JPH0617316B2 - 経皮吸収製剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は，含有される薬物を効果的に吸収させうる経皮
吸収製剤に関する。

（従来の技術） 全身もしくは局部での薬効を得るために，経皮（経粘膜
を含む）投与形製剤を用い，薬物（生理活性物質）を皮
膚（粘膜を含む）を介して吸収させることが行われてい
る。この経皮投与法は，従来の経口投与法に比べて利点
が多い。例えば，薬物を経口投与すると，腸で吸収され
た薬物は肝臓へ循環して代謝を受けるため，その薬効を
発揮する前にかなりの量が分解されてしまう。これに対
して，経皮投与法では，吸収された薬物は体内の初回循
環時に肝臓を通過しない。そのため，肝臓での代謝によ
り薬効が大幅に減じるということがない。非ステロイド
系抗炎症剤を経口投与すると胃腸障害を生じやすいが，
経皮投与ではこのような胃腸障害が生じにくい。薬物の
吸収性をコントロールすれば，薬物が短時間に大量に吸
収されるために起こる副作用を軽減することが可能とな
る。長時間にわたり一定の血中濃度を維持できれば薬物
の投与回数を減らすこともできる。

しかし，経皮吸収製剤を用いて薬物を投与しても，該薬
物が皮膚を透過しにくく生体利用率（バイオアベイラビ
リティ）が低い場合が多い。これに対して，経皮吸収製
剤の剤形の改良，薬物を含有する基剤の改良，経皮吸収
促進剤の添加などの研究が行われている。これらのう
ち，剤形の改良および基剤の改良という手段により，含
有される薬物の種類によってはある程度の効果が得られ
るが画期的な吸収作用の向上は期待できない。そのた
め，もっぱら経皮吸収促進剤を含有し薬物の経皮吸収性
を高くした製剤の研究が進められている。

薬物の経皮吸収にあたっては，皮膚表面に存在する角質
層が体内へ異物が侵入するのを防ぐバリアー機能を有す
るため，該薬物が皮膚を通して吸収されないのがその主
な原因と考えられる。そのため，角質層のバリアー機能
を弱めて充分な量の薬物を吸収させるべく吸収促進剤を
含有させた製剤が製造されている。このような製剤に含
有される経皮吸収促進剤のうち，例えば，サリチル酸，
尿素，ジメチルスルホキシドは角質を溶解することが知
られているが、これらを添加しても薬物の経皮吸収性は
必ずしも良好ではない。プロピレングリコール，グリセ
リン，ピロリドンカルボン酸ソーダなどは角質層に水分
を保持させ得るが，薬物吸収促進効果がほとんど認めら
れない。上記化合物の他，ミリスチン酸イソプロピル，
アジピン酸イソプロピルなどの有機酸エステル類；ラウ
リル硫酸ナトリウム，ポリオキシエチレン−20−ソルビ
タンモノラウレートなどの界面活性剤；チオグリセロー
ル，尿素誘導体またはピロリドン型化合物とハロゲン化
炭化水素などとの混合物（特開昭60-13720号公報）；チ
オグリコール酸カルシウム（特開昭60-11431号公報）；
１−置換アザシクロアルカン−２−オン−（特公昭60-3
7092号公報）なども知られている。しかしこれらの吸収
促進剤を用いても皮膚を通しての薬物の吸収量は必ずし
も充分であるとはいえず，そのため実用的な薬埋効果が
得られない場合が多い。上記促進剤のうちには，悪臭の
原因となったり化合物自体が皮膚を刺激し紅斑やかぶれ
の原因となることもある。液体の吸収促進剤のうち強力
な溶剤としての作用を有するものは，合成樹脂を溶解さ
せる場合もある。そのため接触する製剤容器，衣類，装
身具などから刺激物質を溶出し，これが皮膚かぶれの原
因となることもある。さらに，吸収促進剤自体が吸収さ
れて毒性を示す場合もある。特に粘膜を介して薬物を吸
収させる経粘膜吸収製剤の場合は，皮膚に対する場合よ
りも刺激性がより強く発現され，長時間の使用が困難で
あることが多い。毒性の高い化合物も多い。経粘膜吸収
製剤に現在用いられている吸収促進剤は，使用しうる薬
物が比較的限定されるという欠点もある。このように，
薬物を効果的に吸収させて充分な薬埋効果を与え，かつ
皮膚に対して安全性の高い経皮吸収製剤はいまだ得られ
ていないのが現状である。

（発明が解決しようとする問題点） 本発明は上記従来の欠点を解決するものであり，その目
的とするところは，含有する薬物を効果的に皮膚（粘膜
を含む）を通じて吸収させうる製剤を提供することにあ
る。本発明の他の目的は，含有される薬物の経皮吸収性
を高め，かつ皮膚に対する刺激性がなく生体に対して安
全な吸収促進剤を含有する経皮吸収製剤を提供すること
にある。本発明のさらに他の目的は，基剤の性質を変化
させることがなく，しかも，含有される薬物の変性が生
じることのない吸収促進剤を含有する経皮吸収製剤を提
供することにある。

（問題点を解決するための手段） 発明者らは，従来，経皮吸収促進剤として用いられてき
た界面活性剤の作用に注目し，その副作用を低減させる
ことを目的に，生化学の分野で用いられる各種ノニオン
系界面活性剤，特に膜蛋白質溶解剤のスクリーニングを
行った。その結果，特定のタイプのグルコース誘導体が
経皮吸収促進剤として有用であることを見出した。それ
ゆえ，本発明の経皮吸収製剤は，次式(I)および／また
は(II)で示されるＤ−（チオ）−グルコシドおよび薬物
を含有し，そのことにより上記目的が達成される： ここで，Ｘは０またはＳ；R₁およびR₂はそれぞれ独立し
てＣ₄〜Ｃ₂₀の飽和または不飽和炭化水素残基，または
Ｃ₄〜Ｃ₂₀でありポリオキシアルキレン基を有する飽和
または不飽和の炭化水素残基である。

本発明において，例えば「経皮吸収促進剤」は「経粘膜
吸収促進剤」をも包含していう。このように，「経皮」
とは，「皮膚を介する」ことのみならず「粘膜（口腔粘
膜，眼粘膜，鼻腔粘膜，腔粘膜，直腸粘膜など）を介す
る」ことも包含する。「皮膚」は，特に注意書きのない
限り，「粘膜」を包含する。

本発明に吸収促進剤として用いられる上記化合物として
は，ｎ−ブチル−Ｄ−グルコピラノシド，ｎ−オクチル
−α−Ｄ−グルコピラノシド，ｎ−オクチル−β−Ｄ−
グルコピラノシド，ｎ−オクチル−β−Ｄ−チオグルコ
ピラノシドなどが挙げられる。

上記吸収促進剤は製剤中に0.1〜30重量％の割合で含有
される。この割合は、軟膏剤，クリーム製剤，液剤，坐
剤などでは製剤全体に対する含有量を示し，テープ製剤
やパップ剤などの貼付剤では，薬物含有量に対する含有
量を示す。後述の薬物含有量についても同様である。吸
収促進剤の量が過少であると薬物の吸収促進効果が得ら
れない。過剰であっても薬物の吸収性はそれ以上向上し
ないばかりか，基剤との相溶性が悪化する場合もある。

使用される薬物（生埋活性物質）は経皮投与により生体
膜を透過しうるものであればよく，特に限定されない。
皮膚および粘膜のうち，皮膚を介して投与される薬物と
しては，消炎鎮痛剤，ホルモン剤，消毒殺菌剤，抗ヒス
タミン剤，抗真菌剤，ビタミン剤，吸歛剤，紫外線吸収
剤，金属イオン封鎖剤，催眠・鎮静剤，向精神・抗てん
かん剤，抗パーキンソン病剤，強心剤，抗不整脈剤，抗
狭心症剤，抗高血圧剤，鎮痒剤，引赤発泡剤，皮膚軟化
剤，発汗防止・防臭剤，頭髪用剤などが挙げられる。

上記薬物のうち消炎鎮痛剤としては，アミノ安息香酸エ
チル，塩酸ジブカイン，塩酸テトラカイン，塩酸プロカ
イン，リドカイン，サリチル酸メチル，グアイアズレ
ン，グアイアズレンスルホン酸ナトリウム，アルミニウ
ムクロロヒドロキシアラントイネート，ベンダザック，
インドメサシン，グリチルレチン酸，グリチルリチン
酸，ブフェキサマック，デキストラン，硫酸ナトリウ
ム，クロタミトン，フルフェナム酸ブチル，アラントイ
ン，アロエ末，イクタモール，グリチルリチン酸ジカリ
ウム，グリチルリチン酸モノアンモニウム，β−グリチ
ルレチン酸，ステアリン酸グリチルレチニル，グリチル
レチン酸ステアリル，ヒノキチオールなどがある。

ホルモン剤としては，ヒドロコルチゾン，酢酸ヒドロコ
ルチゾン，酪酸ヒドロコルチゾン，フルオシノロンアセ
トニド，ピバル酸フルメタゾン，フルオシノニド，フル
オロメソロン，プロピオン酸ベクロメタゾン，デキサメ
タゾン，デキサメタゾンリン酸ナトリウム，酢酸デキサ
メタゾン，フルドロキシコルチド，吉草酸ベタメタゾ
ン，ジプロピオン酸ベタメタゾン，トリアムシノロンア
セトニド，プレドニゾロン，メチルプレドニゾロン，酢
酸メチルプレドニゾロン，吉草酸ジフルコルトロン，プ
ロピオン酸クロベタゾール，アムシノニド，ハルシノニ
ド，吉草酸酢酸プレドニゾロン，酪酸プロピオン酸ヒド
ロコルチゾンなどの副腎皮質ホルモン；エストラジオー
ル，エストロン，エチニルエストラジオール，ジエチル
スチルベストール，ヘキセストロール，プロスタグラン
ジン類などのその他のホルモン剤がある。

消毒殺菌剤としては，フェノール，レゾルシン，サリチ
ル酸，ヘキサクロロフェン，マーキュロクローム，チメ
ロサール，アクリノール，ヨウ素，塩化ベンザルコニウ
ム，塩化ベンゼトニウム，ペニシリンＶ，ベンザペニシ
リンＧ，ストレプトマイシン，クロラムフェニコール，
テトラサイクリン，塩酸テトラサイクリン，エリスロマ
イシン，フラジオマイシン，硫酸フラジオマイシン，バ
シトラシン，塩酸オキシテトラサイクリン，硫酸カナマ
イシン，カナマイシン，クロロマイセチン，ポリミキシ
ンＢ，ニトロフラゾン，過マンガン酸カリウム，ホウ
酸，ホウ砂，安息香酸，安息香酸ナトリウム，サリチル
酸ナトリウム，ソルビン酸，ソルビン酸カリウム，デヒ
ドロ酢酸，デヒドロ酢酸ナトリウム，パラオキシ安息香
酸エチル，パラオキシ安息香酸ブチル，パラオキシ安息
香酸プロピル，パラオキシ安息香酸メチル，イソプロピ
ルメチルフェノール，クレゾール，クロルキシレノー
ル，チモール，パラクロルフェノール，感光素101号，
感光素201号，クロラミンＴ，チアントール，塩化リゾ
チーム，塩酸クロルヘキシジン，グルコン酸クロルヘキ
シジン，トリクロロカルバニリド，３−トリフルオルメ
チル−４，４′−ジクロロカルバニリド，ヘキサクロロ
フェンなどがある。

抗ヒスタミン剤としては、塩酸イソチペンジル，ジフェ
ニルイミダゾール，硫酸クレミゾール，ジフェンヒドラ
ミン，ラウリル硫酸ジフェンヒドラミン，マレイン酸ク
ロルフェニラミンなどが；抗真菌剤としては，クリサロ
ピン，ウンデシレン酸，ウンデシレン酸亜鉛，ペンタク
ロルフェノール，酢酸フェニル水銀，チメロサール，ト
リコマイシン，トルナフテート，フェニルヨードウンデ
シノエート，クロトリマゾール，ハロプロジン，バリオ
チン，ピロールニトリン，シッカニン，ナイスタチン，
エキサラミド，シクロピロクス・オラミン，硝酸ミコナ
ゾール，硝酸エコナゾール，硝酸イソコナゾールなどが
ある。

ビタミン剤としては，レチノール，酢酸レチノール，パ
ルミチン酸レチノール，デヒドロレチノール，エルゴカ
ルシフェロール，dl−α−トコフェロール，酢酸dl−α
−トコフェロール，コハク酸dl−α−トコフェロールカ
ルシウム，ユビキノン，フィトナジオン，メナキノン，
メナジオン，チアミン塩酸塩，チアミン硝酸塩，チアミ
ンリン塩酸，リボフラビン，フラビンモノヌクレオチ
ド，リボフラビン酪酸エステル，塩酸ピリドキシン，
５′−リン酸ピリドキサール，ジカプリル酸ピリドキシ
ン，ジパルミチン酸ピリドキシン，トリパルミチン酸ピ
リドキシン，シアノコバラミン，ヒドロキシコバラミ
ン，デオキシアデノシルコバラミン，メチルコバラミ
ン，ニコチン酸，ニコチン酸アミド，ニコチン酸ベンジ
ル，パントテン酸カルシウム，パントテン酸ナトリウ
ム，パントテニルアルコール，ジカルボエトキシパント
テン酸エチルエステル・プロピレングリコール液，アセ
チルパントテニルエチルエーテル，パントテニルエチル
エーテル，ビオチン，葉酸，コリン，イノシトール，ア
スコルビン酸，アスコルビン酸ナトリウム，ステアリン
酸アスコルビル，パルミチン酸アスコルビル，ジパルミ
チン酸アスコルビルなどがある。

吸歛剤としては、酸化亜鉛，カラミン，硫酸アルミニウ
ム，酢酸鉛，次硝酸ビスマス，次没食子酸ビスマス，タ
ンニン酸，塩化酸化ジルコニウム，アラントインクロル
ヒドロキシアルミニウム，アラントインジヒドロキシア
ルミニウム，アルミニウムヒドロキシクロライド，塩化
亜鉛，塩化アルミニウム，塩化第二鉄，カラミン，塩化
性臭化アルミニウム，アルミニウムフェノルスルホン
酸，アルミニウムナフタリンスルホン酸，硫酸アルミニ
ウムカリウム，パラフェノールスルホン酸亜鉛などがあ
る。

紫外線吸収剤としては，ウロカニン酸，４−メトキシケ
イ皮酸−２−エトキシエチル，パラアミン安息香酸エチ
ル，２−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）ベン
ゾトリアゾール，２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾ
フェノンなどが；金属イオン封鎖剤としては，エデト酸
二ナトリウム，クエン酸ナトリウム，ポリリン酸ナトリ
ウム，メタリン酸ナトリウム，グルコン酸などがある。
催眠・鎮静剤としては，バルビタール，チオペンター
ル，抱水クロラール，臭化カリウムなどが；向精神・抗
てんかん剤としては、クロルプロマジン，レセルピン，
クロルジアゼポキシドなどが；抗パーキンソン病剤とし
ては，クロルゾキサゾン，レボドパなどが；強心剤とし
ては，ジギトキシン，ジゴキシンなどが；抗不整脈剤と
しては，塩酸プロカインアミド，塩酸プロプラノール，
塩酸リドカイン，塩酸インデノロールなどが；抗狭心剤
としては，ジピリダモール，亜硝酸アミル，ニトログリ
セリン，硝酸イソソルビドなどが；抗高血圧剤として
は，レセルピン，硫酸グアネチジンなどが；鎮痒剤とし
ては，イクタモール，モクタール，カンフル，チモー
ル，ジフェンヒドラミン，クロルフェニラミン，塩酸プ
ロメタジン，Ｎ−エチル−ｏ−クロトノトルイジンなど
が；引赤発泡剤としては，カンタリス，トウガラシチン
キ，イクタモール，テレピン油，次没食子酸ビスマスな
どが；皮膚軟化剤としては，精製硫黄，沈降硫黄，サリ
チル酸，尿素などが；発汗防止・防臭剤としては，塩化
アルミニウム，硫酸アルミニウム，酢酸アルミニウム，
フェノールスルホン酸アルミニウム，過ホウ酸ナトリウ
ムなどが；頭髪用剤としては，二硫化セレン，臭化アル
キルイソキノリニウム，ジンクピリチオン，ビフェナミ
ン，チアントール，カンタリスチンキ，ジョウキョウチ
ンキ，トウガラシチンキ，臭素酸カリウム，臭素酸ナト
リウム，塩化カルプロニウム，塩化アセチルコリン，塩
化ピロカルピン，ビタミンＡ油などがある。

粘膜を介して投与される薬物としては，抗炎症剤，催眠
鎮静剤，神経用剤，抗生物質，抗悪性腫瘍剤，抗ヒスタ
ミン剤，サルファ剤，強心剤，抗不整脈剤，抗狭心症
剤，抗高血圧剤，多糖類生理活性物質，ペプチド型抗腫
瘍性物質，酵素剤，ペプチドホルモン，ペプチドホルモ
ン放出・抑制因子，ポリヌクレオチドなどが挙げられ
る。

上記薬物のうち抗炎症剤としては、アセチルサルチル
酸，アセトアミノフェン，アミノピリン，インドメサシ
ン，メプタチノール，イブプロフェン，ペンタゾシン，
ナプロキセン，サリチル酸ナトリウム，オキシフェンブ
タゾン，塩酸チノリジン，フェプラゾン，フルフェナム
酸，メフェナム酸，プレドニゾロン，デキサメタゾン，
酢酸ヒドロコルチゾン，アセトアニリドなどがある。催
眠鎮静剤としては，フェノバルビタール，抱水クロラー
ル，ジアゼパムなどが；神経用剤としては、Ｌ−ＤＯＰ
Ａ，メピバカイン，クロルプロマジン，レセルピン，ク
ロルジアゼポキシド，クロルゾキサゾンなどがある。

抗生物質としては，ペニシリン，セファロスポリン，エ
リスロマイシン，テトラサイクリン，クロラムフェニコ
ール，ストレプトマイシン，セファトリジン，フィリピ
ン，アンフォテリシンＢ，グラミンジンＡ，バチトラジ
ンＡなどが；抗悪性腫瘍剤としては，５−フルオロウラ
シル，シクロホスファミド，ブスルファン，アクチノマ
イシン，スルフィゾキサゾール，スルファニルアミド，
ニトロフラントイン，パラアミノサリチル酸などががあ
る。抗ヒスタミン剤としては，トリペレナミン，インサ
イペンジル，クロルフェニラミン，ジフェンヒドラミ
ン，プロメタジンなどが；サルファ剤としては、スルフ
ァモノメトキシ，スルファメタゾールなどが，強心剤と
しては，ジギトキシン，ジゴキシンなどが，抗不整脈剤
としては，塩酸プロカインアミド，塩酸プロプラノール
などが；抗狭心症剤としては，ジピリダモール，亜硝酸
アミルなどが；抗高血圧剤としては，レセルピン，硫酸
グアネチジンなどがある。

多糖類生理活性物質としては，ヘパリン，デキストラン
硫酸，ペントサン硫酸（ヘパリノイド），コンドロイチ
ン硫酸およびその塩などが；ペプチド型抗腫瘍性物質と
しては、グルコアミラーゼインヒビター，ブレオマイシ
ン，ネオカルチノスタン，Ｌ−アスパラギナーゼなど
が；酵素剤としては，トリプシン，キモトリプシン，ブ
ロメライン，パパイン，プロテナーゼ，パーオキシダー
ゼ，ナガーゼ，プロクターゼ，セラチオペプチダーゼ，
セアプローゼ，リゾチーム，ストレプトキナーゼ，スト
レプトドルナーゼ，プラスミン，ウロキナーゼ，チトク
ロームＣ，ヒアルロニダーゼ，フィブリノリシン，トロ
ンビン，カリジン，カリクレイン，プラスミン，グルコ
ースオキシダーゼ，β−ガラクトシダーゼ，フイチン，
デオキシリボヌクレアーゼ，コリンエステラーゼ，プロ
ナーゼ，パンクレアチンなどがある。ペプチドホルモン
としては、カルシトニン，パラトルモン，レラキシン，
インスリン，グルカゴン，プロラクチン，アドレノコル
チコトロピン(ACTE)，性腺刺激ホルモン，チロトロピン
(TSH)，成長ホルモン(HGH)，黄体形成ホルモン(LH)，卵
胞刺激ホルモン(FSH)，オキシトシン，バゾプレシン，
抗利尿ホルモン，コヘリン，メラニン細胞刺激ホルモン
(MSH)，ガストリン，テトラガストリン，ペンタガスト
リン，セクレチン，パンクレオザイミン，コレシストキ
ユン，サブスタンスＰ，ゴナドトロン(HCG)，バゾプレ
シンなどがある。ペプチドホルモン放出・抑制因子とし
ては，副腎皮質刺激ホルモン放出因子(ACTH-RH)，卵細
胞刺激ホルモン放出因子(FSH-RH)，成長ホルモン放出因
子(GH-RH)，黄体形成ホルモン放出因子(LH-RH)，プロラ
クチン放出因子(PR-RH)，プロラクチン抑制因子(PR-I
H)，甲状腺刺激ホルモン放出因子(TSH-RH)などがある。
ポリヌクレオチドとしては，ポリリボヌクレオチド，ポ
リイノシン酸とポリシチジル酸の錯体，ポリアデニル酸
とポリウリジル酸の錯体，ポリデオキシリボヌクレオチ
ドなどがある。その他，インスリン分泌活性化蛋白質(I
AP)，脾塩基性トリプシンインヒビター，アンチパイン
塩酸塩，キモスタチンＡ，エラスタチナール，ペプスタ
チンＡ，ポリリシン，ポリオルニチン，ポリエチレンイ
ミン，ポリビニルアミンなどが挙げられる。これら薬物
の配合量は，薬物の種類，製剤の使用目的などにより異
なるが，通常，薬物は製剤中に0.01〜30重量％の割合で
含有される。

本発明製剤の形態には，経皮投与型製剤としては貼付剤
（支持体表面に粘着性を有する薬物含有層が形成された
テープ製剤やパッチ剤，支持体表面に比較的粘着性に乏
しい薬物含有層が形成されたパップ剤など），軟膏剤や
クリーム製剤，液剤（懸濁液剤を含む）などが；経粘膜
投与型製剤としては点鼻剤，点眼剤，坐剤，液剤などが
ある。

上記製剤のうち，テープ製剤やパッチ剤の薬物含有層に
用いられる基剤としては，アクリル酸エステルを（共）
重合成分とする（共）重合体，天然ゴム，合成イソプレ
ンゴム，スチレン−ブタジエンゴム，ポリイソブチレ
ン，スチレン−イソプレン共重合体，ポリビニルエーテ
ル，シリコンゴムなどが用いられる。。粘着性を付与す
るため必要に応じて粘着付与樹脂が利用される。それに
は，ロジン，ロジン誘導体，ポリテルペン樹脂，クマロ
ン−インデン樹脂，石油系樹脂，テルペンフェノール樹
脂などがある。さらに必要に応じて薬物含有層中には液
状ポリブテン，鉱油，ラノリン，液状ポリイソプレン，
液状ポリアクリレートなどの可塑剤；充填剤；老化防止
剤などが含有される。

パップ剤の薬物含有層を形成する基剤としては，アルギ
ン酸ナトリウム，ゼラチン，コーンスターチ，トラガン
トガムなどの天然ポリマー；セルロース誘導体（例えば
メチルセルロース，ヒドロキシエチルセルロース，カル
ボキシメチルセルロース），デンプン誘導体（デンプン
分解物を含む；例えば，デキストリン，カルボキシメチ
ルデンプン）などの天然ポリマーから誘導されるポリマ
ー；ポリビニルアルコール，ポリアクリル酸ナトリウ
ム，メトキシエチレン−無水マレイン酸共重合体，ポリ
ビニルエーテル，ポリビニルピロリドンなどの合成ポリ
マーがある。薬物含有層には上記基剤以外に保湿剤とし
てグリセリン，プロピレングリコールなどの多価アルコ
ールや精製水が含有される。その他，必要に応じて無機
充填剤（カオリン，ベントナイト，亜鉛華，二酸化チタ
ンなど）；粘度調整剤；架橋剤；老化防止剤などが含有
される。

貼付剤（テープ製剤，パップ剤，パッチ剤など）の支持
体としては，貼付剤に通常利用される支持体が用いられ
る。このような支持体の素材としては、酢酸セルロー
ス，エチルセルロース，ポリエチレンテレフタレート，
酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体，ナイロン，エチレン
−酢酸ビニル共重合体，可塑化ポリ塩化ビニル，ポリウ
レタン，ポリエチレン，ポリ塩化ビニリデン，アルミニ
ウムなどがある。これらは，例えば，単層のシート（フ
ィルム）や二枚以上の積層（ラミネート）体として用い
られる。アルミニウム以外の素材は織布や不織布として
利用してもよい。

貼付剤を得るには，例えば，上記基剤に薬物および吸収
促進剤，さらに必要に応じて粘着付与剤，可塑剤，保湿
剤，充填剤などを加えて混合し，離型紙上に塗布して薬
物含有層を形成し，これを支持体表面へ積層・密着させ
る。離型紙は貼付剤の使用時に剥離される。上記薬物と
吸収促進剤とを含有する混合液を直接支持体表面に塗布
してもよい。

得られた貼付剤のうち基剤用ポリマーとして非水溶性ポ
リマー，例えばアクリル系ポリマーを用いたものは，通
常，薬物含有層自体が粘着性を有する。これに対して，
水溶性ポリマーを用いた場合は，通常，薬物含有層には
粘着性がなく，パップ剤の形態の貼付剤となる。

軟膏剤，クリーム製剤の基剤の主成分はミツロウ，油
脂，ラノリン，白色ワセリン，パラフィン，プラスチベ
ース，ゼレン50Ｗ（商品名），高級脂肪酸，高級アルコ
ール，マクロゴール，カルボキシビニルポリマーなどで
ある。この他，必要に応じて脂溶性溶解剤，精製水，水
溶性溶解剤，安定化剤，pH調整剤などが用いられる。上
記脂溶性溶解剤としては，流動パラフィン，ミリスチン
酸イソプロピル，セバシン酸ジエチルなどが，水溶性溶
解剤としては，アルコール（例えばエタノール），多価
アルコール（例えばグリセリン）などが用いられる。軟
膏剤やクリーム製剤を得るには，例えば上記基剤，薬
物，経皮吸収促進剤，さらに必要に応じて精製水，水溶
性溶解剤，pH調整剤などを加えて均一に混合する。

液剤の場合には，精製水，エタノール，グリコール類，
トラガント，アラビアゴム，アルギン酸ナトリウム，ゼ
ラチン，メチルセルロース，カルボキシメチルセルロー
ス等の混合溶液が用いられる。これら混合溶液に薬物，
経皮吸収促進剤，および必要に応じて安定剤などを加え
て液剤（懸濁剤を含む）が調製される。

口腔剤，点鼻剤および点眼剤の基剤としては，水溶性も
しくは非水溶性の各種高分子が用いられる。水溶性高分
子のうち天然高分子としては，アラビアゴム，トラガン
トガム，ローカストビーンガム，グアーガム，キサンタ
ンガム，エコーガム，カラヤゴム，寒天，デンプン，カ
ラゲナン，アルギン酸およびその塩（アルギン酸ナトリ
ウムなど），アルギン酸プロピレングリコール，デキス
トラン，デキストリン，アミロース，ゼラチン，コラー
ゲン，プルラン，ペクチン，アミロペクチンスターチ，
アミロペクチンセミグリコール酸ナトリウム，キチン，
アルブミン，カゼイン，ポリグルタミン酸，ポリアスパ
ラギン酸，グルテンなどがある。半合成高分子として
は，メチルセルロース，エチルセルロース，プロピルセ
ルロース，エチルメチルセルロース，カルボキシメチル
セルロース，ヒドロキシセルロース，ヒドロキシアルキ
ルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，
ヒドロキシプロピルスターチ，カルボキシメチルスター
チ，アルカリ金属カルボキシメチルセルロース，アルカ
リ金属セルロース硫酸塩，セルロースアセテートフタレ
ート，デンプンアクリル酸グラフト重合体，架橋ゼラチ
ン，無水フタル酸変性ゼラチン，コハク酸変性ゼラチン
などがある。合成高分子としては，ポリビニルアルコー
ル；ポリアクリル酸；ポリアクリル酸エステル；ポリビ
ニルピロリドン；ポリビニルメチルエーテル；メチルビ
ニルエステル；ポリアクリル酸およびその塩（ポリアク
リル酸ナトリウムなど）；ポリアクリル酸共重合体（カ
ルボキシビニルポリマー；カーボポール）；ビニルピロ
リドンとアクリル酸エチル，スチレン，酢酸ビニルまた
は他の共重合体性単量体との水溶性共重合体；ポリビニ
ルアセテートまたは酢酸ビニルと，アクリル酸，メタク
リル酸またはクロトン酸との共重合体；ポリビニルスル
ホン酸；ポリイタコン酸；ポリヒドロキシエチルアクリ
レート；ポリアクリルアミド；スチレンまたはエチレン
とマレイン酸無水物との共重合体；アクリルアミドとア
クリル酸との共重合体などがある。非水溶性高分子とし
ては，酢酸ビニル，天然チクルなどがある。

上記基剤の他に必要に応じて水などの各種溶媒や各種添
加剤が含有される。添加剤としては、乳糖，グルコー
ス，蔗糖，結晶性セルロース，サイクロデキストリン，
無水ケイ酸，ケイ酸アルミニウム，タルク，ステアリン
酸カルシウム，ステアリン酸マグネシウム，ビーズワッ
クス，ポリエチレングリコール，ポリリン酸，ステロテ
ックス，ワックス類などがある。口腔剤，点鼻剤および
点眼剤は，上記基剤，薬物，吸収促進剤および必要に応
じて各種溶媒や添加剤を混合して得られる。

坐剤の基剤としては，カカオ脂，パーム油，ヤシ油，分
画ココナッツ油などの油脂；ワセリンなどが挙げられ
る。これら基剤に，薬物，吸収促進剤および必要に応じ
て添加剤を加えて混合し，次いで成形して坐剤が調製さ
れる。

（作用） 本発明の製剤を皮膚表面に密着させると、含有される薬
物が容易に皮膚を通して吸収される。その詳細な機構は
不明であるが、その一因として吸収促進剤が皮膚の細胞
の細胞膜に作用してそのバリヤー性を下げるためと考え
られる。そのため，通常，薬物を透過しにくい皮膚表面
の角質層をも透過するので含有される薬物が容易に皮膚
を通して吸収されると考えられる。従来の製剤を用いた
場合には，皮膚の状態の個体差により含有される薬物の
吸収性に大きなバラツキがあったが，本発明の製剤を使
用することによりこのような個体差も小さくなる。適用
しうる薬物の範囲も極めて広い。

本発明の製剤を用いると必要な薬効を得るのに充分な量
の薬物が容易に吸収されるため，従来のように大量の薬
物を製剤中に含有させる必要がない。つまり，薬物のバ
イオアベイラビリティが高く，充分な治療効果が得られ
る。このような吸収促進効果は従来の吸収促進剤よりも
はるかに高い。さらに，本発明に用いる吸収促進剤は皮
膚に対する刺激性がなく人体への安全性が高い。含有さ
れる薬物を変性させることもない。特に，この吸収促進
剤は，従来，膜蛋白質の溶解剤として用いられているこ
とからも理解されるように，蛋白質を失活させることが
ほとんどない。そのため、例えば蛋白質やポリペプチド
でなる薬物を含む製剤に好適に用いられる。

（実施例） 以下に本発明を実施例につき説明する。

実施例１ (A) テープ製剤の調製：アクリル酸２エチルヘキシル4
0モル％，アクリル酸ブチル50モル％およびビニルピロ
リドン10モル％からなる共重合体を25重量％の割合で含
有する酢酸エチル溶液を調製した。この溶液に共重合体
（固形分）100重量部に対して，薬物としてインドメタ
シン８重量部，経皮吸収促進剤としてラウリル−β−Ｄ
−グルコピラノシド（経皮吸収促進剤）５重量部を添加
して充分に混合した。これを片面がシリコーン処理され
たポリエチレンテレフタレート(PET)フィルム（剥離
紙）上に乾燥後の厚さが60μｍとなるように塗布し，70
℃のギアオーブンで20分間乾燥した。得られた粘着剤層
表面に支持体としてポリエチレンフィルムをラミネート
し，テープ製剤を得た。上記剥離紙は使用時に剥離除去
される。

(B) テープ製剤の性能評価：(A)項で得られたテープ製
剤を用いてin vitro薬物透過性試験およびin vivo薬物
吸収試験を行った。その結果を表１および表２に示す。
後述の実施例２〜４および比較例１の結果もあわせて表
１および表２に示す。試験方法は次のとおりである。

in vitro薬物透過性試験：開口径が25mmのフランツ形拡
散セルを準備する。フランツ形拡散セルのレセプター部
の外壁部には37℃の温水を循環させてレセプター部の温
度を一定に保つ。ヌードマウスの摘出皮膚をセルに装着
する。皮膚とレセプター液との間に気泡が入られないよ
うに注意してレセプター液（生理食塩水）を満たす。
(A)項で得られた貼付剤の試験片（直径20mlの円形）を
貼付し、貼付24時間後にレセプター液をサンプリング
し，逆相系カラムを用いた高速液体クロマトグラフィー
により薬物濃度を測定し，薬物透過率を算出する。

in vivo薬物吸収性試験：貼付剤を60cm²の大きさに裁断
し，これを日本白色家兎（雄）の脱毛した背部の皮膚表
面に貼付した。経時的に家兎の耳介静脈から採血し，遠
心分離を行って血漿を得る。これを逆相系カラムを用い
た高速液体クロマトグラフィーにかけ薬物濃度を測定す
る。

実施例２ 経皮吸収促進剤として，ラウリル−α−Ｄ−グルコピラ
ノシドおよびラウリル−β−Ｄ−グルコピラノシドの混
合物を用いたこと以外は実施例１と同様である。

実施例３ 経皮吸収促進剤として，ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコ
ピラノシド３重量部を用いたこと以外は実施例１と同様
である。

実施例４ 経皮吸収促進剤として，ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−チオグ
ルコピラノシド３重量部を用いたこと以外は実施例１と
同様である。

比較例１ 経皮吸収促進剤を添加しないこと以外は実施例１と同様
である。

実施例５ (A) 軟膏の調製：マクロゴール4000 60重量部およびマ
クロゴール1500 40重量部の混合物にニフェジピン（薬
物）10重量部，ｎ−ブチル−α−Ｄ−グルコピラノシド
およびｎ−ブチル−β−Ｄ−グルコピラノシドの混合物
10重量部を添加し，80℃にて充分に混合して軟膏を得
た。

(B) 軟膏の性能評価：本実施例(A)項で得られた軟膏40
mgをポリエチレンフィルム（20mmφ）に均一に塗布し
た。この軟膏塗布フィルムをヌードマウスの摘出表皮に
貼付し，実施例１(B)項に準じてin vitro薬物透過性試
験を行った。

次に，本実施例(A)項で得られた軟膏500mgを家兎（雄）
の脱毛した背部の皮膚表面(40cm²)に塗布し，経時的に
採血して血液中の薬物濃度をガスクロマトグラフィー(E
CD)により測定した。上記各試験においてはニフェジピ
ンの分解を阻止するため，その操作を遮光下で行った。
それぞれの試験結果を表３および表４に示す。後述の実
施例６〜７および比較例２の結果もあわせて表３および
表に４示す。

実施例６ 経皮吸収促進剤として，ｎ−オクチル−β−Ｄチオグル
コピラノシド６重量部を用いたこと以外は実施例５と同
様である。

実施例７ 経皮吸収促進剤として，ステアリル−α−Ｄ−グルコピ
ラノシドおよびステアリル−β−Ｄ−グルコピラノシド
の混合物10重量部を用いたこと以外は実施例５と同様で
ある。

比較例２ 経皮吸収促進剤を添加しないこと以外は実施例２と同様
である。

実施例８ (A) 液剤の調製：インシュリンを20U/mlの割合で，そ
してラウリル−β−Ｄ−チオグルコピラノシド（経皮吸
収促進剤）を0.5w/v％の割合で0.01Mリン酸緩衝液に溶
解させて液剤を調製した。

(B) 液剤の性能評価：本実施例(A)項で得られた液剤0.
2mlをHIRAIらの方法(International Journal of Pharma
ceutics,７ 317〜325(1981)に従って、ラット（体重25
0g；試験前に20時間絶食させる）の鼻粘膜に投与した。
ラット血中のグルコースの濃度の変化（液剤投与時のグ
ルコース濃度を100％とする）を表５に示す。後述の実
施例９〜10および比較例３の結果もあわせて表５に示
す。

実施例９ 経皮吸収促進剤としてｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピ
ラノシドを0.4w/v％の割合で用いたこと以外は実施例８
と同様である。

実施例10 経皮吸収促進剤としてｎ−ヘプチル−β−Ｄ−グルコピ
ラノシド0.4w/v％の割合で用いたこと以外は実施例８と
同様である。

比較例３ 吸収促進剤を含有しないこと以外は実施例８と同様であ
る。

表５から，実施例８〜10においては，血糖値の低下が認
められ，これはインシュリンが効果的に経粘膜吸収され
る結果であると考えられる。

（発明の効果） このように，特定のタイプのグルコシドを経皮吸収促進
剤として含有する本発明の経皮吸収製剤は，薬物の経皮
吸収性に極めて優れる。そのため，必要な薬理効果を得
るために従来のように大量の薬物を製剤中に含有させる
必要がない。用いられる吸収促進剤は皮膚や粘膜に対す
る刺激性がないため，長時間貼付けしてもかぶれが生じ
ない。生体に対しても無毒である。薬物を変質させるこ
ともない。さらに，吸収促進剤が原因となって薬物が析
出したり，テープ製剤の粘着物性が低下することもな
い。このような製剤では，種々の薬物を経皮吸収させる
ことができる。そのため，含有される薬物の種類により
各種の医療用に利用されうる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次式(I)および／または(II)で示されるＤ
   −（チオ）−グルコシドおよび薬物を含有する経皮吸収
   製剤： ここで，Ｘは０またはＳ；R₁およびR₂はそれぞれ独立し
   てＣ₄〜Ｃ₂₀の飽和または不飽和炭化水素残基，または
   Ｃ₄〜Ｃ₂₀でありポリオキシアルキレン基を有する飽和
   または不飽和の炭化水素残基である。