JPH0635384B2 - キノン誘導体を有効成分とする医薬 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は，キノン誘導体を有効成分とする医薬に関す
る。更に詳しく述べれば， 一般式 〔式中Ａは，式 で示される基または式 （式中ＸおよびＹは同一または相異なる水酸基またはメ
トキシ基を意味する）で示される基を意味する。ｎは１
〜５の整数を意味する〕 で表わされるキノン誘導体およびその薬理的に許容でき
る塩を有効成分とする医薬に関する。

ユビデカレノン（別名CoenzymeQ₁₀，Ubiquinone₁₀）
は，１９５７年，クレーンらによって牛の心筋ミトコン
ドリアから結晶状に分離された物質であり，生体内に広
く分布し，特に細胞内のミトコンドリアに多く存在し，
エネルギー産生系であるミトコンドリアの電子伝達系の
重要な構成成分である。

本発明は，これらユビデカレノンの誘導体について，長
年鋭意研究をおこなってきたが，ユビデカレノンの構造
において，ポリプレニル鎖の末端にカルボキシル基を有
する化合物群が，優れた生理活性を有することを見い出
し，本発明を完成した。

すなわち，本発明化合物は 一般式（Ｉ） 〔式中Ａは，式 で示される基または式 （式中ＸおよびＹは同一または相異なる水酸基またはメ
トキシ基を意味する）で示される基を意味する。ｎは１
〜５の整数を意味する〕 で表わされるポリプレニル鎖の末端にカルボキシル基を
有するキノン化合物である。

本発明化合物は，著しく優れたホスホリパーゼ阻害作
用，抗血小板作用を有しており，これらの作用に基づく
血栓症治療剤，例えば抗血小板剤，抗血栓剤として有用
である。具体的には，ＴＩＡ（一過性脳虚血発作），脳
梗塞（血栓，塞栓），脳動脈硬化症などの脳血管障害，
肺塞栓症をはじめとする各種塞栓症，血管手術および血
液体外循環に伴う術後の血栓と塞栓ならびに血流障害，
Buerger病，閉塞生動脈硬化症，SLE等の膠原病あるいは
白ろう病など四肢動脈の閉塞あるいは狭窄に基づく末梢
血流障害，すい炎及びDIC（播種性血管内凝固症候
群），糖尿病による眼底血管病変などの血管障害の治療
・予防，更にはこれらの疾患の再発防止や予後の改善な
どをあげることができる。

更に本発明化学物は，各種リウマチ性疾患などの炎症性
疾患の治療・予防にも有効である。

本発明の化合物は，種々の方法で製造されうるが，代表
的な方法の一つを述べれば次のとおりである。

製造方法１ 式（Ｉ）においてＡが式 （式中ＸおよびＹは同一または相異なる水酸基またはメ
トキシ基を意味する）で示される基の場合， （式中ｎは１〜５の整数を意味し，Ｒは水素原子または
低級アルキル基を意味する） すなわち，化合物（II）と化合物（III）を例えばシリ
カアルミナあるいはシリカゲル−塩化亜鉛等の触媒を用
いて縮合反応せしめ，目的物質の一つである（Ｉ′）を
得る。なお，式（III）においてＲが低級アルキル基の
場合は，苛性カリ，苛性ソーダなどで加水分解してカル
ボン酸とし，（Ｉ′）とする。

製造方法２ 式（Ｉ）においてＡが式 で示される基の場合 （式中，Ｘ，Ｙ，およびｎは前記の意味を有する） すなわち，化合物（Ｉ′）を，例えば酸化第二鉄，酸化
鉛等の酸化剤で処理することにより目的物質の一つであ
る式（Ｉ″）で表わされるベンゾキノン体とすることが
できる。

また、製造方法１や製造方法２などの方法で得られる、
本発明にかかる化合物は、塩酸、硫酸などの無機酸や、
酢酸、フマル酸などの有機酸、またはナトリウム、カリ
ウムなどのアルカリ金属と塩を形成することができる。
これら塩は、上記製造方法１や製造方法２で得られた化
合物（Ｉ′）や化合物（Ｉ″）を通常の方法で造塩反応
に付すことにより得ることができる。

次に本発明化合物の効果を詳述するために実験例を掲げ
る。

実験例１ ホスホリパーゼＡ₂阻害作用 (1) 実験方法 ジミリスティール・レシチンを基質とし，ホスホリパー
ゼＡ₂により遊離するミリスティン酸を高速液体クロマ
トにより定量することによって，上記の酸素の活性を定
量する前に，下記に示す被験化合物を下記の表１に示す
濃度に添加し，その作用を検討した。

なお，比較例としてCoQ₁₀を用いた。

化合物Ａ： 化合物Ｂ： 化合物Ｃ： 化合物Ｄ： 結果を表１に示す。なお表１の数値は，生理食塩水を10
0とした場合の被験化合物の数値を示し，ホスホリパー
ゼＡ₂阻害作用を示す。

上記の表１より本発明化合物は，CoQ₁₀と比較とし著し
いホスホリパーゼＡ₂阻害作用を有していることが明白
である。

実施例２ ヒト血小板における抗血小板作用 本発明化合物について，ヒト血小板凝集抑制作用をin v
itroで検討した。血小板凝集は，ＰＡＦ（platelet act
ivating factor……１−アルキル−２−アセチル−sn−
グリセロ−３−ホスホコリン），コラーゲン，およびＡ
ＤＰをインデューサーとして用いて下記の如き方法で実
験をおこなった。

(1) 血小板浮遊血漿（PRP……platelet rich plasma）
の調製 健康成人男子の上腕静脈から３．８％クエン酸ソーダ溶
液１容に対し，血液９容の割合で採血した。血液は，10
0×ｇ ８分間遠心し，上清に分離されるＰＲＰを分取
した。

(2) 血小板凝集の測定 上記の方法で調整したＰＲＰ０．２mlに各種濃度の検体
溶液25μを添加し，37℃，３分間incubateし，これに
上述のインデューサー溶液25μを添加し，凝集を惹起
した。インデューサーとしては，ＰＡＦ100ng/ml，コラ
ーゲン１μg/ml，ＡＤＰ５μＭを最終濃度で添加した。
血小板凝集は，二光バイオサイエンス社製のaggregomet
erを用いMustardらの方法〔Mustard,J.F.,Hegaldt,B.,R
owsell H.C.,MacMillan,R.C.J.Lab.clin.Med.64,548-55
9(1964)〕にしたがって測定した。検体化合物の抑制効
果はビヒクル(vehicle)添加PRPの凝集能をコントロール
として，それに対する抑制率で判定した。

(3) 被験化合物は以下のとおりである。

化合物Ａ〜Ｄについては，実験例１に示したとおりであ
る。

化合物Ｅ： 化合物Ｆ： 化合物Ｇ： 化合物Ｈ： 化合物Ｉ： 化合物Ｊ： (4) 結果を表２に示す。

表２の数値はそれぞれ抑制率（％）を示す。

表２から，本発明化合物は，CoQ₁₀と比較して優れた抗
血小板作用を有することが明らかである。

次に本発明化合物の毒性について述べる。

毒性実験 本発明化合物Ａ〜Ｊにつき，ddYマウス♂（体重約25〜3
0ｇ）を用いて急性毒性実験をおこなったところ，経口
投与ではいずれもLD₅₀は500mg/kg以上であった。また，
上記マウス（10匹）尾静脈から本発明化合物Ａ〜Ｊを注
入した場合，10mg/kg30mg/kg，100mg/kgいずれの用量に
おいても生存率は，いずれも10/10で100％であった（し
たがってLD₅₀は100mg/kg以上である）。

本発明化合物をホスホリパーゼ阻害作用に基づく医薬，
抗血小板作用に基づく医薬，例えば具体的には，各種の
抗血小板剤，抗血栓剤，心疾患治療剤，リウマチ性疾患
などの炎症性疾患の治療・予防剤として用いる場合は、
経口投与若しくは非経口投与（筋肉内，皮下，静脈内，
坐薬等）により投与される。投与量は疾患の相違，症
状，患者の年令などにより異なるが通常成人１日あたり
約10mg〜1,000mg，好ましくは約50mg〜500mgである。

本発明の化合物を製剤化するためには，製剤の技術分野
における通常の方法で錠剤，顆粒剤，散剤，カプセル
剤，注射剤，坐導等の剤型とする。

すなわち，経口用固形製剤を調製する場合は主薬に賦形
剤，更に必要に応じて結合剤，崩壊剤，滑沢剤，着色
剤，矯味矯臭剤などを加えた後，常法により錠剤，非膨
錠剤，顆粒剤，散剤，カプセル剤などとする。

賦形薬としては、例えば乳糖，コーンスターチ，白糖，
ブドウ糖，ソルビット，結晶セルロースなどが，結合剤
としては例えば、ポリビニルアルコール，ポリビニール
エーテル，エチルセルロース，メチルセルロース，アラ
ビアゴム，トラガント，ゼラチン，シェラック，ヒドロ
キシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルスター
チ，ポリビニルピロリドンなどが，崩壊剤としては例え
は，デンプン，寒天，ゼラチン末，結晶セルロース，炭
酸カルシウム，炭酸水素ナトリウム，クエン酸カルシウ
ム，デキストリン，ペクチン等が，滑沢剤としては例え
ば，ステアリン酸マグネシウム，タルク，ポリエチレン
グリコール，シリカ，硬化植物油等が，着色剤としては
医薬品に添加することが許容されているものが，矯味矯
臭剤としては，ココア末，ハッカ脳，芳香酸，ハッカ
油，竜脳，桂皮末等が用いられる。これらの錠剤，顆粒
剤には糖衣，ゼラチン衣，その他必要により適宜コーテ
ィングすることはもちろんさしつかえない。

注射剤を調製する場合には，主薬に必要によりｐＨ調整
剤，可溶化剤，懸濁化剤，緩衝剤，安定化剤，保存剤な
どを添加し，常法により皮下，筋肉内，静脈内用注射剤
とする。

次に本発明の代表的な製剤例を掲げる。

製剤例１ 錠 剤 化合物Ａ ５ｇ トウモロコシデンプン １０ｇ 精製白糖 ２０ｇカルボキシメチルセルロ -ズカルシウム １０ｇ 微結晶セルローズ ４０ｇ ポリビニルピロリドン ５ｇタ ル ク １０ｇ 全 量 １００ｇ 化合物Ａをアセトンに溶解し，次いでこれを微結晶セル
ローズに吸着させた後，乾燥した。これにトウモロコシ
デンプン，精製白糖，カルボキシメチルセルローズカル
シウムを混合し，次いでポリビニルピロリドンの水溶液
を結合剤として加えて常法より顆粒化した。これに滑沢
剤としてタルクを加えて混合した後，１錠100mgの錠剤
に打錠した。

製剤例２． カプセル剤 化合物Ｂ ５ｇ 微結晶セルローズ ８０ｇ トウモロコシデンプン ２０ｇ 乳 糖 ２２ｇポリビニルピロリドン ３ｇ 全 量 １３０ｇ 上記成分を常法により顆粒化した後，ゼラチン硬カプセ
ルに充填した。

製剤例３ 散 剤 化合物Ｃ ５０ｇ 微結晶セルローズ ４００ｇトウモロコシデンプン ５５０ｇ 全 量 １，０００ｇ 化合物Ｃをアセトンに溶解し，次いでこれを微結晶セル
ローズに吸着させた後，乾燥した。これをトウモロコシ
デンプンと混合し，常法により散剤とした。

製剤例４ 注射剤 化合物Ｄ １０ｇ Nikkol HCO-60 ３７ｇ ゴマ油 ２ｇ 塩化ナトリウム ９ｇ プロピレングリコール ４０ｇリン散緩衝液（0.1Ｍ，pH6.0） １００ml 蒸留水 全 量 １，０００ml 化合物Ｄ，Nikkol HCO-60，ゴマ油および半量のプロピ
レングリコールを混合して約80℃で加温溶解し，これに
リン酸緩衝液および塩化ナトリウムとプロピレングリコ
ールを予め溶解した蒸留水を約80℃に加温して加え，全
量１，０００mlの水溶液とした。この水溶液を１mlのア
ンプルに分注して熔閉した後，加熱滅菌した。

なお，参考のために，本発明化合物の製造例を示す。

製造例１ ５−（７−カルボキシ−３−メチル−２，６−オクタジ
エニル）−２，３，４−トリメトキシ−６−メチルフェ
ノール 2,3,4−トリメトキシ−６−メチルフェノール５ｇをベ
ンゼン10mlに溶解し，シリカアルミナ10ｇを加える。こ
の溶液に８−ヒドロキシ−2,6−ジメチル−2,6−オクタ
ジエン酸１．８ｇをベンゼン４mlに溶解して加えた。こ
の溶液を40〜50℃に加温し，２時間反応させた。反応混
合物を過し，過物をエチルエーテルに洗浄し，液
を水洗後，無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃
縮物をシリカゲルクロマトにより精製（溶出溶媒エーテ
ル−ｎ−ヘキサン混液）し，無色油状物質の標題化合物
１．３ｇを得た。

製造例２ ５−（11−カルボキシ−３，７−ジメチル−２，６，10
−ドデカトリエニル）−２，３，４−トリメトキシ−６
−メチルフェノール 2,3,4−トリメトキシ−６−メチルフェノール５ｇをベ
ンゼン10mlに溶解し，シリカゲル（ワコーゲルＣ−20
6）６ｇおよび塩化亜鉛３ｇを加える。この溶液に，12
−ヒドロキシ−2,6,10−トリメチル−2,6,10−ドデカト
リエン酸エチルエステル２，４ｇをベンゼン５mlに溶解
して加えた。室温にて３０分反応させた後，反応混合物
を過し，過物をエチルエーテルで洗浄し，液を水
で洗浄後，無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃
縮物をエタノール50mlに溶解し，苛性カリ３ｇを加え，
30分還流した後，溶液を希塩酸水中にあけ，酢酸エチル
で抽出した。抽出物を水洗乾燥（無水硫酸マグネシウ
ム），濃縮後，シリカゲルクロマトにて精製し（溶出溶
媒：酢酸エチル−ベンゼン混液）無色油状物質の標題の
目的物質１．７ｇを得た。

製造例３ ５−（15−カルボキシ−３，７，11−トリメチル−２，
６，10，14−ヘキサデカテトラエニル）−２，３，４−
トリメトキシ−６−メチルフェノール 2,3,4−トリメトキシ−６−メチルフェノール５ｇをベ
ンゼン10mlに溶解し，シリカゲル（ワコーゲルＣ−20
6）６ｇおよび塩化亜鉛３ｇを加える。この溶液に16−
ヒドロキシ−2,6,10,14−テトラメチル−2,6,10,14−ヘ
キサデカテトラエン酸３ｇをベンゼン５mlに溶解して加
えた。室温にて30分反応させた後，反応混合物を過
し，過物をエチルエーテルで洗い、液を水洗後，無
水硫酸マグネシウムで乾燥後，濃縮した。濃縮物をシリ
カゲルクロマト（溶出溶媒：エーテル−ｎ−ヘキサン溶
液）にて精製し，無色油状物質の標題化合物２．１ｇを
得た。

製造例４ ５−（19−カルボキシ−３，７，11，15−テトラメチル
−２，６，10，14，18−エイコサペンタエニル）−２，
３，４−トリメトキシ−６−メチルフェノール 2,3,4−トリメトキシ−６−メチルフェノール５ｇと，2
0−ヒドロキシ−2,6,10,14,18−ペンタメチル−2,6,10,
14,18−エイコサペンタエン酸３．２ｇを出発物質とし
て，製造例１と同様の方法で無色油状の標題化合物２．
８ｇを得た。

製造例５ ５−（23−カルボキシ−３，７，11，15，19−ペンタメ
チル−２，６，10，14，18，22−テトラコサヘキサエニ
ル）−２，３，４−トリメトキシ−６−メチルフェノー
ル 2,3,4−トリメトキシ−６−メチルフェノール５ｇと，2
4−ヒドロキシ−2,6,10,14,18,22−ヘキサメチル−2,6,
10,14,18,22−テトラコサヘキサエン酸３．５ｇを出発
物質として製造例１と同様の方法で無色油状の標題化合
物２．５ｇを得た。

製造例６ ５−（７−カルボキシ−３−メチル−２，６−オクタジ
エニル）−２，３−ジメトキシ−６−メチル−１，４−
ベンゾキノン 実施例１によって得られた５−（７−カルボキシ−３−
メチル−２，６−オクタジエニル）２，３，４−トリメ
トキシ−６−メチルフエノール２ｇを酢酸エチル20mlに
溶解し，塩化第二鉄・６水和物５ｇを加え，室温にて３
０分撹拌する。エーテル100mlを加え、水洗，乾燥（無
水硫酸マグネシウム）濃縮する。濃縮物をシリカゲルク
ロマト（溶出溶媒：酢酸エチル−ベンゼン混液）により
精製し，橙色油状の標題化合物１．８ｇを得た。

製造例７ ５−（11−カルボキシ−３，７−ジメチル−２，６，10
−ドデカトリエニル）−２，３−ジメトキシ−６−メチ
ル−１，４−ペンゾキノン 実施例２によって得られた５−（11−カルボキシ−３，
７−ジメチル−２，６，10−ドデカトリエニル）−２，
３，４−トリメトキシ−６−メチルフェノール１．５ｇ
を出発物質として，製造例６と同様の方法で，橙色油状
の標題化合物１．４ｇを得た。

製造例８ ５−（15−カルボキシ−３，７，11−トリメチル−２，
６，10，14−ヘキサデカテトラエニル）−２，３−ジメ
トキシ−６−メチル−１，４−ベンゾキノン 製造例３によって得られた５−（15−カルボキシ−３，
７，11−トリメチル−２，６，10，14−ヘキサデカテト
ラエニル）−２，３，４−トリメトキシ−６−メチルフ
ェノール２ｇを出発物質として製造例６と同様の方法
で，橙色油状の標題化合物１．７ｇを得た。

製造例９ ５−（19−カルボキシ−３，７，11，15−テトラメチル
−２，６，10，14，18−エイコサペンタエニル−２，３
−ジメトキシ−６−メチル−１，４−ベンゾキノン 製造例４によって得られた５−（19−カルボキシ−３，
７，11，15−テトラメチル−２，６，10，14，18−エイ
コサペンタエニル）−２，３，４−トリメトキシ−６−
メチルフェノール２．５ｇを出発物質として製造例６と
同様な方法で，橙色の標題化合物２．２ｇを得た。

製造例１０ ５−（23−カルボキシ−３，７，11，15，19−ペンタメ
チル−２，６，10，14，18，22−テトラコサヘキサエニ
ル）−２，３−ジメトキシ−６−メチル−１，４−ベン
ゾキノン 製造例５によって得られた５−（23−カルボキシ−３，
７，11，15，19−ペンタメチル−２，６，10，14，18，
22−テトラコサヘキサエニル）−２，３，４−トリメト
キシ−６−メチルフェノール１．３ｇを出発物質とし
て，製造例６と同様な方法で橙色の標題化合物１．１ｇ
を得た。

次に製造例１〜５によって得られた本発明化合物の物性
を表３に，製造例６〜10によって得られた本発明化合物
の物性を表４に示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 鈴木 寛 愛知県名古屋市昭和区陶生町２−15 名古 屋大学陶生町宿舎Ｂ―21 (72)発明者 下村 吉治 愛知県名古屋市東区東桜２−18―３ コー プ野村東桜1403 (72)発明者 山津 功 茨城県稲敷郡牛久町柏田3605―669 (72)発明者 阿部 信也 茨城県稲敷郡茎崎町城山40―２ (72)発明者 山田 浩司 茨城県稲敷郡牛久町刈谷５―８―８ (72)発明者 藤森 徹 茨城県筑波郡豊里町東光台２―９―９ (72)発明者 高村 忠伸 愛知県名古屋市中区千代田１−10―28 １ Ｂハイネス矢場町202 (56)参考文献 特開 昭56−7737（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−116657（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−255749（ＪＰ，Ａ)

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 〔式中 Aは，式 で示される基または式 （式中XおよびYは同一または相異なる水酸基またはメト
   キシ基を意味する）で示される基を意味する。n は１〜
   ５の整数を意味する〕 で表わされるキノン誘導体およびその薬理的に許容でき
   る塩を有効成分とする血栓症治療剤。