JPH0647530B2 - 腸疾患用薬剤カプセル及びその製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、食道や胃を刺激したり、胃内で変質すること
なく、十二脂腸、小腸及び大腸に直接薬剤を作用させた
い場合に使用される腸疾患用薬剤入りカプセル及びその
製法に関する。

〔従来の技術〕

十二脂腸、小腸、大腸に発生した潰瘍、癌、腸結核、分
泌不全などの腸内疾患において薬剤を投与するには経口
投与、肝門投与、注射などの手段がある。

〔発明が解決しようとする課題〕

経口投与は簡便であるが、腸に達する以前に胃を通過す
るとき、胃は強酸性下に消化液が充分に供給されている
ため、薬剤が変質したり効力が低下し、或いは薬剤が胃
を刺激するとか、その薬剤の刺激により潰瘍を生じるお
それがあった。したがって、経口投与が不可能な薬剤の
場合には注射による投与が行われるが、この場合は全身
に供給されるため、不必要な器官に薬剤が分散し効果的
治療が行われ難いばかりでなく、他の器官が薬剤の副作
用を受けるという問題があった。

そこで、経口的に投与された腸疾患治療用薬剤或いは腸
疾患予防用薬剤を、胃液に接触することなく胃内を通過
させ、腸内すなわち、十二脂腸、小腸、大腸等、目的と
する器官に到達させ、腸内で放出される薬剤の量を調節
し、目的、薬剤の種類に応じた速度で放出させる技術が
求められていた。

〔課題解決の手段〕

本発明は上記課題を解決するものであって、その構成
は、多価アルコール、糖アルコール、単糖類、二糖類及
びオリゴ糖から選ばれた少なくとも１種の原液或いは濃
厚溶液中で、カラギナン、アルギン酸、アルギン酸誘導
体、寒天、ローカストビーンガム、グアーガム、タマリ
ンド種子多糖類、ペクチン、キサンタンガム、グルコマ
ンナン、キチン質及びプルランから選ばれた少なくとも
１種の天然多糖類を、アルカリの存在下或いは非存在下
に、均一に混練して得られた天然多糖類・多価アルコー
ル組成物からなる難消化可食性高分子化合物の溶液を用
いてカプセルを形成し、カプセル形成と同時にまたはカ
プセル形成後に、該カプセルに薬剤が通過できる複数の
孔を穿設するか、或いは小腸内において穿設可能とし、
該カプセル内に腸疾患用薬剤を収納し、しかる後該カプ
セルを融点３５℃以上で胃液により分解され難い素材で
被覆することを特徴とする。

本発明において、腸とは十二脂腸から肛門に至るまでの
部位であり、特に十二脂腸、小腸、大腸である。腸内疾
患としては、クローン病、潰瘍、腸結核、癌等が挙げら
れるがこれらに限定されるものではない。

薬剤は粘膜の保護剤、制癌剤、抗癌剤、抗生物質、整腸
剤、消化性潰瘍剤などがある。これらの薬剤はカプセル
に収納する。カプセルは更にその表面を胃液で分解され
難い素材、すなわち、融点３５℃以上の食用硬化油脂や
メタクリル酸とアクリル酸の乳化重合物等で被覆する。
したがって、胃内における消化のおそれはないが、胃内
で破袋しないだけの剛性或いは強度を有する可食性物質
である。十二脂腸や小腸の前部で作用させる薬剤の場合
には、胃を通過後速やかに放出させるために、カプセル
自体に多くの大型穿孔を設け、外皮の素材が分解剥離し
た後は内容薬剤が速やかに放出されるようにする。

一方、大腸や小腸の後部で作用させたい薬剤の場合に
は、カプセルに微細な穿孔を設けることが重要である。
穿孔の大きさは薬剤が大腸の全域にわたって均等に放出
され、肛門から排出されるときには内部にほとんど薬剤
が残存しない状態が好ましい。

難消化性の素材としては、例えば、特開昭６３−２８３
８０号や、特開昭６３−１６４８５８号に開示された多
価アルコール、糖アルコール、単糖類、二糖類及びオリ
ゴ糖から選ばれた少なくとも１種の濃厚溶液の中で、カ
ラギナン、アルギン酸、アルギン酸誘導体、寒天、ロー
カストビーンガム、グアーガム、タマリンド種子多糖
類、ペクチン、キサンタンガム、グルコマンナン、キチ
ン質、プルランから選ばれた少なくとも１種の天然多糖
類をアルカリの存在下または非存在下に、加熱しながら
均一に混練して得られた天然多糖類・多価アルコール組
成物を用いる。この組成物は胃腸において消化されるこ
とがなく、耐水性で肛門から排出されるまでその形状を
維持する。

カプセルの製法としては、例えば、上記素材の濃厚水溶
液にカプセルの型を浸漬し、乾燥させてもよく、前もっ
て製造したシートを加熱圧縮して一定の型に成形しても
よい。更には、薬剤自体を上記の組成物を用いて顆粒状
とすることも可能である。

カプセルには複数の微細な孔を穿設する。孔の大きさは
素材の種類、厚さ、特に作用させたい腸内部位によって
も異なるが内部の薬剤が自由に通過できる大きさであ
り、０．１〜５μ、好ましくは０．５〜３μである。孔
を設けるにあたっては、カプセルの型内に複数の針状物
を自由に突出させたり、収納したりできる装置を設けカ
プセル成形の際は突出させ、脱型の際は収納させればカ
プセル成形と同時に複数の孔を設けることができる。或
いはカプセル成形後に孔を設けてもよく、熱針による機
械的方法、レーザービーム等による方法もある。更に、
消化性素材の粒子を非消化性のカプセル素材に混合して
カプセルを成形してもよい。この場合は孔を有しないカ
プセルであるが、小腸内において消化性素材が消化消滅
し、その後に複数の孔が穿設される。この場合には、消
化性素材の粒子は少なくとも薬剤が自由に通過できる大
きさであることを要する。ただし、被覆膜が半透膜であ
る場合には、薬剤の種類によっては穿孔が存在しなくと
も薬剤を放出することができるものもある。

更に胃内通過中にカプセル中に胃液が浸透するのを防ぐ
ために、カプセル外表面を胃液で分解され難い素材で緻
密に被覆する。このような素材として、例えば、食用硬
化油脂の場合、胃内温度により脱落しない溶融温度を要
し、３５℃以上、好ましくは、４０℃、より好ましくは
４５〜６０℃である。

このようにしてカプセルは胃液の直接接触から保護され
て腸内に到達する。腸内において油脂は胃リバーゼ、腸
リバーゼ、膵リパーゼ、胆汁などの作用により消化さ
れ、カプセルが露出する。カプセルの穿孔の大きさと単
位面積当たりの穿孔数によって薬剤の放出度がコントロ
ールされ、穿孔の径が大きいかまたは密度が高い場合に
は小腸内で内容薬剤はすべて放出され、小腸前部におい
て薬剤の効果が発現される。

一方、小腸の後部や大腸内で作用させたい薬剤の場合に
は、小腸内での放出を最小に止め、大腸まで到達させる
ため、カプセルに微細な孔を低密度で穿設する。小腸の
滞留時間に比して大腸の滞留時間は極端に長いため、多
少の薬剤は小腸で放出されるが、大部分は大腸において
放出され、大腸の蠕動、大腸内容物の圧力によりカプセ
ルが押しつぶされ、肛門から排出されるまでにほとんど
の内容薬剤を放出する。

〔作用〕

本発明は、腸疾患用薬剤を難消化可食性カプセルに収納
し、これを胃酸から保護するために胃内温度で溶解しな
い可食性物質で被覆したものである。小腸に到達後は被
覆物質は消化され、カプセルより内容薬剤が放出され
る。この際、難消化性のカプセルに任意の通過孔を穿設
することにより、薬剤は徐々に放出され、経口的に腸疾
患用薬剤を直接腸内に作用させることが可能になった。

〔実施例〕

以下の実施例における腸疾患用薬剤の放出試験として
は、真島英信、生理学、文光堂版、４１８〜４４６頁を
参照した。すなわち、試験経過時間として、胃部３０
分、小腸（十二指腸から盲腸）４時間、大腸（盲腸から
直腸）１３時間３０分とした。実施例においては試験時
間を２部分に大別し、胃部３０分、腸部１７時間３０分
の合計１８時間とした。

試験液は日本薬局方１０、一般試験境法、７３４頁によ
る第１液（pH約１．２……胃液相当）、第２液（pH約
６．８……腸液相当）を用い、更に食用油脂被膜を溶解
する目的でリパーゼを添加した。

試験後、第２液中に放出された薬剤の確認には、試験終
了後の試験液中の薬剤の含有量及び総力価を測定した。

実施例１ カラギナン６０重量部、アルギン酸２０重量部、ローカ
ストビーンガム１０重量部、グルコマンナン１０重量部
を混練し、これにグリセリン３０重量部を加えて８０℃
で良く混合し、しめり気のある粉状の天然多糖類・多価
アルコール組成物を得た。

この組成物３重量部を９７重量部の水に溶解して粘稠な
溶液とし、この溶液を複数の針が遠隔操作で自由に突出
し、収納される装置のついたカプセル成形機を用いて平
均膜厚５０〜１００μのカプセルを製造した。このカプ
セルは耐熱性であり、孔の大きさは０．５〜３μであっ
た。このカプセルに塩酸テトラサイクリン１０mg（力
価）を挿入し、カプセル末端を熱融着して密封した。次
いで、融点４０℃±２℃の食用硬化油脂（ショートニン
グ精製牛油、横関油脂工業（株）製）を被覆した。

このカプセルを第１液５０ml中、３７℃３０分間浸漬
し、次いで第２液２５０mlに１７時間３０分浸漬した。
第２液には市販のリパーゼ（天野製薬（株）製）０．１
ｇを添加した。浸漬終了後、浸漬液中１mlの力価を測定
し、浸漬液の総容量を乗じて腸内で作用した塩酸テトラ
サイクリンの力価を測定した。その結果、塩酸テトラサ
イクリンの力価の９５％が測定された。

実施例２ 融点４０℃±５℃の食用硬化油脂（食用精製加工油脂、
横関油脂工業（株）製）を被覆した以外は実施例１と同
様にして試験を行った。その結果、塩酸テトラサイクリ
ンの力価の９１％が測定された。

〔発明の効果〕

本発明により、腸疾患用薬剤を胃液による分解、作用の
低下或いは胃に対する刺激を排除して、腸内に到達させ
ることが可能になり、各種薬剤を直接腸内の任意の部位
に作用させることが可能になり腸疾患の効果的治療、予
防が容易になった。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】多価アルコール、糖アルコール、単糖類、
   二糖類及びオリゴ糖から選ばれた少なくとも１種の原液
   或いは濃厚溶液中で、カラギナン、アルギン酸、アルギ
   ン酸誘導体、寒天、ローカストビーンガム、グアーガ
   ム、タマリンド種子多糖類、ペクチン、キサンタンガ
   ム、グルコマンナン、キチン質及びプルランから選ばれ
   た少なくとも１種の天然多糖類を、アルカリの存在下或
   いは非存在下に、均一に混練して得られた天然多糖類・
   多価アルコール組成物からなる難消化性可食性カプセル
   内に、腸に作用する薬剤が収納され、該カプセルが融点
   ３５℃以上で、胃液により分解され難い素材で被覆され
   ていることを特徴とする腸疾患用薬剤カプセル。
2. 【請求項２】難消化性可食性カプセルに穿孔が設けられ
   ていることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の腸
   疾患用薬剤カプセル。
3. 【請求項３】多価アルコール、糖アルコール、単糖類、
   二糖類及びオリゴ糖から選ばれた少なくとも１種の原液
   或いは濃厚溶液中で、カラギナン、アルギン酸、アルギ
   ン酸誘導体、寒天、ローカストビーンガム、グアーガ
   ム、タマリンド種子多糖類、ペクチン、キサンタンガ
   ム、グルコマンナン、キチン質及びプルランから選ばれ
   た少なくとも１種の天然多糖類を、アルカリの存在下或
   いは非存在下に、均一に混練して得られた天然多糖類・
   多価アルコール組成物の溶液を用いてカプセルを形成
   し、カプセル形成と同時にまたはカプセル形成後に、該
   カプセルに薬剤が通過できる複数の孔を穿設するか、或
   いは腸内において穿設可能とし、該カプセル内に腸疾患
   用薬剤を収納し、しかる後該カプセルを融点３５℃以上
   で胃液により分解し難い素材で被覆することを特徴とす
   る腸疾患用薬剤カプセルの製法。