JPH0669951B2 - ５ｈｔ▲下２▼受容体の選択的遮断剤 - Google Patents
５ｈｔ▲下２▼受容体の選択的遮断剤Info
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- JPH0669951B2 JPH0669951B2 JP61234254A JP23425486A JPH0669951B2 JP H0669951 B2 JPH0669951 B2 JP H0669951B2 JP 61234254 A JP61234254 A JP 61234254A JP 23425486 A JP23425486 A JP 23425486A JP H0669951 B2 JPH0669951 B2 JP H0669951B2
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Description
【発明の詳細な説明】 アメリカ合衆国特許第3,580,916号は、種々の開裂鎖お
よび環状ジオ−ル類で形成される次式： （式中、R1は、Ｈ、C1−C3アルキル、アリルまたはベン
ジル、R2は、C2−C8モノヒドロキシアルキル、C2−C8ジ
ヒドロキシアルキルまたは５〜８個の環状炭素を有する
C5−C11モノヒドロキシシクロアルキルである） で示される一群のリセルグ酸および9,10−ジヒドロリセ
ルグ酸を開示している。これらの化合物は、ヒト以外の
動物における神経鎮静剤として説明されている。
よび環状ジオ−ル類で形成される次式： （式中、R1は、Ｈ、C1−C3アルキル、アリルまたはベン
ジル、R2は、C2−C8モノヒドロキシアルキル、C2−C8ジ
ヒドロキシアルキルまたは５〜８個の環状炭素を有する
C5−C11モノヒドロキシシクロアルキルである） で示される一群のリセルグ酸および9,10−ジヒドロリセ
ルグ酸を開示している。これらの化合物は、ヒト以外の
動物における神経鎮静剤として説明されている。
式（Ｉ）または（II）中、R2基がヒドロキシシクロアル
キルであるものは、ジヒドロキシシクロアルカンをリセ
ルグ酸またはジヒドロリセルグ酸の“活性化”型と反応
させて生成する。
キルであるものは、ジヒドロキシシクロアルカンをリセ
ルグ酸またはジヒドロリセルグ酸の“活性化”型と反応
させて生成する。
本発明は、式（III）： （式中、Ｒは、第１または第２C1−C8アルキル、CH2−C
2−C4アルケニル、C3−C8シクロアルキルまたはC3−C6
シクロアルキルで置換したC1−C5第１または第２アルキ
ルであり、Ｒ中の総炭素数は８以上ではなく、R1はアリ
ルまたはC1−C4直鎖アルキル、即ち、メチル、エチル、
ｎ−プロピルまたはｎ−ブチル、R2はヒドロキシで置換
したC5−C7シクロアルキルである） で示されるエルゴリンおよびその医薬上許容される酸付
加塩を必須成分とする医薬製剤であって、アルフア−受
容体に影響を与えることなく5HT2受容体を遮断するため
の医薬製剤を提供するものである。
2−C4アルケニル、C3−C8シクロアルキルまたはC3−C6
シクロアルキルで置換したC1−C5第１または第２アルキ
ルであり、Ｒ中の総炭素数は８以上ではなく、R1はアリ
ルまたはC1−C4直鎖アルキル、即ち、メチル、エチル、
ｎ−プロピルまたはｎ−ブチル、R2はヒドロキシで置換
したC5−C7シクロアルキルである） で示されるエルゴリンおよびその医薬上許容される酸付
加塩を必須成分とする医薬製剤であって、アルフア−受
容体に影響を与えることなく5HT2受容体を遮断するため
の医薬製剤を提供するものである。
上式中のＲ基には、メチル、エチル、アリル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、クロチル、メタリル、ｎ−ヘキシ
ル、sec−アミル、sec−オクチル、ｎ−ヘプチル、2,4
−ジメチルペンチル、２−エチルペンチル、シクロプロ
ピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、
２−シクロブチルエチル、シクロヘキシル、イソブチ
ル、sec−ブチル、３−メチル−２−ブチルイソアミ
ル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メ
チルヘキシル（イソヘキシル）、２−ヘキシル、３−ヘ
キシル ｎ−ヘプチル、２−ヘプチル、３−ヘプチル、
４−ヘプチル、ｎ−オクチル、２−オクチル、３−オク
チル、４−オクチル イソオクチル、２−メチルペプチ
ル、３−メチル−２−ペプチルなどがある。R2基の例と
しては、４−ヒドロキシシクロヘキシル、３−ヒドロキ
シシクロヘキシル、３−ヒドロキシシクロペンチル、３
−ヒドロキシシクロヘプチル、４−ヒドロキシシクロヘ
プチル、２−ヒドロキシシクロペンチル、２−ヒドロキ
シシクロヘキシル、２−ヒドロキシシクロヘプチルなど
がある。
ピル、イソプロピル、クロチル、メタリル、ｎ−ヘキシ
ル、sec−アミル、sec−オクチル、ｎ−ヘプチル、2,4
−ジメチルペンチル、２−エチルペンチル、シクロプロ
ピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、
２−シクロブチルエチル、シクロヘキシル、イソブチ
ル、sec−ブチル、３−メチル−２−ブチルイソアミ
ル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メ
チルヘキシル（イソヘキシル）、２−ヘキシル、３−ヘ
キシル ｎ−ヘプチル、２−ヘプチル、３−ヘプチル、
４−ヘプチル、ｎ−オクチル、２−オクチル、３−オク
チル、４−オクチル イソオクチル、２−メチルペプチ
ル、３−メチル−２−ペプチルなどがある。R2基の例と
しては、４−ヒドロキシシクロヘキシル、３−ヒドロキ
シシクロヘキシル、３−ヒドロキシシクロペンチル、３
−ヒドロキシシクロヘプチル、４−ヒドロキシシクロヘ
プチル、２−ヒドロキシシクロペンチル、２−ヒドロキ
シシクロヘキシル、２−ヒドロキシシクロヘプチルなど
がある。
上式（III）で示される化合物は、橋頭水素がトランス
（−）であるエルゴリン誘導体、即ち5R、10R配置が特
定されているエルゴリン誘導体として示すことができる
（その配置は、天然のエルゴットアルカロイド類におけ
る配置とおなじである）。合衆国特許3,580,916におい
ては、異なる命名システムが用いられている。すなわ
ち、基本の環系は、6aR,10aR−4,6,6a,7,8,9,10,10a−
オクタヒドロインドロ〔4,3−fg〕キノリンである。R1
がメチル以外である場合、上式（III）において指定し
た番号付けシステムとともに、慣用名“エルゴリン”を
本明細書中にて使用する。R1がメチルである場合には、
9,10−ジヒドロリセルグ酸の名称を用いる。例えば、9,
10−ジヒドロリセルグ酸は、6aR,10aR−７−メチル−4,
6,6a,7,8,9,10,10a−オクタヒドロインドロ〔4,3−fg〕
キノリン−９β−カルボン酸または６−メチル−８β−
カルボキシエルゴリンである。
（−）であるエルゴリン誘導体、即ち5R、10R配置が特
定されているエルゴリン誘導体として示すことができる
（その配置は、天然のエルゴットアルカロイド類におけ
る配置とおなじである）。合衆国特許3,580,916におい
ては、異なる命名システムが用いられている。すなわ
ち、基本の環系は、6aR,10aR−4,6,6a,7,8,9,10,10a−
オクタヒドロインドロ〔4,3−fg〕キノリンである。R1
がメチル以外である場合、上式（III）において指定し
た番号付けシステムとともに、慣用名“エルゴリン”を
本明細書中にて使用する。R1がメチルである場合には、
9,10−ジヒドロリセルグ酸の名称を用いる。例えば、9,
10−ジヒドロリセルグ酸は、6aR,10aR−７−メチル−4,
6,6a,7,8,9,10,10a−オクタヒドロインドロ〔4,3−fg〕
キノリン−９β−カルボン酸または６−メチル−８β−
カルボキシエルゴリンである。
本発明の方法において有用な、式（III）の化合物の医
薬上許容されうる酸付加塩には、脂肪族モノおよびジカ
ルボン酸、フェニルで置換されたアルカン酸およびアル
カンジオン酸、芳香族酸類、脂肪族および芳香族硫酸類
などの非毒性有機酸から誘導される塩と同様に、塩酸、
硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リ
ン酸などの非毒性無機酸から誘導される塩がある。それ
故、この様な医薬上許容される塩類には、硫酸塩、ピロ
硫酸塩、二硫酸塩、亜硫酸塩、二亜硫酸塩、硝酸塩、リ
ン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸
塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、フッ化
物、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、アクリル
酸塩、蟻酸塩、イソブチル酸塩、カプリン酸塩、ヘプタ
ン酸塩、プロピオン酸塩、オキサリル酸塩、マロン酸
塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル
酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、ブチン−1,4−ジ
オン酸塩、ヘキシン−1,6−ジオン酸塩、安息香酸塩、
塩化安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テ
レフタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホ
ン酸塩、塩化ベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン
酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェ
ニル−ブチル酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、
プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸
塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩などの塩類がある。
薬上許容されうる酸付加塩には、脂肪族モノおよびジカ
ルボン酸、フェニルで置換されたアルカン酸およびアル
カンジオン酸、芳香族酸類、脂肪族および芳香族硫酸類
などの非毒性有機酸から誘導される塩と同様に、塩酸、
硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リ
ン酸などの非毒性無機酸から誘導される塩がある。それ
故、この様な医薬上許容される塩類には、硫酸塩、ピロ
硫酸塩、二硫酸塩、亜硫酸塩、二亜硫酸塩、硝酸塩、リ
ン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸
塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、フッ化
物、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、アクリル
酸塩、蟻酸塩、イソブチル酸塩、カプリン酸塩、ヘプタ
ン酸塩、プロピオン酸塩、オキサリル酸塩、マロン酸
塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル
酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、ブチン−1,4−ジ
オン酸塩、ヘキシン−1,6−ジオン酸塩、安息香酸塩、
塩化安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テ
レフタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホ
ン酸塩、塩化ベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン
酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェ
ニル−ブチル酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、
プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸
塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩などの塩類がある。
本発明の治療方法において有用なものには、２−ヒドロ
キシシクロヘキシル １−メチル−８β−9,10−ジヒド
ロリセルグ酸エステル コハク酸塩、２−ヒドロキシシ
クロペンチル 1,6−ジエチルエルゴリン−８β−カル
ボン酸エステル 塩酸塩、２−ヒドロキシシクロヘプチ
ルエルゴリン １−ｎ−プロピル−６−アリル−８β−
カルボキシレ−ト 硫酸塩、２−ヒドロキシシクロヘキ
シル １−イソプロピル−６−ｎ−プロピルエルゴリン
−８β−カルボン酸エステル 臭化水素酸塩、４−ヒド
ロキシシクロヘプチル １−アリル−６−エチルエルゴ
リン−８β−カルボン酸エステル 酒石酸塩などがあ
る。
キシシクロヘキシル １−メチル−８β−9,10−ジヒド
ロリセルグ酸エステル コハク酸塩、２−ヒドロキシシ
クロペンチル 1,6−ジエチルエルゴリン−８β−カル
ボン酸エステル 塩酸塩、２−ヒドロキシシクロヘプチ
ルエルゴリン １−ｎ−プロピル−６−アリル−８β−
カルボキシレ−ト 硫酸塩、２−ヒドロキシシクロヘキ
シル １−イソプロピル−６−ｎ−プロピルエルゴリン
−８β−カルボン酸エステル 臭化水素酸塩、４−ヒド
ロキシシクロヘプチル １−アリル−６−エチルエルゴ
リン−８β−カルボン酸エステル 酒石酸塩などがあ
る。
式（III）中の不整炭素５、８および10における配置は
定まっている（５β、８βおよび10α）が、各々のシク
ロヘキサンジオ−ルは、さらに２つの不整炭素をもつ。
たとえば、シクロヘキサン−1,3−ジオ−ルは、２つの
ラセミ体として存在することになり、各々のラセミ体
は、２つのエナンチオマ−またはステレオアイソマ−を
もつ。しかし、分子のシス異性体（Ｃ−２〜Ｃ−５）に
より、対称平面を画くことができ、このようにして、２
つの異性体を重ね合わせることができるメソ型が生じ
る。それ故、本発明のエステルを低級にするために用い
るあるジオ−ルは、ラセミ体およびメソ体として存在す
る。しかし、光学活性基が、ジヒドロリセルグ酸基のよ
うな水酸基の内のいずれかと結合して、エステルを生成
する場合には、もはや、対称の平面を画くことはでき
ず、シクロペンタンジオ−ル、シクロヘキサンジオ−ル
およびシクロヘプタンジオ−ル類のモノエステル類は、
各々、通常２つの（±）ジアステレオ異性体の対として
存在する。しかし、シクロヘキサン−1,4−ジオ−ルの
ようなある種のジオ−ル類の場合には、式（IV） で示される化合物中の点線で表される様に２つの対称平
面を画くことができ、この化合物は、２つのメソ型とし
て存在する。即ち、両方の鏡像体のセットを重ね合わせ
る事ができる。しかし、シス型およびトランス型と呼ば
れる２つの異性体は、便宜上、式（IVa）および（IVb） で示される様に二次元で表される。
定まっている（５β、８βおよび10α）が、各々のシク
ロヘキサンジオ−ルは、さらに２つの不整炭素をもつ。
たとえば、シクロヘキサン−1,3−ジオ−ルは、２つの
ラセミ体として存在することになり、各々のラセミ体
は、２つのエナンチオマ−またはステレオアイソマ−を
もつ。しかし、分子のシス異性体（Ｃ−２〜Ｃ−５）に
より、対称平面を画くことができ、このようにして、２
つの異性体を重ね合わせることができるメソ型が生じ
る。それ故、本発明のエステルを低級にするために用い
るあるジオ−ルは、ラセミ体およびメソ体として存在す
る。しかし、光学活性基が、ジヒドロリセルグ酸基のよ
うな水酸基の内のいずれかと結合して、エステルを生成
する場合には、もはや、対称の平面を画くことはでき
ず、シクロペンタンジオ−ル、シクロヘキサンジオ−ル
およびシクロヘプタンジオ−ル類のモノエステル類は、
各々、通常２つの（±）ジアステレオ異性体の対として
存在する。しかし、シクロヘキサン−1,4−ジオ−ルの
ようなある種のジオ−ル類の場合には、式（IV） で示される化合物中の点線で表される様に２つの対称平
面を画くことができ、この化合物は、２つのメソ型とし
て存在する。即ち、両方の鏡像体のセットを重ね合わせ
る事ができる。しかし、シス型およびトランス型と呼ば
れる２つの異性体は、便宜上、式（IVa）および（IVb） で示される様に二次元で表される。
9,10−ジヒドロリセルグ酸のモノエステル類を合成する
場合、各々のエステルは、理論上は、２つのジアステレ
オ異性体として存在しうるが、モデルで点検すると、そ
のようにはならず、２つの光学不活性のエステルが存在
するのみである。これらは、シスまたはトランス異性体
として名付けられることになる（シクロアルカン−1,4
−ジオ−ル類の立体化学のさらに詳細な説明は、ミカエ
ル・ハナチ（Michael Hanach）による“コンフォメ−シ
ョン理論（Conformation Theory）”（アカデミック
プレス（Academic Press）、Inc、五番通り、ニュ−ヨ
−ク、N.Y.10003,1965を参照せよ。） 前記の式（III）で示される化合物の合成については、
アメリカ合衆国特許第3,580,916号に詳細な説明があ
る。
場合、各々のエステルは、理論上は、２つのジアステレ
オ異性体として存在しうるが、モデルで点検すると、そ
のようにはならず、２つの光学不活性のエステルが存在
するのみである。これらは、シスまたはトランス異性体
として名付けられることになる（シクロアルカン−1,4
−ジオ−ル類の立体化学のさらに詳細な説明は、ミカエ
ル・ハナチ（Michael Hanach）による“コンフォメ−シ
ョン理論（Conformation Theory）”（アカデミック
プレス（Academic Press）、Inc、五番通り、ニュ−ヨ
−ク、N.Y.10003,1965を参照せよ。） 前記の式（III）で示される化合物の合成については、
アメリカ合衆国特許第3,580,916号に詳細な説明があ
る。
本発明によれば、最初に、ジヒドロリセルグ酸のインド
−ル窒素を、標準的な方法を用いて、たとえば、塩基と
ハロゲン化アルキルを用いてアルキル化する。ナトリウ
ムアミドを塩基として用い、メチル、エチル、イソプロ
ピルまたはｎ−プロピルヨウ化物、または、塩化アリル
または臭化アリルをアルキル化試薬として用いる場合、
液体アンモニアが便利な溶媒である（アメリカ合衆国特
許第3,183,234号（ガルブレット（Garbret）およびリン
（Lin））に、このアルキル化の方法についての一般的
な指針、および具体例が述べられている）。
−ル窒素を、標準的な方法を用いて、たとえば、塩基と
ハロゲン化アルキルを用いてアルキル化する。ナトリウ
ムアミドを塩基として用い、メチル、エチル、イソプロ
ピルまたはｎ−プロピルヨウ化物、または、塩化アリル
または臭化アリルをアルキル化試薬として用いる場合、
液体アンモニアが便利な溶媒である（アメリカ合衆国特
許第3,183,234号（ガルブレット（Garbret）およびリン
（Lin））に、このアルキル化の方法についての一般的
な指針、および具体例が述べられている）。
別法として、モルゾニ（Morzoni）の方法（アメリカ合
衆国出願第782,339号）を用いてもよく、この場合はア
ルカリ金属水酸化物の存在下、非プロトン性溶媒中（DM
F中のNaOHが便利である）にて、9,10−ジヒドロリセル
グ酸を、アリ−ルスルホン酸エステル、Ｒ−Ｏ−SO2−
フェニル−Ｙ（式中、Ｒは前の意味と同じ、ＹはCH3、N
O2またはBr）と反応させ所望のＮ−１誘導体を生成させ
る。
衆国出願第782,339号）を用いてもよく、この場合はア
ルカリ金属水酸化物の存在下、非プロトン性溶媒中（DM
F中のNaOHが便利である）にて、9,10−ジヒドロリセル
グ酸を、アリ−ルスルホン酸エステル、Ｒ−Ｏ−SO2−
フェニル−Ｙ（式中、Ｒは前の意味と同じ、ＹはCH3、N
O2またはBr）と反応させ所望のＮ−１誘導体を生成させ
る。
9,10−ジヒドロリセルグ酸が出発物質である場合、イン
ド−ル窒素が置換されたら、本発明に係る合成法の次の
段階は、エステル化である。この反応は、加熱を必要と
する。即ち、約120℃が好ましいが、その他の点ではこ
の反応は、標準的な酸−触媒エステル化で行なう。上記
のごとくに調製した遊離酸とシクロアルカンジオ−ルを
用い、エステル化した混合物を、水と、水に混和しない
溶媒（例えば、CH2Cl2）との間に分配する後処理にかけ
る。
ド−ル窒素が置換されたら、本発明に係る合成法の次の
段階は、エステル化である。この反応は、加熱を必要と
する。即ち、約120℃が好ましいが、その他の点ではこ
の反応は、標準的な酸−触媒エステル化で行なう。上記
のごとくに調製した遊離酸とシクロアルカンジオ−ルを
用い、エステル化した混合物を、水と、水に混和しない
溶媒（例えば、CH2Cl2）との間に分配する後処理にかけ
る。
ジヒドロリセルグ酸系列の６−メチルが、エチル、ｎ−
プロピル、ｎ−ブチルまたはアリルで置換された化合物
を調製したい場合、６−メチル基の置換は、N1−アルキ
ル化の後に、エステル（C1−C2低級アリルエステルを基
質として用いるのが好ましい）を用いて行うべきであ
る。コ−ンフェルド（Kornfeld）、およびバッハ（Bac
h）の方法（アメリカ合衆国特許第4,166,182号）を用
い、Ｎ−メチルを、臭化シアンと反応させて、Ｎ−シア
ノ誘導体を生成することによって、６−メチル基をエチ
ル、ｎ−プロピル、アルキル、ｎ−ブチルなどと置換す
るのが便利である。そのシアノ基を、亜鉛末および塩酸
を用いて水素添加することにより除去する。得られた生
成物は、第２アミンであるN1−アルキルエルゴリン−８
β−カルボン酸である。ここで、標準的な反応条件を用
いて、所望のエステル基を、アルコ−ル（式：R2OH）を
用いて調製する。次に、この第２アミンを、DMF溶液
中、炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下で、アルキル
化、または、アリル化して、１−アルキル（または、ア
リル）−６−置換エルゴリン−８β−カルボン酸エステ
ルを生成する。Ｎ−メチル基が、出発物質中に存在して
いるので、上記の第２アミンをヨウ化メチルを用いて、
再びアルキル化するのは余分かもしれない。しかし、ア
イソト−プの、または、放射活性を有するＣまたはＨを
含んでいるメチル基を入れて代謝実験に有用な誘導体を
得る場合もあることに注目するべきである。
プロピル、ｎ−ブチルまたはアリルで置換された化合物
を調製したい場合、６−メチル基の置換は、N1−アルキ
ル化の後に、エステル（C1−C2低級アリルエステルを基
質として用いるのが好ましい）を用いて行うべきであ
る。コ−ンフェルド（Kornfeld）、およびバッハ（Bac
h）の方法（アメリカ合衆国特許第4,166,182号）を用
い、Ｎ−メチルを、臭化シアンと反応させて、Ｎ−シア
ノ誘導体を生成することによって、６−メチル基をエチ
ル、ｎ−プロピル、アルキル、ｎ−ブチルなどと置換す
るのが便利である。そのシアノ基を、亜鉛末および塩酸
を用いて水素添加することにより除去する。得られた生
成物は、第２アミンであるN1−アルキルエルゴリン−８
β−カルボン酸である。ここで、標準的な反応条件を用
いて、所望のエステル基を、アルコ−ル（式：R2OH）を
用いて調製する。次に、この第２アミンを、DMF溶液
中、炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下で、アルキル
化、または、アリル化して、１−アルキル（または、ア
リル）−６−置換エルゴリン−８β−カルボン酸エステ
ルを生成する。Ｎ−メチル基が、出発物質中に存在して
いるので、上記の第２アミンをヨウ化メチルを用いて、
再びアルキル化するのは余分かもしれない。しかし、ア
イソト−プの、または、放射活性を有するＣまたはＨを
含んでいるメチル基を入れて代謝実験に有用な誘導体を
得る場合もあることに注目するべきである。
１−イソプロピル−６−メチルエルゴリン−８β−カル
ボン酸の４−ヒドロキシシクロヘキシルエステル、およ
び、そのシス−（±）ラセミ体、および、トランス−
（±）ラセミ体の調製方法を、以下に例をあげて説明す
る。
ボン酸の４−ヒドロキシシクロヘキシルエステル、およ
び、そのシス−（±）ラセミ体、および、トランス−
（±）ラセミ体の調製方法を、以下に例をあげて説明す
る。
実施例１ ４−ヒドロキシシクロヘキシル １−イソプロピル−9,
10−ジヒドロリセルグ酸エステルの調製 １−イソプロピル−9,10−ジヒドロリセルグ酸（9.36
g）、シクロヘキサン−1,4−ジオ−ル（20g）およびｐ
−トルエンスルホン酸（5.7g）から、反応混合物を調製
した。この反応混合物を、約90℃にて、一夜加熱し、次
に、冷却した。この反応混合物を、２塩化メチレン（40
0ml）、および、濃水酸化アンモニウムを用いてpHを約1
1に調整した水（250ml）の間に分配した。その有機層
を、塩酸（10％、200ml）を用いて、次に、水（200ml）
を用いて洗浄した。その有機層を分離し、減圧下、蒸発
乾固して、上記の反応および後処理にて生成した４−ヒ
ドロキシシクロヘキシル １−イソプロピル−9,10−ジ
ヒドロリセルグ酸エステル塩酸塩を、残査として得た。
この塩酸塩を結晶化し、その結晶塩をろ過し、分離し
た。収率＝約2.3g（17％）、nmrは、それが、シスおよ
びトランス異性体の混合物であることを示していた（遊
離塩基の分子イオン:410）。
10−ジヒドロリセルグ酸エステルの調製 １−イソプロピル−9,10−ジヒドロリセルグ酸（9.36
g）、シクロヘキサン−1,4−ジオ−ル（20g）およびｐ
−トルエンスルホン酸（5.7g）から、反応混合物を調製
した。この反応混合物を、約90℃にて、一夜加熱し、次
に、冷却した。この反応混合物を、２塩化メチレン（40
0ml）、および、濃水酸化アンモニウムを用いてpHを約1
1に調整した水（250ml）の間に分配した。その有機層
を、塩酸（10％、200ml）を用いて、次に、水（200ml）
を用いて洗浄した。その有機層を分離し、減圧下、蒸発
乾固して、上記の反応および後処理にて生成した４−ヒ
ドロキシシクロヘキシル １−イソプロピル−9,10−ジ
ヒドロリセルグ酸エステル塩酸塩を、残査として得た。
この塩酸塩を結晶化し、その結晶塩をろ過し、分離し
た。収率＝約2.3g（17％）、nmrは、それが、シスおよ
びトランス異性体の混合物であることを示していた（遊
離塩基の分子イオン:410）。
上記の方法に従って、１−イソプロピル−9,10−ジヒド
ロリセルグ酸（3.12g）、精製したトランス−シクロヘ
キサン−1,4−ジオ−ル（4.64g）、および、ｐ−トルエ
ンスルホン酸（1.9g）を110℃にて、一夜加熱した。こ
の反応混合物を冷却し、その冷却した混合物を、２塩化
エチレンと水（pH＝約10）の間に分配した。得られた有
機層を分離し、その分離した層を塩酸（10％、250ml）
を用いて洗浄した。得られた塩酸塩をろ過して回収した
が、メタノ−ル／エ−テル混合溶媒から結晶化するのは
困難であった。この有機ろ液を濃縮し、得られた残査を
２塩化エチレンに溶解した。塩酸塩画分を水溶液中で混
合し、希水酸化アンモニウムと混合して、その塩酸塩を
その遊離塩基に変換した。得られた遊離塩基を、(CH2C
l)2中に抽出し、精製した。その後、その遊離塩基をト
ランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル １−イソプロ
ピル−9,10−ジヒドロリセルグ酸エステルのマレイン酸
塩に変換し、エタノ−ル／エ−テル混合溶媒から再結晶
化した（分子イオン:410、収率＝0.43g）。
ロリセルグ酸（3.12g）、精製したトランス−シクロヘ
キサン−1,4−ジオ−ル（4.64g）、および、ｐ−トルエ
ンスルホン酸（1.9g）を110℃にて、一夜加熱した。こ
の反応混合物を冷却し、その冷却した混合物を、２塩化
エチレンと水（pH＝約10）の間に分配した。得られた有
機層を分離し、その分離した層を塩酸（10％、250ml）
を用いて洗浄した。得られた塩酸塩をろ過して回収した
が、メタノ−ル／エ−テル混合溶媒から結晶化するのは
困難であった。この有機ろ液を濃縮し、得られた残査を
２塩化エチレンに溶解した。塩酸塩画分を水溶液中で混
合し、希水酸化アンモニウムと混合して、その塩酸塩を
その遊離塩基に変換した。得られた遊離塩基を、(CH2C
l)2中に抽出し、精製した。その後、その遊離塩基をト
ランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル １−イソプロ
ピル−9,10−ジヒドロリセルグ酸エステルのマレイン酸
塩に変換し、エタノ−ル／エ−テル混合溶媒から再結晶
化した（分子イオン:410、収率＝0.43g）。
元素分析値： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 66.14 7.27 5.23 実測値： 65.98 7.06 5.17 上記の方法に従って、１−イソプロピル−9,10−ジヒド
ロリセルグ酸（3.12g）およびシス−シクロヘキサン−
1,4−ジオ−ル（5.5g）をｐ−トルエンスルホン酸（1.9
g）の存在下、約90℃にて、18時間加熱して反応させ
た。この反応混合物を上記の様に後処理し、溶媒を蒸発
乾固してシス−（±）−４−ヒドロキシシクロヘキシル １−イソプロピル−9,10−ジヒドロリセルグ酸エステル
の遊離塩基を得た。この遊離塩基を、マレイン酸塩に変
換し、そのマレイン酸塩をメタノ−ルとエ−テルの混合
物から結晶化して、黄褐色の固形物を得た。さらに２回
再結晶して活性炭で脱色し、シス−４−ヒドロキシシク
ロヘキシル−１−イソプロピル−9,10−ジヒドロリセル
グ酸エステル マレイン酸塩（1.3g）を得た。収率＝1.
3g、分子イオン:410。
ロリセルグ酸（3.12g）およびシス−シクロヘキサン−
1,4−ジオ−ル（5.5g）をｐ−トルエンスルホン酸（1.9
g）の存在下、約90℃にて、18時間加熱して反応させ
た。この反応混合物を上記の様に後処理し、溶媒を蒸発
乾固してシス−（±）−４−ヒドロキシシクロヘキシル １−イソプロピル−9,10−ジヒドロリセルグ酸エステル
の遊離塩基を得た。この遊離塩基を、マレイン酸塩に変
換し、そのマレイン酸塩をメタノ−ルとエ−テルの混合
物から結晶化して、黄褐色の固形物を得た。さらに２回
再結晶して活性炭で脱色し、シス−４−ヒドロキシシク
ロヘキシル−１−イソプロピル−9,10−ジヒドロリセル
グ酸エステル マレイン酸塩（1.3g）を得た。収率＝1.
3g、分子イオン:410。
シスおよびトランス−シクロヘキサン−1,4−ジオ−ル
中間体は、以下の様に調製した。
中間体は、以下の様に調製した。
製造法１ シクロヘキサン−1,4−ジオ−ル（23.2g、シスおよびト
ランス異性体の50/50混合物と推定）、および、ｎ−ブ
チルボロン酸（20.4g）を含む反応混合物をトルエン（3
00ml）中で調製した。この反応混合物を、ディ−ン−ス
タ−ク トラップを用いて一夜、還流加熱した。この反
応混合物を減圧濃縮して、シス異性体のボロン酸エステ
ルおよび未反応のトランス異性体の混合物を得た。この
２つのシクロヘキサン−1,4−ジオ−ル体の内、シス配
置のもののみがｎ−ブチルボロン酸とジエステルを生成
する。トランス異性体は、その生じるジエステルのひず
みが大きすぎて、５員環を形成できないため反応しない
のであろう。得られたｎ−ブチルボロン酸エステルを、
0.1トル、65−74℃にて蒸留した。その蒸留物にエチレ
ングリコ−ル（10ml）を加え、約80℃にて１時間加熱し
て、シス−シクロヘキサン−1,4−ジオ−ルから、ボロ
ン酸エステル形成を除去した。３−８トル、35−38℃に
て蒸留して、ｎ−ブチルボロン酸エチレングリコ−ルエ
ステルを除去した。シス−シクロヘキサン−1,4−ジオ
−ルを含む残留物を、酢酸エチルから再結晶した（収率
＝1.44g）。
ランス異性体の50/50混合物と推定）、および、ｎ−ブ
チルボロン酸（20.4g）を含む反応混合物をトルエン（3
00ml）中で調製した。この反応混合物を、ディ−ン−ス
タ−ク トラップを用いて一夜、還流加熱した。この反
応混合物を減圧濃縮して、シス異性体のボロン酸エステ
ルおよび未反応のトランス異性体の混合物を得た。この
２つのシクロヘキサン−1,4−ジオ−ル体の内、シス配
置のもののみがｎ−ブチルボロン酸とジエステルを生成
する。トランス異性体は、その生じるジエステルのひず
みが大きすぎて、５員環を形成できないため反応しない
のであろう。得られたｎ−ブチルボロン酸エステルを、
0.1トル、65−74℃にて蒸留した。その蒸留物にエチレ
ングリコ−ル（10ml）を加え、約80℃にて１時間加熱し
て、シス−シクロヘキサン−1,4−ジオ−ルから、ボロ
ン酸エステル形成を除去した。３−８トル、35−38℃に
て蒸留して、ｎ−ブチルボロン酸エチレングリコ−ルエ
ステルを除去した。シス−シクロヘキサン−1,4−ジオ
−ルを含む残留物を、酢酸エチルから再結晶した（収率
＝1.44g）。
その構造式は、360MHZnmrにより確認した。
ボロン酸エステルのシス異性体を蒸留した後に残る残留
物に、エチレングリコ−ル（10ml）を加えてトランス異
性体を調製した。この混合物を、約１時間放置した後、
３トル、約35℃にて蒸留して、エチレングリコ−ルのボ
ロン酸エステルを除去した。このトランス−シクロヘキ
サン−1,4−ジオ−ルからなる熱残査を酢酸エチルから
再結晶した（収率＝5.2g）。同様に、トランス体の構造
を、360MHZnmrにより確認した。
物に、エチレングリコ−ル（10ml）を加えてトランス異
性体を調製した。この混合物を、約１時間放置した後、
３トル、約35℃にて蒸留して、エチレングリコ−ルのボ
ロン酸エステルを除去した。このトランス−シクロヘキ
サン−1,4−ジオ−ルからなる熱残査を酢酸エチルから
再結晶した（収率＝5.2g）。同様に、トランス体の構造
を、360MHZnmrにより確認した。
ある一定の容量レベルにおいては、5HT2受容体は遮断す
るが、アルファ−受容体には影響を及ぼさないという本
発明の新規の使用は、循環血中のセロトニンが過剰であ
ることが主原因である病状を治療するのに有用であり得
る。これらの病状には、高血圧、血栓症、神経性無食欲
症、うつ病、そう病、カルシノイド症候群、偏頭痛、お
よび、血管けいれんがある。現在用いられているケタン
セリンを含む多くの抗高血圧薬とは異なって、アルファ
−受容体阻止活性を欠く式（III）で示される化合物は
高血圧などの治療に用いる場合には、通常のアルファ−
受容体遮断に伴う望ましくない副作用−−体位低血圧、
頻脈、インポテンツ、および、血中のレニンレベルの増
加−−を、伴わないであろう。
るが、アルファ−受容体には影響を及ぼさないという本
発明の新規の使用は、循環血中のセロトニンが過剰であ
ることが主原因である病状を治療するのに有用であり得
る。これらの病状には、高血圧、血栓症、神経性無食欲
症、うつ病、そう病、カルシノイド症候群、偏頭痛、お
よび、血管けいれんがある。現在用いられているケタン
セリンを含む多くの抗高血圧薬とは異なって、アルファ
−受容体阻止活性を欠く式（III）で示される化合物は
高血圧などの治療に用いる場合には、通常のアルファ−
受容体遮断に伴う望ましくない副作用−−体位低血圧、
頻脈、インポテンツ、および、血中のレニンレベルの増
加−−を、伴わないであろう。
式（III）で示される化合物は、5HT2受容体に極度に高
い親和性を有し、アルファ−受容体への親和性は非常に
低い。アルファ−受容体対5HT2受容体の相互作用の相対
的解離定数比は、200,000−300,000であり、これは5HT2
受容体に対する劇的な選択性を示している。見かけの解
離定数（KB）は5HT2およびアルフアー受容体に対する親
和性の指標であり、負の対数として表し、以下に示す方
法で測定する。
い親和性を有し、アルファ−受容体への親和性は非常に
低い。アルファ−受容体対5HT2受容体の相互作用の相対
的解離定数比は、200,000−300,000であり、これは5HT2
受容体に対する劇的な選択性を示している。見かけの解
離定数（KB）は5HT2およびアルフアー受容体に対する親
和性の指標であり、負の対数として表し、以下に示す方
法で測定する。
雄性ウイスタ−系ラット（150−300グラム重量）を殺傷
し、外頚静脈および胸部大動脈を結合組織から離し、イ
ン・ジツにてカニュレ−ションし、適切な組織浴槽中の
改良したクレブス重炭酸塩緩衝液中に入れた。２つのＬ
−型 30−ゲ−ジ ステンレス−スチ−ル皮下注射針を
各々のカニュ−レに挿入し、切開した血管を穏やかに針
に押しこんだ。ひとつの針を固定したガラス棒に紐で結
びつけ、もうひとつは、トランスデュウサ−にむすびつ
けた。［この方法は、ホッカ−（Hooker）、カルキンス
（Calkins）、および、フレイッシュ（Fleish）が、輪
状平滑筋の標本に関して使用される方法を記述した“血
管（Blood Vessels）”、14、１、（1977）に従っ
た］。
し、外頚静脈および胸部大動脈を結合組織から離し、イ
ン・ジツにてカニュレ−ションし、適切な組織浴槽中の
改良したクレブス重炭酸塩緩衝液中に入れた。２つのＬ
−型 30−ゲ−ジ ステンレス−スチ−ル皮下注射針を
各々のカニュ−レに挿入し、切開した血管を穏やかに針
に押しこんだ。ひとつの針を固定したガラス棒に紐で結
びつけ、もうひとつは、トランスデュウサ−にむすびつ
けた。［この方法は、ホッカ−（Hooker）、カルキンス
（Calkins）、および、フレイッシュ（Fleish）が、輪
状平滑筋の標本に関して使用される方法を記述した“血
管（Blood Vessels）”、14、１、（1977）に従っ
た］。
改良クレブス重炭酸緩衝液は、以下に示す構成であっ
た：（濃度単位はミリモル）：塩化ナトリウム、118.2;
塩化カリウム、4.6;塩化カルシウム二水和物、1.6;二水
素リン酸カリウム、1.2;硫酸マグネシウム、1.2;デキス
トロ−ス、10.0;重炭酸ナトリウム、24.8;および水を加
えて1000gにする。組織浴槽は37℃に維持し、95％酸素
−５％CO2を通気した。初期最適休止張力１および4gを
各々、頚静脈および大動脈に適用した。等収縮を、スタ
ザムUC−３トランスデュ−サ−および微小目盛り付属物
を備えているバックマン・ディノグラフ上に、力のグラ
ム変位として記録した。組織を薬物にさらす前に、１〜
２時間平衡化させた。頚静脈におけるセロトニンに対す
る対照反応および大動脈におけるノルエピネフリンに対
する対照反応を得た。その後、血管を適切な濃度のアン
タゴニストと共に１時間インキュベ−トした。その後、
アンタゴニストの存在下におけるセロトニンおよびノル
エピネフリンに対する反応を繰り返した。セロトニンに
対する収縮は頚静脈を用いて評価した。これは、この組
織がアルファ−受容体の非存在下において、セロトニン
に対して著しい反応を呈示するためである。使用した方
法については、コ−ヘン（Cohen）およびウイレィ−（W
iley）、ジャ−ナル・オブ・ファ−マシュティカル・ア
ンド・エクスペリメンタル・セラピイ（J.Pharm.Exp.Th
er.、205、400（1978））および、コ−ヘン、コルベル
ト（Colbert）およびウィッタ−ナ（Wittenauer）によ
るドラッグ・ディベロップメント・リサ−チ（Drug De
v.Res.、５、513、（1985））を参照せよ。アルファ−
受容体のアンタゴニスト活性は、大動脈（α1）または
モルモット回腸（α2）において評価した。
た：（濃度単位はミリモル）：塩化ナトリウム、118.2;
塩化カリウム、4.6;塩化カルシウム二水和物、1.6;二水
素リン酸カリウム、1.2;硫酸マグネシウム、1.2;デキス
トロ−ス、10.0;重炭酸ナトリウム、24.8;および水を加
えて1000gにする。組織浴槽は37℃に維持し、95％酸素
−５％CO2を通気した。初期最適休止張力１および4gを
各々、頚静脈および大動脈に適用した。等収縮を、スタ
ザムUC−３トランスデュ−サ−および微小目盛り付属物
を備えているバックマン・ディノグラフ上に、力のグラ
ム変位として記録した。組織を薬物にさらす前に、１〜
２時間平衡化させた。頚静脈におけるセロトニンに対す
る対照反応および大動脈におけるノルエピネフリンに対
する対照反応を得た。その後、血管を適切な濃度のアン
タゴニストと共に１時間インキュベ−トした。その後、
アンタゴニストの存在下におけるセロトニンおよびノル
エピネフリンに対する反応を繰り返した。セロトニンに
対する収縮は頚静脈を用いて評価した。これは、この組
織がアルファ−受容体の非存在下において、セロトニン
に対して著しい反応を呈示するためである。使用した方
法については、コ−ヘン（Cohen）およびウイレィ−（W
iley）、ジャ−ナル・オブ・ファ−マシュティカル・ア
ンド・エクスペリメンタル・セラピイ（J.Pharm.Exp.Th
er.、205、400（1978））および、コ−ヘン、コルベル
ト（Colbert）およびウィッタ−ナ（Wittenauer）によ
るドラッグ・ディベロップメント・リサ−チ（Drug De
v.Res.、５、513、（1985））を参照せよ。アルファ−
受容体のアンタゴニスト活性は、大動脈（α1）または
モルモット回腸（α2）において評価した。
各々のアンタゴニスト濃度に対する見かけのアンタゴニ
スト解離定数を以下の式を用いて決定した。
スト解離定数を以下の式を用いて決定した。
式中、［Ｂ］はアンタゴニストの濃度であり、用量比は
対照のED50で除したアンタゴニスト存在下におけるED50
である。次に、これらの結果をKBの対数の負数として表
す。４−ヒドロキシシクロヘキシル １−イソプロピル
−9,10−ジヒドロキシセルグ酸エステル、異性体混合物
（ラセミ体）、および、純粋な異性体（ヒドロキシシク
ロヘキシル基の立体化学に関するシスおよびトランス）
に関して、5HT2受容体に対して得た、−log KB値プラス
標準誤差を以下の表１に示す。
対照のED50で除したアンタゴニスト存在下におけるED50
である。次に、これらの結果をKBの対数の負数として表
す。４−ヒドロキシシクロヘキシル １−イソプロピル
−9,10−ジヒドロキシセルグ酸エステル、異性体混合物
（ラセミ体）、および、純粋な異性体（ヒドロキシシク
ロヘキシル基の立体化学に関するシスおよびトランス）
に関して、5HT2受容体に対して得た、−log KB値プラス
標準誤差を以下の表１に示す。
式（III）で示される化合物はアルファ−遮断活性を持
たないことを、以下の実験により証明した。上記の様に
調製したイン・ビトロにおけるラットの大動脈標本をα
1受容体用に、モルモットの回腸をα2受容体用に使用し
た。ノルエピネフリンに対するED50（有効用量の中間
値）を被験化合物（10-5モル用量）の存在下にて調べ、
このED50を、対照のED50と比較した。得られた解離定数
を以下の表２に示す。
たないことを、以下の実験により証明した。上記の様に
調製したイン・ビトロにおけるラットの大動脈標本をα
1受容体用に、モルモットの回腸をα2受容体用に使用し
た。ノルエピネフリンに対するED50（有効用量の中間
値）を被験化合物（10-5モル用量）の存在下にて調べ、
このED50を、対照のED50と比較した。得られた解離定数
を以下の表２に示す。
上記の化合物のいずれも、10-6M.の用量においてはアル
ファ−受容体に有意に拮抗しなかった。
ファ−受容体に有意に拮抗しなかった。
本発明の化合物はまた、標準的な方法を用いて調べたと
ころ、モルモットの気管のヒスタミンまたはカルバミル
コリン（ムスカリン様）収縮に対する明白な作用をも欠
いていた。
ころ、モルモットの気管のヒスタミンまたはカルバミル
コリン（ムスカリン様）収縮に対する明白な作用をも欠
いていた。
ラットの皮質膜において、式（III）で示される化合物
が5HT1に比較して5HT2に特異的であることを表４に示し
た。用いた方法は、コ−ヘン、コルベルト、ウィッタ−
ナ−が、他の組織に対して行った方法（上記引用文中）
である。
が5HT1に比較して5HT2に特異的であることを表４に示し
た。用いた方法は、コ−ヘン、コルベルト、ウィッタ−
ナ−が、他の組織に対して行った方法（上記引用文中）
である。
自発性高血圧ラット（SHR）においては5HT2受容体では
なくアルファ−1受容体を遮断すると血圧が低下する
が、４−ヒドロキシシクロヘキシル １−イソプロピル
−9,10−ジヒドロリセルグ酸エステル（10mg用量）を経
口投与しても、血圧も心拍数も影響を受けない。４−ヒ
ドロキシシクロヘキシル １−イソプロピル−9,10−ジ
ヒドロリセルグ酸エスエルのシスおよびトランス異性
体、および、シス−トランス異性体混合物の、5HT2およ
びアルファ−2受容体に対する相対的活性および選択性
を、以下に示す方法を用いて、イン・ビボの脊髄突刺SH
Rにおいて証明した。
なくアルファ−1受容体を遮断すると血圧が低下する
が、４−ヒドロキシシクロヘキシル １−イソプロピル
−9,10−ジヒドロリセルグ酸エステル（10mg用量）を経
口投与しても、血圧も心拍数も影響を受けない。４−ヒ
ドロキシシクロヘキシル １−イソプロピル−9,10−ジ
ヒドロリセルグ酸エスエルのシスおよびトランス異性
体、および、シス−トランス異性体混合物の、5HT2およ
びアルファ−2受容体に対する相対的活性および選択性
を、以下に示す方法を用いて、イン・ビボの脊髄突刺SH
Rにおいて証明した。
SHRをハロタンで麻酔し、大腿部動脈および静脈カテ−
テルを、前記した様に差し込み、気管をカニュレ−ショ
ンした。各々のラットを、右眼球孔からスチ−ル棒を通
し、脊柱全長に渡ってつきおろし、脳脊髄を突刺した。
スチ−ル棒は、実験中、その位置にに維持した。脳脊髄
を切断した後、直ちに、ラットに室内空気を供給した。
対照の測定の前および、薬物または媒体を経口投与する
前に、平衡時間（15分間）を観察した。アゴニストを経
口投与した１または６時間後に、セロトニンまたは、ア
ルファ−2アゴニスト、クロニジンの増加用量を静脈注
射（iv）した。その反応を記録し、セロトニン投与後、
血圧を対照レベルにまで回復させた。クロニジンに対す
る累積用量−応答曲線を決定した。被験試薬溶液は、毎
日新たに調製した。表５および表６中に、用量レベルが
0.1mg/kgにおけるこれらの結果を示す。
テルを、前記した様に差し込み、気管をカニュレ−ショ
ンした。各々のラットを、右眼球孔からスチ−ル棒を通
し、脊柱全長に渡ってつきおろし、脳脊髄を突刺した。
スチ−ル棒は、実験中、その位置にに維持した。脳脊髄
を切断した後、直ちに、ラットに室内空気を供給した。
対照の測定の前および、薬物または媒体を経口投与する
前に、平衡時間（15分間）を観察した。アゴニストを経
口投与した１または６時間後に、セロトニンまたは、ア
ルファ−2アゴニスト、クロニジンの増加用量を静脈注
射（iv）した。その反応を記録し、セロトニン投与後、
血圧を対照レベルにまで回復させた。クロニジンに対す
る累積用量−応答曲線を決定した。被験試薬溶液は、毎
日新たに調製した。表５および表６中に、用量レベルが
0.1mg/kgにおけるこれらの結果を示す。
シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル １−イソプロピ
ル−9,10−ジヒドロキシリセルグ酸エステル（0.3mg/kg
用量）を経口投与した場合、平均動脈血圧を50mmHg上昇
させるのに必要な5HT用量は、1800であり、曲線移動は
6.7であった。トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシ
ル １−イソプロピル−9,10−ジヒドロキシリセルグ酸
エステル（0.03mg/kg用量）を経口投与した場合、平均
動脈血圧を50mmHg上昇させるのに必要な5HT用量は、200
μg/kg（iv）であり、トランス異性体の活性は、シス異
性体の３倍であることが外挿法により示された。
ル−9,10−ジヒドロキシリセルグ酸エステル（0.3mg/kg
用量）を経口投与した場合、平均動脈血圧を50mmHg上昇
させるのに必要な5HT用量は、1800であり、曲線移動は
6.7であった。トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシ
ル １−イソプロピル−9,10−ジヒドロキシリセルグ酸
エステル（0.03mg/kg用量）を経口投与した場合、平均
動脈血圧を50mmHg上昇させるのに必要な5HT用量は、200
μg/kg（iv）であり、トランス異性体の活性は、シス異
性体の３倍であることが外挿法により示された。
経口投与の場合における、４−ヒドロキシシクロヘキシ
ル １−イソプロピル−9,10−ジヒドロリセルグ酸エス
テルのシス異性体、および、トランス異性体間の、上記
の活性の違いは、表１中のイン・ビトロのデ−タからは
予想しがたいものであった。
ル １−イソプロピル−9,10−ジヒドロリセルグ酸エス
テルのシス異性体、および、トランス異性体間の、上記
の活性の違いは、表１中のイン・ビトロのデ−タからは
予想しがたいものであった。
脳脊髄突刺ラットにおいて、5HT（100mg/kg用量）を経
口投与して調べたアルファ−2アンタゴニストの活性
は、異性体混合物に対して僅かであり、個々の異性体は
表１−２の示すイン・ビトロのデ−タよりも大きな特異
性（5HT2対アルファ−2）を示した。
口投与して調べたアルファ−2アンタゴニストの活性
は、異性体混合物に対して僅かであり、個々の異性体は
表１−２の示すイン・ビトロのデ−タよりも大きな特異
性（5HT2対アルファ−2）を示した。
ヒトまたはSHR以外の哺乳動物においては、高血圧は5HT
受容体により仲介されているらしい。それ故、式（II
I）で示される化合物は、ヒトにおいてケタンセリン、
もう１つの5HT2遮断剤、のように、しかし、アルファ−
アドレナリン様受容体を遮断することに起因する副作用
伴わずに、血圧を下げることが期待されるであろう。
受容体により仲介されているらしい。それ故、式（II
I）で示される化合物は、ヒトにおいてケタンセリン、
もう１つの5HT2遮断剤、のように、しかし、アルファ−
アドレナリン様受容体を遮断することに起因する副作用
伴わずに、血圧を下げることが期待されるであろう。
本発明の新規な治療方法を行う場合、無毒の酸を用いて
生成した上記の式（III）で示される薬物の医薬上許容
される塩を、循環血中のセロトニンが過剰である哺乳動
物に、経口または非経口投与して、5HT2受容体を遮断し
て、高血圧および偏頭痛などのセロトニンが過剰である
ことに起因する症状を緩和するのが望ましい。非経口投
与の場合には、本発明に係る薬物の水溶性塩を等調の塩
溶液に溶かし、静脈注射により投与する。経口投与の場
合には、本発明に係る薬物の医薬上に許容される塩を、
澱粉などの標準的な医薬上の賦形剤と混合して、各々
が、活性薬物を0.1〜100mg含むように、カプセルに封入
するか、または、錠剤を製造する。0.1〜10mg/kgの用量
レベルが、5HT2受容体を遮断するのに有効であること
が、わかった。それ故、１日の経口投与量は約.003〜約
10.0mg/kgの用量レベルであり、２〜４回に分割投与す
ればよい。
生成した上記の式（III）で示される薬物の医薬上許容
される塩を、循環血中のセロトニンが過剰である哺乳動
物に、経口または非経口投与して、5HT2受容体を遮断し
て、高血圧および偏頭痛などのセロトニンが過剰である
ことに起因する症状を緩和するのが望ましい。非経口投
与の場合には、本発明に係る薬物の水溶性塩を等調の塩
溶液に溶かし、静脈注射により投与する。経口投与の場
合には、本発明に係る薬物の医薬上に許容される塩を、
澱粉などの標準的な医薬上の賦形剤と混合して、各々
が、活性薬物を0.1〜100mg含むように、カプセルに封入
するか、または、錠剤を製造する。0.1〜10mg/kgの用量
レベルが、5HT2受容体を遮断するのに有効であること
が、わかった。それ故、１日の経口投与量は約.003〜約
10.0mg/kgの用量レベルであり、２〜４回に分割投与す
ればよい。
他の経口投与剤形、懸濁剤、エリキシル剤、および、錠
剤もまた用いてもよく、これらは標準的な方法で調製す
ることができる。
剤もまた用いてもよく、これらは標準的な方法で調製す
ることができる。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/48 ＡＢＵ 7431−4Ｃ ＡＧＺ 7431−4Ｃ // Ｃ０７Ｄ 457/04 (72)発明者 ウイリアム・リー・ガーブレット アメリカ合衆国インディアナ46254、イン ディアナポリス、ウッド・ストリーム・ド ライブ7303番 (72)発明者 キャサリーン・ローズ・ホイッテン アメリカ合衆国インディアナ46077、ザイ オンズビレ、サウス180、イースト9302番
Claims (8)
- 【請求項１】式（III）： （式中、Ｒは、第１または第２C1−C8アルキル、CH2C2
−C4アルケニル、C3−C8シクロアルキル、または、C3−
C6シクロアルキルで置換したC1−C5第１または第２アル
キルであり、Ｒ中の総炭素数は、８以上ではなく、R
1は、C1−C4直鎖アルキルまたはアリル、R2は、ヒドロ
キシC5−C7シクロアルキルである） で示されるエルゴリンまたはその医薬上許容される塩を
活性成分とし、１またはそれ以上の担体を含有して成る
医薬製剤であって、アルフア−受容体に影響を与えるこ
となく5HT2受容体を遮断するための医薬製剤。 - 【請求項２】血圧降下剤である第１項に記載の医薬製
剤。 - 【請求項３】抗偏頭痛剤である第１項に記載の医薬製
剤。 - 【請求項４】カルシノイド症候群治療剤である第１項に
記載の医薬製剤。 - 【請求項５】抗血管痙攣剤である第１項に記載の医薬製
剤。 - 【請求項６】抗神経性拒食症剤である第１項に記載の医
薬製剤。 - 【請求項７】抗うつ剤である第１項に記載の医薬製剤。
- 【請求項８】躁病の発作抑制剤である第１項に記載の医
薬製剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/782,338 US4713384A (en) | 1985-10-01 | 1985-10-01 | Selective method for blocking 5HT2 receptors |
| US782338 | 1985-10-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6289681A JPS6289681A (ja) | 1987-04-24 |
| JPH0669951B2 true JPH0669951B2 (ja) | 1994-09-07 |
Family
ID=25125734
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61234254A Expired - Lifetime JPH0669951B2 (ja) | 1985-10-01 | 1986-09-30 | ５ｈｔ▲下２▼受容体の選択的遮断剤 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4713384A (ja) |
| EP (1) | EP0218433B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0669951B2 (ja) |
| AU (1) | AU588919B2 (ja) |
| DE (1) | DE3672098D1 (ja) |
| PH (1) | PH22754A (ja) |
| ZA (1) | ZA867419B (ja) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4845224A (en) * | 1985-10-01 | 1989-07-04 | Eli Lilly And Company | Cycloalkanol esters of dihydrolysergic acid having peripheral serotonin antagonist properties |
| IL80193A0 (en) * | 1985-10-01 | 1986-12-31 | Lilly Co Eli | Esters of dihydrolysergic acid |
| US4906639A (en) * | 1985-10-01 | 1990-03-06 | Eli Lilly And Company | Cycloalkanol esters of dihydrolysergic acid |
| US4968802A (en) * | 1985-10-01 | 1990-11-06 | Eli Lilly And Company | Process of making alkoxy cycloalkanol esters of dihydrolysergic acid |
| US4981859A (en) * | 1987-06-15 | 1991-01-01 | Cycloalkylamides of (8 beta )-1-alkyl-6-(substituted)ergolines | |
| GB8824744D0 (en) * | 1988-10-21 | 1988-11-30 | Erba Carlo Spa | Antiemesis ergoline derivatives |
| US4914107A (en) * | 1989-01-17 | 1990-04-03 | Eli Lilly And Company | Method for selectively blocking 5-HT2 receptors |
| US5141944A (en) * | 1990-04-11 | 1992-08-25 | Eli Lilly And Company | N-(2-hydroxycyclopentyl)-1-isopropyl-6-methylergoline-8-carboxamides |
| WO1996032944A1 (en) * | 1995-04-18 | 1996-10-24 | Eli Lilly And Company | Method for using ergoline compounds to effect physiological and pathological functions at the 5-ht7 receptor |
| US5880134A (en) * | 1996-03-20 | 1999-03-09 | Eli Lilly And Company | Method for using ergoline compounds to effect physiological and pathological functions at the 5-HT7 receptor |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3228941A (en) * | 1966-01-11 | Methyl and i,g-dimethyl-ergoline i derivatives | ||
| US3249617A (en) * | 1966-05-03 | Alkylated d-lyserglc acid | ||
| CH344731A (de) * | 1956-05-18 | 1960-02-29 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen, am Indolstickstoff alkylierten Derivaten der Lysergsäure-Reihe |
| US3183234A (en) * | 1963-11-21 | 1965-05-11 | Lilly Co Eli | Octahydroindoloquinolines |
| US3580916A (en) * | 1969-02-20 | 1971-05-25 | Lilly Co Eli | Hydroxyesters of hexa- and octahydroindoloquinolines |
| CH549571A (de) * | 1970-09-16 | 1974-05-31 | Lilly Co Eli | Verfahren zur herstellung von estern der lysergsaeure bzw. dihydrolysergsaeure und deren verwendung. |
| YU40004B (en) * | 1977-07-21 | 1985-06-30 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Praocess for preparing n-substituted esters of 9,10-dihydrlysergic acid |
| US4563461A (en) * | 1983-03-10 | 1986-01-07 | Eli Lilly And Company | Selective method for blocking 5HT2 receptors |
-
1985
- 1985-10-01 US US06/782,338 patent/US4713384A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-09-29 EP EP86307441A patent/EP0218433B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-29 AU AU63217/86A patent/AU588919B2/en not_active Ceased
- 1986-09-29 ZA ZA867419A patent/ZA867419B/xx unknown
- 1986-09-29 PH PH34315A patent/PH22754A/en unknown
- 1986-09-29 DE DE8686307441T patent/DE3672098D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-30 JP JP61234254A patent/JPH0669951B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PH22754A (en) | 1988-11-28 |
| ZA867419B (en) | 1988-04-27 |
| EP0218433B1 (en) | 1990-06-20 |
| US4713384A (en) | 1987-12-15 |
| EP0218433A1 (en) | 1987-04-15 |
| DE3672098D1 (de) | 1990-07-26 |
| AU588919B2 (en) | 1989-09-28 |
| AU6321786A (en) | 1987-04-02 |
| JPS6289681A (ja) | 1987-04-24 |
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