JPH0657659B2 - 消化管にて種々のレベルで消化促進剤として作用する酵素組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、胃腸管内に存在する液体中で消化を促進する
酵素組成物に関するものである。特に、本発明は、陸棲
哺乳動物、特に人間における不十分な消化を生体内処理
するための医薬酵素組成物に関するものである。換言す
れば、この組成物は胃腸管内で作用する消化促進剤とし
て使用することができる。さらに本発明は、この種の処
理方法に関するものである。この組成物は、オキアミ目
(Euphausiaceae)またはマロツス属(Mallotus)の水棲動
物から得られる酵素製剤を含有する。

本明細書および請求の範囲において、「酵素」という用
語は特記しない限り活性酵素を意味する。

従来技術 摂取された食物の消化は口腔内で始まり、次いでこの食
物が胃、小腸管（十二指腸、空腸、回腸）および結腸を
通過する際に進行する。この消化過程の間、種々異なる
酵素が種々異なる領域にて種々異なる種類の基質に作用
する〔ザ・ミッシェル・ビーズレー・アトラス・オブ・
ザ・ボデー・アンド・マインド(1976)〕。

不十分な消化は、胃腸管における各種の障害により引き
起こされる。これら障害の例は次の通りである： - 食物が口腔内で充分良好に咀嚼かつ混和されず、その
結果唾液のプチアリンが炭水化物と有効に混合されない
と、複雑な糖類からマルトースへの正常な分解が満足し
うる程度に進行しない； - 胃におけ無塩酸症または低塩酸症に羅患した患者の場
合、蛋白質から酸性アルブモースおよびヘプトンへの変
換が阻害され、その結果消化過程が不完全となる。同じ
ことが、胃壁からの不充分なペプシン分泌の場合にも生
ずる； - 胆嚢からの胆汁が十二指腸に存在する脂質に到達しな
いと、不完全な脂肪乳化を引き起こすと共に、脂質の充
分な酸素分解の阻害を伴なう； - 膵臓が病変して脂質、蛋白質および炭水化物を充分満
足に消化するのに充分な量の酵素を分泌しなくなること
がある。たとえば、癌のため膵臓が剔出されたり、或い
はアルコール中毒から始まる慢性膵臓炎のため膵臓機能
障害を起こすことがある。他の例としては、膵性線維増
殖症、上皮小体機能亢進症、胆石、先天性膵臓機能障害
がある； - 胃の手術を受けた個人の場合、食物を極めて急速に十
二指腸に通過させると、膵臓が充分には刺激されないと
いう作用を引き起こす； - ビルロスII型の吻合手術により食物が胃から小腸の遠
位部まで直接に到達しない場合も、膵臓は充分に刺激さ
れずかつ酵素生成が極めて低くなって、充分な消化が起
こらない； - 小腸の下部（空腸もしくは回腸）における不十分な酵
素分泌は、たとえば蛋白質の最終的分解を欠損させる； - たとえば広スペクトルの抗生物質を経口投与したため
結腸の細菌叢が著しく減少した場合、結腸における消化
過程が著しく阻害されて不充分となる。これと同じ状態
は、しばしば食物が機能的もしくは器官の原因（精神過
敏症、各種の大腸炎、腫瘍、結腸の剔出）により消化管
のこの部分を極めて急速に通過した場合も生ずる。

現在、膵臓障害または不全症の場合に消化過程を促進し
うる多くの医薬酵素組成物が存在する。すなわち、これ
ら組成物は十二指腸における消化を向上させうる。パン
クレアチンはこの種の薬剤の例である（英国特許第1561
613 号）。魚類の小腸、或いは他の水棲動物から得られ
た酵素も同様に消化促進剤として記載されている（フラ
ンス特許第1015566 号）。市販されている製品は、たと
えばコンビザイム(Combizym)（登録商標）、コンビザイ
ム コンプ(Combizym comp.)（登録商標）、フェスタル
(Festal)（登録商標）、ルイザイム(Luizym)（登録商
標）であり、これらは全てアスペルギルス・オリゼー(A
spergillus oryzae)からの抽出物を含有する。ルイザイ
ム（登録商標）以外のものは全てパンクレチアンを含有
する。これらのうち２種、すなわちコンビザイム コン
プ（登録商標）およびフェスタル（登録商標）は胆汁酸
を含有し，パンクレオン(Pankreon)（登録商標）、パン
クレオン フオルテ(Pankreon forte)（登録商標）およ
びパンクレオン コンプ(Pankreon comp)（登録商標）
はパンクレチアンを主成分とする組成物であって、その
１種（パンクレオン コンプ）はさらに胆汁酸をも含有
する。これらの添加された胆汁酸は、リパーゼの作用を
増大させる乳化剤として作用する。

従来の酵素薬剤に固有の問題は、これら薬剤が酸性の胃
内環境において不安定でありかつ正常な食物成分を分解
するのに極めて非効率的であるという事実に基づく。こ
の理由で、従来使用されている組成物の多くは胃液に対
し耐性の物質で被覆されて、酵素が十二指腸に達するま
では放出されないようにしている。不活性化は、薬剤を
食物と一緒に摂取するか或いは或る種の中和性塩類を含
有する組成物として接種すれば或る程度回避することが
できる。しかしながら、しばしばこのような組み合せは
不満足であることが証明されている。さらに、従来使用
されている或る種の組成物は胃粘膜に対し悪影響を及ぼ
すことも判明している。

たとえばオキアミ(Krill)（Euphausia superba）のよう
なオキアミ目に属する水棲動物は各種の酵素を含有す
る。これらのうちプロテナーゼ（蛋白分解酵素）を挙げ
ることができ、その或るものは酸性側に最適pHを有する
一方、他のものは中性乃至アルカリ性側に最適pHを有す
る。さらに、ペプチダーゼ（エクソーおよびエンドペプ
チダーゼ）；リパーゼ；ホスホリパーゼ；アミラーゼ、
並びにその他の炭水化物分解酵素；ホスファターゼ；ヌ
クレアーゼ；ヌクレオチダーゼおよびエステラーゼを挙
げることができる［T.E.エリングゼン、「南極オキアミ
に関する生化学的研究」、博士論文、ノルウェー国トロ
ントハイムに所在するノルゲス・テクニスケ・ヘユスコ
ーレの生化学研究所(1982)］。オキアミの水性抽出物に
見られる蛋白分解（トリプシン様）活性については、C.
S.チェン等によりジャーナル・オブ・フード・バイオケ
ミストリー、第2 巻(1978)、第349-66頁に記載されてい
る。マロツス属、特にマロツス・ビロスス(Mallotus vi
llosus)の水棲動物からの水性抽出物に含有される各種
のプロテアーゼ活性についても記載されている［A.ギル
ドバーク、「魚類組織の自己分解：概論」、論文、ノル
ウェー国、トロムソ大学、魚類研究所(1982)］。

本発明 本発明の目的は、種々の個所および種々のレベルにおけ
る生体内消化の改良酵素系促進剤を提供することであ
り、より詳細には胃腸管の液汁中で活性である消化促進
薬剤を提供することである。

本発明はオキアミ目(Euphausiaceae) の動物およびマロ
ツス属(Mallotus)の動物よりなる群から選択される水棲
動物から得られた酵素製剤の有効量を使用する。「有効
量」という用語は、肉および天然脂肪（＝脂肪性組織）
を含有する通常の食物すなわち蛋白質および脂質を含有
する食物の消化および／または分解を促進しうる量を意
味する。

本発明による酵素組成物は、この組成物の出発物質を構
成する水棲動物からのプロテイナーゼ活性を有する。さ
らにこの組成物は、リパーゼ活性および／またはアミラ
ーゼ活性をもち、たとえば胆汁のような種々の添加物並
びに十二指腸および胃からの種々の液体調合物と組合せ
て含有することもできる。リパーゼおよび／またはアミ
ラーゼ活性は、これらの同じ水棲動物或いは他の原料か
ら得ることができる。

この組成物は、口腔から肛門に至る全消化系内において
生体内の全ゆる種類の代謝過程で有効な補助剤として作
用する。換言すれば、これらの組成物は、本明細書の冒
頭に記載したような消化過程における障害を処置するの
に有効である。

上記動物からの酵素混合物は、高収率かつ簡単な方法で
得ることができる。酵素組成物のための有用な原料は、
オキアミ目の動物、たとえば南極オキアミ(Euphasia su
perba)、ユーファウシア・クリスタロロフィアス(Eupha
usia crystallorophias)、並びにたとえばメガニクチフ
ァネス・ノルベギカ(Meganyctiphanes norvegica) 、チ
サノエサ・イネルミス(Tysanoessa inermis)およびその
他の関連種類を包含する他のオキアミ類である。マロツ
ス属において、特に重要な種は海洋魚類マロツス・ビロ
スス(Mallotus villosus) （カラフトシシャモ）であ
る。

本発明においてもっとも重要な酵素活性は動物の消化管
から生ずる。使用する製造方法に応じて、酵素活性の混
合物の種々の異なる形態を得ることができる。

酵素は周知方法により動物から調製される。新鮮なもし
くは新鮮凍結された動物をホモゲナイズし、次いで水性
媒体（たとえば水）で抽出する。得られた抽出物を凍結
乾燥しかつ貯蔵することができる。この抽出物を、さら
にたとえば脂質除去のための脂質溶解性溶剤での抽出に
よって精製することもできる。

さらに精製が必要であればゲル過、限外過または膜
過によって行なうことができ、これらの方法によりた
とえば弗素を含有する低分子量化合物を除去することも
できる（オキアミは弗素に富むことが知られている）。
他の行ないうる精製工程は、イオン交換クロマトグラフ
ィーおよびアフィニティクロマトグラフィーである。抽
出およびホモゲナイズは、+5℃以下もしくはそれに近い
冷温で行なうべきである。

水性抽出により得られた酵素製剤をそのまま直接に、或
いは必要に応じさらに精製した後に使用することができ
る。或る場合には、脂質が抽出によって除去されている
製剤を凍結乾燥するのが有利であり、このようにして得
られた粉末は長期間保存することができる。

本発明によれば、上記種類の動物に由来する使用酵素は
15,000〜200,000 ダルトンの範囲の分子量を有する。特
に、プロテイナーゼは15,000〜80,000ダルトン、たとえ
ば20,000〜約40,000ダルトンの範囲の分子量を有する
（たとえばトリプシン様酵素およびカルボキシペプチダ
ーゼＡおよびＢ）。これらの範囲は、たとえばホモゲナ
イズした動物の水性抽出に際し得られるような非凝集形
態の酵素に適用される。好適プロテイナーゼは水溶性で
あり、たとえば上記抽出後に水相中に残留するものであ
る。本発明によれば、加水分解酵素の混合物を使用し得
る。たとえば、トリプシン活性を示すエンドペプチダー
ゼをたとえばアミノペプチダーゼ並びにカルボキシペプ
チダーゼＡおよびＢのようなエクソペプチダーゼと組み
合せて使用する。

従来使用されている消化促進剤は、各種の薬剤にされて
いる。これらと同じタイプの薬剤が本発明の場合にも有
用である。本発明の組成物はペースト、クリーム、ゲ
ル、油、溶液、顆粒材、或いはカプセル、ピル、錠剤、
ペレットなどの形態とすることができ、後者については
所望に応じて遅延放出型とすることができる。最も重要
な医薬調剤物は錠剤、特に被覆錠；カプセル、特に胃液
に対し耐性である種類のカプセル；およびペレット、特
にミクロカプセル比ペレットである。しかしながら、本
発明の範囲内において、胃液耐性用として被覆されてい
ない調剤物もこれが処置される個人の要求に合えば特に
価値がある。

種々異なる種類の調剤および／または種々異なる種類の
被覆を使用して、組成物がその活性を極めて特定的に予
定された胃腸管内の個所で放出するよう設計することが
できる。すなわち、組成物は胃液に対し耐性を付与する
層で被覆することができ、および／または長時間にわた
り活性を徐々に放出するよう調合することもできる。実
用的理由で、経口薬剤調剤物が好適である。

膵臓機能障害（消化促進剤のための最も重要な微候）の
場合、使用する組成物は胃液に対し耐性となるよう調剤
されるのが好ましい。この種の調剤物は、適性個所すな
わち十二指腸或いは腸管に至るまでの個所にて最適酵素
活性を示す。

この種の好適調剤物によれば、酵素は主として組成物が
胃を通過した後に放出される。その放出はしたがって腸
内、好ましくは十二指腸内で生ずる。換言すれば、酵素
は6.5 以上のpHにて放出されるべきである。

胃液に対し耐性でありかつ腸液中で所定の放出特性を有
するカプセル、錠剤、ペレットなどを製造する技術はそ
れ自体公知である［たとえば、「工業薬品の理論と実
際」、Ｌ・ラッハマン、Ｈ・リーベルマンおよびＪ・Ｌ
・クラニッヒ、第2 版、リー・フェビガー、フィラデル
フィヤ、USA (1976)、第321-465 頁］。

胃液に対し耐性とすべき調剤物は、模擬胃液により37℃
にて4 時間にわたり影響を受けないような品質とすべき
であり、次いで模擬腸液中でさらに30分間経過するまで
その活性成分を放出してはならない［ＵＳファーマコピ
アＸＸ、第1105頁、およびその第3 補遺、第310-311
頁］。

種々の寸法のカプセルが市販されている。これらは一般
に胃腸管に対し無害なゼラチンまたは他の材料よりなっ
ている。充填カプセルおよび圧縮錠剤は、耐酸性膜（腸
溶皮）で被覆することにより胃液に対し耐性とされる。
さらに、溶解速度は使用するカプセル壁の材料およびキ
ャリヤ材により決定されることも特記することができ
る。たとえば、腸内のpHにて溶解するが胃内のpHでは溶
解しない或る種のゼラチンを選択することができる。こ
のような場合、腸溶皮に関する要求は大して厳格でな
い。

腸溶皮の被覆操作は、胃液に対し耐性である膜被覆材を
揮発性溶剤に溶解させ、次いでこの溶液を充填カプセ
ル、錠剤、ペレットなどに噴霧して行なわれる。この種
の膜被覆材は多くの供給源から市販されており、無毒な
セルロースエーテルまたは合成重合体で構成することが
できる。

組成物を製造するには、上記水棲動物から得られた酵素
調合物を生理学上許容しうるそれ自体公知の種々のキャ
リヤ／添加物と組み合せることができる。適するキャリ
ヤは錠剤、カプセル、顆粒などの慣用の成分である。た
とえばシリコーン油などの有機および無機材料、並びに
組成物に対し所望の性質を付与する混合物である。さら
に本発明の一般的思想内において、酵素調合物を蒸溜水
または生理食塩水と組み合せて作成された水溶液を使用
することもできる。活性型の添加物としては、上記した
ように胆汁塩および胆汁酸、並びに胃液もしくは腸液か
らの各種の調合物を挙げることができる。着色物質、芳
香剤、保存料、乳化剤、弱アルカリ性塩類なども添加す
ることができる。使用する添加物およびキャリヤは、消
化過程の所定の促進に対し認めうる副作用を示さないよ
うに選択すべきである。

組成物の投与単位形態も、各種のこれら形態から選択す
ることがきる。錠剤、カプセルなどの場合、各投与単位
の重量は一般に 0.5ｇ未満であり、これら投与単位はた
とえば1 日あたり 2〜3 回、 1〜2 錠（食間または食後
摂取）の量で投与される。

本発明による最終組成物は、一般に上記水棲動物からの
蛋白質を0.0001〜100%(W/W) 、たとえば 0.001〜90%(W/
W)の量で含有する。正確な量は、使用する組成物の特定
形態および動物蛋白1 mg当りの特異酵素活性に依存す
る。

最終組成物におけるプロテイナーゼ活性に関し、これは
しばしば1 mg当り 0.1〜0.0001酵素単位の範囲内である
が、或る場合には1 mg当りその他の活性範囲も酵素調剤
の純度に応じて得ることができる。上記したような酵素
単位は、基質としてカゼインを用いた場合の1 分間当り
のμmol チロシン当量である。

以下、本発明の種々の具体例につき多数の実施例で示
し、さらに後記の請求の範囲からも明らかとなるであろ
う。幾つかの実施例においては、胃腸管からの液体を使
用した。これらは健康な個人から集めた。

実施例においては、基質に対する酵素消化の効果を初期
基質重量の％として表わす。各実験において、基質の重
量は酵素消化によって減少しかつ消化程度に依存する水
吸収により増加する。正（＋）の数値は液化（組織重量
の増加）を示すのに対し、負（−）の数値は消化作用
（組織重量の減少）を示す。

インキュベーション温度は37℃とした。選択した基質は
肉（蛋白質組織）および脂肪（脂肪性組織）とした。

実施例 １ A. オキアミ(Krill) 抽出物の調製 オキアミ(Euphausia superba) を南極の夏季に捕獲し、
直ちに凍結し、次いで−80℃にて約2 年間貯蔵し、これ
を温度+5℃の室内に入れた。オキアミが殆んど解凍した
後、その25ｇを 0℃の脱イオン水50mlと混合した。この
混合物をホモグナイズしかつ冷温（約0 ℃）にて12,500
ｇで30分間遠心分離した。赤色の上相をデカンテーショ
ンにより回収した。次いで、沈降物を50mlの脱イオン水
中に再懸濁し、上記と同様に遠心分離した。

新たな上相を再びデカンテーションし、かつ最初の抽出
からの上相と一緒に保存した。

この抽出物から脂質を除去するため、保存した上相へ20
mlのＣＣｌ_４を添加し、次いで冷温(0℃) にてホモゲナ
イズした。この混合物を冷温にて2500ｇで15分間遠心分
離した。水相を除去し、かつＣＣｌ_４でもう１回抽出
し、次いで上記のように遠心分離した。最後に、水相を
凍結乾燥し、「水性抽出物」と称する下記Ｂ項記載のよ
うに使用した。

B. ゲルクロマトグラフィーによる追加精製 上記Ａから水性抽出物20mlを、直径 3.1cmかつ高さ69cm
のカラムにおいてセファデックスG-100 （エピクロルヒ
ドリンと架橋したデキストラン、スエーデン国、ウプサ
ラ在、ファルマシア・ファイン・ケミカルスAB社）でク
ロマトグラフにかけた。このカラムをトリス−ＨＣｌバ
ッファー(0.05m, pH7.5)により+5℃にて平衡化させかつ
溶出して（毎時30ml）、フラクションを集めた。溶出過
程を分光光度測定により280nm におけるＵＶ吸光度を測
定することによりモニターし、かつ個々のフラクション
における蛋白分解活性の測定を別々に行なった。酵素活
性フラクションを集め、脱イオン水で透析した。直後
に、集めたフラクションを凍結乾燥し、かつ本発明にし
たがって使用した。これらフラクションおよび凍結乾燥
生成物における蛋白分解活性を、基質としてヘモグロビ
ンおよび／またはカゼインを用いて測定した［W. I. リ
ック、「酵素分析法」、H. U. ベルグマイヤー編、第2
巻、第1013-23頁(1974)、アカデミックプレス社、ニュ
ーヨーク USA］。このゲルクロマトグラフィー法によ
り、主として20,000〜40,000ダルトンの分子量に相当す
るフラクションから酵素活性を回収した。上記方法によ
り、15,000ダルトン以下または80,000ダルトン以上の分
子量に相当するフラクションには認めうる蛋白分解活性
が検出しえなかった。

C. オキアミからの粗製抽出物の調製 オキアミ(Euphausia superba) 60ｇを 100mlの水と共に
ホモゲナイズした。オキアミ材料および方法は、実施例
1Aに記載したのと同様である。ホモゲナイズの後、混合
物を冷温（約 0℃）にて12,500ｇで30分間遠心分離し
た。上相をデカンテーションし、凍結し、次いで実施例
13で使用した。

実施例 ２ マロツス・ビロススからの粗製抽出物の調製 カラフトシシャモ(Mallotus villosus) を9 月にフィン
マーク（ノルエー）の沖合で捕獲した。これを凍結しか
つ−20℃にて1 年間貯蔵した。凍結したカラフトシシャ
モを温度+5℃の室内に入れた。24時間後、消化管を含め
腸を、その時点までに1 部解凍しているカラフトシシャ
モから取り出した。60ｇの腸を100 mlの脱イオン水と混
合し、そして0 ℃にてホモゲナイズした。次いで、混合
物を12,500ｇにて30分間遠心分離した。やや濁った上相
をデカンテーションし、かつ実施例13で使用するために
凍結した。

実施例 ３ 種々異なる酵素活性の検出 消化過程の助剤として実施例 4〜12で使用した精製オキ
アミ調製物は、それぞれトリプシン並びにカルボキシペ
プチダーゼＡおよびＢを代表とするエンドペプチダーゼ
およびエクソペプチダーゼ活性を有する。予備測定の結
果、炭水化物分解酵素およびホスファターゼの存在が示
された。粗製の水性オキアミ抽出物は、上記酵素の他に
さらにアミノペプチダーゼ(Mw＝120,000 〜150,000 ダ
ルトン) をも含有した。

プロテアーゼ活性（トリプシン、カルボキシペプチダー
ゼＡおよびＢ）を、下記文献(1〜3)に記載された方法に
したつがって精製抽出物につき測定した。全蛋白分解活
性は、基質として変性カゼインを用いて測定した（下記
文献1,4）。蛋白含有量はローリー法（文献5）にしたが
ってホリン・シオカルトー・フェノール試薬(Folin Cio
calteu phenol reagent)を用いて分析した。

得られた酵素活性を計算し、かつ蛋白質1 mg当りの単位
で比活性として表わした（第１表）。

文 献 1. W.リッチ；酵素分析法、H.U.ベルグマイヤー編、第
2版、アカデミックプレス社、ニューヨーク(1974)、第
2 巻、第1013頁。

2. L.E.フォークおよびE.W.シルマー、J. Biol. Chem.
第238 巻(1963)、第3884頁。

3. J.E.フォーク、K.A.ピエズ、W.R.カロルおよびJ.グ
ラドナー．J. Biol. Chem.第235 巻(1960)、第2272頁。

4. M.クニッツ、J. Gen. Physiol.第30巻(1947)、第29
1 頁。

5. H.ローリー、N.J.ローゼンブロー、A.L.ファールお
よびR.J.ランダール、J. Biol. Chem.第193 巻(1951)、
第265 頁。

第１ 表 蛋白分解活性 4.28単位^* ／mg蛋
白 トリプシン 12.70 〃 カルボキシペプチダーゼＡ 3.86 〃 カルボキシペプチダーゼＢ 2.11 〃 ＊単位の定義 蛋白分解活性 カゼインを基質とする。

1 単位は、20分間以内に1 ml当り1 μmol のトリプシン
当量を生成させる。

トリプシン ｐ−トルエンスルホニル−Ｌ−アルギニンメチルエステ
ル（TAME）を基質とする。

1 単位は、毎分1 μmol の基質を加水分解させる。

カルボキシペプチダーゼ Ａ ヒプリル−Ｌ−フェニルアラニンを基質とする。

1 単位は、毎分1 μmol の基質を加水分解させる。

カルボキシペプチダーゼ Ｂ ヒプリル−Ｌ−アルギニンを基質とする。

1 単位は、毎分1 μmol の基質を加水分解させる。

実施例 ４ 肉消化に対するオキアミ酵素の作用 凍結肉（生）を小片に切断し、次いで凍結させて幾つか
のアリコットに分割した。各部分(0.1〜0.2g) を秤量
し、かつ凍結乾燥したオキアミ酵素製剤（実施例1Bから
の0.01もしくは0.001g／ml）またはパンクレオン（西ド
イツ、ハノーバ在、カリーケミーGmbH社、0.01もしくは
0.001g／ml）のいずれかを含有する新たに作成した酵素
溶液（試験溶液）1 mlに加えた。試験溶液は、酵素製剤
を蒸溜水中に溶解して作成した。予備秤量した肉片を試
験溶液中に入れ、かつ第2 表に示したような種々の時間
にわたりインキュベートした。この露出の後、肉を紙
上に15秒の間載置し、次いでこれを秤量した。視覚検査
は、オキアミ酵素が肉をパンクレオンの作用とは実質的
に異なるように変化させていることを示した。さらに、
この実験は、同一実験条件下にて水中でインキュベート
した肉片の比較をも含む。

これらの結果は、オキアミ酵素製剤がパンクレオンより
もずっと強力な肉消化剤であったことを示している。

実施例 ５ 胃液の存在下における肉消化に対するオキアミ酵素の作
用 手法は、酵素製剤を水中でなく胃液中に溶解した以外は
実施例４と同様にした。

実施例４および５の結果は、新たに集めた胃液がオキア
ミ酵素により発揮される作用を強力にすることを示して
いる。この相乗作用は全試験時間（14時間）にわたって
持続し、オキアミ酵素がこれらの条件下で安定であるこ
とを示している。パンクレオンについて得られた結果
は、胃液内ではその作用が弱いという製造業者の情報と
一致している。

実施例 ６ 胃および十二指腸からの液汁混合物の存在下における蛋
白消化に対するオキアミ酵素の作用 手法は、酵素組成物を水中でなく胃および十二指腸から
の新たに作成した液汁混合物に溶解した以外は実施例４
におけると同様にした。

これらの結果およびそれから引き出される結論は、実施
例５と同様である。

実施例 ７ 脂肪性組織の消化に対するオキアミ酵素の作用 手法は、肉の代りに酸素の基質として天然脂肪（生の脂
肪性組織）を使用した以外は実施例４におけると同様で
ある。

これらの結果は、オキアミ酵素が脂肪性組織を分解する
のに極めて有効であることを示している。

実施例 ８ 胃液の存在下における脂肪性組織の消化に対するオキア
ミ酵素の作用 手法は、酵素製剤を水中でなく胃液中に溶解した以外は
実施例７におけると同様である。

実施例７および８の結果は、新たに集めた胃液がオキア
ミ酵素により発揮される作用を強力にすることを示して
いる。この相乗作用は全試験時間にわたって持続し、オ
キアミ酵素がこれらの条件下にして安定であることを示
している。パンクレオンについて得られた結果は、実施
例５に示した結果と同様である。

実施例 ９ 胃／十二指腸液の存在下における脂肪性組織の消化に対
するオキアミ酸素の作用 手法は、酵素製剤を水中でなく新たに作成した胃および
十二指腸液の混合物に溶解した以外は実施例７における
と同様にした。

これらの結果およびそれから引き出される結論は、実施
例８におけると同様である。パンクレオンについて得ら
れた結果は、対照と比較して実質的な分解を示さなかっ
た。

実施例 １０ 唾液の存在下における肉の消化に対するオキアミ酵素の
作用 手法は、酵素製剤を水中でなく新鮮唾液中に溶解した以
外は実施例４におけると同様にした。

これら結果によれば、検討したオキアミ酵素製剤は重量
減少（「消化作用」）を示した。パンクレオンについて
は、予備結果はこの酵素が重量増加（「液化作用」）の
みを与えたことを示している。

実施例 １１ 唾液の存在下における脂肪性組織の消化に対するオキア
ミ酵素の作用 手法は、基質を肉でなく脂肪性組織とした以外は実施例
10におけると同様にした。

これらの結果は、上記実施例におけると同様であり、オ
キアミ酵素が唾液の存在下（すなわち口内）でも活性で
あることを示している。

実施例 １２ ラットからの全皮膚（ケラチン、ムコ多糖類、エラスチ
ン、脂肪性組織）に対するオキアミ酵素の作用 重量約50mgの皮膚バイオプシーを0.01g/ml濃度のオキア
ミ酵素に露出させた。24時間後、皮膚片は完全に消化さ
れており、もはや試験管内に見ることができなかった。
同じ濃度のトリプシンは、同じ長さの時間（24時間）後
に約50％の消化をもたらした。

実施例 １３ オキアミおよびカラフトシシャモからの粗製抽出物の消
化作用 この試験は実施例４（肉）および７（脂肪性組織）にし
たがって行なった。試験溶液中には、パンクレオンおよ
びオキアミ酵素の代りにそれぞれ実施例1Cおよび実施例
２にしたがって調製した抽出物（解凍）1 mlを使用し
た。蒸溜水は加えなかった。

結果（肉）： 8〜10時間後、粗製のオキアミ抽出物は実
施例は実施例４に示したと同様なパターンであるがそれ
よりも若干少ない実質的重量減少（「消化作用」）を示
すことが観察された（オキアミ酵素0.001g／ml）。粗製
カラフトシシャモ抽出物は、対応のオキアミ抽出物より
も少ない重量減少（「消化作用」）を示した。各実験の
開始時に、重量増加（「液化」）を観察することがで
き、これはオキアミ抽出物の実験におけるよりもカラフ
トシシャモ抽出物の実験においてより顕著であった。

結果（脂肪性組織）；各実験の開始時に、実験して両抽
出物はオキアミ抽出物の場合には10時間またはカラフト
シシャモ抽出物の場合には12時間持続する連続期間にわ
たり重量増加（「液化」）を示した。この時間の後、オ
キアミ抽出物の場合には相当な重量減少（「消化作
用」）が観察されたのに対し、カラフトシシャモ抽出物
の場合には極く弱い重量減少（「消化作用」）が観察さ
れた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヘルグレン，ラルス・ゲー・イー スウエーデン国、421 63・ヴエストラ・ フレルンダ、ブロンスユータレガータン・ 13 (72)発明者 モール，ヴイゴ ノールウエー国、エヌ‐7000・トロンダイ ム、セント・ヨーレンスヴエータ・６・ア ー (72)発明者 ヴインセント，ヤン・ゲー スウエーデン国、エス‐114 57・ストツ クホルム、リドダルガータン・38 (56)参考文献 特開 昭58−162524（ＪＰ，Ａ) 特表 昭59−501908（ＪＰ，Ａ)

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】肉および／または脂肪性組織を含有する食
   物の分解を促進することができ、かつオキアミ（Ｅｕｐ
   ｈａｕｓｉａｃｅａｅ）目の動物よりなる群から選択さ
   れる水棲動物から調製される有効量の酵素製剤を含有
   し、胃腸液中で前記食物の消化を促進する医薬組成物。
2. 【請求項２】前記水棲動物から得た酵素がプロテイナー
   ゼ活性を示す請求の範囲第１項記載の医薬組成物。
3. 【請求項３】前記水棲動物からのプロテイナーゼが非凝
   集状態にて１５、０００〜２０，０００ダルトンの範囲
   の分子量を有する請求の範囲第２項記載の医薬組成物。
4. 【請求項４】錠剤、顆粒剤、溶液、カプセルまたはペレ
   ットとして調製した請求の範囲第１項、第２項または第
   ３項記載の医薬組成物。
5. 【請求項５】胃液の作用に対し耐性である請求の範囲第
   １項記載の医薬組成物。
6. 【請求項６】胆汁酸、胆汁塩、胃液、小腸液およびリパ
   ーゼよりなる群から選択される添加物をさらに含む請求
   の範囲第４項記載の医薬組成物。