JPH0649698B2 - ピリジン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、一般式 （式中、Ａは、ホルミル基又は保護されたホルミル基、
Ｙは、-CH₂-CH₂-で表される基又は-CH＝CH-で表される
基であり、ｎは０，１又は２である。）で表されるピリ
ジン誘導体に関する。本発明の前記一般式(I)で表され
るピリジン誘導体は、ヒスタミンH₂受容体拮抗作用に基
づく抗消化性潰瘍剤として有用な化合物の中間体となり
得る化合物である（下記参考例参照）。

（従来の技術） 従来、ヒスタミンH₂受容体拮抗作用に基づく抗消化性潰
瘍剤は特開昭61-85365号明細書に で表される化合物が開示されている。更に高活性の化合
物を見出すべく検討した結果 （式中、Ｙは前記と同じである。） が本出願人により開発された（特願昭６２−56434
号）。両化合物共に基本的に共通する合成法として （式中、Ｗは二置換アミノ基である。） なる化合物と （式中、Ｙは前記と同じである。） なる化合物の両者を反応させることにより、目的化合物
への中間体 （式中、Ｗ及びＹは、前記と同じである。） を得ていた。

（発明が解決しようとする問題点） しかしながら、前記した従来の合成法は、前記した中間
体Ａへの誘導が極めて煩雑であり、前記化合物Ａ及びＢ
等の簡便な方法とは言いがたく、更によりよい合成法の
開発が望まれていた。

（問題点を解決するための手段） そのために本発明者等は、 （式中、Ａ及びＹは、前記と同じである。） なる化合物を見出した。この化合物は、前記化合物Ｂに
簡便に誘導することができることが判り、その中間体で
ある本発明の化合物を経由して合成することにより、収
率よく化合物Ｂを誘導できることを見出し、本発明を完
成した。

（式中、Ａ′は保護されたホルミル基であり、R¹はｐ−
ニトロフェニル、2,4−ジニトロフェニル又はｏ−ニト
ロフェニル基である。Ｙ，ｎは前記と同じである。） 〔第一工程〕 本工程は、前記一般式(II)で表されるピリジルオキシア
ミンと前記一般式(III)で表されるフルフリルチオ酢酸
エステルとを反応させることにより前記一般式(I-a)で
表されるアセタールピリジルオキシ誘導体を製造するも
のである。

前記一般式(II)で表されるピリジルオキシアミンは、以
下に記載する反応式に従い製造することができる化合物
である。

（式中、Ａ′は、保護されたホルミル基である。R²は水
酸基の保護基であり、Ｙは前記と同じである。）即ち、
工業的に入手容易な２−アミノ−４−メチルピリジンよ
り前記反応式に従い製造することができる（下記参考例
参照）。尚、ホルミル基の保護にあたって、使用できる
アルコールとしては例えばメタノール、エタノール、プ
ロパノール、1,2−エチレングリコール、1,3−プロピレ
ングリコール等を又、オルトギ酸エステルとしてはオル
トギ酸メチル、オルトギ酸エチル等を挙げることができ
る。アルコールを反応させるには、酸触媒の存在下に行
なうものである。酸としては塩酸、硫酸、ｐ−トルエン
スルホン酸の鉱酸あるいは有機酸を使用できる。

本工程の一方の原料である前記一般式(III)で表される
フルフリルチオエステルは、例えば、２−（フルフリル
スルフィニル）酢酸とニトロフェノールとを脱水縮合剤
（例えばジシクロヘキシルカルボジイミド等）の存在下
反応させることにより得ることができる。

本工程を実施するには溶媒中で行うことが望ましく、例
えば、エチルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）、
ジメトキシエタン（DME）、ジオキサン等のエーテル、
クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水
素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジメチル
ホルムアミド等のアミドを使用することができる。

反応は０〜５０℃の温度範囲を選択することにより円滑
に進行する。

〔第二工程〕

本工程は前記一般式(I-a)で表されるアセタールピリジ
ルオキシ誘導体を脱保護し、前記一般式(I-b)で表され
るピリジルオキシ誘導体を製造するものである。

本工程は、酸の存在下に行うことが必要である。酸とし
ては、塩酸、硫酸等の鉱酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、カンファースルホン酸、クエン酸等の有機酸を好
適に使用することができる。酸の使用量は１当量ないし
５当量である。

本工程を実施するにあたっては溶媒の使用が望ましく、
水、アセトン等のケトン、THF、DME等のエーテル、アセ
トニトリル等のニトリルを単独又は混合して使用するこ
とができる。

反応は３０〜１００℃の範囲で行うことができる。

以上の如くして得られた一般式(I-b)で表されるピリジ
ルオキシ誘導体は、アミンと反応させた後常套手段によ
り前記化合物Ｂに導くことができる（下記参考例参
照）。

以下、実施例及び参考例により本発明を更に詳細に説明
する。

２−アミノ−４−メチルピリジン（108.1ｇ）を４７％
臭化水素酸（５００ｍ）に溶かし寒剤で０℃にし、臭
素（５００ｇ）を滴下した。反応が５℃以下になるよう
に調節しながら亜硝酸ナトリウム（１７2.５ｇ）の水
（５００ｍ）溶液を滴下した。すべて滴下してから１
時間攪拌し水酸化ナトリウム（３００ｇ）の水（１）
溶液を滴下し溶液を塩基性にした。酢酸エチルで抽出
し、有機層を水洗し乾燥させた後溶媒を留去した。蒸溜
で精製し２−ブロモ−４−メチルピリジンを１２６ｇ得
た。収率７３％。

沸点７９〜８１℃／４〜５mmHg。¹ H-NMR（δ，CDCl₃）：8.22(1H,d,J＝4.9Hz),7.33(1H,
s),7.70(1H,d,J＝4.9Hz),2.34(3H,s) 参考例２ ２−ブロモ−４−メチルピリジン（５0.０ｇ）を濃硫酸
（４００ｍ）に溶かし、氷冷下無水クロム酸（８7.２
ｇ）を少量ずつ加えた。１時間攪拌し氷水中にいれた。
析出した結晶を濾取し、エタノールから再結晶した。２
−ブロモ−４−ピリジンカルボン酸を４8.８ｇ得た。収
率８３％。

融点２１3.９〜２１4.４℃ 参考例３ 水素化ホウ素ナトリウム（17.4g）をTHF（1.6）に懸
濁させ、メカニカルスターラーで攪拌する。氷−水にて
冷却し、２−ブロモ−４−ピリジンカルボン酸（６2.２
ｇ）を少量ずつ加えた。室温まで昇温後、水素の発生が
止むまで攪拌した。三フッ化ホウ素エーテラート（7.5
−８ｍ）のTHF（５００ｍ）溶液を室温にて３時間
滴下した。滴下終了後、そのまま２０時間攪拌した。反
応溶液を氷−水にて冷却し、1.5Ｎ−塩酸を加え、pH１
〜２とした。THFを減圧下留去した。４Ｎ−水酸化ナト
リウム溶液を加えpH１０〜１１とし酢酸エチルにて抽
出、有機層は飽和食塩水で洗浄した。水層はさらに酢酸
エチルにて２回抽出した。有機層は合わせて無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥した。減圧下濃縮することにより２−
ブロモ−４−ピリジンメタノールを５1.３ｇ得た。収率
８８％。

融点63.3-64.4℃（ジイソプロピルエーテル）¹ H-NMR（δ，CDCl₃）：8.31(1H,d,J＝4.5Hz),7.38(1H,
s),7.22(1H,d,J＝4.5Hz),4.76(2H,s),2.40〜2.70(1H,m) IR(cm^-1,KBr)：3268,1598,1382,1070 C₆H₆BrO：実測値 186.9639 計算値 186.9633 実施例４ ２−ブロモ−４−ピリジンメタノール（２1.０ｇ）、Ｎ
−ブロモコハク酸イミド（３2.３ｇ）および無水炭酸ナ
トリウム（２3.１ｇ）の混合物をベンゼン（６００ｍ
）に懸濁させ４時間加熱還流する（浴温１１０〜１２
０℃）。氷浴で冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を
加えpH９〜１０とする。不溶物を去する（酢酸エチル
で洗浄）。有機層を分離し、１０％チオ硫酸ナトリウム
溶液次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
する。溶媒を留去することにより２−ブロモ−４−ピリ
ジンアルデヒドを１8.２ｇ得た。収率８８％。

融点５2.６〜５3.５℃（ｎ−ヘキサン）¹ H-NMR（δ，CDCl₃）：10.03(1H,s),8.64(1H,d,J＝4.9H
z)7.90(1H,s),7.68(1H,d,J＝4.9Hz) IR(cm^-1,KBr)：1704,1554,1204 C₆H₄BrO：実測値 184.9485 ：計算値 184.9476 参考例５ ２−ブロム−４−ピリジンアルデヒド（６０ｇ）をベン
ゼン（６００ｍ）に溶解し、エチレングリコール（４
０ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸（６ｇ）を入れ、ディ
ーンスタークトラップを用いて水を除きながら１８時間
加熱還流した。反応終了後、氷、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を入れ塩基性にした。有機層を水洗し、乾燥し
て溶媒を留去した。得られた化合物を蒸溜して２−ブロ
ム−４−（1,3−ジオキソラン−２−イル）ピリジンを
６０ｇ得た。収率８２％。

沸点１２１−１２２℃／３mmHg¹ H-NMR（δ，CDCl₃）：8.39(1H,d,J＝5.5Hz),7.60(1H,
s),7.34(1H,d,J＝5.5Hz),5.80(1H,s),4.07(2H,d,J＝12H
z),4.05(2H,d,J＝12Hz) IR(cm^-1,film)：2894,1594,1553,1367,1121,1097 C₈H₈BrNO₂：実測値 228.9738 計算値 228.9738 参考例６ イソニコチン酸オキシド（８７ｇ）、オキシ塩化リン
（３５０ｍ）、五塩化リン（１９２ｇ）を混合し、３
時間還流した。反応混合液を氷にあけ、一夜放置した。
生じた沈澱を濾取し、エタノールから再結晶することで
２−クロロ−４−ピリジンカルボン酸を６５ｇ得た。収
率６６％。

融点：２２8.１〜２２8.７℃ IR(cm^-1,KBr)：1718,1604,1566,1458,1372 C₆H₄NO₂Cl：実測値 156.9940 計算値 156.9931 参考例７ 水素化ホウ素ナトリウム（３5.５９ｇ）をTHF（３）
に懸濁させ、メカニカルスターラーで攪拌した。氷水に
て冷却し、２−クロロ−４−ピリジンカルボン酸（９8.
８３ｇ）少量ずつ加えた。室温まで昇温後、水素の発生
が止むまで攪拌し、三フッ化ホウ素・エーテラート（１
５８ｍ）のTHF（１０００ｍ）溶液を室温にて３時
間かけて滴下した。滴下終了後そのまま２０時間攪拌し
た。反応溶液を氷水にて冷却し、1.５Ｎ−塩酸を加えpH
１〜２とし、THFを減圧下留去した。４Ｎ−水酸化ナト
リウム溶液を加えpH１０〜１１とし、酢酸エチルにて抽
出、有機層は飽和食塩水で洗浄した。水層はさらに酢酸
エチルにて２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し
た。有機層は合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、
減圧下濃縮することにより２−クロロ−４−ピリジンメ
タノールを７5.０ｇ得た。収率８３％。

融点：６5.７〜６6.４℃¹ H-NMR（δ，CDCl₃）：8.30(1H,d,J＝4.6Hz),7.37(1H,
s),7.22(1H,d,J＝4.6Hz),4.76(2H,s),2.70〜2.85(1H,br
-s) IR(cm^-1,KBr)：3284,1600,1394 実施例８ ２−クロロ−４−ピリジンメタノール（６9.０ｇ）、Ｎ
−ブロモコハク酸イミド（１２8.３ｇ）、無水炭酸ナト
リウム（１０1.９ｇ）をベンゼン（1.8）に懸濁し、
４時間還流した。

冷却後、飽和重曹水を攪拌しながら少量づつ、発泡がお
さまるまで加えた。

不溶物を濾過し、有機層を分離、１０％−チオ硫酸ナト
リウム溶液で一回、飽和食塩水で二回洗浄、乾燥後留去
し、２−クロロ−４−ピリジンアルデヒドを６4.３ｇ得
た。収率９５％。¹ H-NMR（δ，CDCl₃）：10.06(1H,s),8.66(1H,d,J＝4.7H
z),7.76(1H,s),7.66(1H,d,J＝4.7Hz) IR(cm^-1,film)：2860,1712,1592,1558 参考例９ ２−クロロ−４−ピリジンアルデヒド（６０ｇ）、オル
トギ酸エチル（９０ｇ）をエタノール（６００ｍ）に
溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（７ｇ）を加え、１時
間還流した。

冷却後、反応溶液を濃縮し、濃縮液を酢酸エチルにと
り、これを飽和重曹水、ついで飽和食塩水で洗浄、乾燥
後留去した。

残渣を減圧蒸溜に付し、２−クロロ−４−ジエトキシメ
チルピリジンを７５ｇ得た。収率８２％。

沸点１０２〜１０３℃／２mmHg¹ H-NMR（δ，CDCl₃)：8.39(1H,d,J＝5.4Hz),7.46(1H,
s),7.32(1H,d,J＝5.4Hz),5.48(1H,s),3.50〜3.65(4H,
m),1,26(6H,t,J＝7.2Hz) IR(cm^-1,film)：2984,1596,1556 参考例１０ ２−ブロモ−４−（1,3−ジオキソラン−２−イル）ピ
リジン（１０ｇ）、４−（２−オキシテトラヒドロピラ
ニル）−cis−２−ブテン−１−オール（9.７ｇ）、粉
状水酸化ナトリウム（7.０ｇ）、炭酸カリウム（9.７
ｇ）及び、硫酸水素テトラｎ−ブチルアンモニウム（1.
３ｇ）をトルエン（１５０ｍ）に懸濁し、１８時間還
流した。

冷却後、ベンゼンで希釈し、水洗、乾燥後、溶媒を留去
し、２−｛４−（２−オキシテトラヒドロピラニル）−
cis−２−ブテン−１−オキシ｝−４−（1,3−ジオキソ
ラン−２−イル）ピリジンを１2.１ｇ得た。収率８７
％。¹ H-NMR（δ，CDCl₃)：8.15(1H,d,J＝5.5Hz),6.96(1H,d,
J＝5.5Hz),6.85(1H,s),5.79(1H,s),5.70〜5.90(2H,m),
4.93(2H,d,J＝5.4Hz),4.65〜4.68(1H,m),4.37(1H,dd,J
＝12.5,5.4Hz),4.20(1H,dd,J＝12.5,5.4Hz),4.04(4H,d,
J＝2Hz),3.82-3.91(1H,m),3.46-3.56(1H,m),1.46-1.92
(6H,m) IR(cm^-1)：2952,1618,1566,1316 C₁₇H₂₃NO₅：実測値 321.1591 計算値 321.1577 参考例１１ ２−｛４−（２−オキシテトラヒドロピラニル）−cis
−２−ブテン−１−オキシ｝−４−（1,3−ジオキソラ
ン−２−イル）ピリジン（１2.１ｇ）をエタノール（２
５０ｍ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジン
塩（1.５ｇ）を加え、５５℃（浴温）にて１８時間攪拌
した。

反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、塩基
性とした後、溶媒を濃縮した。

残渣を酢酸エチルにとり、水洗、乾燥後、溶媒を留去
し、４−｛４−（1,3−ジオキソラン−２−イル）ピリ
ジン−２−オキシ｝−cis−２−ブテン−１−オールを
定量的に8.９ｇを得た。¹ H-NMR（δ，CDCl₃)：8.10(1H,d,J＝4.5Hz),6.98(1H,d,
J＝4.5Hz),6.86(1H,s),5.83-5.92(1H,m),5.78(1H,s),5.
69-5.78(1H,m),5.01(2H,d,J＝7.4Hz),4.32(2H,d,J＝6.4
Hz),4.01-4.08(4H,m) IR(cm^-1,film)：3424,2896,1620,1566,1426,1316,1032 C₁₂H₁₅NO₄：実測値 237.0998 計算値 237.1001 参考例１２ ４−｛４−（1,3−ジオキソラン−２−イル）ピリジル
−２−オキシ｝−cis−２−ブテン−１−オール（１０
ｇ）、トリエチルアミン（６ｇ）をクロロホルム（２５
０ｍ）に溶解し、氷冷下、チオニルクロリド（６ｇ）
を滴下した。

同条件にて１時間攪拌後、氷、次いで、飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液を加え、塩基性とした後、有機層を水洗、
乾燥し、留去した。

残渣は精製することなく、直ちにアセトニトリル（２５
０ｍ）に溶解し、フタルイミドカリウム（８ｇ）、硫
酸水素テトラｎ−ブチルアンモニウム（1.４ｇ）を加え
一夜還流した。

冷後、不溶物を去し、液を濃縮した。濃縮液を酢酸
エチルにとり、１Ｎ−水酸化ナトリウム溶液で洗浄後、
水洗、乾燥し、溶媒を留去した。

残渣をエタノールから再結晶し、Ｎ−〔４−｛４−（1.
3−ジオキソラン−２−イル）ピリジル−２−オキシ｝
−cis−２−ブテン〕フタルイミドを８ｇ得た。収率５
３％。

融点 ９6.９−９7.９℃¹ H-NMR（δ、CDCl₃)：8.17(1H,d,J＝5.3Hz),7.82(2H,d
d,J＝6.3,3.7Hz),7.72(2H,dd,J＝6.3,3.7Hz),6.98(1H,
d,J＝5.3Hz),6.86(1H,s),5.88-5.96(1H,m),5.80(1H,s),
5.64-5.74(1H,m),5.12(2H,d,J＝7.2Hz),4.47(2H,d,J＝
７．２Ｈｚ），４．００−４．０９（４Ｈ，ｍ） IR(cm^-1,KBr)：2496,1770,1716,1614,1568,1120,1092 C₂₀H₁₈N₂O₅：実測値 366.1221 計算値 366.1216 参考例１３ Ｎ−〔４−｛４−（1,3−ジオキソラン−２−イル）ピ
リジン−２−オキシ｝−cis−２−ブテン〕フタルイミ
ド（8.５ｇ）をメタノール（２００ｍ）に溶解し、抱
水ヒドラジン（2.３ｇ）を加え１０時間還流した。

冷後、不溶物を去し、液を濃縮した。

残渣は放置することにより結晶し、４−｛４−（1,3−
ジオキソラン−２−イル）ピリジル−２−オキシ｝−ci
s−２−ブテン−１−アミンを１0.３ｇ得た。収率７８
％。¹ H-NMR（δ，CDCl₃)：8.15(1H,d,J＝4.8Hz),6.97(1H,d,
J＝4.8Hz),6.85(1H,s),5.78(1H,s),5.68-5.76(2H,m),4.
90(2H,d,J＝4.8Hz),4.01-4.07(4H,m),3.45(2H,d,J＝4.8
Hz) IR(cm^-1,KBr)：3068,1666,1082 参考例１４ ２−クロロ−４−ジエトキシメチルピリジン（２０
ｇ）、および、４−（２−オキシテトラヒドロピラニ
ル）−cis−２−ブテン−１−オール（３1.９２ｇ）を
テトラヒドロフラン（５００ｍ）に溶解し、ジメチル
ホルムアミド（１０ｍ）を加え、氷冷下、油性水素化
ナトリウム（9.２８ｇ）を懸濁させた。室温まで戻し、
徐々に８０℃まで加熱し、さらに１８時間還流した。冷
却後、氷冷下、水を加え、濃縮し、残渣をベンゼンで希
釈し、不溶物をセライト濾過で除いた。

濾液の有機層を分離し、水層を再度ベンゼンで抽出し、
先の有機層と合わせ、飽和食塩水で洗浄、乾燥、溶媒を
留去し、２−｛４−（２−オキシテトラヒドロピラニ
ル）−cis−２−ブテン−１−オキシ｝−４−（ジエト
キシメチル）ピリジンを４9.６２ｇ得た。¹ H-NMR（δ，CDCl₃)：8.13(1H,d,J＝5.5Hz),6.98(1H,d,
J＝5.5Hz),6.87(1H,s),5.75〜5.95(2H,m),5.44(1H,s),
4.92(2H,d,J＝6.4Hz),4.65〜4.70(1H,m),4.40〜4.50(1
H,m),4.20〜4.30(1H,m),3.85〜3.95(1H,m),3.40〜3.70
(5H,m),1.40〜1.90(6H,m),1.24(6H,t,J＝7.2Hz) IR(cm^-1,film)：2948,1616,1566 参考例１５ ２−｛４−（２−オキシテトラヒドロピラニル）−cis
−２−ブテン−１−オキシ｝−４−（ジエトキシメチ
ル）ピリジン（４9.６２ｇ）をエタノール（５００ｍ
）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（2.６４ｇ）を
加え、浴温６０℃で３時間攪拌した。

冷却後、氷冷下、飽和重曹水を加え、塩基性とし濃縮し
た。残渣を酢酸エチルにて２回抽出し、抽出液を飽和食
塩水で洗浄、乾燥、濃縮し、４−｛４−（ジエトキシメ
チル）ピリジル−２−オキシ｝−cis−２−ブテン−１
−オールを２９ｇ得た。¹ H-NMR（δ，CDCl₃)：8.7(1H,d,J＝5.3Hz),6.99(1H,d,J
＝5.3Hz),6.88(1H,s),5.90〜6.00(1H,m),5.70〜5.80(1
H,m),5.43(1H,s),5.01(2H,d,J＝6.8Hz),4.33(2H,d,J＝
6.5Hz),3.50〜3.70(4H,m),1.24(6H,t,J＝7.4Hz) IR(cm^-1,film)：3416,1616,1586 C₁₄H₂₁NO₄：実測値 267.1477 計算値 267.1471 参考例１６ ４−｛４−（ジエトキシメチル）ピリジル−２−オキ
シ｝−cis−２−ブテン−１−オール（２９ｇ）を塩化
メチレン（５００ｍ）に溶解、無水炭酸カリウム（１
2.２ｇ）を懸濁し、氷冷下、塩化チオニル（１3.２ｇ）
の塩化メチレン（１００ｍ）溶液を滴下した。１時間
攪拌後、固体を濾過し、濾液を濃縮した。

残渣をトルエン（８００ｍ）に溶解し、フタルイミド
カリウム（２6.５ｇ）、無水炭酸カリウム（6.９ｇ）、
硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（3.１ｇ）を
懸濁し、激しく攪拌しながら、２０時間還流した。

冷却後、不溶物を濾過し、酢酸エチルでよく洗浄した。
濾液と洗液を合わせ、水洗し、さらに、水層を酢酸エチ
ルで再抽出した。有機層を合わせ、冷−１Ｎ−水酸化ナ
トリウム溶液で３回、飽和食塩水で１回それぞれ洗浄
後、乾燥、留去し、Ｎ−〔４−｛４−（ジエトキシメチ
ル）ピリジル−２−オキシ｝−cis−２−ブテン〕フタ
ルイミドを４1.０６得た。¹ H-NMR（δ，CDCl₃)：8.15(1H,d,J＝5.2Hz),7.80〜7.90
(2H,m),7.70〜7.80(2H,m),6.98(1H,d,J＝5.2Hz),6.89(1
H,s),5.90〜6.00(1H,m),5.60〜5.70(1H,m),5.44(1H,s),
5.12(2H,d,J＝6.5Hz),4.57(2H,d,J＝6.2Hz),3.50〜3.70
(4H,m),1.24(6H,t,J＝7.2Hz） IR(cm^-1,film)：1770,1716,1614 C₂₂H₂₄N₂O₅：実測値 396.1694 計算値 396.1688 参考例１７ Ｎ−〔４−｛４−（ジエトキシメチル）ピリジル−２−
オキシ｝−cis−２−ブテン〕フタルイミド（４1.０６
ｇ）をメタノール（５００ｍ）に溶解し、ヒドラジン
・一水和物（１3.９３ｇ）を加え、２時間還流した。

反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレンで希釈、不溶物を
濾過し、固体を塩化メチレンで洗浄し、濾液と洗液を合
わせて濃縮した。濃縮後、塩化メチレンを加えて、固体
が析出しなくなるまで、濾過、洗浄、濃縮を繰り返し
た。濃縮液を酢酸エチルに溶解し、２回水洗後、有機層
を冷１０％−酢酸で抽出した。抽出液（酢酸溶液）に氷
冷下、無水炭酸カリウム（固体）を加え、塩基性とし、
酢酸エチルで２回抽出し、飽和食塩水で洗浄、乾燥、溶
媒を留去し、４−｛４−（ジエトキシメチル）ピリジル
−２−オキシ｝−cis−２−ブテン−１−アミンを１2.
４ｇ得た。参考例１４からの通算収率５０％。¹ H-NMR（δ，CDCl₃)：8.13(1H,d,J＝4.5Hz),6.97(1H,d,
J＝4.5Hz),6.87(1H,s),5.75(2H,m),5.43(1H,s),4.89(2
H,d,J＝5.4Hz),3.55(4H,m),3.45(2H,d,J＝4.8Hz),1.55
(2H,br-s),1.23(6H,t,J＝9Hz) IR(cm^-1,film)：3400,3200,3000,2950,1680,1620,1570,
1410,1060 C₁₄H₂₂N₂O₃：実測値 266.1642 計算値 266.1641 実施例１ フルフリルスルフィニル酢酸ｐ−ニトロフェニルエステ
ル（１3.５ｇ）をTHF（３００ｍ）に懸濁し、氷冷
下、４−｛４−（1,3−ジオキソラン−２−イル）ピリ
ジル−２−オキシ｝−cis−２−ブテン−１−アミン
（１0.３ｇ）のTHF溶液（１００ｍ）を滴下した。

１時間後、室温に戻し、一夜攪拌した。

溶媒を濃縮し、残渣を酢酸エチルにとり、１Ｎ−水酸化
ナトリウム溶液で洗浄、水洗、乾燥後、溶媒を留去し、
Ｎ−〔４−｛４−（1,3−ジオキソラン−２−イル）ピ
リジル−２−オキシ｝−cis−２−ブテニル〕−２−
（フルフリルスルフィニル）アセトアミドを１6.１ｇ得
た。収率９１％。¹ H-NMR（δ，CDCl₃)：8.15(1H,d,J＝5.5Hz),7.44(1H,d,
J＝2.4Hz),7.10-7.20(1H,br-s),6.98(1H,d,J＝5.5Hz),
6.47(1H,d,J＝2.8Hz),6.39(1H,dd,J＝2.4,2.8Hz),5.79-
5.90(1H,m),5.78(1H,s),5.63-5.72(1H,m),4.95(2H,d,J
＝6.9Hz),4.27(1H,d,J＝14.2Hz),4.18(1H,d,J＝14.2Hz)
4.10(2H,t,J＝6.6Hz),4.01-4.07(4H,m)3.59(1H,d,J＝1
4.2Hz)3.34(1H,d,J＝14.2Hz) IR(cm^-1,film)：1660,1618,1566,1310,1034 C₁₉H₂₂N₂O₆S：実測値 406.1208 計算値 406.1199 実施例２ Ｎ−〔４−｛４−（1,3−ジオキソラン−２−イル）ピ
リジル−２−オキシ｝−cis−２−ブテニル〕−２−
（フルフリルスルフィニル）アセトアミド（１0.０ｇ）
を水−アセトン（１：４）（２００ｍ）に溶解し、ｐ
−トルエンスルホン酸（5.６ｇ）を加え、１８時間還流
した。

冷後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、塩基性と
し、濃縮した。濃縮液を酢酸エチルにとり、水洗、乾燥
し、溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグ
ラフィー（１％メタノール−クロロホルム）に付し、Ｎ
−｛４−（４−ホルミル−２−ピリジルオキシ）−cis
−２−ブテニル｝−２−（フルフリルスルフィニル）ア
セトアミドを4.６ｇ得た。収率５２％。

融点６7.６−６9.９℃¹ H-NMR（δ，CDCl₃)：10.00(1H,s),8.36(1H,d,J＝4.6H
z),7.45(1H,d,J＝3Hz),7.30(1H,d,J＝4.6Hz),7.16(1H,
s),7.08(1H,br-s),6.47(1H,d,J＝3.5Hz),6.40(1H,dd,J
＝3.5,3.0Hz),5.82-5.92(1H,m),5.66-5.76(1H,m),5.00
(2H,d,J＝6.4Hz),4.27(1H,d,J＝14.3Hz),4.18(1H,d,J＝
14.3Hz),4.12(2H,t,J＝6.3Hz),3.59(1H,d,J＝14.1Hz),
3.34(1H,d,J＝14.1Hz) IR(cm^-1,KBr)：3236,1712,1624,1564,1036 C₁₇H₁₈N₂O₅S：実測値 362.0934 計算値 362.0937 実施例３ ４−｛４−（ジエトキシメチル）ピリジル−２−オキ
シ｝−cis−２−ブテン−１−アミン（１2.４ｇ）をTHF
（３００ｍ）に溶解し、スルフリルフルフリル酢酸ｐ
−ニトロフェニルエステル（１7.３ｇ）を加え、室温で
５時間攪拌後、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、
１０％−炭酸カリウム水溶液で二回、水で一回洗浄し
た。水層は酢酸エチルで再抽出し、先の有機層と合わせ
て、飽和食塩水で洗浄し、乾燥、溶媒を留去し、Ｎ−
〔４−｛４−（ジエトキシメチル）ピリジル−２−オキ
シ｝−cis−２−ブテニル〕−２−（フルフリルスルフ
ィニル）アセトアミドを１9.８３ｇ得た。収率９７％。¹ H-NMR（δ，CDCl₃)：8.12(1H,d,J＝5.1Hz),7.43(1H,d,
J＝1.8Hz),7.11(1H,br-s),6.98(1H,d,J＝5.4Hz),6.87(1
H,s),6.47(1H,d,J＝3.3Hz),6.40(1H,m),5.86(1H,m),5.6
7(1H,m),5.43(1H,s),4.94(2H,d,J＝5.7Hz),4.27(1H,d,J
＝18.5Hz),4.18(1H,d,J＝18.5Hz),4.11(2H,d,J＝6.6H
z),3.58(5H,m),3.33(1H,d,J＝14.4Hz),1.23(6H,t,J＝9.
0Hz) IR(cm^-1,film)：3400,2950,1680,1620,1570,1400 C₂₁H₂₈N₂O₆S：実測値 436.1676 計算値 436.1668 実施例４ Ｎ−〔４−｛４−（ジエトキシメチル）ピリジル−２−
オキシ｝−cis−２−ブテニル〕−２−（フルフリルス
ルフィニル）アセトアミド（１9.８３ｇ）をアセトン−
水（４：１）の混合溶媒（６００ｍ）に溶解し、ｐ−
トルエンスルホン酸・一水和物（1.７２ｇ）を加え、３
時間還流した。冷却後、溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチ
ルにとり、冷−飽和重曹水に加え、析出した不溶物を濾
過し、有機層を分離した。水層を再度、酢酸エチルで抽
出し、先の有機層と合わせ、飽和食塩水で洗浄後、乾
燥、溶媒を留去し、Ｎ−｛４−（４−ホルミル−２−ピ
リジルオキシ）−cis−２−ブテニル｝−２−（フルフ
リルスルフィニル）アセトアミドを１6.６４ｇ得た。収
率定量的。

参考冷１８ Ｎ−｛４−（４−ホルミル−２−ピリジルオキシ）−ci
s−２−ブテニル｝−２−（フルフリルスルフィニル）
アセトアミド（4.０ｇ）をエタノール（１００ｍ）に
溶解し、氷冷下ピペリジン（2.０ｇ）を加え攪拌した。

３時間後、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（0.５ｇ）
を加え、６時間攪拌した。

酢酸を加えハイドライドを分解した後、濃縮した。

残渣を酢酸エチルにとり、１０％−酢酸にて２回抽出し
た。

酢酸層を４回、酢酸エチルで洗浄した後、炭酸カリウム
にて塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。

有機層を水洗、乾燥し、留去した。

残渣をエーテル−ヘキサンから再結晶し、Ｎ−〔４−
｛４−（ピペリジノメチル）ピリジル−２−オキシ｝−
cis−２−ブテニル〕−２−（フルフリルスルフィニ
ル）アセトアミドを2.2g得た。収率４６％ 融点９2.７−９4.９℃ NMR（δ，CDCl₃)：1.40-1.50(2H,m),1.50-1.65(4H,m),
2.30-2.45(4H,m),3.34(1H,d,J＝14.2Hz),3.40(2H,s),3.
69(1H,d,J＝14.2Hz),4.15(2H,dd,J＝6.1Hz,6.1Hz),4.14
(1H,d,J＝14.2Hz),4.38(1H,d,J＝14.2Hz),4.93(2H,t,J
＝6.1Hz),5.60-5.75(1H,m),5.80-5.90(1H,m),6.40(1H,d
d,J＝3.1Hz,1.6Hz),6.47(1H,d,J＝3.1Hz),6.73(1H,s),
6.87(1H,d,J＝5.1Hz),7.15-7.25(1H,brs),7.44(1H,d,J
＝1.6Hz),8.04(1H,d,J＝5.1Hz) IR(cm^-1,KBr)：1645（Ｃ＝Ｏ）1041（Ｓ→Ｏ） C₂₂H₂₉N₃O₄S：実測値 431.1883 計算値 431.1879 （発明の効果） 本発明の前記一般式(I)で表されるピリジン誘導体は簡
便に製造できる。又、参考例に示した如く反応に付すこ
とにより容易に前記化合物Ｂ等に導くことができる、化
合物Ｂ等はすぐれたヒスタミンH₂受容体拮抗作用を有す
る。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 で表されるピリジン誘導体（式中、Ａは、ホルミル基又
   はホルミル基とアルコール若しくはオルトギ酸エステル
   との反応により得られる保護されたホルミル基である。
   アルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパ
   ノール、１，２−エチレングリコール又は１，３−プロ
   ピレングリコールであり、オルトギ酸エステルとして
   は、オルトギ酸メチル又はオルトギ酸エチルである。Ｙ
   は、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−で表される基又は−ＣＨ＝ＣＨ−
   で表される基であり、ｎは、０，１又は２である。）。