 （式中、R^cは低級アルキル基であり、X^aはＦ，
ＣまたはBrであり、そしてY^aは水素、塩素、
低級アルキル基または低級アルコキシ基である）
の血糖降下性チアゾリジンジオン類が開示されて
いる。特に、これらの化合物は、アルコキシ基に
よるオルト−置換を必要とし、そしてパラ−置換
は水素またはハロゲンに限定される。 カワマツ（Kawamatsu）外の米国特許第
4340605号には、式

【化】 （式中、R^eは結合または低級アルキレン基で
あり、そしてR^dが、場合により置換された、Ｎ，
ＯおよびＳから選択される１または２個の異種原
子を含有する５−または６−員複素環基であると
き、L¹およびL²は各々、水素として定義される
ことができる）の血糖降下性化合物が開示されて
いる。一定の非−エーテル同族体が血糖降下なら
びに血漿トリグリセリド低下活性を欠くことに基
づいて、エーテル酸素を含有するこの構造式の箱
の中に入れた部分が、この一連の化合物における
有用な活性のための必須の特徴を表わしているこ
とが示唆された；ソーダ（Sohda）外、Chem.
Pharm.Bull.Japan、第30巻、第3580−3600ペー
ジ（1982）。 ソーダ（Sohda）外はまた、弱い血糖降下およ
び血漿トリグリセリド低下活性を有するものとし
て、式

【化】 の化合物をも記載している。 エグラー（Eggler）外の米国特許第4703052号
には、式

【化】 （式中、点線は場合による結合を表わし、R^f
はＨ、メチル基またはエチル基であり、X^bはＯ、
Ｓ、SO₂、CH₂、CO、CHOHまたはNR^kであり、
R^kはＨまたはアシル基であり、そして多くのR^g、
R^h、RⁱおよびR^jの定義には、水素またはメチル
基としてのR^g、R^hおよびRⁱ、そして場合により
置換されているフエニル基、ベンジル基、フエネ
チル基またはスチリル基としてのR^jが含まれる）
の血糖降下性チアゾリジンジオン類が開示されて
いる。 発明が解決しようとする問題点 本発明は、式

【化】 ［式中、点線は、結合、または結合がないこと
を表わし； Ｖは、−CH＝CH−、−Ｎ＝CH−、−CH＝Ｎ
−、であり； Ｗは、Ｓ、SO、SO₂、SO₂NR¹、NR¹SO₂、
CONR¹またはNR¹COであり； Ｚは、水素、（C₁−C₇）アルキル基、（C₃−C₇）
シクロアルキル基、フエニル基、ピリジル基、フ
リル基、チエニル基または、（C₁−C₃）アルキル
基、トリフルオロメチル基、（C₁−C₃）アルコキ
シ基、フツ素、塩素または臭素である同一である
かまたは異なる基でモノ−またはジ−置換された
フエニル基、であり； Z¹は、水素または（C₁−C₃）アルキル基であ
り； Ｒ、R¹およびR²は、各々別個に水素または
（C₁−C₄）アルキル基であり；そして ｎは、１，２または３である。〕 を有する化合物；その薬学的に受容できる陽イオ
ン塩；およびこの化合物が塩基性窒素を含有する
ときはその薬学的に受容できる酸付加塩；を目的
としている。 その活性の水準および製造の容易性に基づけ
ば、好ましい化合物は、点線が結合を表わさない
化合物、特にＶが−CH＝CH−であり、ｎが１
または２であり、ＷがNR¹CO、CONR¹、Ｓまた
はSO₂であり；さらにはＺが２−フエニル基であ
り、Ｚが５−メチル基である、化合物である。 “薬学的に受容できる陽イオン塩”という表現
は、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカ
リウム）、アルカリ土類金属塩（例えば（カルシ
ウムおよびマグネシウム）、アルミニウム塩、ア
ンモニウム塩、および、ベンザチン（Ｎ，N′−
ジベンジルエチレンジアミン）、コリン、ジエタ
ノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン
（Ｎ−メチルグルカミン）、ベネタミン（Ｎ−ベン
ジル−フエネチルアミン）、ジエチルアミン、ピ
ペラジン、トロメタミン（２−アミノ−２−ヒド
ロキシメチル−１，３−プロパンジオール）およ
びプロカインのような有機アミン類との塩、のよ
うな塩を定義しようとしているが、これらに限定
はしない。特に好ましいこのような塩は、ナトリ
ウム塩である。 “薬学的に受容できる酸付加塩”という表現
は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素
塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、
酢酸塩、こはく酸塩、クエン酸塩、メタンスルホ
ン酸塩（メシレート）およびｐ−トルエンスルホ
ン酸塩（トシレート）のような塩を定義すること
を意図しているがこれらに限定はしない。 本発明にはまた、血中グルコース低下量または
血中コレステロール低下量の式（）の化合物お
よび薬学的に受容できるキヤリヤーより成る、高
血糖症哺乳動物または高コレステロール血症哺乳
動物を治療するのに使用するための薬剤組成物も
包含される。本発明はさらに、高血糖症の哺乳動
物に血中グルコース低下有効量の式（）の化合
物を投与することより成る高血糖症哺乳動物の血
中グルコースを低下させる方法；および、高コレ
ステロール血症の哺乳動物に血中コレステロール
低下量の式（）の化合物を投与することより成
る高コレステロール血症哺乳動物の血中コレステ
ロールを低下させる方法；を包含する。 問題を解決するための手段 本発明の式（）の化合物は、容易に製造され
る。最も一般的には、点線が結合を表わす式
（）の化合物は、チアゾリジン−２，４−ジオ
ンと式

【式】 （式中、Ｖ，Ｗ，Ｚ，Z¹およびｎは上に定義し
た通りである）のアルデヒドとの反応によつて製
造される。この段階では、これらの反応体を過剰
の緩塩基の存在において加熱して、点線が結合を
表わす式（）のオレフインを得る。通常は、反
応を適正な時間内に完了させるために、これらの
２つの反応体の一方を10−50％モル過剰で使用す
る。本発明の場合には、一般に、容易に得られる
チアゾリジン−２，４−ジオンを過剰に使用する
のが好ましい。好ましい方法では、式（）のア
ルデヒドおよびチアゾリジンジオンを、触媒量、
通常は約0.05ないし0.20モル当量、の第二アミ
ン、好ましくはピロリジンまたはピペリジン、の
存在において、低級アルカノール（例えば、メタ
ノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプ
ロパノール）のような反応に不活性な溶媒中で結
合させる。温度は特に臨界的ではないが、一般
に、反応を適当に迅速に完了させるために室温よ
り高いが、可能な副反応を最小にするために100
℃より低いであろう。低級アルカノール溶媒の還
流温度が特に便利である。 ここおよび本明細書中の他の場所で使われると
き、“反応に不活性な溶媒”という表現は、出発
物質、試薬、中間体または生成物と、所望の生成
物の収率に悪影響を及ぼすようには相互作用しな
い溶媒を指している。 別法では、式（）のアルデヒドおよびチアゾ
リジン−２，４−ジオンをモル過剰、好ましくは
２−４倍モル過剰、の無水酢酸ナトリウムと、均
質に混合し、この混合物を融解させるのに十分な
高い温度、一般には約140−170℃、に加熱する
が、この温度では反応は約５分から60分のうちに
事実上完了する。次に、点線が結合を表わす所望
の式（）のオレフインを、例えば水と混合し
過することにより、単離して粗生成物を得て、所
望ならばこれを、例えば結晶化または標準的なク
ロマトグラフイー法により、精製する。 こうして得られるオレフイン性生成物は活性な
血糖降下剤であるが、また、点線が結合を表わさ
ない相当する還元された式（）の化合物の製造
のための中間体でもある。上記のオレフインの還
元は、炭素−炭素二重結合を還元することが知ら
れている多くの還元剤を用いることにより実施す
ることができるけれども、好ましい方法では貴金
属触媒、メタノール中のナトリウムアマルガム、
または酢酸中の亜鉛、の存在において水素を使用
する。 還元段階を貴金属触媒の存在において水素を用
いて実施するときは、この変換を実施するための
便法は、点線が結合を表わす式（）のオレフイ
ン性化合物の反応に不活性な溶媒中の溶液を、貴
金属水素化触媒の存在において、水素または、窒
素のような不活性希釈剤と混合した水素、の雰囲
気下で、かくはんまたは振盪するものである。こ
の反応に適する溶媒は、出発化合物を実質上溶解
させるが、それら自体は水素化または水添分解を
受けないものである。このような溶媒の例には、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンおよび１，２−ジメトキシエタンのようなエ
ーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロ
リドンのような低分子量アミド類；およびギ酸、
酢酸、プロピオン酸およびイソ酪酸のような低級
アルキルカルボン酸；がある。特に好ましいこの
ような溶媒は、テトラヒドロフランおよび酢酸で
ある。ＷがＳまたはSO以外のものであるとき、
水素化は特に好ましい。 反応媒質中への水素ガスの導入は通常、反応
を、オレフイン性化合物、溶媒、触媒および水素
を含有する密封容器中で実施することにより行な
われる。反応容器内の圧力は、約１から約100
Kg／cm²まで変わることができる。反応容器内の雰
囲気が実質上純粋な水素であるとき、好ましい圧
力範囲は、約２ないし約５Kg／cm²である。水素化
は一般に、約0°から約60℃まで、好ましくは約
25°から約50℃まで、の温度で実施される。好ま
しい温度および圧力値を用いると、水素化は一般
に、数時間、例えば約２時間から約20時間まで、
のうちに起こる。この水素化反応に使用される好
ましい貴金属触媒は、この種の変換用として当技
術分野で公知の型の薬品、例えばパラジウム、白
金およびロジウム、である。このような触媒は硫
黄によつて容易には力を減じられないので、パラ
ジウム触媒が好ましい。触媒は普通、オレフイン
性化合物を基にして、約0.01ないし約25重量％、
好ましくは約0.1ないし約10重量パーセント、の
量で存在する。触媒を不活性担体上に分散させる
のがしばしば便利であり；特に便利な触媒は、炭
素のような不活性担体上に分散させたパラジウム
である。 メチレン二重結合の水素化が実質的に完了した
とき、点線が結合を示さない所望の式（）の生
成物を、標準法により、例えば触媒を過によつ
て回収し、溶媒を蒸発させ、そして所望ならば生
成物を結晶化のような周知の方法またはクロマト
グラフイーにより精製することにより、単離す
る。 点線が結合を表わす式（）のオレフイン性化
合物の還元のための別法は、通常は周囲温度また
はその近辺でのメタノール中での通常のナトリウ
ムアマルガム還元；または通常は高温、好都合に
は反応混合物の還流温度、での酢酸中の亜鉛末；
である。ＷがＳであるとき好ましいこれらの方法
の両方を、以下に例示する。 ＷがSOまたはSO₂である化合物は、別法とし
て（好ましくはＷがSOであるとき）、ＷがＳであ
る相当する化合物の適当な酸化によつて形成され
る。スルホキシドが望ましいときは、スルフイド
を、好ましくは、水性メタノールのような反応に
不活性な溶媒中で、一般には過剰酸化を避けるた
めに室温またはそれより低い温度で、少なくとも
１モル当量（通常は２−３倍モル過剰）の過沃素
酸ナトリウムを用いて酸化する。別法として、１
モル当量に近いｍ−クロロ−過安息香酸をこの目
的のために、塩化メチレンまたはトルエンのよう
な反応に不活性な溶媒中で、一般には−10ないし
10℃のような低温で使用することができる。スル
ホンが望まれるときは都合のよい酸化剤は、他の
点では前文中に特定したものと同じ溶媒中で同じ
穏和な条件下での、少なくとも２モル当量の上記
ｍ−クロロ過安息香酸である。しかしながら、ス
ルホンの形成のための比較的高価でない酸化剤
は、H₂O₂であり、一般に酢酸のような反応に不
活性な溶媒中で過剰に使用する。 点線が、結合がないことを表わす式（）の飽
和化合物が望まれるとき、別の合成経路はチアゾ
リジン−２，４−ジオンを、式

【式】 （式中、Ｖ，Ｗ，Ｚ，Z¹およびｎは上に定義し
た通りであり、そしてX¹は、塩素、臭素、沃素
またはメシレート基のような求核脱離基である）
の化合物と反応させることである。反応を適当な
時間内に完了させるためには容易に得られるチア
ゾリジン−２，４−ジオンの10−25％過剰が好ま
しいけれども、これらの反応体は一般に事実上等
モル量で用いられる。この反応は、テトラヒドロ
フランのような反応に不活性な溶媒の存在におい
て、ジ陰イオンを予備形成させるためにブチルリ
チウムのような強塩基２モル当量と予備反応させ
たチアゾリジン−２，４−ジオンを用いて実施さ
れる。塩の形成は一般に低温（例えば−50ないし
−80℃）で実施され；反応体は中温で混合され、
そして反応は高温（例えば反応混合物の還流温
度）で完了まで実施される。この方法は式（）
の化合物中に他の反応基（例えばNH）が存在し
ない時だけ好ましいであろうことは、当技術分野
に習熟した人々には明らかであろう。従つて、Ｖ
がNHであるとき、この基は一般に、例えば、後
で上記したような通常の水添分解条件によつて除
去されるＮ−ベンジル基のように、保護された形
で存在するであろう。 本発明の化合物の薬学的に受容できる陽イオン
塩は、酸の形のものを補助溶媒中で適当な塩基
（通常は１当量）と反応させることにより容易に
製造される。典型的な塩基は、水酸化ナトリウ
ム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、水素化ナトリウム、カリウムメトキシド、水
酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、ベンザチ
ン、コリン、ジエタノールアミン、ピペラジンお
よびトロメタミンである。塩は、濃縮乾燥または
非溶媒の添加により単離される。多くの場合に、
塩は好ましくは、所望の陽イオンを沈殿させる溶
媒（例えば酢酸エチル）を使用して、酸の溶液を
陽イオンの別の塩（エチル−ヘキサン酸ナトリウ
ムまたはカリウム、オレイン酸マグネシウム）の
溶液と混合することにより製造され、または他の
場合には、濃縮および／または非溶媒の添加によ
り単離されることができる。 本発明の化合物の酸付加塩は、塩基形のものを
適当な酸と反応させることによつて容易に製造さ
れる。塩が、一塩基酸の塩（例えば、塩酸塩、臭
化水素酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸
塩）、二塩基酸の水素形の塩（例えば硫酸水素塩、
こはく酸塩）または三塩基酸の二水素形の塩（例
えばリン酸二水素塩、クエン酸塩）であるとき
は、少なくとも１モル当量、そして通常はモル過
剰、の酸が用いられる。しかしながら、硫酸塩、
半こはく酸塩、リン酸水素塩またはリン酸塩のよ
うな塩が望まれるときは、適当でしかも厳密な化
学当量の酸が一般に用いられるであろう。遊離塩
基および酸は、普通、所望の塩を沈殿させる補助
溶媒中で合わせられるか、または、他の場合には
濃縮および／または非溶媒の添加によつて単離さ
れることができる。 チアゾリジン−２，４−ジオンは、商業的に手
に入れることができる。式（）のアルデヒド類
は、種々の常法により；例えば第一アルコールか
らアルデヒドを生成するための公知の条件下で二
酸化マンガンのような試薬を用いる相当する第一
アルコールの穏和な酸化；相当する臭化アラルキ
ル類の、ｎ−ブチルリチウムおよびそれに続く−
80°ないし−70℃でのＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドとの反応、架橋基： −（CH₂）_o−Ｗ− を形成するための、適当に４−置換されたベンズ
アルデヒド（または相当するチオフエンまたはピ
リジン同族体）の、適当に置換された複素環誘導
体との反応；により、製造される。 例えば、アルデヒド基を場合により、保護され
た形またはアルデヒド前駆体の形にして、 −CH₂CH₂Ｓ− →−CH₂CH₂SO− −CH₂CH₂Ｓ− →−CH₂CH₂SO₂ −CH₂NH（CH₃）＋ＣSO₂−
→−CH₂Ｎ（CH₃）SO₂− −CH₂CH₂SH＋Br− →−CH₂CH₂−Ｓ− −CH₂CH₂Br＋HS− →−CH₂CH₂Ｓ− −CH₂NH（CH₃）＋ＣCO−
→−CH₂Ｎ（CH₃）CO− −CH₂COC＋H₂Ｎ −→−CH₂CONH− −CH₂CH₂SO₂Ｃ＋HN（CH₃）−
→−CH₂CH₂SO₂Ｎ（CH₃）− 式（）のハロゲン化物／メシレートはまた、
適当な試薬（例えば、相当するアルコールに関す
るPBr₃，CH₃SO₂Ｃ）の作用、相当するメチル
誘導体のハロゲン化などのような常法によつても
得ることができる。 さらに、式（）の化合物の合成は、上に具体
的に示されている式（）のアルデヒドのための
合成法の一つによる後の段階としての側鎖の完成
に関して、前駆体アルデヒド（またはメシレー
ト／ハロゲン化物）のチアゾリジン−２，４−ジ
オンとの結合により変えられることができること
は、当技術分野に習熟した人々には明らかであろ
う。 式（）の本化合物は、血糖降下剤または血中
コレステロール低下剤としての臨床的用途に容易
に適応させられる。この前者の臨床的用途に必要
な活性は、下記の手順によるob／obマウスにお
ける血糖降下効果についての試験により明確にさ
れる： 生後５ないし８週間のC57BL／6J−ob／obマ
ウス〔メイン州（Maine）；バー・ハーバー
（Bar Harbor）、ジヤクソン・ラボラトリー
（Jackson Laboratory）から得た〕を１つのか
ごに５匹つづ収容して、標準的な動物管理を行な
つた。１週間の気候順化期間の後、これらの動物
の体重を測定し、すべての処置に先だつて眼から
の採血によつて25マイクロリツトルの血液を集め
た。この血液試料をただちに2.5mg／mlのフツ化
ナトリウムおよび２％ヘパリンナトリウムを含有
する食塩水で１：５に希釈し、代謝産物分析のた
めに氷上に保持した。次に、動物に５日間毎日、
薬剤（５−50mg／Kg）、ジグリタゾンの正の対照
（50mg／Kg）；米国特許第4467902号；ソーダ
（Sohda）外、Chem.Pharm.Bull.，第32巻、第
4460−4465ページ、1984）、または賦形剤、を投
与した。すべての薬剤は、0.25％ｗ／ｖのメチル
セルロースより成る賦形剤中で投与した。５日目
に、動物の体重を再び測定し、血中代謝産物水準
用に採血した（眼経路で）。この新しく集めた試
料を、室温で、10000×ｇで２分間遠心分離した。
上澄み液を、例えば、20，60および100mg／dl標
準液を用いるＡ−gent^TMグルコースUV試薬シス
テム^*〔ヘキソキナーゼ（hexokinase）法〕を使
用してABA200ビクロマテイツク・アナライザー
^ＴＭ（Bichromatic Analyzer^TM）により、グルコ
ースについて分析した。次に、血漿グルコースを
式 血漿グルコース（mg／dl）＝試料値×５×1.67
＝8.35×試料値 によつて計算した。ここで５は希釈因子であり、
1.67は血漿ヘマトクリツト調整因子（ヘマトクリ
ツトが40％であると仮定して）である。^TM820ミツ
シヨン・ストリート（Mission Street）、南パサ
デナ（So.Pasadena）、カリフオルニア（CA）
91030、アボツト・ラボラトリイズ（Abbott
Laboratories）、ダイアグノステイツクス・デイ
ヴイジヨン（Diagnostics Division）の登録商
標。 ＊リヒテリツヒ（Richterich）およびダウバル
ダー（Dauwalder）、シユヴアイツエリツシエ・
メデイツイニツシエ・ヴオーヘンシユリフト
（Schweizerische Medizinische
Wochenschrift）、101，860（1971）の方法の変
法。 上記方法によつてマウムにおいて試験した結
果、次表のような血漿グルコースの正常化％が得
られた。

【表】

【表】 賦形剤を投与された動物は実質的に不変の高血
糖性グルコース水準（例えば250mg／dl）を保持
し、一方正の対照動物は低下したグルコース水準
（例えば130mg／dl）を有する。試験化合物は、％
グルコース規準化によつて報告される。例えば、
正の対照と同じであるグルコース水準は、100％
として報告される。 下に記載するような研究は、式（）の化合物
が哺乳動物の血清コレステロール水準の低下をも
たらすことを証明している。 メイン州（Maine）、バー・ハーバー（Bar
Harbor）、ジヤクソン・ラボラトリーズ
（Jackson Laboratories）から得た雌のマウス
（C57Br／cdJ系）は、水および標準的な実験用食
事に自由に接近させて２−４週間気候順化させた
後、生後８−12週で使用する。動物を無作為に、
６−７匹づつの３つのグループに分ける。これら
の３つのグループを全部0.75％コレステロール、
31％蔗糖、15.5％でん粉、20％カゼイン、17％セ
ルロース、4.5％コーン油、５％ココナツツ油、
0.25％コール酸、４％塩および２％ビタミンを含
有する治療食上に置き；18日間無制限に食事をす
ることを許し；そして最後の５日間は毎日午前９
−11時に経口栄養によつて、対照グループには５
mg／Kgの賦形剤（0.1％メチルセルロース水溶液）
を、そして試験グループには研究中の化合物を賦
形剤中で0.1−20mg／Kg／日の用量範囲で、投与
する。投与第４日の後、これらの動物を、午前５
時からはじめて一晩絶食させる。次の朝第５回目
で最後の化合物の投与量を試験グループに投与
し、そして３時間後に動物を断頭により犠牲にし
た。体幹からの血液を集めて凝固させ、アボツト
（Abbott）VP自動分析器を用いて、血清を、
HDLコレステロール、LDLおよびVLDLコレス
テロール、および総コレステロールについて酵素
的に定量した。LDL＋VLDLコレステロール水
準、総コレステロール水準またはLDL＋
VLDL／HDLの比のいずれを基準にして判定し
ても、本発明の化合物は一般に、コレステロール
水準を低下させる点で好ましい結果を示す。 式（）の本化合物は、ヒトを含む哺乳動物
に、経口または非経口経路のどちらかで臨床的に
投与される。より便利であつてしかも起こり得る
注射の痛みおよび刺激を避けるので、経口経路に
よる投与が好ましい。しかしながら、病気または
その他の異常によつて、患者が薬物を嚥下するこ
とができないかまたは経口投与後の吸収が害され
ている状況では、薬剤を非経口的に投与すること
が必須である。どちらの経路によつても、投与量
は１回の投与または分割用量としての投与で、１
日に約0.10ないし約50mg／Kg被験者の体重、好ま
しくは１日に約0.10ないし約10mg／Kg体重、の範
囲である。しかしながら、治療を受けている個々
の被験者に対する最適用量は、治療に責任のある
人によつて決定されるであろうが、一般に比較的
少ない用量が最初に投与され、その後に増量が行
なわれても最も適する用量が決定される。この量
は、用いられる特定の化合物によつて、そして治
療をうけている被験者によつて変化するであろ
う。 本化合物は、薬学的に受容できるキヤリヤーま
たは希釈剤と組み合わせて、本化合物、またはそ
の薬学的に受容できる酸塩、を含有する薬剤の製
剤に使用することができる。適当な薬学的に受容
できるキヤリヤーには、不活性固体賦形薬または
希釈剤および無菌の水溶液または有機溶液があ
る。活性化合物は、このような薬剤組成物中に、
上に述べた範囲の所望の投与量を供給するのに十
分な量で存在するであろう。従つて、経口投与用
には、本化合物は、カプセル剤、錠剤、粉末、シ
ロツプ剤、溶液、懸濁液およびこれに類似のもの
を形成するために、適当な固体または液体キヤリ
ヤーまたは希釈剤と組み合わせることができる。
本薬剤組成物は、所望ならば香味料、甘味料、賦
形剤およびこれに類するもの、のような付加成分
を含有することができる。非経口投与用には、本
化合物を無菌水性または有機媒質と組み合わせ
て、注射用の溶液または懸濁液を形成させること
ができる。例えば、ごままたは落花生油、プロピ
レングリコール水溶液およびこれに類似のもの、
中の溶液を、本化合物の水溶性の薬学的に受容で
きる塩の水溶液と同様に、使用することができ
る。このようにして調製した注射溶液を、次に、
静脈内、腹腔内、皮下、または筋肉内に投与する
ことができるが、ヒトにおいては筋肉内投与が好
ましい非経口経路である。 本発明を、下記の実施例によつて具体的に説明
する。しかしながら、本発明がこれらの実施例の
特定の細部に限定されないことは理解されるべき
である。本明細書中で使用した命名法は、リゴー
デイ（Rigaudy）およびクレスニイ（Klesney）、
IUPACノーメンクレイチヤー・オブ・オーガニ
ツク・ケミストリイ（IUPAC Nomenclature of
Organic Chemistry）、1979版、パーガモン・プ
レス（Pergammon Press）、ニユーヨーク
（New York）、1979、に基づいている。省略
THF、DMFおよびDMSOは各々、テトラヒドロ
フラン、ジメチルホルムアミドおよびジメチルス
ルホキシドを指している。 実施例 実施例 １ Ｎ−〔（５−メチル−２−フエニル−４−オキサ
ゾリル）メチル〕−４−〔（チアゾリジン−２，
４−ジオン−５−イル）メチル〕ベンゼンスル
ホンアミド CH₂Ｃ₂ 25ml中の塩化４−〔（チアゾリジン
−２，４−ジオン−５−イル）メチル〕−ベンゼ
ンスルホニル（1.62ｇ、5.31ミリモル）を、０℃
に冷却した。CH₂Ｃ₂ 10ml中のＮ−〔（５−メ
チル−２−フエニル−４−オキサゾリル）メチ
ル〕アミン（1.0ｇ、5.31ミリモル）を滴加し、
続いてジイソプロピルエチルアミン（1.1ml、
6.37ミリモル）を滴加して、混合物を、０℃で20
分間、次に室温で18時間かくはんした。反応混合
物を、CH₂Ｃ₂ 20mlで希釈し、1NHC ３
×25ml、５％NaHCO₃ １×25mlおよびブライ
ン２×25mlで洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、そし
て放散させて1.9ｇの固体を得た。後者を、溶離
剤として３：40酢酸エチル：ヘキサンを用いるシ
リカゲル上のフラツシユクロマトグラフにかけ
て、精製された本標題生成物を0.34ｇ得た、融点
120−122℃。 同じ方法により、Ｎ−エチル−Ｎ−〔（５−メチ
ル−２−フエニル−４−オキサゾリル）メチル〕
アミン（107mg、0.5ミリモル）および塩化４−
〔（チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イル）メ
チル〕ベンゾイル（133mg、1.0ミリモル）を、Ｎ
−エチル−Ｎ−〔（５−メチル−２−フエニル−４
−オキサゾリル）メチル〕−４−〔（チアゾリジン
−２，４−ジオン−５−イル）メチル〕ベンズア
ミドに変え、CHC₃およびヘキサンを用いた研
和によつて精製した、110mg、融点77−79℃。 実施例 ２ Ｎ−メチル−Ｎ−〔（５−メチル−２−フエニル
−４−オキサゾリル）メチル〕−４−〔（チアゾ
リジン−２，４−ジオン−５−イル）メチル〕
ベンゼンスルホンアミド １：19 CH₃OH：CHC₃を溶離剤として使用
し、他の点は前の実施例の方法によつて、Ｎ−メ
チル−Ｎ−〔（５−メチル−フエニル−４−オキサ
ゾリル）メチル〕アミン（0.39ｇ、1.93ミリモ
ル）を、クロマトグラフにかけた本標題生成物
170mgに変えた；tle Rf0.35（１：19CH₃OH：
CHC₃）。この後者（150mg、0.954ミリモル）
を、メタノール10mlに溶解させて、NaOCH₃
（51.6mg、0.954ミリモル）を加えた。15分間かく
はんした後、溶液を放散させて、本標題生成物の
ナトリウム塩を得た；融点250℃（分解）。 実施例 ３ Ｎ−〔（５−メチル−２−フエニル−４−オキサ
ゾリル）メチル〕−４−〔（チアゾリジン−２，
４−ジオン−５−イリデン）メチル〕ベンズア
ミド ４−〔（５−メチル−２−フエニル−４−オキサ
ゾリル）メチルアミノカルボニル〔ベンズアルデ
ヒド（0.880ｇ、2.75ミリモル）、チアゾリジン−
２，４−ジオン（0.483ｇ、4.12ミリモル）およ
び酢酸ナトリウム（0.676ｇ、8.24ミリモル）を
均質に混合し、45分間140−145℃に加熱した後、
室温まで冷却し、固体を研和して水50mlとともに
30分間かくはんし、そして1.20ｇの本標題生成物
を過によつて回収した；融点235−237℃（分
解）；tle Rf0.2（３：１酢酸エチル：ヘキサン）。 実施例 ４ Ｎ−メチル−Ｎ−〔（５−メチル−２−フエニル
−４−オキサゾリル）メチル〕−４−〔（チアゾ
リジン−２，４−ジオン−５−イリデン）メチ
ル〕ベンズアミド 加熱時間が２時間であることを除き、前の実施
例の方法により、４−〔Ｎ−〔（５−メチル−２−
フエニル−４−オキサゾリル）メチル〕メチルア
ミノカルボニル〕−ベンズアルデヒド（0.520ｇ、
1.56ミリモル）を、0.61ｇの本標題生成物に変え
た；融点95−98℃；tle Rf0.2（３：１酢酸エチ
ル：ヘキサン）。 実施例 ５ Ｎ−〔（５−メチル−２−フエニル−４−オキサ
ゾリル）メチル〕−４−〔（チアゾリジン−２，
４−ジオン−５−イル）メチル〕ベンズアミド THF70mlおよび酢酸50mlの混合物中の実施例
３の標題生成物（0.60ｇ、1.43ミリモル）を、パ
ール（Paar）振盪器中で、50psigおよび室温で
１時間、10％Pd／Ｃ耐硫化性触媒1.0ｇで水素化
した。触媒を珪藻土上で過し、THF洗浄を行
なつて回収した。液と洗液とを合わせ、放散さ
せてゴム状固体とし、CHC₃中に溶解させ、十
分なCC₄を加えて本標題生成物0.35ｇを沈殿さ
せた；融点49−53℃；tle Rf0.7（３：１酢酸エチ
ル：ヘキサン）。 実施例 ６ Ｎ−メチル−Ｎ−〔（５−メチル−２−フエニル
−４−オキサゾリル）メチル〕−４−〔（チアゾ
リジン−２，４−ジオン−５−イル）メチル〕
ベンズアミド THF80mlおよび酢酸25ml中の実施例４の標題
生成物（0.30ｇ、0.69ミリモル）を、パール
（Paar）振盪器中、50psigおよび室温で２時間、
10％Pd／Ｃ耐硫化性触媒上で水素化した。触媒
および粗生成物を前の実施例と同様にして回収し
た。粗生成物を、溶離剤として３：１酢酸エチ
ル：ヘキサンを用いるシリカゲル上のフラツシユ
クロマトグラフにかけ、本標題生成物81mlを得
た；融点75−78℃；tle Rf0.45（３：１酢酸エチ
ル：ヘキサン）。 実施例 ７ ５〔４−〔２−（５−メチル−２−フエニル−４
−オキサゾリル）アセタミド〕−ベンジル〕チ
アゾリジン−２，４−ジオン CH₂Ｃ₂ ５mlに溶解させた２−（５−メチル
−２−フエニル−４−オキサゾリル）−酢酸
（0.40ｇ、1.8ミリモル）を、０−５℃に冷却し
た。トリエチルアミン（0.46ml）、そして次にク
ロロギ酸エチル（0.30ml）を、各々滴加した。０
℃で15分間かくはんして、酸を確実に完全に中間
体の混合無水物に変えた後、15ml中の５−（４−
アミノベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオ
ン（0.71ｇ、3.2ミリモル；Chem.Pharm.Bull.
Japan、第30巻、第3580ページ、1982）およびト
リエチルアミン0.24mlの溶液を、温度を０−５℃
に保持しながら滴加した。こうして得られる溶液
を、次に、室温で18時間かくはんし、溶媒を放散
させそして残留物を、2NHC 25mlおよび酢酸
エチル25mlの間に分配させた。水性層を追加の酢
酸エチル25mlで抽出し、有機層を合わせ、順次、
水１×30ml、飽和NaHCO₃１×30mlおよび飽和
NaC１×30mlで洗浄し、乾燥させ（Na₂SO₄）
放散させて、0.84ｇの固体を得た。この後者を溶
離剤として１：２酢酸エチル：ヘキサンを用いる
シリカゲル上のフラツシユクロマトグラフにかけ
て、再びクロマトグラフにかけるのが適当な不純
な標題生成物0.23ｇおよび精製された標題生成物
0.20ｇを得た。 同じ方法によつて、相当するＮ−メチルベンジ
ルアミン誘導体（210mg、0.88ミリモル）を、標
題生成物のＮ−メチル誘導体に変え、溶離剤とし
て酢酸エチルを用いるシリカゲル上のクロマトグ
ラフイーにより精製した、160mg、tle Rf0.35（酢
酸エチル）。 また同じ方法によつて、相当するＮ−エチルベ
ンジルアミン誘導体（1.0ｇ、4.0ミリモル）を、
標題生成物のＮ−エチル誘導体に変え、溶離剤と
して２：３酢酸エチル：ヘキサンを用いるクロマ
トグラフイーにより精製した、420mg、tle
Rf0.45（酢酸エチル）。 実施例 ８ ５−〔４−〔２−（５−メチル−２−フエニル−
４−オキサゾリル）エチルチオ〕−フエニルメ
チレン〕チアゾリジン−２，４−ジオン 温度170℃および加熱時間0.5時間を用い、実施
例３の方法を使用して、４−−〔２−（５−メチル
−２−フエニル−４−オキサゾリル）エチルチ
オ〕−ベンズアルデヒド（0.235ｇ、0.73ミリモ
ル）を0.15ｇの本標題生成物に変えた；tle
Rf0.26（１：39CH₃OH：CH₂Ｃ₂）。 実施例 ９ ５−〔４−〔２−（５−メチル−２−フエニル−
４−オキサゾリル）エチルチオ〕−ベンジル〕
チアゾリジン−２，４−ジオン １％Na／Hg（2.60ｇ）および前の実施例の標
題生成物（0.15ｇ）を、CH₃OH 15ml中で合わ
せ、室温に４時間かくはんし、傾瀉させた。傾瀉
物を放散させ、残留物を水25ml中に溶解させ、
2NHCで酸性化してPH２として、CH₂Ｃ₂
３×20mlで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ
（K₂CO₃）、放散させて81mgの残留物を得て、こ
れを、溶離剤として１：39 CH₃OH：CH₂Ｃ₂
を用いてシリカゲル上で栓（plug）過し、本標
題生成物58mgを得た；tle Rf0.46（１：39 CH₃
OH：CH₂Ｃ₂）、0.6（１：20 CH₃OH：CH₂Ｃ
₂）。 実施例 10 ５−〔４−〔２−（５−メチル−２−フエニル−
４−オキサゾリル）エチル−スルホニル〕ベン
ジル〕オキサゾリジン−２，４−ジオン 先の実施例を標題生成物（53mg、0.125ミリモ
ル）を、CH₂Ｃ₂ ５ml中に溶解させ、０℃に
冷却した。ｍ−クロロ過安息香酸（58mg、0.275
ミリモル）を、０℃で0.5時間かけて数回に分け
て添加した。次にこの混合物を、室温で２時間か
くはんし、CH₂Ｃ₂ 10mlで希釈し、５％
NaHCO₃ 10mlおよびブライン10mlで洗浄し、
乾燥させ（MgSO₄）、放散させて、標題生成物27
mgを白色泡沫として得た；tle Rf0.50（１：19
CH₃OH：CH₂Ｃ₂）。 実施例 11 ５−〔４−〔２−（５−メチル−２−フエニル−
４−オキサゾリル）エチル−スルフイニル〕ベ
ンジル〕チアゾリジン−２，４−ジオン 実施例９の標題生成物（5.8ミリモル）を、メ
タノール（125ml）に溶解させて、室温で、水
（40ml）に溶解させた過沃素酸ナトリウム（17.4
ミリモル、3.7ｇ）に加える。この反応混合物を、
１時間かくはんしてから、50mlまで濃縮する。水
（150ml）を加え、溶液を酢酸エチル（２×125ml）
で抽出する。有機層を水（50ml）、飽和NaC
（50ml）で洗浄し、乾燥させ（NaSO₄）、溶媒を
真空除去して、本標題生成物を得る。 実施例 12 ５−〔４−〔２−（５−メチル−２−フエニル−
４−オキサゾリル）エチルチオ〕ベンジル〕チ
アゾリジン−２，４−ジオンのナトリウム塩 実施例９の標題生成物（6.9ミリモル）を、必
要に応じて温めながら、酢酸エチル75mlに溶解さ
せる。酢酸エチル10ml中の２−エチルヘキサン酸
ナトリウム（6.9ミリモル、1.1ｇ）を加える。一
晩放置した後、本標題生成物を過によつて回収
する。 実施例 13 ５−〔４−〔Ｎ−メチル−２−（５−メチル−２
−フエニル−４−オキサゾリル）−アセタミド〕
ベンジル〕チアゾリジン−２，４−ジオン −（５−メチル−２−フエニル−４−オキサゾ
リル）酢酸（0.195ｇ、0.90ミリモル）および
SOC₂（0.109ｇ、0.90ミリモルを、ベンゼン
0.67ml中で合わせ、20分間還流温度近くに加熱し
て相当する酸塩化物の透明な溶液を形成させた。
混合物を冷却し、溶媒を放散させ、そして10mlづ
つのCC₄から２回再放散させた。こうして得ら
れる固体残留物を、ベンゼン３ml中でスラリー化
させて、０−５℃に保持したピリジン1.5ml中の
５−〔４−（メチルアミノ）ベンジル〕チアゾリジ
ン−２，４−ジオン（0.21ｇ、0.88ミリモル）の
溶液に、数回に分けて加えた。混合物を室温で18
時間かくはんし、水40mlで希釈し、6N HC酸
性化し、酢酸エチル２×40mlで抽出した。有機層
を合わせて、順次に、1N １×20ml、H₂Ｏ ２
×30mlおよび飽和NaC １×30mlで洗浄し、
乾燥させ（Na₂SO₄）、放散させて、0.355ｇのゴ
ムを得た。この後者を、溶離剤として酢酸エチル
を用いるシリカゲル上のフラツシユクロマトグラ
フにかけて、本標題生成物0.160ｇを固体として
得た；tle Rf0.35（酢酸エチル）。 製造例 １ ２−（ヒドロキシイミノ）−３−オキソ酪酸エチ
ル N₂下で、酢酸300mlに溶解させたアセト酢酸エ
チル（286ml、292ｇ、2.24モル）の溶液を、−10
℃に冷却した。この温度を保持しながら、水400
mlのNaNO₂（80ｇ、2.61モル）をゆつくり添加
し、次に混合物を０℃で30分かくはんして、この
時点で水800ml中のKC（160ｇ、2.15モル）を
20分かけて加え、混合物を０℃でさらに30分間か
くはんしてから、エーテル３×１で抽出した。
有機層を合わせ、水２×１およびブライン１×
１で洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、放散させ
て、標題生成物343.3ｇ（96％）を、油として得
た；tle Rf 0.3（１：19 CH₃OH：CHC₃）。 製造例 ２ ５−メチル−２−フエニルオキサゾール−４−
カルボン酸エチル−１−オキシド塩酸塩 前の製造例の標題生成物（343ｇ、2.16モル）
を、酢酸550mlに溶解させた。次に、ベンズアル
デヒド（285ml、297.5ｇ、2.81モル）を加え、混
合物を０℃に冷却し、乾燥HCを、０℃で２時
間、適度の速度でこのかくはんした反応混合物中
に泡立たせた。混合物を３容のエーテルで希釈
し、過して、エーテルで湿潤した標題生成物
620ｇ（558ｇ、乾量基準で90％）を得たが、この
ものは直ちにびんに詰めて冷蔵庫温度で貯蔵し
た；tle Rf 0.45（１：19 CH₃OH：CHC₃）。 製造例 ３ ５−メチル−２−フエニルオキサゾール−４−
カルボン酸エチル 前の製造例の標題生成物（205ｇ、乾量基準、
0.723モル）を、エタノール１およびメタノー
ル120ml中に溶解させ、パール（Paar）振盪器中
で、50psig、室温で３時間、10％ Pd／C14ｇ上
で水素化すると、この時点までに水素の吸収が完
了した。触媒を、珪藻土上で過し、メタノール
洗浄することによつて回収した。液と洗液とを
合わせ、放散させて、本標題生成物を油として得
た；tle Rf 0.7（１：19 CH₃OH；CHC₃）。 製造例 ４ ５−メチル−２−フエニルオキサゾール−４−
メタノール N₂下で、LiAH₄（11.1ｇ、0.293モル）を、エ
ーテル300ml中でスラリー化させて、０℃に冷却
した。エーテル300ml中の前の製造例の標題生成
物（67.0ｇ、0.29モル）の透明化した溶液を、温
度を０−10℃に保持しながら、30分かけて水素化
物スラリーに加えた。反応混合物を、室温で１時
間かくはんした後、THF200mlで希釈し、水11.1
ml（激しいガスの発生）、次に1N NaOH（11.1
ml）そして最後に追加の水33ml、を用いて、ゆつ
くり反応を停止させた。混合物を15分かくはん
し、追加のTHF200mlで希釈し、過し、そして
液を放散させて、本標題生成物46ｇ（84％）
を、固体として得た；tle Rf 0.4（１：19 CH₃
OH：CHC₃）。 製造例 ５ ５−メチル−２−フエニルオキサゾール−４−
カルバルデヒド 二クロム酸ピリジニウム（C₆H₅Ｎ）₂・H₂Cr₂
O₇、120.8ｇ、0.324モル）を、CH₂Ｃ₂ 500ml
中の前の製造例の標題生成物（20.4ｇ、0.106モ
ル）の溶液に加え、スラリーを７時間かくはん
し、エーテル１で希釈して、珪藻土上で過
し、液を放散させて、本標題生成物14.1ｇ（70
％）を得た；tle Rf 0.75（3.1酢酸エチル：ヘキサ
ン）。 製造例 ６ （５−メチル−２−フエニル−４−オキサゾリ
ル）メチルアジド N₂下で、かくはんした製造例４の標題生成物
（10.0ｇ、0.053モル）の溶液に、順次、トリフエ
ニルホスフイン（18.0ｇ、0.069モル）、NaN₃
（10.3ｇ、0.159モル）およびCC₄（15.3ml、
0.159モル）を加えた。この混合物（最初は穏や
かな発熱があつた）、を１時間かくはんした後、
水400ml中に注ぎ、エーテル２×300mlで抽出し
た。有機層を合わせ、水２×300mlおよびブライ
ン１×300mlで抽出し、乾燥させ（MgSO₄）、放
散させ、そして粘着質の残留物を、溶離剤として
４：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲル
上のフラツシユクロマトグラフにかけて、本標題
生成物7.77g（68％）を油として得た。このものは
放置すると結晶化した；tle Rf 0.8（１：19 CH₃
OH：CHC₃）。 製造例 ７ Ｎ−〔（５−メチル−２−フエニル−４−オキサ
ゾリル）メチル〕アミン N₂下で、かくはんしたエーテル75ml中のLiA
H₄（0.96ｇ、0.025モル）のスラリーを、−５℃
に冷却し、エーテル40ml中の前の製造例の標題生
成物（3.05ｇ、0.014モル）を、15分かけて加え
た。混合物をあたためた後、３時間還流温度に加
熱し、０℃まで冷却して、飽和Na₂SO₄３mlで希
釈した。こうして得られるスラリーを過し、エ
ーテルおよびTHFで洗浄した。この液と洗液
とを合わせ、乾燥させ（MgSO₄）、放散させて、
本標題生成物2.2ｇ（82％）を油として得た；tle
Rf 0.0（１：19 CH₃OH：CHC₃）。 製造例 ８ Ｎ−メチル−Ｎ−〔（５−メチル−２−フエニル
−４−オキサゾリル）メチル〕アミン 製造例５の標題生成物（2.0ｇ、10.7ミリモル）
を、エーテル50ml中のMgSO₄（２ｇ）と合わせ、
０℃に冷却し、混合物を、気体状メチルアミンで
飽和させた。この混合物を、０℃で15分、次に室
温で３時間かくはんし、珪藻土上で過してエー
テルで洗浄し、合わせた液と洗液とを放散させ
て、中間体イミンを油として得た。この油を全
部、50mlのCH₃OH中に溶解させて０℃に冷却し
た。NaBH₄（2.2ｇ、0.058ミリモル）を加え、混
合物を０℃で15分、次に室温で18時間かくはんし
た。この混合物を２容の水で希釈し、酢酸エチル
２×150mlで抽出した。有機層を合わせて、水２
×150mlおよびブライン１×150mlで洗浄し、放散
させて、本標題生成物1.54ｇ（46％）を油として
得た；tle Rf 0.0（１：19 CH₃OH：CHC₃）。 製造例 ９ ５−（フエニルメチレン）チアゾリジン−２，
４−ジオン ベンズアルデヒド（0.78モル、82.8ｇ）および
２，４−チアゾリジンジオン（0.85モル、100ｇ）
を、ピリジン（215ml）およびジメチルホルムア
ミド（400ml）の混合物中で、18時間加熱して還
流させた。この反応混合物を、55℃に冷却し、ヘ
キサン（360ml）および水（900ml）で希釈し、室
温まで冷却した後１時間かくはんした。生成物を
集め、標題生成物175ｇを淡黄色固体として得
た；融点246−248℃。 製造例 10 ５−（ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオ
ン 前の製造例の標題生成物（0.12モル、25ｇ）
を、テトラヒドロフラン（750ml）および酢酸
（250ml）中の10％ Pd／Ｃ（50重量％ H₂Ｏのも
の25ｇ）を用いて、パール（Paar）振盪器中で、
室温50psigで18時間水素化した。触媒を、過に
よつて除去し、溶媒を真空除去した。粗製の固体
を、エタノール：水（１：２）から再結晶させ
て、淡灰色の結晶15.4を得た；融点101−103℃。 C₁₀H₉O₂NSに対して計算した分析値：Ｃ，
57.95；Ｈ，4.38；Ｎ，6.76％ 実測値：Ｃ，57.95；Ｈ，4.30；Ｎ，6.76％ 製造例 11 塩化４−〔（チアゾリジン−２，４−ジオン−５
−イル）メチル〕ベンゼンスルホニル クロロスルホン酸（５ml）を、０℃に冷却し、
上で製造した５−ベンジル−２，４−チアゾリジ
ンジオン（9.6ミリモル、2.0ｇ）を、数回に分け
て加えた。この反応混合物を、室温で0.5時間か
くはんし、氷（25ｇ）中に注いだ。この溶液を塩
化メチレン（２×50ml）で抽出し、有機層を合わ
せて、乾燥させ（Na₂SO₄）、溶媒を真空除去し
て、標題生成物を得た。このものは、さらに精製
することなく使用された。 製造例 12 ４−〔（５−メチル−２−フエニル−４−オキサ
ゾリル）メチルアミノカルボニル〕ベンズアル
デヒド N₂下で、４−カルボキシベンズアルデヒド
（0.934ｇ、6.22ミリモル）、THF30mlおよびトリ
エチルアミン（0.87ml、6.24ミリモル）を合わ
せ、得られる溶液を、０℃に冷却した。クロロギ
酸イソブチル（0.81ml、6.24ミリモル）を加える
と白色乳状スラリーが形成されるので、これを０
℃で30分間かくはんして、十分に混合無水物を形
成させた。THF15ml中の製造例７の標題生成物
（1.17ｇ、6.22ミリモル）を、５分かけて滴加し、
かくはんを、０℃で30分間、次に室温で18時間続
けた。この反応混合物を、等容の水、次いで等容
の1N NaOH、を用いて反応停止させ、酢酸エチ
ル２×125mlで抽出した。有機層を合わせ、水２
×125mlおよびブライン２×125mlで洗浄し、乾燥
させ（MgSO₄）、放散させて油（2.01ｇ）とし、
そして、溶離剤として３：１酢酸エチル：ヘキサ
ンを用いるシリカゲル上のフラツシユクロマトグ
ラフにかけて、黄色結晶の形の精製された標題生
成物を1.10ｇ得た；tle Rf 0.55（３：１酢酸エチ
ル：ヘキサン）。 製造例 13 ４−〔Ｎ−〔（５−メチル−２−フエニル−４−
オキサゾリル）メチル〕メチル〕−メチルアミ
ノカルボニル〕ベンズアルデヒド 前の製造例の方法により、製造例８の標題生成
物（1.5ｇ、7.42ミリモル）を0.52ｇのクロマトグ
ラフにかけた本標題生成物に変えた、tle Rf 0.4
（３：１酢酸エチル：ヘキサン）。 製造例 14 ２−（ベンゾイルアミノ）−３−オキソ酪酸メチ
ル Ｌ−アスパラギン酸ベータ−メチルエステル塩
酸塩（5.0ｇ、0.027モル）を、室温で15分間かく
はんすることにより、ピリジン15ml中に部分溶解
させて、混合物を０℃に冷却した。次に、激しく
かくはんしながら、塩化ベンゾイル（3.1ml、3.8
ｇ、0.027モル）を滴加し、かくはんを、０℃で
1.5時間、そして室温で0.5時間、続けて、中間体
Ｎ−ベンゾイルＬ−アスパラギン酸ベータ−メチ
ルエステルの溶液を得た。無水酢酸（10ml）を加
えて、混合物を２時間、90℃に加熱した後、水15
mlで希釈して、加熱を15分間続けた。この混合物
を冷却し、過剰の希HCで酸性化し、酢酸エチ
ル２×75mlで抽出した。有機層を合わせ、順次、
2N HC１×50ml、水１×50ml、飽和NaHCO₃
３×50ml、水１×50mlおよび飽和NaC１×50
mlで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、放散させ
て、4.3ｇの本標題生成物を粘稠な油として得
た；tle Rf 0.75（９：１ CH₂Ｃ₂：CH₃OH）、
0.25（49：１ CH₂Ｃ₂：CH₃OH）、0.15（１：２
酢酸エチル：ヘキサン）。 製造例 15 ２−（５−メチル−２−フエニル−４−オキサ
ゾリル）酢酸メチル オキシ塩化リン（20ml）を、トルエン80ml中の
前の製造例の標題生成物の溶液に加え、混合物
を、４時間還流温度に加熱し、室温まで冷却し、
氷水200ml中に注ぎ、固体のK₂CO₃を用いてPH7.5
に調整して、エーテル２×100mlで抽出した。有
機層を合わせ、水１×100mlおよび飽和NaC１
×100mlで洗浄し、放散させて、2.4ｇの油とし、
この後者を、溶離剤として１：２酢酸エチル：ヘ
キサンを用いるシリカゲル上のフラツシユクロマ
トグラフにかけて、1.1ｇの精製された本標題生
成物を油として得た；tle Rf 0.4（１：２ 酢酸
エチル：ヘキサン）。 製造例 16 ２−（５−メチル−２−フエニル−４−オキサ
ゾリル）酢酸 前の製造例の標題生成物（1.1ｇ、4.8ミリモ
ル）を、1N NaOH15mlでスラリー化させ、加熱
して0.5時間静かに還流させた。こうして得られ
る溶液を、０−５℃に冷却し、過剰の6N HC
で酸性化して、0.82ｇの本標題生成物を沈殿させ
た；tle Rf 0.05（１：１ 酢酸エチル：ヘキサ
ン）。 製造例 17 臭化２−（５−メチル−２−フエニル−４−オ
キサゾリル）エチル ２−（５−メチル−２−フエニル−４−オキサ
ゾリル）エタノール（0.203ｇ、1.0ミリモル；ヨ
ーロツパ特許出願第177353号）およびCBr₄
（0.662ｇ、2.0ミリモル）を、エタノール10mlに
溶解させ、０℃に冷却した。トリフエニルホスフ
イン（0.524ｇ、2.0ミリモル）を加え、混合物
を、室温で３時間かくはんした。この混合物を
過し、液から溶媒を放散させ、残留物を、溶離
剤としてCHC₃を用いてシリカゲルの栓を通し
て過して、0.16ｇの本標題生成物を白色固体と
して得た；融点59−61℃；tle Rf 0.22（CHC
_３）。 製造例 18 臭化４−〔２−（５−メチル−２−フエニル−４
−オキサゾリル）エチルチオ〕フエニル NaH（46mg、1.92ミリモル）を、０℃で８mlの
THFに加えて、５分間かくはんした。４−ブロ
モチオフエノール（278mg、1.47ミリモル）を加
え、混合物を、０℃で15分間かくはんして、ナト
リウム塩を形成させた。最後に、前の製造例の標
題生成物（300mg、1.13ミリモル）を加え、混合
物を、０℃で１時間、そして室温で２時間かくは
んしてから、酢酸エチル20mlで希釈し、水１×15
mlおよび飽和NaC１×15mlで洗浄し、乾燥さ
せ（MgSO₄）、放散させ、そして残留物を、溶離
剤として２：１ヘキサン：エーテルを用いてシリ
カゲル上で栓過して、0.26ｇの本標題生成物を
白色固体として得た；融点51−53℃。 製造例 19 ４−〔２−（５−メチル−２−フエニル−４−オ
キサゾリル）エチルチオ〕ベンズアルデヒド 前の製造例の標題生成物（0.50ｇ、1.34ミリモ
ル）を、乾燥した蒸留されたTHF15mlに溶解さ
せ、−78℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム
（2.1Mヘキサン溶液0.7ml、1.47ミリモル）を加
え、混合物を、−78℃で15分間かくはんした。次
にDMF（0.30ml、3.9ミリモル）を加え、混合物を
室温まであたためて、水50ml中に注ぎ、エーテル
３×60mlで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ
（（MgSO₄）、放散させて0.45ｇの油とした。後者
を、溶離剤として２：１ヘキサン：エーテルを用
いてシリカゲル上で栓過して、0.25ｇの本標題
生成物を白色固体として得た；融点74−76℃；
tle Rf 0.2（２：１ヘキサン：エーテル）。 製造例 20 ５−〔４−（メチルアミノ）ベンジル〕チアゾリ
ジン−２，４−ジオン ０−５℃に冷却した無水酢酸（1.2ｇ、11.7ミ
リモル）に、ギ酸（0.663ｇ、14.4ミリモル）を
滴加した後、混合物を２時間50−55℃に加熱し、
室温まで冷却し、THF5mlで希釈した。５−（４
−アミノベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオ
ン（1.0ｇ、4.5ミリモル）を加えて、混合物を一
晩かくはんして、中間体の５−〔４−（ホルミルア
ミノ）ベンジル〕−オキサゾリジン−２，４−ジ
オンを形成させた。揮発分を真空放散させ、残留
物をTHF5mlに溶解させ、０−５℃まで冷却し、
冷却を続けながらBH₃・（CH₃）₂Ｓ（2.0M THF溶
液5.75ml、11.5ミリモル）を加えた（注：ガス発
生）。次に、反応混合物を、３時間加熱して還流
させ、室温まで冷却し、CH₃OH 10mlで希釈し
て１時間かくはんし、０−５℃に冷却し、乾燥
HCをこの溶液内に泡立たせることによつてPH
を２に調整し、１時間再加熱して還流させ、冷却
して、最後に溶媒を放散させた。残留物を、飽和
NaHCO₃ 75mlに溶解させ、酢酸エチル２×50
mlで抽出した。有機層を合わせて、H₂Ｏ １×
40mlおよび飽和NaC １×40mlで洗浄し、乾
燥させ（Na₂SO₄）、放散させて、1.4ｇの本標題
生成物を油として得た；tle Rf 0.7（酢酸エチ
ル）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： 【化】 ［式中、点線は結合または結合がないことを表
   し； Ｖは、−CH＝CH−、−Ｎ＝CH−または−CH
   ＝Ｎ−であり； Ｗは、Ｓ、SO、SO₂、SO₂NR¹、NR¹SO₂、
   CONR¹またはNR¹COであり； Ｚは、水素、（C₁−C₇）アルキル基、（C₃−C₇）
   シクロアルキル基、フエニル基、ピリジル基、フ
   リル基、チエニル基または、（C₁−C₃）アルキル
   基、トリフルオロメチル基、（C₁−C₃）アルコキ
   シ基、フツ素、塩素または臭素である同一である
   かまたは異なる基でモノ−またはジ−置換された
   フエニル基、であり； Z¹は、水素または（C₁−C₃）アルキル基であ
   り； Ｒ、R¹およびR²は、各々別個に水素または
   （C₁−C₄）アルキル基であり；そして ｎは、１，２または３である。］ の化合物；その薬学的に受容できる陽イオン塩；
   またはその薬学的に受容できる酸付加塩。 ２ 点線が、結合がないことを表し、Ｖが−CH
   ＝CH−であり、そしてｎが１または２である、
   特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３ ｎが１であり、ＷがCONR¹である特許請求
   の範囲第２項に記載の化合物。 ４ ｎが１であり、ＷがNR¹COである特許請求
   の範囲第第２項目に記載の化合物。 ５ ｎが２であり、ＷがＳまたはSO₂である特許
   請求の範囲第２項目に記載の化合物。 ６ Ｚが２−フエニル基であり、そしてZ¹が５−
   メチル基である、特許請求の範囲第３，４項また
   は５項に記載の化合物。 ７ 血中グルコース低下量の特許請求の範囲第１
   項に記載の化合物および薬学的に受容できるキヤ
   リヤーより成る、高血糖症哺乳動物に使用するた
   めの薬剤組成物。