JPH0588237B2 - - Google Patents
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- JPH0588237B2 JPH0588237B2 JP60056909A JP5690985A JPH0588237B2 JP H0588237 B2 JPH0588237 B2 JP H0588237B2 JP 60056909 A JP60056909 A JP 60056909A JP 5690985 A JP5690985 A JP 5690985A JP H0588237 B2 JPH0588237 B2 JP H0588237B2
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- oxo
- ethyl
- formula
- reaction
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
産業上の利用分野
本発明はヒスタミン等の遊離を抑制する作用を
有し、喘息等の予防、治療に有用な抗アレルギー
作用を有する２−アミノ−５−オキソ−5H−
〔１〕ベンゾピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３
−カルボン酸誘導体またはその塩、およびその製
造法に関する。 従来の技術 気管支喘息の発作は、抗原抗体反応によりマス
ト細胞、好塩基球その他からヒスタミン等の化学
伝達物質が遊離され、これが気管支平滑筋を攣縮
させると共に粘液分泌を亢進させること等により
惹き起こされると考えられている。これまでにマ
スト細胞等からの化学伝達物質の遊離を抑制する
作用を有する２−アミノ−５−オキソ−5H−
〔１〕ベンゾピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３
−カルボン酸誘導体に関する文献としては、特開
昭53−111096号公報が挙げられる。 発明が解決しようとする問題点 しかしながら特開昭53−111096号公報に記載さ
れた化合物に関しては、作用の一層の増強、毒性
の低減、あるいは水溶性の増加等が望まれてい
た。 問題を解決するための手段 本発明者らは上述の目的にかなう化合物を見い
出すべく研究を行つた結果、本発明を完成した。 本発明は、一般式（）
有し、喘息等の予防、治療に有用な抗アレルギー
作用を有する２−アミノ−５−オキソ−5H−
〔１〕ベンゾピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３
−カルボン酸誘導体またはその塩、およびその製
造法に関する。 従来の技術 気管支喘息の発作は、抗原抗体反応によりマス
ト細胞、好塩基球その他からヒスタミン等の化学
伝達物質が遊離され、これが気管支平滑筋を攣縮
させると共に粘液分泌を亢進させること等により
惹き起こされると考えられている。これまでにマ
スト細胞等からの化学伝達物質の遊離を抑制する
作用を有する２−アミノ−５−オキソ−5H−
〔１〕ベンゾピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３
−カルボン酸誘導体に関する文献としては、特開
昭53−111096号公報が挙げられる。 発明が解決しようとする問題点 しかしながら特開昭53−111096号公報に記載さ
れた化合物に関しては、作用の一層の増強、毒性
の低減、あるいは水溶性の増加等が望まれてい
た。 問題を解決するための手段 本発明者らは上述の目的にかなう化合物を見い
出すべく研究を行つた結果、本発明を完成した。 本発明は、一般式（）
【式】
〔式中、ＲおよびR1は水素または低級アルキ
ルを示す〕で表わされる２−アミノ−５−オキソ
−5H−〔１〕ベンゾピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジ
ン−３−カルボン酸誘導体またはその塩、および 一般式（）
ルを示す〕で表わされる２−アミノ−５−オキソ
−5H−〔１〕ベンゾピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジ
ン−３−カルボン酸誘導体またはその塩、および 一般式（）
【式】
〔式中、ＲおよびR1は水素または低級アルキ
ルをR2は低級アルキルをそれぞれ示す〕で表わ
される化合物を加水分解反応に付すことを特徴と
する一般式。
ルをR2は低級アルキルをそれぞれ示す〕で表わ
される化合物を加水分解反応に付すことを特徴と
する一般式。
【式】
〔式中、ＲおよびR1は前記と同意義を示す〕
で表わされる２−アミノ−５−オキソ−5H−
〔１〕ベンゾピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３
−カルボン酸誘導体またはその塩の製造法であ
る。 上記式中、置換基
で表わされる２−アミノ−５−オキソ−5H−
〔１〕ベンゾピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３
−カルボン酸誘導体またはその塩の製造法であ
る。 上記式中、置換基
【式】
の置換位置は、６，７，８，９位のいずれでもよ
く、ＲおよびR1で表わされる低級アルキルとし
ては、メチル、エチル、ｎ−プロピルなどの炭素
数１〜３のアルキルが挙げられ、なかでもＲにつ
いては炭素数１〜２のアルキル基が実用上好まし
い。R2で表わされる低級アルキルとしては、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−
ペンチル、ｎ−ヘキシルなどの炭素数１〜６のア
ルキルが挙げられ、なかでも炭素数１〜３のアル
キル基が実用上好ましい。 本発明の一般式（）の化合物は、一般式
（）の化合物を加水分解することにより製造で
きる。加水分解はアルカリ性あるいは酸性条件下
に行なわれ、用いられるアルカリとしては例えば
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が、また用
いられる酸としては硫酸、塩酸、りん酸等が挙げ
られる。アルカリ性条件下の反応はメタノール、
エタノール、プロパノール等のアルコール類と共
に、酸性条件下の反応はギ酸、酢酸等の有機酸類
と共に、通常50−150℃付近で加熱することによ
り行なわれる。これらの水酸化アルカリあるいは
酸類の使用量は化合物（）１モルに対して１〜
100モルが適宜に用いられ、反応時間は通常１時
間〜数日間程度である。 化合物（）は、たとえばエタノールアミン、
dl−メチルエフエドリン、１−（３，５−ジヒド
ロキシフエニエル）−Ｌ−イソプロピルアミノエ
タノール、イソプロテレノール、デキストロメト
ルフアン、ヘトラザン（ジエチルカルバマジン）、
ジエチルアミン、トリエチルアミンなどの有機ア
ミン類あるいはたとえば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウムなどのアルカリ金属の水酸化物あるい
はアンモニアなどと化合物（）とをたとえば両
者を適宜の溶媒中で混合、加熱するなど自体公知
の方法で反応させることにより、金属塩あるいは
アンモニウム塩を得ることができる。 なお、化合物（）の製造原料である化合物
（）は、例えば以下に示すような工程により製
造することができる。
く、ＲおよびR1で表わされる低級アルキルとし
ては、メチル、エチル、ｎ−プロピルなどの炭素
数１〜３のアルキルが挙げられ、なかでもＲにつ
いては炭素数１〜２のアルキル基が実用上好まし
い。R2で表わされる低級アルキルとしては、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−
ペンチル、ｎ−ヘキシルなどの炭素数１〜６のア
ルキルが挙げられ、なかでも炭素数１〜３のアル
キル基が実用上好ましい。 本発明の一般式（）の化合物は、一般式
（）の化合物を加水分解することにより製造で
きる。加水分解はアルカリ性あるいは酸性条件下
に行なわれ、用いられるアルカリとしては例えば
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が、また用
いられる酸としては硫酸、塩酸、りん酸等が挙げ
られる。アルカリ性条件下の反応はメタノール、
エタノール、プロパノール等のアルコール類と共
に、酸性条件下の反応はギ酸、酢酸等の有機酸類
と共に、通常50−150℃付近で加熱することによ
り行なわれる。これらの水酸化アルカリあるいは
酸類の使用量は化合物（）１モルに対して１〜
100モルが適宜に用いられ、反応時間は通常１時
間〜数日間程度である。 化合物（）は、たとえばエタノールアミン、
dl−メチルエフエドリン、１−（３，５−ジヒド
ロキシフエニエル）−Ｌ−イソプロピルアミノエ
タノール、イソプロテレノール、デキストロメト
ルフアン、ヘトラザン（ジエチルカルバマジン）、
ジエチルアミン、トリエチルアミンなどの有機ア
ミン類あるいはたとえば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウムなどのアルカリ金属の水酸化物あるい
はアンモニアなどと化合物（）とをたとえば両
者を適宜の溶媒中で混合、加熱するなど自体公知
の方法で反応させることにより、金属塩あるいは
アンモニウム塩を得ることができる。 なお、化合物（）の製造原料である化合物
（）は、例えば以下に示すような工程により製
造することができる。
【化】
（各式中、Ｒ，R1およびR2は前記と同意義を
示す） すなわち、一般式（）の化合物にＮ−ブロモ
コハク酸イミドの１〜８当量を反応させることに
より、一般式（）の化合物が製造できる。この
反応に用いられる溶媒としては、クロロホルム、
四塩化炭素、ジクロルメタン、テトラクロロエタ
ン等が挙げられる。反応温度は50℃〜溶媒の沸点
付近までが一般的である。この際反応を早めるた
めに、光照射あるいは過酸化ベンゾイル等のラジ
カル反応開始剤の添加をするのが好ましい。次に
得られた化合物（）に酢酸ナトリウム、酢酸カ
リウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのよ
うな塩基を反応させることにより一般式（）の
化合物を製造することができる。溶媒に特に制限
はないが、ジメチルホルムアミド、水、あるいは
これらの混合物等が好適である。反応温度は室温
〜100℃付近までの適宜の条件が用いられる。あ
るいはまた化合物（）を酸性水溶液、例えば酢
酸−水の溶液中で反応させることにより化合物
（）を得ることもできるし、化合物（）をア
ルカリと反応させることにより製造できる一般式
（）の化合物とし、次いでこれを塩酸、硫酸、
パラトルエンスルホン酸等のような酸と反応させ
ることにより化合物（）を製造することもでき
る。このようにして製造された化合物（）にシ
アン酢酸エステルを塩基の存在下に反応させるこ
とにより、一般式（）の化合物を製造すること
ができる。 化合物（）の製造原料であるシアン酢酸エス
テルとしては、メチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、エステル等が挙げられる。これらのシアン酢
酸エステルの使用量は、通常化合物（）１モル
に対し、実用上１〜10倍モル程度である。上記の
反応に用いられる塩基としては有機アミン類が、
例えばｎ−ブチルアミン、ベンジルアミン、アニ
リンなどの第一級アミン、ジエチルアミン、ジプ
ロピルアミン、ジブチルアミン、ピペリジン、ピ
ロリジン、モルホリンなどの第二級アミン、１，
８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−７−ウンデ
センやトリエチルアミンのような第三級アミンや
イミダゾール、２−メチルイミダゾールのような
異項環塩基があげられる。これらの有機塩基の使
用量は、通常化合物（）１モルに対し、触媒量
〜５倍モル程度である。 反応は一般に有機溶媒中で行なうのが好まし
く、この溶媒としては、たとえばメタノール、エ
タノール、プロパノール、ブタノール等のアルコ
ール類や、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水
素類や、ジメチルホルムアミド等があげられる。
反応温度、反応時間など、その他の反応条件に特
に制限はないが、室温〜用いた溶媒の沸点付近で
約１時間〜24時間程度反応させるのが一般的であ
る。 このようにして得られた化合物（）にｍ−ク
ロロ安息香酸、過酢酸のような過酸を反応させる
ことにより、一般式（）の化合物を製造するこ
とができる。反応に用いられる溶媒としては、ク
ロロホルム、ジクロルメタン、四塩化炭素、テト
ラクロロエタン等があげられ、反応温度は室温−
溶媒の沸点付近までの温度が適宜に用いられる。 次に化合物（）を接触還元に付すことによ
り、目的とする原料化合物（）が製造できる。
接触還元に用いられる触媒としては通常用いられ
るパラジウム系の触媒、白金系の触媒を始めとし
て種々の触媒が使用可能であり、特に制限はない
が、パラジウム−炭素等のパラジウム触媒を用い
るのが一般的である。反応に用いられる溶媒とし
ては、エタノール、テトラヒドロフラン等が一般
的である。 化合物（）あるいはこの塩類をたとえばアレ
ルギー性喘息、アレルギー性皮フ炎、枯草熱など
のアレルギー疾患の予防、治療剤として用いる場
合は、成人投与量として通常約１〜500mg／日程
度を錠剤、カプセル剤、散剤、水剤などとして経
口投与するほか、注射剤、噴霧吸入剤、軟膏剤な
どの適宜の剤型で投与することができる。 実施例 以下に参考例および実施例を挙げて、本発明を
さらに具体的に説明する。 参考例 １ ６−イソプロピル−４−オキソ−4H−１−ベ
ンゾピラン−３−カルボニトリル（10.65g）を四
塩化炭素（300ml）に懸濁し、Ｎ−ブロモコハク
酸イミド（8.90g）を加え、赤外線ランプ（東芝、
100V，375WR）で照射下に２時間加熱還流した
のち、室温まで冷却し、不溶物をろ去した。ろ液
を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル（150ml）に
溶かし、３回水洗し、乾燥後濃縮し、析出した結
晶をろ取し、６−（１−ブロモ−１−メチル）エ
チル−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−３
−カルボニトリルの無色プリズム晶（7.0g）を得
た。 融点：115°−117℃ 参考例 ２ ６−（１−ブロモ−１−メチル）エチル−４−
オキソ−4H−１−ベンゾピラン−３−カルボニ
トリル（9.6g）を1N水酸化ナトリウム（250ml）
に溶かし、室温で２時間かきまぜたのち冷却し、
濃塩酸で酸性にした。酢酸エチル（200ml×３）
で抽出し、水洗、乾燥（硫酸ナトリウム）後、酢
酸エチルを留去し、残留物をシリカゲル（200g）
のカラムクロマトグラフイーに付し、クロロホル
ム−アセトン−ギ酸（90：10：１）で溶出した。 溶媒を留去したのち、残留物にエタノールを加
え、一夜放置後析出物をろ取し、６−（１−ヒド
ロキシ−１−メチル）エチル−４−オキソ−4H
−１−ベンゾピラン−３−カルボニトリルの結晶
（4.36g）を得た。本品をエタノールから再結晶す
ると、無色板状晶となつた。 融点：166°−167℃ 参考例 ３ ６−（１−ブロモ−１−メチル）エチル−４−
オキソ−4H−１−ベンゾピラン−３−カルボニ
トリル（2.0g）、酢酸（20ml）、水（５ml）の混合
物を100℃で１時間加熱後濃縮した。残留物をシ
リカゲル（100g）のカラムにかけ、クロロホル
ム−アセトン−ギ酸（20：１：0.1）で溶出した。
最初の溶出物をエタノールから再結晶し、６−イ
ソプロペニル−４−オキソ−4H−１−ベンゾピ
ラン−３−カルボニトリルの無色結晶（600mg）
を得た。 融点：142°−144℃ 参考例 ４ ６−（１−ブロモ−１−メチル）エチル−４−
オキソ−4H−１−ベンゾピラン−３−カルボニ
トリル（2.0g）、酢酸ナトリウム（575mg）、ジメ
チルホルムアミド（20ml）の混合物を60℃で１時
間加熱したのち濃縮し、残留物をクロロホルムに
溶解した。水洗、乾燥（硫酸ナトリウム）後、ク
ロロホルムを留去し、残留物をシリカゲル
（100g）のカラムにかけ、クロロホルム−アセト
ン−ギ酸（20：１：0.1）で溶出した。最初の溶
出物をエタノールから再結晶し、６−イソプロペ
ニル−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−３
−カルボニトリルの無色結晶（1.07g）を得た。
融点：142°−144℃ 参考例 ５ ６−イソプロペニル−４−オキソ−4H−１−
ベンゾピラン−３−カルボニトリル（800mg）、エ
タノール（40ml）、ピペリジン（0.6ml）、シアノ
酢酸エチルエステル（0.7ml）の混合物を３時間
加熱還流したのち室温で一夜放置した。析出した
結晶をろ取し、エタノールから再結晶すると、エ
チル２−アミノ−７−イソプロペニル−５−オキ
ソ−5H−〔１〕ベンゾピラノ〔２，３−ｂ〕ピリ
ジン−３−カルボキシラートの無色結晶（1.09g）
が得られた。 融点：227°−230℃（分解） 参考例 ６ エチル ７−イソプロペニル−５−オキソ−
5H−〔１〕ベンゾピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジン
−３−カルボキシラート（400mg）、ｍ−クロロ過
安息香酸（340mg）、クロロホルム（20ml）の混合
物を１時間加熱還流したのち、水、10％ハイドロ
サルフアイト ナトリウム水溶液、水の順で洗
い、クロロホルム層を乾燥（硫酸ナトリウム）し
た。クロロホルムを留去し、残留物をシリカゲル
（50g）、クロロホルム−アセトン−ギ酸（20：
１：0.1）で精製した。最初に溶出物をクロロホ
ルムから再結晶すると、エチル２−アミノ−７−
（１，２−エポキシ−１−メチル）エチル−５−
オキソ−5H−〔１〕ベンゾピラノ〔２，３−ｂ〕
ピリジン−３−カルボキシラートの無色結晶
（230mg）が得られた。本品は明確な融点を示さな
い。 NMR（CDCl3）δ：1.41（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），
1.79（3H，ｓ），2.83（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），3.03
（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），4.40（2H，ｑ，Ｊ＝７
Hz），5.95（1H，br），7.45（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz），
7.70（1H，dd，Ｊ＝2and9Hz），8.27（1H，ｄ，Ｊ
＝２Hz），8.35（1H，br），9.14（1H，ｓ）。 参考例 ７ エチル ２−アミノ−７−（１，２−エポキシ
−１−メチル）エチル−５−オキソ−5H−［１］
ベンゾピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カル
ボキシラート（800mg），５％パラジウム−炭素
（700mg），エタノール（50ml）、テトラヒドロフラ
ン（150ml）の混合物を室温下常圧で２時間接触
還元した。反応終了後、触媒をろ去し、ろ液を濃
縮乾固し、残留物をシリカゲル（80g）、クロロ
ホルム−アセトン−ギ酸（９：１：0.1）で精製
した。溶媒を留去後、残留物をクロロホルムから
再結晶し、エチル ２−アミノ−７−（２−ヒド
ロキシ−１−メチル）エチル−５−オキソ−5H
−［１］ベンゾピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−
３−カルボキシラートの無色プリズム晶（499mg）
を得た。 融点：255°−256℃ 実施例 １ エチル ２−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−
１−メチル）エチル−５−オキソ−5H−［１］ベ
ンゾピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボ
キシラート（480mg）、エタノール（40ml）、水
（５ml）、1N水酸化ナトリウム（５ml）の混合物
を50℃で80分間加熱したのち濃縮し、残留物を水
に溶かし、10％塩酸で酸性した。沈殿をろ取、水
洗し、ジメチルホルムアミド−エタノール−水か
ら再結晶し、２−アミノ−７−（２−ヒドロキシ
−１−メチル）エチル−５−オキソ−5H−［１］
ベンゾピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カル
ボン酸（386mg）の無色結晶を得た。 融点：＞300℃ 発明の効果 本発明の化合物（）あるいはこれらの塩類は
抗アレルギー作用を有し、なかでも前記のごとき
特定の有機アミン類との塩はとくにすぐれた抗ア
レルギー作用を奏するものであつて、たとえばア
レルギー性喘息、アレルギー性皮フ炎、枯草熱な
どのアレルギー性疾患の予防、治療剤として有用
である。さらにこれらのアルカリ金属塩、有機ア
ミン塩は水に対する溶解性がよく、またそれらの
水溶液は安定であつて、注射剤、水剤などの製剤
化の際に便利である。
示す） すなわち、一般式（）の化合物にＮ−ブロモ
コハク酸イミドの１〜８当量を反応させることに
より、一般式（）の化合物が製造できる。この
反応に用いられる溶媒としては、クロロホルム、
四塩化炭素、ジクロルメタン、テトラクロロエタ
ン等が挙げられる。反応温度は50℃〜溶媒の沸点
付近までが一般的である。この際反応を早めるた
めに、光照射あるいは過酸化ベンゾイル等のラジ
カル反応開始剤の添加をするのが好ましい。次に
得られた化合物（）に酢酸ナトリウム、酢酸カ
リウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのよ
うな塩基を反応させることにより一般式（）の
化合物を製造することができる。溶媒に特に制限
はないが、ジメチルホルムアミド、水、あるいは
これらの混合物等が好適である。反応温度は室温
〜100℃付近までの適宜の条件が用いられる。あ
るいはまた化合物（）を酸性水溶液、例えば酢
酸−水の溶液中で反応させることにより化合物
（）を得ることもできるし、化合物（）をア
ルカリと反応させることにより製造できる一般式
（）の化合物とし、次いでこれを塩酸、硫酸、
パラトルエンスルホン酸等のような酸と反応させ
ることにより化合物（）を製造することもでき
る。このようにして製造された化合物（）にシ
アン酢酸エステルを塩基の存在下に反応させるこ
とにより、一般式（）の化合物を製造すること
ができる。 化合物（）の製造原料であるシアン酢酸エス
テルとしては、メチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、エステル等が挙げられる。これらのシアン酢
酸エステルの使用量は、通常化合物（）１モル
に対し、実用上１〜10倍モル程度である。上記の
反応に用いられる塩基としては有機アミン類が、
例えばｎ−ブチルアミン、ベンジルアミン、アニ
リンなどの第一級アミン、ジエチルアミン、ジプ
ロピルアミン、ジブチルアミン、ピペリジン、ピ
ロリジン、モルホリンなどの第二級アミン、１，
８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−７−ウンデ
センやトリエチルアミンのような第三級アミンや
イミダゾール、２−メチルイミダゾールのような
異項環塩基があげられる。これらの有機塩基の使
用量は、通常化合物（）１モルに対し、触媒量
〜５倍モル程度である。 反応は一般に有機溶媒中で行なうのが好まし
く、この溶媒としては、たとえばメタノール、エ
タノール、プロパノール、ブタノール等のアルコ
ール類や、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水
素類や、ジメチルホルムアミド等があげられる。
反応温度、反応時間など、その他の反応条件に特
に制限はないが、室温〜用いた溶媒の沸点付近で
約１時間〜24時間程度反応させるのが一般的であ
る。 このようにして得られた化合物（）にｍ−ク
ロロ安息香酸、過酢酸のような過酸を反応させる
ことにより、一般式（）の化合物を製造するこ
とができる。反応に用いられる溶媒としては、ク
ロロホルム、ジクロルメタン、四塩化炭素、テト
ラクロロエタン等があげられ、反応温度は室温−
溶媒の沸点付近までの温度が適宜に用いられる。 次に化合物（）を接触還元に付すことによ
り、目的とする原料化合物（）が製造できる。
接触還元に用いられる触媒としては通常用いられ
るパラジウム系の触媒、白金系の触媒を始めとし
て種々の触媒が使用可能であり、特に制限はない
が、パラジウム−炭素等のパラジウム触媒を用い
るのが一般的である。反応に用いられる溶媒とし
ては、エタノール、テトラヒドロフラン等が一般
的である。 化合物（）あるいはこの塩類をたとえばアレ
ルギー性喘息、アレルギー性皮フ炎、枯草熱など
のアレルギー疾患の予防、治療剤として用いる場
合は、成人投与量として通常約１〜500mg／日程
度を錠剤、カプセル剤、散剤、水剤などとして経
口投与するほか、注射剤、噴霧吸入剤、軟膏剤な
どの適宜の剤型で投与することができる。 実施例 以下に参考例および実施例を挙げて、本発明を
さらに具体的に説明する。 参考例 １ ６−イソプロピル−４−オキソ−4H−１−ベ
ンゾピラン−３−カルボニトリル（10.65g）を四
塩化炭素（300ml）に懸濁し、Ｎ−ブロモコハク
酸イミド（8.90g）を加え、赤外線ランプ（東芝、
100V，375WR）で照射下に２時間加熱還流した
のち、室温まで冷却し、不溶物をろ去した。ろ液
を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル（150ml）に
溶かし、３回水洗し、乾燥後濃縮し、析出した結
晶をろ取し、６−（１−ブロモ−１−メチル）エ
チル−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−３
−カルボニトリルの無色プリズム晶（7.0g）を得
た。 融点：115°−117℃ 参考例 ２ ６−（１−ブロモ−１−メチル）エチル−４−
オキソ−4H−１−ベンゾピラン−３−カルボニ
トリル（9.6g）を1N水酸化ナトリウム（250ml）
に溶かし、室温で２時間かきまぜたのち冷却し、
濃塩酸で酸性にした。酢酸エチル（200ml×３）
で抽出し、水洗、乾燥（硫酸ナトリウム）後、酢
酸エチルを留去し、残留物をシリカゲル（200g）
のカラムクロマトグラフイーに付し、クロロホル
ム−アセトン−ギ酸（90：10：１）で溶出した。 溶媒を留去したのち、残留物にエタノールを加
え、一夜放置後析出物をろ取し、６−（１−ヒド
ロキシ−１−メチル）エチル−４−オキソ−4H
−１−ベンゾピラン−３−カルボニトリルの結晶
（4.36g）を得た。本品をエタノールから再結晶す
ると、無色板状晶となつた。 融点：166°−167℃ 参考例 ３ ６−（１−ブロモ−１−メチル）エチル−４−
オキソ−4H−１−ベンゾピラン−３−カルボニ
トリル（2.0g）、酢酸（20ml）、水（５ml）の混合
物を100℃で１時間加熱後濃縮した。残留物をシ
リカゲル（100g）のカラムにかけ、クロロホル
ム−アセトン−ギ酸（20：１：0.1）で溶出した。
最初の溶出物をエタノールから再結晶し、６−イ
ソプロペニル−４−オキソ−4H−１−ベンゾピ
ラン−３−カルボニトリルの無色結晶（600mg）
を得た。 融点：142°−144℃ 参考例 ４ ６−（１−ブロモ−１−メチル）エチル−４−
オキソ−4H−１−ベンゾピラン−３−カルボニ
トリル（2.0g）、酢酸ナトリウム（575mg）、ジメ
チルホルムアミド（20ml）の混合物を60℃で１時
間加熱したのち濃縮し、残留物をクロロホルムに
溶解した。水洗、乾燥（硫酸ナトリウム）後、ク
ロロホルムを留去し、残留物をシリカゲル
（100g）のカラムにかけ、クロロホルム−アセト
ン−ギ酸（20：１：0.1）で溶出した。最初の溶
出物をエタノールから再結晶し、６−イソプロペ
ニル−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−３
−カルボニトリルの無色結晶（1.07g）を得た。
融点：142°−144℃ 参考例 ５ ６−イソプロペニル−４−オキソ−4H−１−
ベンゾピラン−３−カルボニトリル（800mg）、エ
タノール（40ml）、ピペリジン（0.6ml）、シアノ
酢酸エチルエステル（0.7ml）の混合物を３時間
加熱還流したのち室温で一夜放置した。析出した
結晶をろ取し、エタノールから再結晶すると、エ
チル２−アミノ−７−イソプロペニル−５−オキ
ソ−5H−〔１〕ベンゾピラノ〔２，３−ｂ〕ピリ
ジン−３−カルボキシラートの無色結晶（1.09g）
が得られた。 融点：227°−230℃（分解） 参考例 ６ エチル ７−イソプロペニル−５−オキソ−
5H−〔１〕ベンゾピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジン
−３−カルボキシラート（400mg）、ｍ−クロロ過
安息香酸（340mg）、クロロホルム（20ml）の混合
物を１時間加熱還流したのち、水、10％ハイドロ
サルフアイト ナトリウム水溶液、水の順で洗
い、クロロホルム層を乾燥（硫酸ナトリウム）し
た。クロロホルムを留去し、残留物をシリカゲル
（50g）、クロロホルム−アセトン−ギ酸（20：
１：0.1）で精製した。最初に溶出物をクロロホ
ルムから再結晶すると、エチル２−アミノ−７−
（１，２−エポキシ−１−メチル）エチル−５−
オキソ−5H−〔１〕ベンゾピラノ〔２，３−ｂ〕
ピリジン−３−カルボキシラートの無色結晶
（230mg）が得られた。本品は明確な融点を示さな
い。 NMR（CDCl3）δ：1.41（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），
1.79（3H，ｓ），2.83（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），3.03
（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），4.40（2H，ｑ，Ｊ＝７
Hz），5.95（1H，br），7.45（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz），
7.70（1H，dd，Ｊ＝2and9Hz），8.27（1H，ｄ，Ｊ
＝２Hz），8.35（1H，br），9.14（1H，ｓ）。 参考例 ７ エチル ２−アミノ−７−（１，２−エポキシ
−１−メチル）エチル−５−オキソ−5H−［１］
ベンゾピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カル
ボキシラート（800mg），５％パラジウム−炭素
（700mg），エタノール（50ml）、テトラヒドロフラ
ン（150ml）の混合物を室温下常圧で２時間接触
還元した。反応終了後、触媒をろ去し、ろ液を濃
縮乾固し、残留物をシリカゲル（80g）、クロロ
ホルム−アセトン−ギ酸（９：１：0.1）で精製
した。溶媒を留去後、残留物をクロロホルムから
再結晶し、エチル ２−アミノ−７−（２−ヒド
ロキシ−１−メチル）エチル−５−オキソ−5H
−［１］ベンゾピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−
３−カルボキシラートの無色プリズム晶（499mg）
を得た。 融点：255°−256℃ 実施例 １ エチル ２−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−
１−メチル）エチル−５−オキソ−5H−［１］ベ
ンゾピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボ
キシラート（480mg）、エタノール（40ml）、水
（５ml）、1N水酸化ナトリウム（５ml）の混合物
を50℃で80分間加熱したのち濃縮し、残留物を水
に溶かし、10％塩酸で酸性した。沈殿をろ取、水
洗し、ジメチルホルムアミド−エタノール−水か
ら再結晶し、２−アミノ−７−（２−ヒドロキシ
−１−メチル）エチル−５−オキソ−5H−［１］
ベンゾピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カル
ボン酸（386mg）の無色結晶を得た。 融点：＞300℃ 発明の効果 本発明の化合物（）あるいはこれらの塩類は
抗アレルギー作用を有し、なかでも前記のごとき
特定の有機アミン類との塩はとくにすぐれた抗ア
レルギー作用を奏するものであつて、たとえばア
レルギー性喘息、アレルギー性皮フ炎、枯草熱な
どのアレルギー性疾患の予防、治療剤として有用
である。さらにこれらのアルカリ金属塩、有機ア
ミン塩は水に対する溶解性がよく、またそれらの
水溶液は安定であつて、注射剤、水剤などの製剤
化の際に便利である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 【式】 〔式中、ＲおよびR1は水素または低級アルキ
ルを示す〕で表わされる２−アミノ−５−オキソ
−5H−〔１〕ベンゾピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジ
ン−３−カルボン酸誘導体またはその塩、 ２ 一般式 【式】 〔式中、ＲおよびR1は水素または低級アルキ
ルを、R2は低級アルキルをそれぞれ示す〕で表
わされる化合物を加水分解反応に付すことを特徴
とする一般式。 【式】 〔式中、ＲおよびR1は前記と同意義を示す〕
で表わされる２−アミノ−５−オキソ−5H−
〔１〕ベンゾピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３
−カルボン酸誘導体またはその塩の製造法。
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60056909A JPS61215393A (ja) | 1985-03-20 | 1985-03-20 | ２−アミノ−５−オキソ−５Ｈ−〔１〕ベンゾピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−カルボン酸誘導体およびその製造法 |
| KR1019860000323A KR920010047B1 (ko) | 1985-01-28 | 1986-01-20 | 2-아미노-5-옥소-5H-[1]벤조피라노[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 유도체의 제조방법 |
| CA000500151A CA1290758C (en) | 1985-01-28 | 1986-01-23 | 2-amino-5-oxo-5h-¬1|benzopyrano¬2,3-b|pyridine-3- carboxylic acid derivatives and their production |
| ES551201A ES8707537A1 (es) | 1985-01-28 | 1986-01-24 | Un metodo para preparar derivados de acido 2-amino-5-oxo-5h-1 benzopirano 2,3-b piridin-3-carboxilico |
| DE8686300502T DE3666589D1 (en) | 1985-01-28 | 1986-01-27 | 2-amino-5-oxo-5h-û1¨benzopyranoû2,3-b¨pyridine-3-carboxylic acid derivatives and their production |
| EP86300502A EP0191568B1 (en) | 1985-01-28 | 1986-01-27 | 2-Amino-5-oxo-5H-[1]benzopyrano[2,3-b]pyridine-3-carboxylic acid derivatives and their production |
| PT81913A PT81913B (pt) | 1985-01-28 | 1986-01-27 | Processo para a preparacao de derivados do acido 2-amino-5-oxo-5h-{1} benzopirano {,3-b}-piridino-3-carboxilico |
| AT86300502T ATE47594T1 (de) | 1985-01-28 | 1986-01-27 | 2-amino-5-oxo-5h(1>benzopyrano(2,3b>pyridincarbons|urederivate und ihre herstellung. |
| US06/823,479 US4716167A (en) | 1985-01-28 | 1986-01-28 | 2-amino-5-oxo-5H-[1]benzopyrano[2,3-b]pyridine-3-carboxylic acid derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60056909A JPS61215393A (ja) | 1985-03-20 | 1985-03-20 | ２−アミノ−５−オキソ−５Ｈ−〔１〕ベンゾピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−カルボン酸誘導体およびその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61215393A JPS61215393A (ja) | 1986-09-25 |
| JPH0588237B2 true JPH0588237B2 (ja) | 1993-12-21 |
Family
ID=13040582
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60056909A Granted JPS61215393A (ja) | 1985-01-28 | 1985-03-20 | ２−アミノ−５−オキソ−５Ｈ−〔１〕ベンゾピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−カルボン酸誘導体およびその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61215393A (ja) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5152199A (en) * | 1974-10-31 | 1976-05-08 | Yoshitomi Pharmaceutical | Shinkinaarukoorujudotaino seiho |
| JPS53111097A (en) * | 1977-03-08 | 1978-09-28 | Takeda Chem Ind Ltd | 1-azaxanthone derivative and its preparation |
| JPS53111096A (en) * | 1977-03-08 | 1978-09-28 | Takeda Chem Ind Ltd | 1-azaxanthone-3-carboxylic acid derivative and its preparation |
| JPS5825677B2 (ja) * | 1977-09-26 | 1983-05-28 | 武田薬品工業株式会社 | ３−テトラゾ−ル−１−アザキサントン誘導体およびその製造法 |
| JPS59216888A (ja) * | 1983-05-19 | 1984-12-06 | Takeda Chem Ind Ltd | ５―オキソ―５Ｈ―〔１〕ベンゾピラノ〔２，３―ｂ〕ピリジン誘導体，その製造法および治療剤 |
-
1985
- 1985-03-20 JP JP60056909A patent/JPS61215393A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61215393A (ja) | 1986-09-25 |
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