JPH075553B2

JPH075553B2 - ピリジルオキシ誘導体

Info

Publication number: JPH075553B2
Application number: JP63138353A
Authority: JP
Inventors: 憲明柏葉; 一松本; 昭彦細田; 安男関根
Original assignee: Fujirebio Inc
Current assignee: Fujirebio Inc
Priority date: 1987-11-17
Filing date: 1988-06-07
Publication date: 1995-01-25
Anticipated expiration: 2010-01-25
Also published as: JPH01230556A

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、一般式（式中、Ａは、ホルミル基ジメトキシメチル基、ジエト
キシメチル基、ジプロポキシメチル基、1,3−ジオキソ
ラン−２−イル基または1,3−ジオキサン−２−イル
基、Ｙは、‐CH₂-CH₂‐または‐CH＝CH-で表される基で
あり、Ｚはハロゲン原子、アミノ基またはフタルイミド
基であり、水酸基２−テトラヒドロピラニルオキシ基、
トリフェニルメチルオキシ基、ベンジルオキシ基または
２−テトラヒドロフリルオキシ基である。）で表される
ピリジルオキシ誘導体に関する。一般式（Ｉ）で表わさ
れるピリジルオキシ誘導体は、ヒスタミンH₂受容体拮抗
作用に基づく抗消化性潰瘍剤として有用な化合物への中
間体となり得る化合物である（下記参考例参照）。

（従来の技術）従来、ヒスタミンH₂受容体拮抗作用に基づく抗消化性潰
瘍剤として例えばで表される化合物が知られている（特開昭61−85365号
参照）。更に高活性な化合物を見出すべく検討した結
果、一般式（式中Ｙは前記と同じである。）で表される化合物が見
い出されるに至った（特開昭63−32537号）。前記化合
物Ａ及び化合物Ｂを製造するには一般式（式中、Ｗは二置換アミノ基である。）で表される化合
物と一般式（式中、Ｙは前記と同じである。）で表される化合物と
を反応させ、得られる一般式（式中、Ｗ及びＹは前記と同じである。）で表される化
合物を共通の原料としていた。

（発明が解決しようとする問題点）しかしながら、従来の前記中間体Ａを用いる製造法は、
前記中間体Ａへの誘導が極めて煩雑であり、前記化合物
Ａ及び化合物Ｂの簡便な方法とは言いがたく、新たな製
造法が求められていた。

（問題点を解決するための手段）本発明者等は、従来の欠点を克服すべく検討した結果、
前記一般式（Ｉ）で表されるピリジルオキシ誘導体が前
記した如くの化合物Ａ及びＢ等の製造に極めて有用な化
合物であることを見出し、本発明を完成した。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるピリジルオキシ誘
導体は、例えば、以下の反応式に従い製造することがで
きる。

（式中、Ａ′は、ジメトキシメチル基、ジエトキシメチ
ル基、ジプロポキシメチル基、1,3−ジオキソラン−２
−イル基または1,3−ジオキサン−２−イル基、Ｙは、
‐CH₂‐CH₂‐または‐CH＝CH-で表される基、Ｒ′は、
２−テトラヒドロピラニル基、トリフェニルメチル基、
ベンジル基または２−テトラヒドロフリル基であり、Ｘ
およびＸ′は、ハロゲン原子である。）〔第一工程〕本工程は、前記一般式（II）で表されるハロゲンピリジ
ン誘導体と一般式（III）で表されるアルコール誘導体
を反応させ、前記一般式（I-a）で表されるピリジンエ
ーテル誘導体を製造するものである。

本工程の原料である前記一般式（II）で表されるハロゲ
ンピリジン誘導体のハロゲン原子としては、クロル、ブ
ロムなどを用いることができ、以下に記載する反応式に
従い製造することができる化合物である。

（式中、Ａ′は、前記と同じである。）即ち、工業的に入手容易な2-アミノ4-メチルピリジンを
前記反応式に併記した条件にて反応させることにより製
造することができる（下記参考例参照）。

（式中、Ａ′は、前記と同じである。）即ち、工業的に入手容易なイソニコチン酸N-オキシドを
前記反応式に併記した条件にて反応させることにより製
造することができる（下記参考例参照）。尚、ホルミル
基の保護にあたって、使用できるアルコールとしては、
例えばメタノール（MeOH）、エタノール（EtOH）、プロ
パノール（PrOH）、1,2-エチレングリコール、1,3-プロ
ピレングリコール等また、オルトギ酸エステルとしては
オルトギ酸メチル、オルトギ酸エチル等を挙げることが
できる。

前記一般式（III）で表されるアルコール誘導体として
は、例えば4-（2-テトラヒドロピラニルオキシ）‐2-ブ
テン‐1-オール、4-（トルフェニルメチルオキシ）‐2-
ブテン‐1-オール、4-ベンジルオキシ‐2-ブテン‐1-オ
ール、4-（2-テトラヒドロフリルオキシ）‐2-ブテン‐
1-オール等を使用することができる。

〔（イ）法〕

反応は、有機アンモニウム塩、クラウンエーテル類及び
無機塩基の存在下に行うものである。有機アンモニウム
塩としては、例えばヨウ化テトラn-ブチルアンモニウ
ム、臭化テトラn-ブチルアンモニウム、塩化テトラn-ブ
チルアンモニウム、硫酸水素テトラn-ブチルアンモニム
等を使用できる。また、無機塩基としては、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム等を使用できる。更にクラウンエーテル類としては、
12-クラウン‐４、18-クラウン‐６等を使用できる。

有機アンモニウム塩及び無機塩基の使用量は、基質の1/
10当量から２当量を用いる。

反応を行うには溶媒中で行うことが望ましく、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、ジメトキ
シエタン（DME）、テトラハイドロフラン（THF）、ジオ
キサン等のエーテル、ジメチルホルムアミド（DMF）等
のアミド、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニト
リルを好適に使用することができる。

反応温度は、80〜200℃の範囲で行うのが好ましい。

〔（ロ）法〕

また、本工程では、アルカル金属化合物の存在下に行う
ことができる。アルカリ金属化合物としては、水素化ナ
トリウム、水素化カリウム、ナトリウムアミド等を使用
でき、その使用量は基質の当量１〜３当量である。

反応を行うには前記の溶媒を使用できる。

反応温度は35〜120℃である。

〔第二工程〕

本工程は、前記一般式（I-a）で表されるピリジルエー
テル誘導体を加水分解することにより、前記一般式（I-
b）で表されるピリジルオキシアルコール誘導体を製造
するものである。

本工程は、塩酸、硫酸、酢酸、p-トルエンスルホン酸、
カンファースルホン酸、フェン酸等の酸類、p-トルエン
スルホン酸ピリジン塩、塩化ピリジニウム等の存在下に
行うことが好ましい。

反応を行うには溶媒中で行うことが望ましく、例えば、
水、アセトン、MeOH、EtOH、PrOH等のアルコールを使用
できる。

反応は、25〜70℃で円滑に進行する。

〔第三工程〕

本工程は前記一般式（I-b）で表されるピリジルオキシ
アルコール誘導体とハロゲン化剤とを反応させ、前記一
般式（I-c）で表されるピリジルオキシハロゲン誘導体
を製造するものである。

本工程に使用するハロゲン化剤としては、例えば五臭化
リン、オキシ臭化リン、メタンスルホニルブロマイド、
塩化チオニル、塩化p-トルエンスルホニル、塩化メタン
スルホニル、オキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リン
等を使用することができる。

本工程は塩基の存在下に行うことが好ましい。塩基とし
ては、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、無水
炭酸カリウム、無水炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を
使用することができる。塩基の使用量は、前記のハロゲ
ン化剤に対して少なくとも当量用いることが好ましい。

反応を行うにあたっては溶媒の使用が望ましく、例え
ば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化
水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、THF、D
ME等のエーテルを好適に用いることができる。

反応は10〜15℃で円滑に進行する。

〔第四工程〕

本工程は、前記一般式（I-c）で表されるピリジルオキ
シハロゲン誘導体とフタルイミドまたはそのアルカリ金
属塩とを反応させることにより前記一般式（I-d）で表
されるピリジルオキシフタルイミド誘導体を製造するも
のである。

本工程でフタルイミドを用いる場合は、前記第一工程
（イ）の方法の条件と全く同様に行えばよく、フタルイ
ミドのアルカリ金属塩を用いる場合は前記第一工程
（イ）の方法の条件から無機塩基の使用を除いて行なえ
ばよい。

その他の条件については全て第一工程（イ）の方法の条
件と全く同様に行うことができる。

〔第五工程〕

本工程は、前記一般式（I-d）で表されるピリジルオキ
シフタルイミド誘導体を加水分解することにより前記一
般式（I-e）で表されるピリジルオキシアミン誘導体を
製造するものである。

本工程は、ヒドラジンあるいは水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩
基、メチルアミン、エチルアミン等の有機塩基の存在下
に行なうことが好ましい。ヒドラジン等の使用量は前記
一般式（I-d）で表されるピリジルオキシフタルイミド
誘導体に対して当量用いることが望ましい。

反応を行うにあたっては溶媒中で行うことが望ましく、
MeOH、EtOH、PrOH等のアルコール、水、エチルエーテ
ル、THF、DME等のエーテルを使用できる。

反応は、30〜100℃で円滑に進行する。

以上の如くして本発明の化合物を製造することができ
る。本発明の前記一般式（I-a）、（I-b）、（I-c）、
（I-d）及び（I-e）の化合物は、所望により、酸処理、
例えば塩酸、硫酸等の鉱酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、カンファースルホン酸、クエン酸等の有機酸で処
理することにより脱保護し、ホルミル基を有した対応の
化合物とすることができる。以下、実施例及び参考例に
より更に詳細に説明する。

参考例１ 2-アミノ‐4-メチルピリジン（108.1g）を47％臭化水素
酸（500ml）の溶かし寒剤で０℃にし、臭素（500g）を
滴下した。反応が５℃以下になるように調節しながら亜
硝酸ナトリウム（17.25g）の水（500ml）溶液を滴下し
た。すべて滴下してから１時間攪拌し水酸化ナトリウム
（300g）の水（１）溶液を滴下し溶液を塩基性にし
た。酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗し乾燥させた後
溶媒を留去した。蒸溜で精製し2-ブロモ‐4-メチルピリ
ジンを126g得た。収率73％。

沸点79〜81℃/4〜5mmHg¹ H‐NMR（δ，CDCl₃）:8.22（1H,d,J＝4.9Hz）,7.33（1
H,s）,7.70（1H,d,J＝4.9Hz）,2.34（3H,s）。

参考例２ 2-ブロモ‐4-メチルピリジン（50g）を濃硫酸（400ml）
に溶かし、氷冷下無水クロム酸（87.2g）を少量ずつ加
えた。１時間攪拌し氷水中にいれた。析出した結晶を濾
取し、EtOHから再結晶した。2-ブロモ‐4-ピリジンカル
ボン酸を48.8g得た。収率83％。

融点213.9〜214.4℃ 参考例３水素化ホウ素ナトリウム（17.4g）をTHF（1.6l）に懸濁
させ、メカニカルスターラーで攪拌する。氷‐水にて冷
却し、2-ブロモ‐4-ピリジンカルボン酸（62.6g）を少
量ずつ加えた。室温まで昇温後、水素の発生が止むまで
攪拌した。三フッ化ホウ素・エーテラート（75.8ml）の
THF（500ml）溶液を室温にて３時間滴下した。滴下終了
後、そのまま20時間攪拌した。反応溶液を氷‐水にて冷
却し、1.5N-塩酸を加えpH1〜２とした。THFを減圧留去
した。4N-水酸化ナトリウム溶液を加えpH10〜11とし、
酢酸エチルにて抽出、有機層は飽和食塩水で洗浄した。
水層はさらに酢酸エチルにて２回抽出した。有機層は合
わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下濃縮す
ることにより2-ブロモ‐4-ピリジンメタノールを51.3g
得た。収率80％。

融点63.3-64.4℃（ジイソプロピルエーテル）¹ H‐NMR（δ，CDCl₃）:8.31（1H,d,J＝4.5Hz）,7.38（1
H,s）,7.22（1H,d,J＝4.5Hz）,4.76（2H,s）,2.40〜2.7
0（1H,m） IR（cm^-1,KBr）:3268,1598,1382,1070 C₆H₆BrO：実測値186.9638 計算値186.9633 参考例４ 2-ブロモ‐4-ピリジンメタノール（21.0g）、Ｎ−ブロ
モコハク酸イミド（32.3g）および無水炭酸ナトリウム
（23.1g）の混合物をベンゼン（600ml）に懸濁させ４時
間加熱還流する（浴温110〜120℃）。氷浴で冷却し、飽
和炭酸水素ナトリウム溶液を加えpH9〜10とする。不溶
物を去する（酢酸エチルで洗浄）。

有機層を分離し、10％チオ硫酸ナトリウム溶液次いで飽
和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を
留去することにより2-ブロモ‐4-ピリジンアルデヒド1
8.2gを得た。収率88％。

融点52.6-53.5℃（ｎ−ヘキサン）¹ H‐NMR（δ，CDCl₃）:10.03（1H,s）,8.64（1H,d,J＝
4.9Hz）,7.90（1H,s）,7.68（1H,d,J＝4.9Hz） IR（cm^-1,KBr）:1704,1554,1204 C₆H₄BrO：実測値184.9485 計算値184.9476 参考例５ 2-ブロム‐4-ピリジンアルデヒド（60g）をベンゼン（6
00ml）に溶解し、エチレングリコール（40g）、p-トル
エンスルホン酸（6g）を入れ、ディーンスタークトラッ
プを用いて水を除きながら18時間加熱還流した。反応終
了後、氷、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を入れ塩基性
にした。有機層を水洗し、乾燥して溶媒を留去した。得
られた化合物を蒸溜して2-ブロム‐4-（1,3-ジオキソラ
ン‐2-イル）ピリジンを60g得た。収率82％。

沸点121-122℃/3mmHg¹ H‐NMR（δ，CDCl₃）:8.39（1H,d,J＝5.5Hz）,7.60（1
H,s）,7.34（1H,d,J＝5.5Hz）,5.80（1H,s）,4.07（2H,
d,J＝12Hz）,4.05（2H,d,J＝12Hz） IR（cm^-1,film）:2894,1594,1553,1367,1121,1097 C₈H₈BrNO：実測値228.9738 計算値228.9738 参考例６イソニコチン酸オキシド（87g）、オキシ塩化リン（350
ml）、五塩化リン（192g）を混合し、３時間還流した。
反応混合液を氷にあけ、一夜放置した。生じた沈澱を濾
取し、エタノールから再結晶することで2-クロロ‐4-ピ
リジンカルボン酸を65g得た。収率66％。

融点228.1〜228.7℃ IR（cm^-1,KBr）:1718,1604,1566,1458,1372。

C₆H₄NO₂Cl：実測値156.9940 計算値156.9931 参考例７水素化ホウ素ナトリウム（35.59g）をTHF（3l）に懸濁
させ、メカニカルスターラーで攪拌した。氷水にて冷却
し、2-クロロ‐4-ピリジンカルボン酸（98.83g）を少量
ずつ加えた。室温まで昇温後、水素の発生が止むまで攪
拌し、三フッ化ホウ素・エーテラート（158ml）のTHF
（1000ml）溶液を室温にて３時間かけて滴下した。滴下
終了後そのまま20時間攪拌した。反応溶液を氷水にて冷
却し、1.5N-塩酸を加えpH1〜２とし、THFを減圧下留去
した。4N-水酸化ナトリウム溶液を加えpH10〜11とし、
酢酸エチルにて抽出、有機層は飽和食塩水で洗浄した。
水層はさらに酢酸エチルにて２回抽出し、有機層を飽和
食塩水で洗浄した。有機層は合わせて無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥し、減圧下濃縮することにより2-クロム‐4-
ピリジンメタノールを75.0g得た。収率83％。¹ H‐NMR（δ，CDCl₃）:8.30（1H,d,J＝4.6Hz）,7.37（1
H,s）,7.22（1H,d,J＝4.6Hz）,4.76（2H,s）,2.70〜2.8
5（1H,br-s） IR（cm^-1,KBr）:3284,1600,1394 参考例８ 2-クロロ‐4-ピリジンメタノール（69.0g）、Ｎ−ブロ
モコハク酸イミド（128.3g）、無水炭酸ナトリウム（10
1.9g）をベンゼン（1.8l）に懸濁し、４時間還流した。

冷却後、飽和重曹水を攪拌しながら少量づつ、発泡がお
さまるまで加えた。

不溶物を濾過し、有機層を分離、10％‐チオ硫酸ナトリ
ウム溶液で一回、飽和食塩水で二回洗浄、乾燥後留去
し、2-クロロ‐4-ピリジンアルデヒドを64.3g得た。収
率95％。¹ H‐NMR（δ，CDCl₃）:10.06（1H,s）,8.66（1H,d,J＝
4.7Hz）,7.76（1H,s）,7.66（1H,d,J＝4.7Hz） IR（cm^-1,film）:2860,1712,1592,1558 参考例９ 2-クロロ‐4-ピリジンアルデヒド（60g）、オルトギ酸
エチル（90g）をエタノール（600ml）に溶解し、ｐ−ト
ルエンスルホン酸（7g）を加え、１時間還流した。

冷却後、反応溶液を濃縮し、濃縮液を酢酸エチルにと
り、これを飽和重曹水、ついで飽和食塩水で洗浄、乾燥
後留去した。

残渣を減圧蒸溜に付し、2-クロロ‐4-ジエトキシメチル
ピリジンを75g得た。収率82％。

沸点102〜103℃/2mmHg¹ H‐NMR（δ，CDCl₃）:8.39（1H,d,J＝5.4Hz）,7.46（1
H,s）,7.32（1H,d,J＝5.4Hz）,5.48（1H,s）,3.50〜3.6
5（4H,m）,1.26（6H,t,J＝7.2Hz） IR（cm^-1,film）:2984,1596,1556 実施例１ 2-ブロモ‐4-（1,3-ジオキソラン‐2-イル）ピリジン
（10g）、4-（2-オキシテトラヒドロピラニル）‐cis-2
-ブテン‐1-オール（9.7g）、粉状水酸化ナトリウム
（7.0g）、炭酸カリウム（9.7g）及び、硫酸水素テトラ
n-ブチルアンモニウム（1.3g）をトルエン（150ml）に
懸濁し、18時間還流した。

冷却後、ベンゼンで稀釈し、水洗、乾燥後、溶媒を留去
し、2-｛4-（2-オキシテトラヒドロピラニル）‐cis-2-
ブテン‐1-オキシ｝‐4-（1,3-ジオキソラン‐2-イル）
ピリジンを12.1g得た。収率87％。¹ H‐NMR（δ，CDCl₃）:8.15（1H,d,J＝5.5Hz）,6.96（1
H,d,J＝5.5Hz）,6.85（1H,s）,5.79（1H,s）,5.70〜5.9
0（2H,m）,4.93（2H,d,J＝5.4Hz）,4.65〜4.68（1H,
m）,4.37（1H,dd,J＝12.5,5.5Hz）,4.20（1H,dd,J＝12.
5,5.4Hz）,4.04（4H,d,J＝2Hz）,3.82-3.91（1H,m）,3.
46-3.56（1H,m）,1.46〜1.92（6H,m） IR（cm^-1,film）:2952,1618,1566,1316 C₁₇H₂₃NO₅：実測値321.1591 計算値321.1577 実施例２ 2-｛4-（2-オキシテトラヒドロピラニル）‐cis-2-ブテ
ン‐1-オキシ｝‐4-（1,3-ジオキソラン‐2-イル）ピリ
ジン（12.1g）をEtOH（250ml）に溶解し、p-トルエンス
ルホン酸ピリジン塩（1.5g）を加え、55℃（浴温）にて
18時間攪拌した。

反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、塩基
性とした後、溶媒を濃縮した。

残渣を酢酸エチルにとり、水洗、乾燥後、溶媒を留去
し、4-｛4-（1,3-ジオキソラン‐2-イル）ピリジル‐2-
オキシ｝‐cis-2-ブテン‐1-オールを定量的に8.9g得
た。¹ H‐NMR（δ，CDCl₃）:8.10（1H,d,J＝4.5Hz）,6.98（1
H,d,J＝4.5Hz）,6.86（1H,s）,5..83-5.92（1H,m）,5.7
8（1H,s）,5.69-5.78（1H,m）,5.01（2H,d,J＝7.4Hz）,
4.32（2H,d,J＝6.4Hz）,4.01-4.08（4H,m） IR（cm^-1,film）:3424,2896,1620,1566,1426,1316,1032 C₁₂H₁₅NO₄：実測値237.0998 計算値237.1001 実施例３ 4-｛4-（1,3-ジオキソラン‐2-イル）ピリジン‐2-オキ
シ｝‐cis-2-ブテン‐1-オール（10g）、トリエチルア
ミン（6g）をクロロホルム（250ml）に溶解し、氷冷
下、チオニルクロライド（6g）を滴下した。

同条件にて１時間攪拌後、氷、次いで、飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液を加え、塩基性とした後、有機層を水洗、
乾燥し、留去した。

残渣は精製することなく、直ちにアセトニトリル（250m
l）に溶解し、フタルイミドカリウム（8g）、硫酸水素
ｎ−テトラブチルアンモニウム（1.4g）を加え、一夜還
流した。

冷後、不溶物を去し、液を濃縮した。

濃縮液を酢酸エチルにとり、1N-水酸化ナトリウム溶液
で洗浄後、水洗、乾燥し、溶液を留去した。

残渣をEtOHから再結晶し、N-〔4-｛4-（1,3-ジオキソラ
ン‐2-イル）ピリジン‐2-オキシ｝‐cis-2-ブテン〕フ
タルイミド8g得た。収率53％。

融点96.9-97.9℃¹ H‐NMR（δ，CDCl₃）:8.17（1H,d,J＝5.3Hz）,7.85（2
H,dd,J＝6.3,3.7Hz）,7.72（2H,dd,J＝6.3,3.7Hz）,6.9
8（1H,d,J＝5.3Hz）,6.86（1H,s）,5.88-5.96（1H,m）,
5.80（1H,s）,5.64-5.74（1H,m）,5,12（2H,d,J＝7.2H
z）,4.47（2H,d,J＝7.2Hz）,4.00-4.09（4H,m） IR（cm^-1,KBr）2496,1770,1716,1614,1568,1120,1092 C₂₀H₁₈N₂O₅：実測値366.1221 計算値366.1216 実施例４ N-〔4-｛4-（1,3-ジオキソラン‐2-イル）ピリジル‐2-
オキシ｝‐cis-2-ブテン〕フタルイミド（8.5g）をMeOH
（200ml）に溶解し、抱水ヒドラジン（2.3g）を加え、1
0時間還流した。

冷後、不溶物を去し、液を濃縮した。

残渣は放置することにより結晶し、4-｛4-（1,3-ジオキ
ソラン‐2-イル）ピリジル‐2-オキシ｝‐cis-2-ブテン
‐1-アミンを10.3g得た。収率78％。¹ H‐NMR（δ，CDCl₃）:8.15（1H,d,J＝4.8Hz）,6.97（1
H,d,J＝4.8Hz）,6.85（1H,s）,5.78（1H,s）,5.68-5.76
（2H,m）,4,90（2H,d,J＝4.8Hz）,4.01-4.07（4H,m）,
3.45（2H,d,J＝4.8Hz） IR（cm^-1,KBr）3068,1666,1082 実施例５ 2-クロロ‐4-ジエトキシメチルピリジン（20g）、およ
び、4-（2-オキシテトラヒドロピラニル）‐cis-2-ブテ
ン‐1-オール（31.92g）をテトラヒドロフラン（500m
l）に溶解し、ジメチルホルムアミド（10ml）を加え、
氷冷下、油性水素化ナトリウム（9.28g）を懸濁させ
た。室温まで戻し、徐々に80℃まで加熱し、さらに18時
間還流した。冷却後、氷冷下、水を加え、濃縮し、残渣
をベンゼンで希釈し、不溶物をセライト濾過で除いた。

濾液の有機層を分離し、水層を再度ベンゼンで抽出し、
先の有機層と合わせ、飽和食塩水で洗浄、乾燥、溶媒を
留去し、2-｛4-（2-オキシテトラヒドロピラニル）‐ci
s-2-ブテン‐1-オキシ｝‐4-（ジエトキシメチル）ピリ
ジンを49.62g得た。¹ H‐NMR（δ，CDCl₃）:8.13（1H,d,J＝5.5Hz）,6.98（1
H,d,J＝5.5Hz）,6.87（1H,s）,5.75〜5.95（2H,m）,5,4
4（1H,s）,4.92（2H,d,J＝6.4Hz）,4.65〜4.70（1H,
m）,4.40〜4.50（1H,m）,4.20〜4.30（1H,m）,3.85〜3.
95（1H,m）,3.40〜3.70（5H,m）,1.40〜1.90（6H,m）,
1.24（6H,t,J＝7.2Hz） IR（cm^-1,film）:2948,1616,1566 実施例６ 2-｛4-（2-オキシテトラヒドロピラニル）‐cis-2-ブテ
ン‐1-オキシ｝‐4-（ジエトキシメチル）ピリジン（4
9.62g）をエタノール（500ml）に溶解し、p-トルエンス
ルホン酸（2.64g）を加え、浴温60℃で３時間攪拌し
た。

冷却後、氷冷下、飽和重曹水を加え、塩基性と濃縮し
た。残渣を酢酸エチルにて２回抽出し、抽出液を飽和食
塩水で洗浄、乾燥、濃縮し、4-｛4-（ジエトキシメチ
ル）ピリジル‐2-オキシ｝‐cis-2-ブテン‐1-オールを
20g得た。¹ H‐NMR（δ，CDCl₃）:8.07（1H,d,J＝5.3Hz）,6.99（1
H,d,J＝5.3Hz）,6.88（1H,s）,5.90〜6.00（1H,m）,5.7
0〜5.80（1H,m）,5.43（1H,s）,5.01（2H,d,J＝6.8H
z）,4.33（2H,d.J＝6.5Hz）,3.50〜3.70（4H,m）,1.24
（6H,t,J＝7,4Hz） IR（cm^-1,film）:3416,1616,1586 C₁₄H₂₁NO₄：実測値267.1477 計算値267.1471 実施例７ 4-｛4-ジエトキシメチル）ピリジル‐2-オキシ｝‐cis-
2-ブテン‐1-オール（29g）を塩化メチレン（500ml）に
溶解、無水炭酸カリウム（12.2g）を懸濁し、氷冷下、
塩化チオニル（13.2g）の塩化メチレン（100ml）溶液を
滴下した。１時間攪拌後、固体を濾過し、濾液を濃縮し
た。

残渣をトルエン（800ml）に溶解し、フタルイミドカリ
ウム（26.5g）、無水炭酸カリウム（6.9g）、硫酸水素
テトラ‐n-ブチルアンモニウム（3.1g）を懸濁し、激し
く攪拌しながら、20時間還流した。

冷却後、不溶物を濾過し、酢酸エチルでよく洗浄した。
濾液と洗液を合わせ、水洗し、さらに、水層を酢酸エチ
ルで再抽出した。有機層を合わせ、冷‐1N-水酸化ナト
リウム溶液で３回、飽和食塩水で１回それぞれ洗浄後、
乾燥、留去し、N-〔4-｛4-（ジエトキシメチル）ピリジ
ル‐2-オキシ｝‐cis-2-ブテン〕フタルイミドを41.06g
得た。¹ H‐NMR（δ，CDCl₃）:8.15（1H,d,J＝5.2Hz）,7.80〜
7.90（2H,m）,7.70〜7.80（2H,m）,6.98（1H,d,J＝5.2H
z）,6.89（1H,s）,5.90〜6.00（1H,m）,5.60〜5.70（1
H,m）,5.44（1H,s）,5.12（2H,d,J＝6.5Hz）,4.57（2H,
d.J＝6.2Hz）,3.50〜3.70（4H,m）,1.24（6H,t,J＝7.2H
z） IR（cm^-1,film）:1770,1716,1614 C₂₂H₂₄N₂O₅：実測値396.1694 計算値396.1688 実施例８ N-〔4-｛4-（ジエトキシメチル）ピリジル‐2-オキシ｝
‐cis-2-ブテン〕フタルイミド（41.06g）をメタノール
（500ml）に溶解し、ヒドラジン・一水和物（13.93g）
を加え、２時間還流した。

反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレンで希釈、不溶物を
濾過し、固体を塩化メチレンで洗浄し、濾液と洗液を合
わせて濃縮した。濃縮後、塩化メチレンを加えて、固体
が析出しなくなるまで、濾過、洗浄、濃縮を繰り返し
た。濃縮液を酢酸エチルに溶解し、２回水洗後、有機層
を冷10％‐酢酸で抽出した。抽出液（酢酸溶液）に氷冷
下、、無水炭酸カリウム（固体）を加え、塩基性とし、
酢酸エチルで２回抽出し、飽和食塩水で洗浄、乾燥、溶
媒を留去し、4-｛4-（ジエトキシメチル）ピリジル‐2-
オキシ｝‐cis-2-ブテン‐1-アミンを12.4g得た。実施
例５からの通算収率50％。¹ H−NMR（δ，CDCl₃）:8.13（1H,d,J＝4.5Hz）,6.97（1
H,d,J＝4.5Hz）,6.87（1H,s）,5.75（2H,m）,5.43（1H,
s）,4.89（2H,d,J＝5.4Hz）,3.55（4H,m）.3.45（2H,d,
J＝4.8Hz）,1.55（2H,br-s）,1.23（6H,t,J＝9Hz） IR（cm^-1,film）;3400,3200,3000,2950,1680,1620,157
0,1410,1060 C₁₄H₂₂N₂O₃：実測値266.1642 計算値266.1641 参考例10 フルフリルスルフィニル酢酸p-ニトロフェニルエステル
（13.5g）をTHF（300ml）に懸濁し、氷冷下、4-｛4-
（1,3-ジオキソラン‐2-イル）ピリジル‐2-オキシ｝ci
s-2-ブテン‐1-アミン（10.3g）のTHF溶液（100ml）を
滴下した。

１時間後、室温に戻し、一夜攪拌した。

溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルにとり、1N-水酸化ナ
トリウム溶液で洗浄、水洗、乾燥後、溶媒を留去し、N-
〔4-｛4-（1,3-ジオキソラン‐2-イル）ピリジル‐2-オ
キシ｝cis-2-ブテニル〕‐2-（フルフリルスルフィニ
ル）アセトアミドを16.1g得た。収率91％。¹ H−NMR（δ，CDCl₃）:8.15（1H,d,J＝5.5Hz）,7.44（1
H,d,J＝2.4Hz）,7.10-7.20（1H,br-s）,6.98（1H,d,J＝
5.5Hz）,6.47（1H,d,J＝2.8Hz）,6.39（1H,dd,J＝2.4,
2.8Hz）,5.79-5.90（1H,m）,5.78（1H,s）,5.63-5.72
（1H,m）,4.95（2H,d,J＝6.9Hz）,4.27（1H,d,J＝14.2H
z）,4.18（1H,d,J＝14.2Hz）,4.10（2H,t,J＝6.6Hz）,
4.01-4.07（4H,m）,3.59（1H,d,J＝14.2Hz）,3.34（1H,
d,J＝14.2Hz） IR（cm^-1,film）:1660,1618,1566,1310,1034 C₁₉H₂₂N₂O₆S：実測値406.1208 計算値406.1199 参考例11 N-〔4-｛4-（1,3-ジオキソラン‐2-イル）ピリジル‐2-
オキシ｝‐cis-2-ブテニル〕‐2-（フルフリルスルフィ
ニル）アセトアミド（10.0g）を水‐アセトン（1:4）
（200ml）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（5.6g）
を加え、18時間還流した。

冷後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、塩基性と
し、濃縮した。濃縮液を酢酸エチルにとり、水洗、乾燥
し、溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグ
ラフィー（１％MeOH-クロロホルム）に付し、N-｛4-（4
-ホルミル‐2-ピリジルオキシ）‐cis-2-ブテニル｝‐2
-（フルフリルスルフィニル）アセトアミドを4.6g得
た。収率52％。

融点67.6-69.9℃¹ H−NMR（δ，CDCl₃）:10.00（1H,s）,8.36（1H,d,J＝
4.6Hz）,7.45（1H,d,J＝3Hz）,7.30（1H,d,J＝4.6Hz）,
7.16（1H,s）,7.08（1H,br-s）,6.47（1H,d,J＝3.5H
z）,6.40（1H,dd,J＝3.5,3.0Hz）,5.82-5.92（1H,m）,
5.66-5.76（1H,m）,5.00（2H,d,J＝6.4Hz）,4.27（1H,
d,J＝14.3Hz）,4.18（1H,d,J＝14.4Hz）,4.12（2H,t,J
＝6.3Hz）,3.59（1H,d,J＝14.1Hz）,3.34（1H,d,J＝14.
1Hz） IR（cm^-1,KBr）:3236,1712,1624,1564,1036 C₁₇H₁₈N₂O₅S：実測値362.0934 計算値362.0937 参考例12 4-｛4-（ジエトキシメチル）ピリジル‐2-オキシ｝‐ci
s-2-ブテン‐1-アミン（12.4g）をテトラヒドロフラン
（300ml）に溶解し、スルフリルフルフリニル酢酸p-ニ
トロフェニルエステル（17.3g）を加え、室温で５時間
攪拌後、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、10％‐
炭酸カリウム水溶液で二回、水で一回洗浄した。水層は
酢酸エチルで再抽出し、先の有機層と合わせて、飽和食
塩水で洗浄し、乾燥、溶媒を留去し、N-〔4-｛4-（ジエ
トキシメチル）ピリジル‐2-オキシ｝‐cis-2-ブテニ
ル〕‐2-（フルフリルスルフィニル）アセトアミドを1
9.83g得た。収率97％。¹ H−NMR（δ，CDCl₃）:8.12（1H,d,J＝5.1Hz）,7.43（1
H,d,J＝1.8Hz）,7.11（1H,br-s）,6.98（1H,d,J＝5.4H
z）,6.87（1H,s）,6.47（1H,d,J＝3.3Hz）,6.40（1H,
m）,5.86（1H,m）,5.67（1H,m）,5.43（1H,s）,4.94（2
H,d,J＝5.7Hz）,4.27（1H,d,J＝18.5Hz）,4.18（1H,d,J
＝18.5Hz）,4.11（2H,d,J＝6.6Hz）,3.58（5H,m）,3.33
（1H,d,J＝14.4Hz）,1.23（6H,t,J＝9.0Hz） IR（cm^-1,film）:3400,2950,1680,1620,1570,1400 C₂₁H₂₈N₂O₆S：実測値436.1676 計算値436.1668 参考例13 N-〔4-｛4-（ジエトキシメチル）ピリジル‐2-オキシ｝
‐cis-2-ブテニル〕‐2-（フルフリルスルフィニル）ア
セトアミド（19.83g）をアセトン‐水（4:1）の混合溶
媒（600ml）に溶解し、p-トルエンスルホン酸・一水和
物（1.72g）を加え、３時間還流した。冷却後、溶液を
濃縮し、残渣を酢酸エチルにとり、冷‐飽和重曹水に加
え、析出した不溶物を濾過し、有機層を分離した。水層
を再度、酢酸エチルで抽出し、先の有機層と合わせ、飽
和食塩水で洗浄後、乾燥、溶媒を留去し、N-｛4-〔4-ホ
ルミル‐2-ピリジルオキシ）‐cis-2-ブテニル｝‐2-
（フルフリルスルフィニル）アセトアミドを16.64g得
た。収率定量的。

参考例14 N-｛4-〔4-ホルミル‐2-ピリジルオキシ）‐cis-2-ブテ
ニル｝‐2-（フルフリルスルフィニル）アセトアミド
（4.0g）をEtOH（100ml）に溶解し、氷冷下ピペリジン
（2.0g）を加え攪拌した。

３時間後、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（0.5g）を
加え、６時間攪拌した。

酢酸を加えハイドライドを分解した後、濃縮した。

残渣を酢酸エチルにとり、20％‐酢酸にて２回抽出し
た。

酢酸層を４回、酢酸エチルで洗浄した後、炭酸カリウム
にて塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。

有機層を水洗、乾燥し、留去した。

残渣をエーテル‐ヘキサンから再結晶し、N-〔4-｛4-
（ピペリジノメチル）ピリジル‐2-オキシ｝‐cis-2-ブ
テニル〕‐2-（フルフリルスルフィニル）アセトアミド
2.2gを得た。収率46％。

融点92.7-94.9℃ NMR（δ，CDCl₃）:1.40-1.50（2H,m）,1.50-1.65（4H,
m）,2.30-2.45（4H,m）,3.34（1H,d,J＝14.2Hz）,3.40
（2H,s）,3.96（1H,d,J＝14.2Hz）,4.15（2H,dd,J＝6.1
Hz,6.1Hz）,4.14（1H,d,J＝14.2Hz）,4.38（1H,d,J＝1
4.2Hz）,4.93（2H,t,J＝6.1Hz）,5.60-5.75（1H,m）,5.
80-5.90（1H,m）,6.40（1H,dd,J＝3.1Hz,1.6Hz）,6.47
（1H,d,J＝3.1Hz）,6.73（1H,s）,6.87（1H,d,J＝5.1H
z）,7.15-7.25（1H,brs）,7.44（1H,d,J＝1.6Hz）,8.04
（1H,d,J＝5.1Hz） IR（cm^-1,KBr）:1645（Ｃ＝Ｏ）1041（Ｓ→Ｏ） C₂₂H₂₉N₃O₄S：実測値431.1883 計算値431.1879 （発明の効果）本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるピリジルオキシ誘
導体は、例えば各種抗消化性潰瘍剤を製造するための原
料となる有用な化合物である。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 405/14 ２１３ // Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＣＬ 9454−4Ｃ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式で表されるピリジルオキシ誘導体（式中、Ａは、ホルミル基、ジメトキシメチル基、ジエ
トキシメチル基、ジプロポキシメチル基、1,3−ジオキ
ソラン−２−イル基または1,3−ジオキサン−２−イル
基、Ｙは−CH₂-CH₂−または−CH＝CH−で表される基で
あり、Ｚは、ハロゲン原子、アミノ基、フタルイミド
基、水酸基、２−テトラヒドロピラニルオキシ基、トリ
フェニルメチルオキシ基、ベンジルオキシ基または２−
テトラヒドロフリルオキシ基である。）。