JPH0669996B2 - Butynylamine derivative - Google Patents
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Description
本発明は、抗コリン作用とカルシウム拮抗作用を示し、
頻尿やその他の各種の尿失禁を始めとする膀胱異常の治
療剤として有用な次の一般式〔Ｉ〕で表されるブチニル
アミン誘導体及びその薬理学的に許容される塩に関す
る。 ここに、R1、R2は、同一又は異なって、シクロアルキ
ル、フェニル又は2-チエニルを表す。 R3、R4は、同一又は異なって、水素若しくはアルキルを
表すか、又はR3とR4とが結合して隣接する炭素原子とと
もにシクロアルキルを形成していることを表す。 R5、R6は、同一又は異なって、水素若しくは、アルキル
を表すか、又R5とR6とが結合して隣接する窒素原子とと
もに環状アミノ基を形成していることを表す。 Ａは、酸素又はNR（Ｒは、水素又はアルキルを表す。）
を表す。The present invention shows anticholinergic action and calcium antagonistic action,
The present invention relates to a butynylamine derivative represented by the following general formula [I] and a pharmacologically acceptable salt thereof, which is useful as a therapeutic agent for bladder abnormalities such as urinary frequency and other various urinary incontinence. Here, R 1 and R 2 are the same or different and each represents cycloalkyl, phenyl or 2-thienyl. R 3 and R 4 are the same or different and each represent hydrogen or alkyl, or R 3 and R 4 are combined to form a cycloalkyl with an adjacent carbon atom. R 5 and R 6 are the same or different and each represent hydrogen or alkyl, or R 5 and R 6 are bonded to each other to form a cyclic amino group together with the adjacent nitrogen atom. A is oxygen or NR (R represents hydrogen or alkyl)
Represents
従来、頻尿治療剤としては、フラボキセート（flavoxat
e）が使用されている程度でこの分野における医薬品の
数は極めて少ない。フラボキセートに続くものとしてテ
ロジリン、オキシブチニンが、最近、上市されたにすぎ
ない。本発明合物に類似の化合物は、オキシブチニンで
あるが、オキシブチニンは、抗コリン作用が強く、口渇
等の副作用が現れ、治療上大きな障害になっている。Conventionally, as a treatment agent for frequent urination, flavoxate (flavoxat
The number of medicines in this field is extremely small because e) is used. Telodiline and oxybutynin have only recently been put on the market after flavoxate. A compound similar to the compound of the present invention is oxybutynin, which has a strong anticholinergic effect and causes side effects such as dry mouth, which is a major obstacle to treatment.
本発明者らは、上記した欠点を充分に補い、従来より知
られている頻尿治療剤より優れた作用を有する化合物を
得ることを目的に研究を重ねた。The present inventors have conducted extensive research in order to sufficiently compensate for the above-mentioned drawbacks and to obtain a compound having an action superior to that of the conventionally known therapeutic agents for frequent urination.
本発明の要旨は、一般式〔Ｉ〕で表される化合物の構造
そのものにある。本発明に係る化合物は、文献未記載の
新規化合物であるとともに、後述するような優れた薬効
を有し、かつ毒性の低いものである。 本発明に係る化合物について、詳述する。 一般式〔Ｉ〕において、R1、R2として示されるシクロア
ルキルとしては炭素数５〜７のものが好ましく、例え
ば、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル
等を挙げることができる。 R3、R4として示されるアルキルとしては、直鎖または分
枝状の炭素数１〜４のものが好ましく、例えば、メチ
ル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イ
ソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル等を挙げることが
できる。 R3とR4とが結合して隣接する炭素原子とともにシクロア
ルキルを形成するときは、５〜６員環のものが好まし
い。 R5、R6として示されるアルキルとしては、直鎖または分
枝状の炭素数１〜４のものが好ましく、例えば、メチ
ル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イ
ソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル等を挙げることが
できる。 R5とR6とが結合して隣接する窒素原子とともに環状アミ
ノを表すときは、酸素、硫黄、窒素原子等を環の構成原
子として含んでいてもよい。このような環状アミノ基と
しては、例えば、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジ
ノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペラジノ等を
挙げることができる。これらの環状アミノ基は、アルコ
キシ置換フェニルで置換されていてもよい。アルコキシ
としては、炭素数１〜４のものが好ましく、例えば、メ
トキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-
ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキ
シ等を挙げることができる。 本発明化合物の塩としては、例えば、塩酸、硫酸、硝
酸、リン酸等の鉱酸の塩、酒石酸、マレイン酸、ベンゼ
ンスルホン酸等の有機酸の塩等を挙げることができる。 本発明化合物は、例えば、以下のような方法によって製
造することができる。 Ａ法 （式中、Ａ、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、前記と同
じ。R7は低級アルキル、R8は水素又は低級アルカノイル
を示す。） 〔II〕で表されるエステル又はアミドと〔III〕の2-ブ
チン化合物とを公知の方法で反応させることにより
〔Ｉ〕を製造することができる。 例えば、本反応は、反応に不活性な溶媒中で、塩基触媒
（カリウムアルコキサイド、ナトリウムアルコキサイド
等）を用い、脱水管で生成するアルコールを除去させる
か、〔II〕がメチルエステルの場合は、好ましくはモレ
キュラシーブスを共存させて生成するメタノールを選択
的に吸着させると高収率で〔Ｉ〕を得ることができる。 反応溶媒としては、この種の反応に通常使用されるもの
を用いることができる。例えば、ベンゼン、トルエン、
n-ペンタン、n-ヘキサン、石油エーテル等の炭化水素系
溶媒、無水のエーテル、テトラヒドロフラン、イソプロ
ピルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチ
レングリコール、ジメチルエーテル等のエーテル系溶
媒、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、スル
ホラン等の非プロトン性溶媒等を使用することができ
る。反応温度は、50〜200℃、好ましくは90〜120℃であ
る。 〔III〕の使用量は、〔II〕に対して１〜２倍モル、好
ましくは１〜1.2倍モルである。 また、酸触媒（硫酸、p-トルエンスルホン酸など）を用
い、〔III〕を大過剰に用いるか、〔II〕がメチルエス
テルの場合には、低沸点のメタノールを除去することに
より、高収率で〔Ｉ〕を製造することができる。 Ｂ法（グリニャール法） （式中、Ａ、R1、R2、R3、R4、R5、及びR6は、前記と同
じ。） 〔IV〕で表わされる化合物に〔Ｖ〕のグリニヤール試薬
又は〔VI〕のリチウム化合物を反応させることにより
〔Ｉ〕を製造することができる。 反応は、反応に不活性な溶媒中−78℃〜100℃の間で、
好ましくは、−20℃〜50℃でおこなわれる。反応溶媒と
しては、無水のエーテル、テトラヒドロフラン、イソプ
ロピルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエ
チレングリコール、ジメチルエーテル等のエーテル系溶
媒が最も好ましい。他にベンゼン、トルエン、n-ペンタ
ン、n-ヘキサン、石油エーテル等の炭化水素系溶媒や場
合によりアミン類も使用することができる。 〔IV〕は、グリニャール試薬やリチウム化合物に対し
て、通常、1.0〜0.8当量用い、少量の同溶媒に溶解して
おき、これにグリニャール試薬またはリチウム化合物を
加えるのが好ましい。 Ｃ法（マンニッヒ反応） （式中、Ａ、R1、R2、R3、R4、R5、及びR6は、前記と同
じ。） 〔VII〕と２級アミン〔VIII〕とを反応させて本発明化
合物〔Ｉ〕を製造する。本反応は、マンニッヒ反応であ
り、反応は、無溶媒又は反応に不活性な溶媒中、アルデ
ヒドの存在下に行なわれる。 反応溶媒としては、この種の反応に通常使用されるもの
を用いることができる。例えば、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトニ
トリル、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、スルホラン等の非プロトン性溶媒、水又はこれら
の混合物を用いることができる。 アルデヒド類としては、マンニッヒ反応時にホルムアル
デヒドと等価の作用を有する試薬、例えば、パラホルム
アルデヒド、ホルマリン、メチラール、エチラール、ピ
ペリジノメチルフタルイミド、ヘキサメチレンテトラミ
ン等を用いることができる。 アルデヒド及び２級アミンの使用量は、〔VII〕に対し
て１〜10倍モル程度で充分である。また２級アミンは、
塩の形で使用することができる。反応を促進させるため
に、触媒量（0.01〜0.1モル等量）の塩化第一銅又は酢
酸銅等の銅塩又は塩化亜鉛等を加えて反応を行なっても
よい。 反応温度は、通常０〜100℃で行なうのがよい。反応時
間は、原料、アルデヒドの種類、反応温度等により異な
るが、通常は、20分〜40時間で充分である。 Ｄ法 （式中、Ａ、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は前と同じ。Ｘ
はハロゲンを表す。） 一般式〔IX〕で表される化合物と一般式〔VIII〕で表さ
れるアミンを反応させて本発明化合物〔Ｉ〕を製造す
る。反応は、反応に不活性な溶媒中、通常−20〜100℃
で反応させて行われる。 反応溶媒としては、この種の反応に通常使用されるもの
を用いることができる。例えば、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、エーテル等のエーテル類、ベンゼン、トル
エン等の芳香族炭化水素等を挙げることができる。アミ
ンは、〔IX〕に対して大過剰、好ましくは、５〜10倍モ
ル用いるのがよい。 出発原料の〔III〕、〔IV〕、〔VII〕、〔IX〕は、新規
化合物を含むものであるが、それらの新規化合物は、公
知の方法（J.Org.Chem.,27,2905（1962）;J.Am.Chem.So
c.71,3772（1949）;J.Med.Chem.,13,1249（1970）Acta.
Pharm.Suecica6,349（1969）;Brit.1051723;US 320265
5）、又は後述する参考例の方法と同様にして製造する
ことができる。 このようにして製造される目的化合物〔Ｉ〕は、自体公
知の手段により、遊離塩基の形、又は酸付加塩の形で、
例えば、濃縮、液性変換、転溶、溶媒抽出、結晶化、分
留、クロマトグラフィーなどにより単離精製することが
できる。 本発明化合物を医薬として投与する場合、本発明化合物
は、そのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性
の担体中に、例えば、0.1〜99.5％、好ましくは0.5〜90
％含有する医薬組成物として、人を含む動物に投与され
る。 担体としては、固形、半固形、又は液状の希釈剤、充填
剤、及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられる。
医薬組成物は、投与単位形態で投与することが望まし
い。本発明医薬組成物は、経口投与、組織内投与、局所
投与（経皮投与等）又は経直腸的に投与することができ
る。これらの投与方法に適した剤型で投与されるのはも
ちろんである。例えば、経口投与が特に好ましい。 頻尿治療剤としての用量は、年齢、体重等の患者の状
態、投与経路、病気の性質と程度等を考慮した上で調整
することが望ましいが、通常は、成人に対して本発明の
有効成分量として、１日あたり、１〜100mg/ヒトの範
囲、好ましくは１〜10mg/ヒトの範囲が一般的である。
場合によっては、これ以下で足りるしまた逆にこれ以上
の用量を必要とすることもある。また１日２〜３回に分
割して投与することができる。The gist of the present invention lies in the structure itself of the compound represented by the general formula [I]. The compound according to the present invention is a novel compound that has not been described in the literature, and has excellent drug efficacy as described below and low toxicity. The compound according to the present invention will be described in detail. In the general formula [I], the cycloalkyl represented by R 1 and R 2 preferably has 5 to 7 carbon atoms, and examples thereof include cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like. The alkyl represented by R 3 and R 4 is preferably a linear or branched one having 1 to 4 carbon atoms, and examples thereof include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl and sec-butyl. , Tert-butyl and the like. When R 3 and R 4 combine to form a cycloalkyl with an adjacent carbon atom, a 5- or 6-membered ring is preferable. The alkyl represented by R 5 and R 6 is preferably a linear or branched one having 1 to 4 carbon atoms, and examples thereof include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl. , Tert-butyl and the like. When R 5 and R 6 are combined to represent a cyclic amino together with the adjacent nitrogen atom, it may contain oxygen, sulfur, nitrogen atom or the like as a constituent atom of the ring. Examples of such a cyclic amino group include pyrrolidino, piperidino, piperazino, morpholino, thiomorpholino, and homopiperazino. These cyclic amino groups may be substituted with alkoxy-substituted phenyl. The alkoxy is preferably one having 1 to 4 carbon atoms, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-
Examples thereof include butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy and the like. Examples of the salt of the compound of the present invention include salts of mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid and phosphoric acid, salts of organic acids such as tartaric acid, maleic acid and benzenesulfonic acid. The compound of the present invention can be produced, for example, by the following method. Method A (In the formula, A, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are the same as the above. R 7 is lower alkyl and R 8 is hydrogen or lower alkanoyl.) [II] [I] can be produced by reacting the represented ester or amide with the 2-butyne compound of [III] by a known method. For example, this reaction uses a base catalyst (potassium alkoxide, sodium alkoxide, etc.) in a solvent inert to the reaction to remove the alcohol produced in the dehydration tube, or [II] is a methyl ester. In this case, preferably, [I] can be obtained in high yield by selectively adsorbing the produced methanol in the presence of molecular sieves. As the reaction solvent, those usually used for this kind of reaction can be used. For example, benzene, toluene,
Hydrocarbon solvents such as n-pentane, n-hexane and petroleum ether, anhydrous ether, tetrahydrofuran, isopropyl ether, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol, ether solvents such as dimethyl ether, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, sulfolane An aprotic solvent or the like can be used. The reaction temperature is 50 to 200 ° C, preferably 90 to 120 ° C. The amount of [III] used is 1 to 2 times, preferably 1 to 1.2 times the mol of [II]. In addition, using an acid catalyst (sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, etc.) and using [III] in a large excess, or when [II] is a methyl ester, remove low-boiling point methanol to obtain high yields. [I] can be produced at a rate. Method B (Grignard method) (In the formula, A, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 are the same as the above.) The compound represented by [IV] is replaced with the Grignard reagent of [V] or the compound of [VI] [I] can be produced by reacting a lithium compound. The reaction is carried out in a solvent inert to the reaction between −78 ° C. and 100 ° C.,
Preferably, it is carried out at -20 ° C to 50 ° C. The reaction solvent is most preferably an ether solvent such as anhydrous ether, tetrahydrofuran, isopropyl ether, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol or dimethyl ether. Besides, hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, n-pentane, n-hexane, and petroleum ether, and amines in some cases can be used. [IV] is usually used in an amount of 1.0 to 0.8 equivalents based on the Grignard reagent or the lithium compound, and is preferably dissolved in a small amount of the same solvent, and the Grignard reagent or the lithium compound is preferably added thereto. Method C (Mannich reaction) (In the formula, A, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are the same as above.) [VII] is reacted with a secondary amine [VIII] to give a compound of the present invention [ I] is manufactured. This reaction is a Mannich reaction, and the reaction is carried out in the presence of an aldehyde, without solvent or in a solvent inert to the reaction. As the reaction solvent, those usually used for this kind of reaction can be used. For example, alcohols such as methanol, ethanol, propanol and butanol, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, aprotic solvents such as sulfolane, water or a mixture thereof is used. You can As the aldehyde, a reagent having an action equivalent to formaldehyde in the Mannich reaction, for example, paraformaldehyde, formalin, methylal, ethylal, piperidinomethylphthalimide, hexamethylenetetramine and the like can be used. The amount of the aldehyde and the secondary amine used is about 1 to 10 times mol relative to [VII]. The secondary amine is
It can be used in salt form. In order to accelerate the reaction, the reaction may be carried out by adding a catalytic amount (0.01 to 0.1 molar equivalent) of a copper salt such as cuprous chloride or copper acetate or zinc chloride. The reaction temperature is usually 0 to 100 ° C. The reaction time varies depending on the raw material, the type of aldehyde, the reaction temperature, etc., but 20 minutes to 40 hours is usually sufficient. Method D (In the formula, A, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are the same as before. X
Represents halogen. ) The compound of the present invention [I] is produced by reacting the compound of the general formula [IX] with the amine of the general formula [VIII]. The reaction is usually at −20 to 100 ° C. in a solvent inert to the reaction.
It is carried out by reacting with. As the reaction solvent, those usually used for this kind of reaction can be used. For example, tetrahydrofuran,
Examples thereof include ethers such as dioxane and ether, and aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene. The amine is used in a large excess, preferably 5 to 10 times mol relative to [IX]. The starting materials [III], [IV], [VII], and [IX] include novel compounds, and these novel compounds can be produced by known methods (J.Org.Chem., 27, 2905 (1962)). ; J.Am.Chem.So
c.71,3772 (1949); J.Med.Chem., 13,1249 (1970) Acta.
Pharm. Suecica 6,349 (1969); Brit. 1051723; US 320265
5) Alternatively, it can be produced in the same manner as in the method of Reference Example described later. The target compound [I] produced in this manner can be obtained by a means known per se in the form of a free base or an acid addition salt,
For example, it can be isolated and purified by concentration, liquid conversion, phase transfer, solvent extraction, crystallization, fractional distillation, chromatography and the like. When the compound of the present invention is administered as a pharmaceutical, the compound of the present invention is, for example, 0.1-99.5%, preferably 0.5-90%, as it is or in a pharmaceutically acceptable non-toxic and inert carrier.
%, And is administered to animals including humans. As the carrier, one or more solid, semi-solid, or liquid diluents, fillers, and other auxiliaries for formulation are used.
The pharmaceutical composition is preferably administered in dosage unit form. The pharmaceutical composition of the present invention can be administered orally, intratissueally, topically (transdermally, etc.) or rectally. It is needless to say that the dosage form is suitable for these administration methods. For example, oral administration is particularly preferred. The dose as a treatment agent for frequent urination is preferably adjusted in consideration of the patient's condition such as age and weight, administration route, nature and degree of disease, etc. The amount of the component is generally in the range of 1 to 100 mg / human, preferably in the range of 1 to 10 mg / human, per day.
In some cases, lower doses may be sufficient and, conversely, higher doses may be required. In addition, it can be divided into 2-3 times a day for administration.
以下に参考例、実施例および試験例を掲げて本発明を更
に詳しく説明する。 参考例１ α，α‐（2,2′‐ジチエニル）グリコール酸メチルエ
ステル 窒素気流下、無水テトラヒドロフラン（THF）中、マグ
ネシウム0.73gと2-ブロモチオフェン4.9gから常法によ
り調製したグリニヤール試薬をα‐オキソ‐2-チオフェ
ン酢酸メチルエステル4.25gの無水THF溶液に氷冷下、滴
下する。 滴下終了後、水温下、２時間攪拌した後、塩化アンモニ
ウム水溶液（塩化アンモニウム1.5g/15mlH2O）を氷冷下
に加え、分離する。THF層は、硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下濃縮すると目的物の結晶が得られる。n-ヘキ
サン−エーテルから再結晶し、3.5gの結晶を得た。融点
92〜93℃ 参考例２ α‐シクロヘキシル‐α‐フェニルグリコール酸1,1-ジ
メチル‐2-プロピニルエステル 窒素気流下、無水THF中、マグネシウム3.38gとシクロヘ
キシルブロマイド2.27gから常法により調製したグリニ
ヤール試薬を氷冷下、1,1-ジメチル‐2-プロピニル ベ
ンゾイルホルメイトの無水THF溶液に滴下する。滴下終
了後、水温下で18時間攪拌した後、氷冷下、塩化アンモ
ニウム水溶液（塩化アンモニウム7.5g/30ml H2O）を加
え、分離する。有機層は水洗し、硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧下濃縮する。油状残渣は、シリカゲルカラム
クロマトグラィー（ワコーゲルC-200、酢酸エチル/n-ヘ
キサン 1:15）に付し、目的物の油状物質17.6gを得
た。 IR（film cm-1）3500,3300,2920,2110,1725,1120 同様にして次の化合物を得た。 α‐シクロペンチル‐α‐フェニルグリコール酸1,1-ジ
メチル‐2-プロピニルエステル IR（film cm-1）3500,2950,1725,1250,1130,695 α‐フェニル‐α‐（2-チエニル）グリコール酸 1,1-
ジメチル‐2-プロピニルエステル IR（film cm-1）3480,1730,1255,1125,695 α，α‐ジフェニルグリコール酸 1,1-ジメチル‐2-プ
ロピニルエステル IR（film cm-1）3500,3295,2110,1725,1125 α‐シクロヘキシル‐α‐（2-チエニル）グリコール酸
1-メチル‐2-プロピニルエステル IR（film cm-1）3500,3300,2940,2110,1725 α‐シクロペンチル‐α‐（2-チエニル）グリコール酸
1-メチル‐2-プロピニルエステル 元素分析値（C15H18O3S・1/10H2O） 計算値（％） Ｃ 64.30 Ｈ 6.54 実測値（％） Ｃ 64.03 Ｈ 6.63 α‐シクロヘキシル‐α‐（2-チエニル）グリコール酸
1,1-ジメチル‐2-プロピニルエステル （film cm-1）3500,3300,2910,2100,1725,1120 α‐シクロペンチル‐α‐（2-チエニル）グリコール酸 1,1-ジメチル‐2-プロピニルエステル （film cm-1）3500,3300,2950,2110,1725,1125 α‐シクロヘキシル‐α‐フェニルグリコール酸 1-エ
チニル‐1-シクロペンチルエステル α‐シクロペンチル‐α‐フェニルグリコール酸 1-エ
チニル‐1-シクロペンチルエステル α‐シクロヘキシル‐α‐フェニルグリコール酸 1-エ
チニル‐1-シクロヘキシルエステル α‐シクロペンチル‐α‐フェニルグリコール酸 1-エ
チニル‐1-シクロヘキシルエステル α‐フェニル‐α‐（2-チエニル）グリコール酸 1-エ
チニル‐1-シクロペンチルエステル α‐フェニル‐α‐（2-チエニル）グリコール酸 1-エ
チニル‐1-シクロヘキシルエステル N-（2-プロピニル）‐2-ヒドロキシ‐2,2-（2,2′‐ジ
チエニル）アセトアミド 融点128.0℃ N-（2-プロピニル）‐2-シクロペンチル‐2-ヒドロキシ
‐2-（2-チエニル）アセトアミド IR（film cm-1）3390,3300,2300,1665,1515 N-（2-プロピニル）‐2-シクロヘキシル‐2-ヒドロキシ
‐2-（2-チエニル）アセトアミド 融点 134〜135℃ N-（2-プロピニル）‐2-シクロヘキシル‐2-ヒドロキシ
‐2-フエニルアセトアミド 融点 142.5〜143℃ 参考例３ α‐オキソ‐2-チオフェン酢酸 4-ジエチルアミノ‐1-
メチル‐2-ブチニルエステル α‐オキソ‐2-チオフェン酢酸4.3gを塩化メチレンに溶
解し、0.5mlのピリジンを加え、塩化チオニル6.75gを氷
冷下に滴下する。７時間、加熱還流後、減圧下濃縮す
る。残渣にエーテルを加え、不溶物を除去した後、減圧
下濃縮する。得られた油状物質4.1gを氷冷下、5-ジエチ
ルアミノ‐3-ペンチン‐2-オール4.5gのエーテル溶液に
滴下する。18時間、水温下攪はんした後、炭酸カリウム
水溶液にてアルカリ性とし、分離する。エーテル層を水
洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮する。油
状残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコ
ーゲルC-200 酢酸エチル）に付し、目的物を油状物質
として2.48g得た。 IR（film cm-1）1735,1665,1410,1195 同様にして次の化合物を得た。 α‐オキソ‐2-チオフェン酢酸 4-ジエチルアミノ‐2-
ブチニルエステル IR（film cm-1）1735,1660,1410,1185 参考例４ N-（4-ジエチルアミノ‐2-ブチニル）ベンゾイルホルム
アミド N-（2-プロピニル）ベンゾイルホルムアミド 0.36gと80％パラホルムアルデヒド90mg及びジエチルア
ミン162mgを無水ジオキサンに加え、塩化第一銅4mgを添
加し、70〜80℃に加熱攪拌する。1.5時間後、室温まで
冷却し、５％塩酸水溶液で酸性として水層を分離する。
水層は、エーテルで洗浄した後、氷冷下５％苛性ソーダ
水溶液で弱アルカリ性とし、エーテル抽出する。エーテ
ル層は、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧
下濃縮する。 得られた油状残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ワコーゲルC-200 クロロホルム）に付し、目的
物0.39gを得た。 IR 3300,1690,1665,1215 参考例５ α‐シクロヘキシル‐α‐フェニルグリコール酸 4-ブ
ロモ‐1,1-ジメチル‐2-ブチニルエステル 4-ジエチルアミノ‐1,1-ジメチル‐2-ブチニル α‐シクロヘキシル‐α‐フェニルグリコレイト9.5gの
エーテル溶液に氷冷下、ブロムシアン3.2gのエーテル溶
液を滴下し、同温下１時間攪拌後、水温で18時間攪拌す
る。反応終了後、氷冷下、2N-塩酸水溶液を14ml加え、
エーテル層を分離する。エーテル層は水洗し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧下濃縮する。残渣は、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル C-200 酢
酸エチル/n-ヘキサン＝1:15）で展開し、目的物を無色
油状物質として6.0g得た。 IR（film cm-1）3500,2920,1725,1270,1250,1235,1120 実施例１ 4-ジエチルアミノ‐2-ブチニル α，α‐（2,2′‐ジ
チエニル）グリコレイト 塩酸塩 ナトリウムメトキサイド37mgを調製し、n-ヘプタンに懸
濁させた。4-ジエチルアミノ‐2-ブチノール1.09g、
α，α‐（2,2′‐ジチエニル）グリコール酸メチルエ
ステル1.78gを加えて６時間、脱水管でメタノールを除
きながら、還流する。その後、反応液に氷を加え、酢酸
エチルで希釈し、有機層を分離し、水で３回洗浄後、硫
酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去後、暗赤色油状物
質を2.6g得た。これをカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル30g、クロロホルム：メタノール100:1〜10:1）で
精製した。 目的物を赤色油状物質として1.6g得た。これをエーテル
に溶解し、エーテル／塩酸で塩酸塩とした。エタノール
／エーテルより再結晶し、目的化合物を淡黄色粉末とし
て1.18g得た。 融点 138.5〜140℃ 元素分析値（C18H21NO3S2・HCl） 計算値（％） Ｃ 54.05 Ｈ 5.54 Ｎ 3.50 実測値（％） Ｃ 53.97 Ｈ 5.53 Ｎ 3.37 実施例２ 4-［4-（2-メトキシフェニル）‐1-ピペラジニル］‐2-
ブチニル α，α‐（２、２′‐ジチエニル）グリコレ
イト ナトリウム22mgと無水メタノールから調製したナトリウ
ムメトキサイド54mgとα，α‐（2,2′‐ジチエニル）
グリコール酸メチルエステル1.6gと4-［4-（2-メトキシ
フェニル）‐1-ピペラジニル］‐2-ブチニル アセテー
ト2.1gをn-ヘプタンに加え、脱水管を付け、生成するメ
チルアセテートを留去しつつ、加熱還流する。18時間
後、反応液に氷水を加え、分離した後、10％塩酸水溶液
で抽出する。酸性層をエーテルで洗浄し、氷冷下、10％
苛性ソーダ水溶液で弱アルカリ性とし、エーテルで抽出
する。エーテル層は、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧濃縮する。得られた残渣は、フラッシュカラム
クロマトグラフィー（キーセルゲル 60H）を用い、単
離精製する。得られた油状物質は、放置すると結晶化す
る。酢酸エチル/n-ヘキサンから再結晶を行って白色粉
末0.49gを得る。 融点 113〜114℃ 元素分析値（C25H26N2O4S2） 計算値（％） Ｃ 62.22 Ｈ 5.43 Ｎ 5.80 実測値（％） Ｃ 62.27 Ｈ 5.55 Ｎ 5.71 実施例３ 4-ジエチルアミノ‐1-メチル‐2-ブチニル α，α‐
（２、２′‐ジチエニル）グリコレイト 窒素気流下、2-ブロモチオフェン1.5gとマグネシウム22
3mgとから常法により調製したグリニヤール試薬の無水
エーテル溶液を4-ジエチルアミノ‐1-メチル‐2-ブチニ
ル α‐オキソ‐2-チオフェンアセテートの無水エーテ
ル溶液に−10〜−15℃で滴下する。滴下終了後、同温で
３時間撹拌した後、塩化アンモニウム水溶液（492mg/6m
l H2O）を同温で加える。エーテル層を分離後、水層は
エーテルで抽出する。エーテル層を合わせ、水洗、硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。 得られた油状残渣は、フラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（キーセルゲル 60H、クロロホルム：メタノール
＝20:1）に付し、クロロホルム：メタノール（100:1）
で展開し、目的物を得る。石油エーテル／エーテルから
再結晶し、白色粉末1.47gを得る。 融点65.5〜66℃ 元素分析値（C19H23NO3S2） 計算値（％） Ｃ 60.45 Ｈ 6.14 Ｎ 3.71 実測値（％） Ｃ 60.20 Ｈ 6.10 Ｎ 3.98 実施例４ 4-ジエチルアミノ‐1,1-ジメチル‐2-ブチニル α‐シ
クロヘキシル‐α‐フエニルグリコレイト 塩酸塩 1,1-ジメチル‐2-プロピニル α‐シクロヘキシル‐α
‐フェニルグリコレイト9.4g、90％パラホルムアルデヒ
ド2.1g、塩化第一銅62mgを無水ジオキサン40mlに加え、
60℃の油浴上で攪拌する。次にジエチルアミン2.5gを10
ml無水ジオキサンに溶解した溶液を45分かけて滴下す
る。滴下終了後、同温で４時間攪拌する。室温まで冷却
し、不溶物を除去後、減圧下濃縮する。得られた残渣を
イソプロピルエーテルに溶解し、氷冷下、2N-塩酸を18m
l加え、得られた結晶は十分にイソプロピルエーテルで
洗浄する。塩酸塩をクロロホルムに溶解し、氷水で洗浄
後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、
水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下濃縮し、
得られた油状物質は、フラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（キーセルゲル60H 酢酸エチル/n-ヘキサン＝4:
6）に付し、目的物を得る。これをエーテルに溶解し、
氷冷下15％塩酸／エーテルを加えて塩酸塩を得る。酢酸
エチルより再結晶し、無色プリズム晶9.0gを得た。 融点158〜160℃ 元素分析値（C24H35NO3・HCl） 計算値（％） Ｃ 68.31 Ｈ 8.60 Ｎ 3.32 実測値（％） Ｃ 68.19 Ｈ 8.78 Ｎ 3.31 実施例５ 4-ジエチルアミノ‐2-ブチニル α‐シクロヘキシル‐
α‐（2-チエニル）グリコレイト 塩酸塩 2-プロピニル α‐シクロヘキシル‐α‐（2-チエニ
ル）グリコレイト840mgと80％パラホルムアルデヒド136
mg、ジエチルアミン265mg及び塩化第一銅17mgを乾燥ジ
オキサンに加え、80℃で１時間攪拌する。室温まで冷却
し、減圧下、ジオキサンを留去する。残渣に水を加え、
クロロホルム抽出する。クロロホルム層を水洗し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣は、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル C-200、
クロロホルム：メタノール/50:1）に付し、目的物を油
状物質として得る。エーテル／塩酸で塩酸塩とし、エタ
ノール／エーテル/n-ヘキサンで再結晶を行い、無色粉
末晶0.443gを得た。 融点 119.5℃（分解） 元素分析値（C20H29NO3・HCl） 計算値（％） Ｃ 60.06 Ｈ 7.56 Ｎ 3.50 実測値（％） Ｃ 59.76 Ｈ 7.76 Ｎ 3.67 実施例６ N-（4-N′,N′‐ジエチルアミノ‐2-ブチニル）‐2-シ
クロヘキシル‐2-ヒドロキシ‐2-フェニルアセタミド 窒素気流下、無水テトラヒドロフラン（THF）中、マグ
ネシウム510mgとシクロヘキシルクロライド2.5gから常
法により調製したグリニヤール試薬をN-（4-N′,N′‐
ジエチルアミノ‐2-ブチニル）ベンゾイルホルムアミド
2.5gの無水THF溶液に氷冷下、滴下する。滴下終了後、
室温で18時間攪拌し、塩化アンモニウム水溶液（1.12g/
15ml H2O）を氷冷下加える。水層を分離後、THF層は水
洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮する。得
られた残渣は、フラッシュカラムクロマトグラフィー
（キーセルゲル60H）を用い、単離精製する。得られた
油状物質は、放置すると結晶となる。エーテル／石油エ
ーテルから再結晶を行い、白色粉末0.74gを得た。融点1
05〜105.5℃。 元素分析値（C22H32N2O2） 計算値（％） Ｃ 74.12 Ｈ 9.05 Ｎ 7.86 実測値（％） Ｃ 74.18 Ｈ 9.12 Ｎ 7.75 実施例７ 1,1-ジメチル‐4-（1-ピロリジニル）‐2-ブチニルα‐
シクロペンチル‐α‐フェニルグリコレイト塩酸塩 1,1-ジメチル‐2-プロピニル α‐シクロペンチル‐α
‐フェニルグリコレイト1.6gを90％パラホルムアルデヒ
ド243mgとピロリジン440mgの無水ジオキサン溶液を80％
℃で１時間加熱攪拌した均一な溶液に加える。次に100
℃まで昇温し、18時間後、減圧下、濃縮する。得られた
残渣は、イソプロピルエーテルに溶解し、水洗後、５％
塩酸水溶液で抽出する。酸性層は、エーテルで水洗後、
クロロホルム抽出を行う。クロロホルム層は、氷一水で
洗浄する。次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をクロロ
ホルム抽出液に加え、クロロホルム層を分離後、水洗、
乾燥（MgSO4）し、減圧下、濃縮する。得られた油状物
質は、フラッシュカラムクロマトグラフィー（キーセル
ゲル60H,40％酢酸エチル/n-ヘキサン）に付し、目的物
を油状物質として得る。20％HCl/エーテルで塩酸塩と
し、酢酸エチル／アセトンから再結晶すると無色柱状晶
1.37gを得る。 融点167〜168℃ 元素分析値（C23H31NO3・HCl） 計算値（％） Ｃ 68.05 Ｈ 7.95 Ｎ 3.45 実測値（％） Ｃ 67.84 Ｈ 7.93 Ｎ 3.36 実施例８ 4-エチルアミノ‐1,1-ジメチル‐2-ブチニル α‐シク
ロヘキシル‐α‐フェニルグリコレイト 塩酸塩 4-ブロモ‐1,1-ジメチル‐2-ブチニル α‐シクロヘキ
シル‐α‐フェニルグリコレイト6.0gをベンゼンに溶解
し、氷冷下、エチルアミン8.2gのベンゼン溶液に１時間
かけて滴下する。そのまま18時間攪拌後、水洗し、飽和
食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃
縮する。得られた油状物質をカラムクロマトグラフィー
（ワコーゲルC-200 酢酸エチル/n-ヘキサン＝2:1）に
付し、目的物を油状物質として得る。これをイソプロピ
ルエーテルに溶解し、15％塩酸／エーテルで塩酸塩とす
る。エタノール‐酢酸エチルから再結晶し、無色プリズ
ム晶3.6gを得た。 融点158〜160℃ 元素分析値（C22H31NO3・HCl） 計算値（％） Ｃ 67.07 Ｈ 8.19 Ｎ 3.56 実測値（％） Ｃ 66.75 Ｈ 8.25 Ｎ 3.75 同様にして以下の化合物を得た。 実施例９ 4-（1-ピロリジニル）‐2-ブチニル α，α‐（2,2′
‐ジチエニル）グリコレイト 融点128〜129℃ 元素分析値（C18H19NO3S2） 計算値（％） Ｃ 59.81 Ｈ 5.30 Ｎ 3.87 実測値（％） Ｃ 59.84 Ｈ 5.41 Ｎ 3.94 実施例10 4-モルホリノ‐2-ブチニル α，α‐（2,2′‐ジチエ
ニル）グリコレイト 融点113〜115℃ 元素分析値（C18H19NO4S2） 計算値（％） Ｃ 57.27 Ｈ 5.07 Ｎ 3.71 実測値（％） Ｃ 57.07 Ｈ 5.29 Ｎ 3.71 実施例11 4-ピペリジノ‐2-ブチニル α，α‐（2,2′‐ジチエ
ニル）グリコレイト 融点140〜141℃ 元素分析値（C19H21NO3S2） 計算値（％） Ｃ 60.77 Ｈ 5.64 Ｎ 3.73 実測値（％） Ｃ 61.07 Ｈ 5.96 Ｎ 3.70 実施例12 1-メチル‐4-（1-ピロリジニル）‐2-ブチニル α，α
‐（2,2′‐ジチエニル）グリコレイト 融点106〜107℃ 元素分析値（C19H21NO3S2） 計算値（％） Ｃ 60.77 Ｈ 5.64 Ｎ 3.73 実測値（％） Ｃ 60.07 Ｈ 5.78 Ｎ 3.75 実施例13 4-ジエチルアミノ‐1-メチル‐2-ブチニル α‐シクロ
ヘキシル‐α‐（2-チエニル）グリコレイト 塩酸塩。
融点156〜159℃（分解） 元素分析値（C21H31NO3S・HCl・3/4H2O） 計算値（％） Ｃ 58.99 Ｈ 7.89 Ｎ 3.28 実測値（％） Ｃ 59.17 Ｈ 7.85 Ｎ 3.44 実施例14 4-ジエチルアミノ‐1-ジメチル‐2-ブチニル α‐シク
ロヘキシル‐α‐（2-チエニル）グリコレイト 塩酸
塩。 融点191〜192℃ 元素分析値（C22H33NO3S・HCl） 計算値（％） Ｃ 61.73 Ｈ 8.01 Ｎ 3.27 実測値（％） Ｃ 61.51 Ｈ 7.99 Ｎ 3.33 実施例15 1,1-ジメチル‐4-（1-ピロリジニル）‐2-ブチニルα‐
シクロヘキシル‐α‐（2-チエニル）グリコレイト 塩
酸塩 融点164〜165℃ 元素分析値（C22H31NO3S・HCl） 計算値（％） Ｃ 62.03 Ｈ 7.57 Ｎ 3.29 実測値（％） Ｃ 61.92 Ｈ 7.56 Ｎ 3.29 実施例16 4-ジエチルアミノ‐2-ブチニル α‐シクロペンチル‐
α‐（2-チエニル）グリコレイト 融点55〜57℃ 元素分析値（C19H27NO3S） 計算値（％） Ｃ 65.30 Ｈ 7.79 Ｎ 4.01 実測値（％） Ｃ 65.20 Ｈ 8.07 Ｎ 4.12 実施例17 4-ジエチルアミノ‐1,1-ジメチル‐2-ブチニル α‐シ
クロペンチル‐α‐（2-チエニル）グリコレイト 塩酸
塩 融点155〜156℃ 元素分析値（C21H31NO3S・HCl・1/4H2O） 計算値（％） Ｃ 60.26 Ｈ 7.82 Ｎ 3.34 実測値（％） Ｃ 60.38 Ｈ 7.86 Ｎ 3.60 実施例18 N-（4-N′,N′‐ジエチルアミノ‐2-ブチニル）‐2-ヒ
ドロキシ‐2,2-（2,2′‐ジチエニル）アセタミド 融点98〜100℃。 元素分析値（C18H22N2O2S2） 計算値（％） Ｃ 59.64 Ｈ 6.12 Ｎ 7.73 実測値（％） Ｃ 59.58 Ｈ 6.14 Ｎ 7.59 実施例19 N-（4-N′,N′‐ジエチルアミノ‐2-ブチニル）‐2-シ
クロヘキシル‐2-ヒドロキシ‐2-（2-チエニル）アセタ
ミド 融点77〜78℃ 元素分析値（C20H30N2O2S） 計算値（％） Ｃ 66.26 Ｈ 8.34 Ｎ 7.73 実測値（％） Ｃ 66.12 Ｈ 8.59 Ｎ 7.65 実施例20 N-（4-N′,N′‐ジエチルアミノ‐2-ブチニル）‐2-シ
クロペンチル‐2-ヒドロキシ‐2-（2-チエニル）アセタ
ミド 塩酸塩 融点131〜132℃ 元素分析値（C19H28N2O2S・HCl） 計算値（％） Ｃ 59.28 Ｈ 7.59 Ｎ 7.28 実測値（％） Ｃ 59.03 Ｈ 7.74 Ｎ 7.33 実施例21 N-（4-ピロリジノ‐2-ブチニル）‐2-ヒドロキシ‐2,2-
（2,2′‐ジチエニル）アセタミド 融点164〜166℃ 元素分析値（C18H20N2O2S2） 計算値（％） Ｃ 59.97 Ｈ 5.59 Ｎ 7.77 実測値（％） Ｃ 59.72 Ｈ 5.87 Ｎ 7.70 実施例22 N-（4-ピロリジノ‐2-ブチニル）‐2-シクロヘキシル‐
2-ヒドロキシ‐2-フェニルアセタミド 融点112〜114℃ 元素分析値（C22H30N2O2） 計算値（％） Ｃ 74.54 Ｈ 8.53 Ｎ 7.90 実測値（％） Ｃ 74.16 Ｈ 8.68 Ｎ 7.84 実施例23 4-ジエチルアミノ‐1-メチル‐2-ブチニル α‐シクロ
ヘキシル‐α‐フェニルグリコレイト 塩酸塩 融点80
〜82℃ 元素分析値（C23H33NO3・HCl・1/4H2O） 計算値（％） Ｃ 64.17 Ｈ 8.54 Ｎ 3.25 実測値（％） Ｃ 64.39 Ｈ 8.46 Ｎ 3.31 実施例24 1,1-ジメチル‐4-（1-ピロリジニル）‐2-ブチニルα‐
シクロヘキシル‐α‐フェニルグリコレイト 塩酸塩
融点174〜175℃ 元素分析値（C24H33NO3・HCl） 計算値（％） Ｃ 68.64 Ｈ 8.16 Ｎ 3.33 実測値（％） Ｃ 68.40 Ｈ 8.04 Ｎ 3.26 実施例25 1,1-ジメチル‐4-ジメチルアミノ‐2-ブチニル α‐シ
クロヘキシル‐α‐フェニルグリコレイト 塩酸塩 融
点155〜159℃ 元素分析値（C22H31NO3・HCl・1/2H2O） 計算値（％） Ｃ 65.57 Ｈ 8.25 Ｎ 3.48 実測値（％） Ｃ 65.44 Ｈ 8.32 Ｎ 3.50 実施例26 1,1-ジメチル‐4-モルホリノ‐2-ブチニル α‐シクロ
ヘキシル‐α‐フェニルグリコレイト 塩酸塩 融点18
6〜190℃ 元素分析値（C24H33NO4・HCl） 計算値（％） Ｃ 66.12 Ｈ 7.86 Ｎ 3.21 実測値（％） Ｃ 65.91 Ｈ 7.94 Ｎ 3.22 実施例27 1,1-ジメチル‐4-ピペリジノ‐2-ブチニル α‐シクロ
ヘキシル‐α‐フェニルグリコレイト 塩酸塩 融点20
7〜208℃ 元素分析値（C25H35NO3・HCl） 計算値（％） Ｃ 68.79 Ｈ 8.44 Ｎ 3.31 実測値（％） Ｃ 69.18 Ｈ 8.36 Ｎ 3.23 実施例28 4-ジエチルアミノ‐1,1-ジメチル‐2-ブチニル α‐シ
クロペンチル‐α‐フェニルグリコレイト 塩酸塩 融
点120〜121℃ 元素分析値（C23H33NO3・HCl・1/4H2O） 計算値（％） Ｃ 66.97 Ｈ 8.43 Ｎ 3.40 実測値（％） Ｃ 67.08 Ｈ 8.39 Ｎ 3.40 実施例29 1,1-ジメチル‐4-ピペリジノ‐2-ブチニル α‐シクロ
ペンチル‐α‐フェニルグリコレイト 塩酸塩 融点15
7〜158℃ 元素分析値（C24H33NO3・HCl・1/4H2O） 計算値（％） Ｃ 67.91 Ｈ 8.19 Ｎ 3.30 実測値（％） Ｃ 67.90 Ｈ 8.38 Ｎ 3.21 実施例30 1,1-ジメチル‐4-ジメチルアミノ‐2-ブチニル α‐シ
クロペンチル‐α‐フェニルグリコレイト 塩酸塩 融
点125〜127℃ 元素分析値（C21H29NO3・HCl・1/2H2O） 計算値（％） Ｃ 64.85 Ｈ 8.03 Ｎ 3.60 実測値（％） Ｃ 65.01 Ｈ 8.20 Ｎ 3.62 実施例31 1,1-ジメチル‐4-モルホリノ‐2-ブチニル α‐シクロ
ペンチル‐α‐フェニルグリコレイト 塩酸塩 融点15
0〜151℃ 元素分析値（C23H31NO4・HCl・1/4H2O） 計算値（％） Ｃ 64.78 Ｈ 7.68 Ｎ 3.28 実測値（％） Ｃ 65.07 Ｈ 7.75 Ｎ 3.27 実施例32 1-（3-ジエチルアミノ‐1-プロピニル）シクロペンチル
α‐シクロペンチル‐α‐フェニルグリコレイト 塩
酸塩 融点132〜133℃ 元素分析値（C25H35NO3・HCl・1/4H2O） 計算値（％） Ｃ 68.47 Ｈ 8.39 Ｎ 3.19 実測値（％） Ｃ 68.56 Ｈ 8.42 Ｎ 3.27 実施例33 1-（3-ジエチルアミノ‐1-プロピニル）シクロヘキシル
α‐シクロペンチル‐α‐フェニルグリコレイト 塩
酸塩 融点113〜115℃ 元素分析値（C26H37NO3・HCl・1/4H2O） 計算値（％） Ｃ 69.00 Ｈ 8.57 Ｎ 3.10 実測値（％） Ｃ 69.14 Ｈ 8.65 Ｎ 3.14 実施例34 4-ジエチルアミノ‐1,1-ジメチル‐2-ブチニル α‐フ
ェニル‐α‐（2-チエニル）グリコレイト 塩酸塩 融
点155〜156℃ 元素分析値（C22H27NO3S・HCl） 計算値（％） Ｃ 62.62 Ｈ 6.69 Ｎ 3.32 実測値（％） Ｃ 62.41 Ｈ 6.78 Ｎ 3.37 実施例35 1,1-ジメチル‐4-（1-ピロリジニル）‐2-ブチニル α
‐フェニル‐α‐（2-チエニル）グリコレイト 塩酸塩
融点129〜130℃ 元素分析値（C22H25NO3S・HCl・1/5H2O） 計算値（％） Ｃ 62.38 Ｈ 6.04 Ｎ 3.30 実測値（％） Ｃ 62.48 Ｈ 6.12 Ｎ 3.35 実施例36 1-（3-ジエチルアミノ‐1-プロピニル）シクロペンチル
α‐フェニル‐α‐（2-チエニル）グリコレイト 塩
酸塩 融点149〜151℃ 元素分析値（C24H29NO3S・HCl） 計算値（％） Ｃ 64.34 Ｈ 6.75 Ｎ 3.13 実測値（％） Ｃ 64.09 Ｈ 6.81 Ｎ 3.15 実施例37 1-［3-（1-ピロリジニル）‐1-プロピニル］シクロペン
チル α‐フェニル‐α‐（2-チエニル）グリコレイト
塩酸塩 融点133〜135℃ 元素分析値（C24H27NO3S・HCl） 計算値（％） Ｃ 64.63 Ｈ 6.33 Ｎ 3.14 実測値（％） Ｃ 64.35 Ｈ 6.57 Ｎ 3.18 実施例38 1-（3-ジエチルアミノ‐1-プロピニル）シクロヘキシル
α‐フェニル‐α‐（2- エニル）グリコレイト 塩
酸塩 融点120〜121℃ 元素分析値（C25H31NO3S・HCl） 計算値（％） Ｃ 64.99 Ｈ 6.98 Ｎ 3.03 実測値（％） Ｃ 64.99 Ｈ 6.93 Ｎ 3.00 実施例39 4-ジエチルアミノ‐1,1-ジメチル‐2-ブチニル α，α
‐ジフェニルグリコレイト 塩酸塩 融点176〜177℃ 元素分析値（C24H29NO3・HCl） 計算値（％） Ｃ 69.30 Ｈ 7.27 Ｎ 3.37 実測値（％） Ｃ 69.09 Ｈ 7.43 Ｎ 3.44 実施例40 1,1-ジメチル‐4-（1-ピロリジニル）‐2-ブチニル
α，α‐ジフェニルグリコレイト 塩酸塩 融点144〜1
46℃ 元素分析値（C24H27NO3・HCl・1/10H2O） 計算値（％） Ｃ 69.34 Ｈ 6.84 Ｎ 3.37 実測値（％） Ｃ 69.07 Ｈ 6.81 Ｎ 3.42 実施例41 1-（3-ジエチルアミノ‐1-プロピニル）シクロヘキシル
α‐シクロヘキシル‐α‐フェニルグリコレイト 塩
酸塩 融点132〜134℃ 元素分析値（C27H39NO3・HCl・1/4H2O） 計算値（％） Ｃ 69.50 Ｈ 8.75 Ｎ 3.00 実測値（％） Ｃ 69.47 Ｈ 8.69 Ｎ 3.13 実施例42 1-（3-ジエチルアミノ‐1-プロピニル）シクロヘキシル
α‐シクロペンチル‐α‐フェニルグリコレイト 塩
酸塩 融点172〜173℃ 元素分析値（C26H37NO3・HCl） 計算値（％） Ｃ 69.70 Ｈ 8.55 Ｎ 3.13 実測値（％） Ｃ 69.56 Ｈ 8.62 Ｎ 3.09 試験例 以下に本発明化合物の代表例についてその有用性を示す
薬理試験の結果を示す。 試験方法 1.ウサギ摘出膀胱排尿筋に対する作用 ウサギ（JW/NIBUS/RABITON ♂2-3kg）の膀胱を摘出し
た後、膀胱体部を縦走筋にそって切開し、幅２〜3mm、
長さ10mmの標本を作製した。標本をModified Krebs液
（37±0.1℃ 混合ガス通気化）を満たしたマグヌス槽
中に1gの負荷をかけて懸垂した。 （１）抗コリン作用 カルバコールを累積し、標本を収縮させ、カルバコール
に対する濃度反応曲線を求めた。被験薬処置下にも同様
にて濃度反応曲線を求め、アランラクシャナ（Arunlaks
hana）とシールド（Shild）の方法に従ってpA2値を算出
した。 （２）Ca++拮抗作用 マグヌス槽液をCa++free hign KCl-modified Krebs液に
交換し、塩化カルシウムを累積し、標本を収縮させ、塩
化カルシムウに対する濃度反応曲線を求めた。被験薬処
置下にも同様にして濃度反応曲線を求め、アランラクシ
ャナとシールドの方法に従ってpA2値を算出した。結果
を第１表に示した。実施例４の化合物の抗コリン作用
は、オキシブチニンの1/17倍と弱くなり、Ca++拮抗作用
は、逆に8.3倍と強くなった。 2.ラット膀胱律動的収縮に対する作用 ラット（SD系 ♂ 280-360g）をウレタンで麻酔した
後、膀胱頂部に小切開を加え、バルーンを挿入し、バル
ーン内に約37℃の温水を注入し、バルーン内を一定圧に
し、律動的収縮を記録した。収縮の頻度が一定になった
ところで被験薬物を累積的にi.v.投与し、収縮の頻度に
対する影響を調べた。結果を表２に示した。 実施例４の化合物は、0.1mg/kg i.v.より用量依存的に
収縮を抑制したが、オキシブチニンでは、このような作
用は認められなかった。 3.急性毒性 マウス（ddY系 ♂ 6-7週令）を一群４匹として使用し
た。前日（16-18時間前）より絶食した後、ゾンデを用
いて強制的に経口投与し、以後一週間の死亡率よりワイ
ル（Weil）氏法によりLD50値を算出した。 実施例４の化合物のLD50値は、841mg/kg p.o.であり、
オキシブチニンのLD50値354mg/kg p.o.に比べるはるか
に弱かった。 4.血漿中未変化体濃度 ラット（SD系 ♂ 280-360g）に被験薬を3mg/kg i.v.
投与した後、経時的に採血し、血漿中未変化体濃度を測
定した。実施例４の化合物の消失半減期（t1/2）は、0.
85時間でオキシブチニンのt1/2（0.28時間）よりはるか
に長く持続的であった。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Reference Examples, Examples and Test Examples. Reference Example 1 α, α- (2,2′-dithienyl) glycolic acid methyl ester A Grignard reagent prepared by a conventional method from 0.73 g of magnesium and 4.9 g of 2-bromothiophene in anhydrous tetrahydrofuran (THF) under a nitrogen stream was used as α. -Oxo-2-thiopheneacetic acid methyl ester 4.25 g was added dropwise to an anhydrous THF solution under ice cooling. After completion of the dropping, the mixture is stirred under water temperature for 2 hours, and an aqueous ammonium chloride solution (ammonium chloride 1.5 g / 15 ml H 2 O) is added under ice cooling to separate it. The THF layer is dried over magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure to obtain the desired crystal. Recrystallization from n-hexane-ether gave 3.5 g of crystals. Melting point
92-93 ° C Reference Example 2 α-Cyclohexyl-α-phenylglycolic acid 1,1-dimethyl-2-propynyl ester Grignard reagent prepared by a conventional method from 3.38 g of magnesium and 2.27 g of cyclohexyl bromide in anhydrous THF under a nitrogen stream. Is added dropwise to an anhydrous THF solution of 1,1-dimethyl-2-propynyl benzoyl formate under ice cooling. After completion of the dropwise addition, the mixture is stirred for 18 hours under water temperature, and under ice cooling, an aqueous ammonium chloride solution (ammonium chloride 7.5 g / 30 ml H 2 O) is added and separated. The organic layer is washed with water, dried over magnesium sulfate, and then concentrated under reduced pressure. The oily residue was subjected to silica gel column chromatography (Wakogel C-200, ethyl acetate / n-hexane 1:15) to obtain 17.6 g of the oily substance of the desired product. IR (film cm -1 ) 3500, 3300, 2920, 2110, 1725, 1120 The following compounds were obtained in the same manner. α-Cyclopentyl-α-phenylglycolic acid 1,1-dimethyl-2-propynyl ester IR (film cm -1 ) 3500,2950,1725,1250,1130,695 α-phenyl-α- (2-thienyl) glycolic acid 1,1-
Dimethyl-2-propynyl ester IR (film cm -1 ) 3480,1730,1255,1125,695 α, α-diphenylglycolic acid 1,1-dimethyl-2-propynyl ester IR (film cm -1 ) 3500,3295, 2110,1725,1125 α-Cyclohexyl-α- (2-thienyl) glycolic acid
1-Methyl-2-propynyl ester IR (film cm -1 ) 3500,3300,2940,2110,1725 α-Cyclopentyl-α- (2-thienyl) glycolic acid
1-Methyl-2-propynyl ester Elemental analysis value (C 15 H 18 O 3 S ・ 1 / 10H 2 O) Calculated value (%) C 64.30 H 6.54 Measured value (%) C 64.03 H 6.63 α-Cyclohexyl-α- (2-thienyl) glycolic acid
1,1-Dimethyl-2-propynyl ester (film cm -1 ) 3500,3300,2910,2100,1725,1120 α-Cyclopentyl-α- (2-thienyl) glycolic acid 1,1-Dimethyl-2-propynyl ester (Film cm -1 ) 3500,3300,2950,2110,1725,1125 α-cyclohexyl-α-phenylglycolic acid 1-ethynyl-1-cyclopentyl ester α-cyclopentyl-α-phenylglycolic acid 1-ethynyl-1-cyclopentyl Ester α-cyclohexyl-α-phenylglycolic acid 1-ethynyl-1-cyclohexyl ester α-Cyclopentyl-α-phenylglycolic acid 1-ethynyl-1-cyclohexyl ester α-phenyl-α- (2-thienyl) glycolic acid 1- Ethynyl-1-cyclopentyl ester α-phenyl-α- (2-thienyl) glycolic acid 1-ethynyl-1-cyclohexyl ester N- (2-propynyl) -2 -Hydroxy-2,2- (2,2'-dithienyl) acetamide, melting point 128.0 ℃ N- (2-propynyl) -2-cyclopentyl-2-hydroxy-2- (2-thienyl) acetamide IR (film cm -1 ) 3390,3300,2300,1665,1515 N- (2-propynyl) -2-cyclohexyl-2-hydroxy-2- (2-thienyl) acetamide Melting point 134-135 ° C N- (2-propynyl) -2-cyclohexyl- 2-Hydroxy-2-phenylacetamide Melting point 142.5-143 ° C Reference Example 3 α-oxo-2-thiopheneacetic acid 4-diethylamino-1-
Methyl-2-butynyl ester 4.3 g of α-oxo-2-thiopheneacetic acid is dissolved in methylene chloride, 0.5 ml of pyridine is added, and 6.75 g of thionyl chloride is added dropwise under ice cooling. After heating under reflux for 7 hours, concentrate under reduced pressure. Ether is added to the residue to remove the insoluble matter, and then concentrated under reduced pressure. 4.1 g of the obtained oily substance is added dropwise to an ether solution of 4.5 g of 5-diethylamino-3-pentyn-2-ol under ice cooling. After stirring under water temperature for 18 hours, the mixture is made alkaline with an aqueous potassium carbonate solution and separated. The ether layer is washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The oily residue was subjected to silica gel column chromatography (Wakogel C-200 ethyl acetate) to obtain 2.48 g of the desired product as an oily substance. IR (film cm -1 ) 1735, 1665, 1410, 1195 The following compound was obtained in the same manner. α-oxo-2-thiopheneacetic acid 4-diethylamino-2-
Butynyl ester IR (film cm -1 ) 1735,1660,1410,1185 Reference Example 4 N- (4-diethylamino-2-butynyl) benzoylformamide N- (2-propynyl) benzoylformamide 0.36 g and 80% paraformaldehyde 90 mg And 162 mg of diethylamine are added to anhydrous dioxane, 4 mg of cuprous chloride is added, and the mixture is heated with stirring at 70 to 80 ° C. After 1.5 hours, the mixture was cooled to room temperature, acidified with 5% hydrochloric acid aqueous solution, and the aqueous layer was separated.
The aqueous layer is washed with ether, made weakly alkaline with a 5% aqueous sodium hydroxide solution under ice cooling, and extracted with ether. The ether layer is washed with water, dried over magnesium sulfate, and then concentrated under reduced pressure. The obtained oily residue was subjected to silica gel column chromatography (Wakogel C-200 chloroform) to obtain 0.39 g of the desired product. IR 3300,1690,1665,1215 Reference Example 5 α-Cyclohexyl-α-phenylglycolic acid 4-Bromo-1,1-dimethyl-2-butynyl ester 4-Diethylamino-1,1-dimethyl-2-butynyl α- To an ether solution of cyclohexyl-α-phenyl glycolate, 3.2 g of bromocyan ether solution was added dropwise under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour and then at water temperature for 18 hours. After the reaction was completed, 14 ml of 2N-hydrochloric acid aqueous solution was added under ice cooling,
Separate the ether layer. The ether layer is washed with water, dried over magnesium sulfate, and then concentrated under reduced pressure. The residue was developed by silica gel column chromatography (Wakogel C-200 ethyl acetate / n-hexane = 1: 15) to obtain 6.0 g of the desired product as a colorless oily substance. IR (film cm −1 ) 3500,2920,1725,1270,1250,1235,1120 Example 1 4-diethylamino-2-butynyl α, α- (2,2′-dithienyl) glycolate hydrochloride sodium methoxide 37 mg Was prepared and suspended in n-heptane. 4-diethylamino-2-butynol 1.09 g,
1.78 g of α, α- (2,2′-dithienyl) glycolic acid methyl ester was added, and the mixture was refluxed for 6 hours while removing methanol with a dehydration tube. Then, ice is added to the reaction solution, diluted with ethyl acetate, the organic layer is separated, washed with water three times, and dried over sodium sulfate. After evaporating the solvent, 2.6 g of a dark red oily substance was obtained. This was purified by column chromatography (silica gel 30 g, chloroform: methanol 100: 1 to 10: 1). 1.6 g of the desired product was obtained as a red oily substance. This was dissolved in ether and made into hydrochloride with ether / hydrochloric acid. Recrystallization from ethanol / ether gave 1.18 g of the desired compound as a pale yellow powder. Melting point 138.5 to 140 ° C Elemental analysis value (C 18 H 21 NO 3 S 2 · HCl) Calculated value (%) C 54.05 H 5.54 N 3.50 Measured value (%) C 53.97 H 5.53 N 3.37 Example 2 4- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -2-
Butynyl α, α- (2,2'-dithienyl) glycolate Sodium methoxide 54 mg and α, α- (2,2'-dithienyl) prepared from sodium 22 mg and anhydrous methanol
Add 1.6 g of glycolic acid methyl ester and 2.1 g of 4- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -2-butynyl acetate to n-heptane, attach a dehydration tube, and distill off the produced methyl acetate. While heating, reflux. After 18 hours, ice water is added to the reaction mixture to separate it, and then the mixture is extracted with a 10% aqueous hydrochloric acid solution. Wash the acidic layer with ether and cool it on ice to 10%.
Make it weakly alkaline with a caustic soda solution and extract with ether. The ether layer is washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue is isolated and purified using flash column chromatography (Kieselgel 60H). The oily substance obtained crystallizes on standing. Recrystallization from ethyl acetate / n-hexane gives 0.49 g of white powder. Melting point 113-114 ° C Elemental analysis value (C 25 H 26 N 2 O 4 S 2 ) Calculated value (%) C 62.22 H 5.43 N 5.80 Measured value (%) C 62.27 H 5.55 N 5.71 Example 3 4-Diethylamino-1 -Methyl-2-butynyl α, α-
(2,2'-Dithienyl) glycolate 1.5 g of 2-bromothiophene and magnesium under a nitrogen stream
An anhydrous ether solution of Grignard reagent prepared by a conventional method from 3 mg was added dropwise to an anhydrous ether solution of 4-diethylamino-1-methyl-2-butynyl α-oxo-2-thiophene acetate at -10 to -15 ° C. After completion of dropping, the mixture was stirred at the same temperature for 3 hours, and then ammonium chloride aqueous solution (492 mg / 6 m
l H 2 O) at the same temperature. After separating the ether layer, the aqueous layer is extracted with ether. The ether layers are combined, washed with water, dried over magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The resulting oily residue was subjected to flash column chromatography (Kieselgel 60H, chloroform: methanol = 20: 1) to obtain chloroform: methanol (100: 1).
Expand with to get the target. Recrystallize from petroleum ether / ether to give 1.47 g of white powder. Melting point 65.5 to 66 ° C Elemental analysis value (C 19 H 23 NO 3 S 2 ) Calculated value (%) C 60.45 H 6.14 N 3.71 Measured value (%) C 60.20 H 6.10 N 3.98 Example 4 4-Diethylamino-1,1 -Dimethyl-2-butynyl α-cyclohexyl-α-phenylglycolate hydrochloride 1,1-dimethyl-2-propynyl α-cyclohexyl-α
-Phenyl glycolate 9.4 g, 90% paraformaldehyde 2.1 g, cuprous chloride 62 mg were added to anhydrous dioxane 40 ml,
Stir on a 60 ° C oil bath. Then add 2.5 g of diethylamine to 10 g
A solution dissolved in ml anhydrous dioxane is added dropwise over 45 minutes. After completion of dropping, the mixture is stirred at the same temperature for 4 hours. After cooling to room temperature to remove insoluble matter, the mixture is concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in isopropyl ether, and 2N-hydrochloric acid was added to 18 m under ice cooling.
The crystals obtained are thoroughly washed with isopropyl ether. The hydrochloride was dissolved in chloroform, washed with ice water, and then made alkaline with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution,
Wash with water and dry over magnesium sulfate. Concentrated under reduced pressure,
The obtained oily substance was subjected to flash column chromatography (Kieselgel 60H ethyl acetate / n-hexane = 4:
Attach to 6) to obtain the desired product. Dissolve this in ether,
Hydrochloric acid is obtained by adding 15% hydrochloric acid / ether under ice cooling. Recrystallization from ethyl acetate gave 9.0 g of colorless prism crystals. Melting point 158 to 160 ° C Elemental analysis value (C 24 H 35 NO 3 · HCl) Calculated value (%) C 68.31 H 8.60 N 3.32 Measured value (%) C 68.19 H 8.78 N 3.31 Example 5 4-Diethylamino-2-butynyl α-cyclohexyl-
α- (2-thienyl) glycolate hydrochloride 2-propynyl α-cyclohexyl-α- (2-thienyl) glycolate 840mg and 80% paraformaldehyde 136
mg, diethylamine 265 mg and cuprous chloride 17 mg are added to dry dioxane and stirred at 80 ° C. for 1 hour. Cool to room temperature and evaporate dioxane under reduced pressure. Add water to the residue,
Extract with chloroform. The chloroform layer is washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (Wako Gel C-200,
Chloroform: methanol / 50: 1) to obtain the desired product as an oily substance. The hydrochloride was made with ether / hydrochloric acid and recrystallized with ethanol / ether / n-hexane to obtain 0.443 g of colorless powder crystals. Melting point 119.5 ° C (decomposition) Elemental analysis value (C 20 H 29 NO 3 · HCl) Calculated value (%) C 60.06 H 7.56 N 3.50 Measured value (%) C 59.76 H 7.76 N 3.67 Example 6 N- (4-N ′, N′-Diethylamino-2-butynyl) -2-cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylacetamide Prepared by a conventional method from 510 mg of magnesium and 2.5 g of cyclohexyl chloride in anhydrous tetrahydrofuran (THF) under a nitrogen stream. Grignard reagent is N- (4-N ′, N′-
Diethylamino-2-butynyl) benzoylformamide
Add dropwise to 2.5 g anhydrous THF solution under ice cooling. After the dropping is completed,
The mixture was stirred at room temperature for 18 hours, and an ammonium chloride aqueous solution (1.12 g /
15 ml H 2 O) is added under ice cooling. After separating the aqueous layer, the THF layer is washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue is isolated and purified using flash column chromatography (Kieselgel 60H). The obtained oily substance becomes crystals when left standing. Recrystallization from ether / petroleum ether gave 0.74 g of white powder. Melting point 1
05-105.5 ℃. Elemental analysis value (C 22 H 32 N 2 O 2 ) Calculated value (%) C 74.12 H 9.05 N 7.86 Measured value (%) C 74.18 H 9.12 N 7.75 Example 7 1,1-Dimethyl-4- (1-pyrrolidinyl) ) -2-Butynyl α-
Cyclopentyl-α-phenylglycolate hydrochloride 1,1-dimethyl-2-propynyl α-cyclopentyl-α
-Phenyl glycolate 1.6g 90% paraformaldehyde 243mg and pyrrolidine 440mg anhydrous dioxane solution 80%
Add to homogeneous solution heated and stirred at 0 ° C for 1 hour. Then 100
The temperature is raised to ℃, 18 hours later, concentrated under reduced pressure. The obtained residue is dissolved in isopropyl ether, washed with water and then 5%.
Extract with aqueous hydrochloric acid. After washing the acidic layer with ether,
Extract with chloroform. The chloroform layer is washed with ice-water. Next, a saturated sodium hydrogen carbonate aqueous solution was added to the chloroform extract, and the chloroform layer was separated, washed with water,
Dry (MgSO 4 ) and concentrate under reduced pressure. The obtained oily substance is subjected to flash column chromatography (Kieselgel 60H, 40% ethyl acetate / n-hexane) to obtain the desired product as an oily substance. Colorless columnar crystals when recrystallized from 20% HCl / ether to form hydrochloride and recrystallized from ethyl acetate / acetone.
I get 1.37g. Melting point 167 to 168 ° C Elemental analysis value (C 23 H 31 NO 3 · HCl) Calculated value (%) C 68.05 H 7.95 N 3.45 Measured value (%) C 67.84 H 7.93 N 3.36 Example 8 4-Ethylamino-1, 1-Dimethyl-2-butynyl α-cyclohexyl-α-phenylglycolate hydrochloride 4-Bromo-1,1-dimethyl-2-butynyl α-cyclohexyl-α-phenylglycolate 6.0 g was dissolved in benzene and cooled with ice. Below, a solution of ethylamine (8.2 g) in benzene was added dropwise over 1 hour. The mixture is stirred as it is for 18 hours, washed with water, washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained oily substance is subjected to column chromatography (Wakogel C-200 ethyl acetate / n-hexane = 2: 1) to obtain the desired product as an oily substance. This is dissolved in isopropyl ether and made into the hydrochloride salt with 15% hydrochloric acid / ether. Recrystallization from ethanol-ethyl acetate gave 3.6 g of colorless prism crystals. Melting point 158 to 160 ° C. Elemental analysis value (C 22 H 31 NO 3 .HCl) Calculated value (%) C 67.07 H 8.19 N 3.56 Measured value (%) C 66.75 H 8.25 N 3.75 The following compounds were similarly obtained. Example 9 4- (1-pyrrolidinyl) -2-butynyl α, α- (2,2 ′
-Dithienyl) glycolate Melting point 128-129 ° C Elemental analysis value (C 18 H 19 NO 3 S 2 ) Calculated value (%) C 59.81 H 5.30 N 3.87 Measured value (%) C 59.84 H 5.41 N 3.94 Example 10 4- Morpholino-2-butynyl α, α- (2,2′-dithienyl) glycolate Melting point 113-115 ° C Elemental analysis value (C 18 H 19 NO 4 S 2 ) Calculated value (%) C 57.27 H 5.07 N 3.71 Measured value (%) C 57.07 H 5.29 N 3.71 Example 11 4-Piperidino-2-butynyl α, α- (2,2′-dithienyl) glycolate Melting point 140-141 ° C. Elemental analysis value (C 19 H 21 NO 3 S 2 ) Calculated value (%) C 60.77 H 5.64 N 3.73 Measured value (%) C 61.07 H 5.96 N 3.70 Example 12 1-Methyl-4- (1-pyrrolidinyl) -2-butynyl α, α
-(2,2'-Dithienyl) glycolate Melting point 106-107 ° C Elemental analysis value (C 19 H 21 NO 3 S 2 ) Calculated value (%) C 60.77 H 5.64 N 3.73 Measured value (%) C 60.07 H 5.78 N 3.75 Example 13 4-Diethylamino-1-methyl-2-butynyl α-cyclohexyl-α- (2-thienyl) glycolate hydrochloride.
Melting point 156-159 ° C (decomposition) Elemental analysis value (C 21 H 31 NO 3 S.HCl ・ 3 / 4H 2 O) Calculated value (%) C 58.99 H 7.89 N 3.28 Measured value (%) C 59.17 H 7.85 N 3.44 Example 14 4-Diethylamino-1-dimethyl-2-butynyl α-cyclohexyl-α- (2-thienyl) glycolate hydrochloride. Melting point 191-192 ° C Elemental analysis value (C 22 H 33 NO 3 S.HCl) Calculated value (%) C 61.73 H 8.01 N 3.27 Measured value (%) C 61.51 H 7.99 N 3.33 Example 15 1,1-Dimethyl- 4- (1-pyrrolidinyl) -2-butynyl α-
Cyclohexyl-α- (2-thienyl) glycolate hydrochloride Melting point 164-165 ° C Elemental analysis value (C 22 H 31 NO 3 S.HCl) Calculated value (%) C 62.03 H 7.57 N 3.29 Measured value (%) C 61.92 H 7.56 N 3.29 Example 16 4-Diethylamino-2-butynyl α-cyclopentyl-
α- (2-thienyl) glycolate Melting point 55-57 ° C Elemental analysis value (C 19 H 27 NO 3 S) Calculated value (%) C 65.30 H 7.79 N 4.01 Measured value (%) C 65.20 H 8.07 N 4.12 Example 17 4-Diethylamino-1,1-dimethyl-2-butynyl α-cyclopentyl-α- (2-thienyl) glycolate hydrochloride Melting point 155-156 ° C Elemental analysis value (C 21 H 31 NO 3 S ・ HCl ・ 1 / 4H 2 O) Calculated value (%) C 60.26 H 7.82 N 3.34 Measured value (%) C 60.38 H 7.86 N 3.60 Example 18 N- (4-N ′, N′-diethylamino-2-butynyl) -2-hydroxy -2,2- (2,2'-dithienyl) acetamide Melting point 98-100 ° C. Elemental analysis value (C 18 H 22 N 2 O 2 S 2 ) Calculated value (%) C 59.64 H 6.12 N 7.73 Measured value (%) C 59.58 H 6.14 N 7.59 Example 19 N- (4-N ′, N ′ -Diethylamino-2-butynyl) -2-cyclohexyl-2-hydroxy-2- (2-thienyl) acetamide Melting point 77-78 ° C Elemental analysis value (C 20 H 30 N 2 O 2 S) Calculated value (%) C 66.26 H 8.34 N 7.73 Found (%) C 66.12 H 8.59 N 7.65 Example 20 N- (4-N ′, N′-diethylamino-2-butynyl) -2-cyclopentyl-2-hydroxy-2- (2-thienyl) ) Acetamide hydrochloride Melting point 131-132 ° C Elemental analysis value (C 19 H 28 N 2 O 2 S.HCl) Calculated value (%) C 59.28 H 7.59 N 7.28 Measured value (%) C 59.03 H 7.74 N 7.33 Example 21 N- (4-pyrrolidino-2-butynyl) -2-hydroxy-2,2-
(2,2′-dithienyl) acetamide Melting point 164 to 166 ° C Elemental analysis value (C 18 H 20 N 2 O 2 S 2 ) Calculated value (%) C 59.97 H 5.59 N 7.77 Actual value (%) C 59.72 H 5.87 N 7.70 Example 22 N- (4-pyrrolidino-2-butynyl) -2-cyclohexyl-
2-Hydroxy-2-phenylacetamide Melting point 112-114 ° C Elemental analysis value (C 22 H 30 N 2 O 2 ) Calculated value (%) C 74.54 H 8.53 N 7.90 Measured value (%) C 74.16 H 8.68 N 7.84 Example 23 4-Diethylamino-1-methyl-2-butynyl α-cyclohexyl-α-phenylglycolate hydrochloride mp 80
〜82 ℃ Elemental analysis value (C 23 H 33 NO 3 · HCl ・ 1 / 4H 2 O) Calculated value (%) C 64.17 H 8.54 N 3.25 Measured value (%) C 64.39 H 8.46 N 3.31 Example 24 1,1 -Dimethyl-4- (1-pyrrolidinyl) -2-butynyl α-
Cyclohexyl-α-phenyl glycolate hydrochloride
Melting point 174-175 ° C Elemental analysis value (C 24 H 33 NO 3 · HCl) Calculated value (%) C 68.64 H 8.16 N 3.33 Measured value (%) C 68.40 H 8.04 N 3.26 Example 25 1,1-Dimethyl-4 -Dimethylamino-2-butynyl α-cyclohexyl-α-phenylglycolate hydrochloride Melting point 155-159 ℃ Elemental analysis value (C 22 H 31 NO 3 · HCl · 1 / 2H 2 O) Calculated value (%) C 65.57 H 8.25 N 3.48 Found (%) C 65.44 H 8.32 N 3.50 Example 26 1,1-Dimethyl-4-morpholino-2-butynyl α-cyclohexyl-α-phenylglycolate hydrochloride Melting point 18
6 to 190 ° C Elemental analysis value (C 24 H 33 NO 4 · HCl) Calculated value (%) C 66.12 H 7.86 N 3.21 Measured value (%) C 65.91 H 7.94 N 3.22 Example 27 1,1-Dimethyl-4- Piperidino-2-butynyl α-cyclohexyl-α-phenylglycolate hydrochloride, melting point 20
7 to 208 ° C Elemental analysis value (C 25 H 35 NO 3 · HCl) Calculated value (%) C 68.79 H 8.44 N 3.31 Measured value (%) C 69.18 H 8.36 N 3.23 Example 28 4-Diethylamino-1,1- Dimethyl-2-butynyl α-cyclopentyl-α-phenylglycolate Hydrochloride Melting point 120-121 ℃ Elemental analysis value (C 23 H 33 NO 3 · HCl · 1 / 4H 2 O) Calculated value (%) C 66.97 H 8.43 N 3.40 Found (%) C 67.08 H 8.39 N 3.40 Example 29 1,1-Dimethyl-4-piperidino-2-butynyl α-cyclopentyl-α-phenylglycolate hydrochloride, melting point 15
7 to 158 ° C Elemental analysis value (C 24 H 33 NO 3 · HCl · 1 / 4H 2 O) Calculated value (%) C 67.91 H 8.19 N 3.30 Measured value (%) C 67.90 H 8.38 N 3.21 Example 30 1, 1-Dimethyl-4-dimethylamino-2-butynyl α-cyclopentyl-α-phenylglycolate hydrochloride Melting point 125-127 ℃ Elemental analysis value (C 21 H 29 NO 3 · HCl · 1 / 2H 2 O) Calculated value ( %) C 64.85 H 8.03 N 3.60 Found (%) C 65.01 H 8.20 N 3.62 Example 31 1,1-Dimethyl-4-morpholino-2-butynyl α-cyclopentyl-α-phenylglycolate hydrochloride Melting point 15
0 to 151 ℃ Elemental analysis value (C 23 H 31 NO 4 · HCl ・ 1 / 4H 2 O) Calculated value (%) C 64.78 H 7.68 N 3.28 Measured value (%) C 65.07 H 7.75 N 3.27 Example 32 1- (3-Diethylamino-1-propynyl) cyclopentyl α-cyclopentyl-α-phenylglycolate hydrochloride Melting point 132-133 ° C Elemental analysis value (C 25 H 35 NO 3 · HCl · 1 / 4H 2 O) Calculated value (%) C 68.47 H 8.39 N 3.19 Found (%) C 68.56 H 8.42 N 3.27 Example 33 1- (3-Diethylamino-1-propynyl) cyclohexyl α-cyclopentyl-α-phenylglycolate hydrochloride Melting point 113-115 ° C. Elemental analysis Value (C 26 H 37 NO 3 · HCl · 1 / 4H 2 O) Calculated value (%) C 69.00 H 8.57 N 3.10 Measured value (%) C 69.14 H 8.65 N 3.14 Example 34 4-Diethylamino-1,1- Dimethyl-2-butynyl α-phenyl-α- (2-thienyl) glycolate hydrochloride Melting point 155-156 ℃ Elemental analysis value (C 22 H 27 NO 3 S.HCl) Calculated value (%) C 62.62 H 6.69 N 3.32 Measured value (%) C 62.41 H 6.78 N 3.37 Example 35 1,1-Dimethyl-4- (1-pyrrolidinyl) -2-butynyl α
-Phenyl-α- (2-thienyl) glycolate hydrochloride Melting point 129-130 ℃ Elemental analysis value (C 22 H 25 NO 3 S.HCl ・ 1 / 5H 2 O) Calculated value (%) C 62.38 H 6.04 N 3.30 Actual value (%) C 62.48 H 6.12 N 3.35 Example 36 1- (3-Diethylamino-1-propynyl) cyclopentyl α-phenyl-α- (2-thienyl) glycolate hydrochloride Melting point 149-151 ° C Elemental analysis value ( C 24 H 29 NO 3 S.HCl) Calculated value (%) C 64.34 H 6.75 N 3.13 Measured value (%) C 64.09 H 6.81 N 3.15 Example 37 1- [3- (1-pyrrolidinyl) -1-propynyl] Cyclopentyl α-phenyl-α- (2-thienyl) glycolate hydrochloride Melting point 133-135 ° C Elemental analysis value (C 24 H 27 NO 3 S ・ HCl) Calculated value (%) C 64.63 H 6.33 N 3.14 Measured value (%) ) C 64.35 H 6.57 N 3.18 Example 38 1- (3-Diethylamino-1-propynyl) cyclohexyl α-phenyl-α- (2-ene ) Glycolate late hydrochloride mp 120-121 ° C. Elemental analysis (C 25 H 31 NO 3 S · HCl) Calculated (%) C 64.99 H 6.98 N 3.03 Found (%) C 64.99 H 6.93 N 3.00 Example 39 4 -Diethylamino-1,1-dimethyl-2-butynyl α, α
-Diphenyl glycolate hydrochloride Melting point 176 to 177 ° C Elemental analysis value (C 24 H 29 NO 3 · HCl) Calculated value (%) C 69.30 H 7.27 N 3.37 Measured value (%) C 69.09 H 7.43 N 3.44 Example 40 1 , 1-Dimethyl-4- (1-pyrrolidinyl) -2-butynyl
α, α-Diphenyl glycolate Hydrochloride Melting point 144-1
46 ° C Elemental analysis value (C 24 H 27 NO 3 · HCl · 1 / 10H 2 O) Calculated value (%) C 69.34 H 6.84 N 3.37 Measured value (%) C 69.07 H 6.81 N 3.42 Example 41 1- (3 -Diethylamino-1-propynyl) cyclohexyl α-cyclohexyl-α-phenylglycolate hydrochloride Melting point 132-134 ° C Elemental analysis value (C 27 H 39 NO 3 · HCl · 1 / 4H 2 O) Calculated value (%) C 69.50 H 8.75 N 3.00 Actual value (%) C 69.47 H 8.69 N 3.13 Example 42 1- (3-Diethylamino-1-propynyl) cyclohexyl α-cyclopentyl-α-phenylglycolate hydrochloride Melting point 172 to 173 ° C. Elemental analysis value ( C 26 H 37 NO 3 · HCl) Calculated value (%) C 69.70 H 8.55 N 3.13 Measured value (%) C 69.56 H 8.62 N 3.09 Test Examples The following are typical pharmacological tests showing the usefulness of the compounds of the present invention. The results are shown. Test method 1. Effect on rabbit bladder detrusor muscle After the bladder of a rabbit (JW / NIBUS / RABITON ♂ 2-3 kg) was removed, the bladder body was incised along the longitudinal muscle, and the width was 2-3 mm,
A 10 mm long specimen was prepared. The sample was suspended in a Magnus tank filled with Modified Krebs solution (aeration of mixed gas at 37 ± 0.1 ° C) under a load of 1 g. (1) Anticholinergic action Carbachol was accumulated, the sample was contracted, and a concentration-response curve to carbachol was obtained. Similarly, a concentration-response curve was obtained under the treatment with the test drug, and Aranlaksana (Arunlaks
It was calculated pA 2 values according hana) and the method of shielding (Shild). (2) Ca ++ antagonistic action The Magnus bath solution was replaced with a Ca ++ free hign KCl-modified Krebs solution, calcium chloride was accumulated, the sample was contracted, and the concentration-response curve to calcium chloride was determined. Similarly, the concentration-response curve was obtained under the treatment with the test drug, and the pA 2 value was calculated according to the method of Alan Laxana and Shield. The results are shown in Table 1. The anticholinergic effect of the compound of Example 4 was weakened to 1/17 times that of oxybutynin, and the Ca ++ antagonistic effect was increased to 8.3 times, conversely. 2. Effects on rat urinary bladder rhythmic contraction Rats (SD system ♂ 280-360g) were anesthetized with urethane, then a small incision was added to the apex of the bladder, a balloon was inserted, and warm water at about 37 ° C was injected into the balloon A constant pressure was applied inside the balloon and the rhythmic contraction was recorded. When the contraction frequency became constant, the test drug was cumulatively administered iv, and the effect on the contraction frequency was examined. The results are shown in Table 2. The compound of Example 4 suppressed contraction in a dose-dependent manner from 0.1 mg / kg iv, but no such effect was observed with oxybutynin. 3. Acute toxicity Mice (ddY strain ♂ 6-7 weeks old) were used as 4 mice per group. After fasting from the day before (16 to 18 hours), the mice were forcedly orally administered using a sonde, and the LD 50 value was calculated by Weil's method from the mortality rate for one week thereafter. The LD 50 value of the compound of Example 4 is 841 mg / kg po,
The LD 50 value of oxybutynin was much weaker than that of 354 mg / kg po. 4. Concentration of unchanged drug in plasma Rat (SD system ♂ 280-360g) was administered with the test drug at 3mg / kg iv
After administration, blood was collected over time and the concentration of unchanged drug in plasma was measured. The elimination half-life (t1 / 2) of the compound of Example 4 is 0.
It was much longer lasting than the t1 / 2 of oxybutynin at 85 hours (0.28 hours).
上記の結果から明らかなように、本発明化合物は、抗コ
リン作用がオキシブチニンに比べ弱くなり、カルシウム
拮抗作用が強くなったため、両作用のバランスが非常に
良いという特徴を有し、頻尿やその他の各種の尿失禁を
始めとする膀胱異常の治療に用いることができる。ま
た、血漿中半減期が長く持続性が優れている。毒性も非
常に低い。 本発明化合物は、既存の医薬品にはない優れた作用を有
し、持続性があり、毒性が低いので長期投与を必要とす
る神経因性膀胱、膀胱痙縮、神経性膀胱炎および遺尿症
などによる頻尿又は各種の尿失禁の治療剤として安全に
用いることができる。As is clear from the above results, the compound of the present invention has a weak anticholinergic effect as compared with oxybutynin and has a strong calcium antagonistic effect, and thus has a characteristic that the balance of both effects is very good. It can be used to treat various bladder abnormalities including urinary incontinence. It also has a long plasma half-life and excellent sustainability. Very low toxicity. INDUSTRIAL APPLICABILITY The compound of the present invention has excellent effects not existing in existing medicines, is long-acting, and has low toxicity, and therefore, is required for long-term administration due to neuropathic bladder, bladder spasticity, neurocystic inflammation and enuresis. It can be safely used as a therapeutic agent for frequent urination or various urinary incontinence.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＡＸ 31/445 ＡＤＤ 31/535 Ｃ０７Ｃ 219/24 235/26 235/34 Ｃ０７Ｄ 295/08 295/12 333/24 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 5 Identification code Internal reference number FI Technical display location A61K 31/40 AAX 31/445 ADD 31/535 C07C 219/24 235/26 235/34 C07D 295 / 08 295/12 333/24
Claims (1)
ミン誘導体及びその薬理学的に許容される塩。 ここに、R1、R2は、同一又は異なって、シクロアルキ
ル、フェニル又は2-チエニルを表す。 R3、R4は、同一又は異なって、水素若しくはアルキルを
表すか、又はR3とR4とが結合して隣接する炭素原子とと
もにシクロアルキルを形成していることを表す。 R5、R6は、同一又は異なって、水素若しくは、アルキル
を表すか、又はR5とR6とが結合して隣接する窒素原子と
ともに環状アミノ基を形成していることを表す。 Ａは、酸素又はNR（Ｒは、水素又はアルキルを表す。）
を表す。 但し、R3とR4がともに水素、Ａが酸素で、かつ、R1又は
R2の少なくとも一方がフェニルの場合を除く。1. A butynylamine derivative represented by the following general formula [I] and a pharmaceutically acceptable salt thereof. Here, R 1 and R 2 are the same or different and each represents cycloalkyl, phenyl or 2-thienyl. R 3 and R 4 are the same or different and each represent hydrogen or alkyl, or R 3 and R 4 are combined to form a cycloalkyl with an adjacent carbon atom. R 5 and R 6 are the same or different and each represent hydrogen or alkyl, or R 5 and R 6 are bonded to each other to form a cyclic amino group together with the adjacent nitrogen atom. A is oxygen or NR (R represents hydrogen or alkyl)
Represents However, R 3 and R 4 are both hydrogen, A is oxygen, and R 1 or
Except when at least one of R 2 is phenyl.
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
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Applications Claiming Priority (3)
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| JPH02218651A JPH02218651A (en) | 1990-08-31 |
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ID=26529781
Family Applications (1)
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| JP (1) | JPH0669996B2 (en) |
Families Citing this family (1)
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| ATE294778T1 (en) | 1995-01-23 | 2005-05-15 | Daiichi Suntory Pharma Co Ltd | IMPROVEMENT OR CURE OF SYMPTOMS CAUSED BY ISCHEMIC DISEASES AND PHENYLPIPERIDINE COMPOUNDS USABLE THEREFOR |
-
1989
- 1989-09-13 JP JP1238272A patent/JPH0669996B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02218651A (en) | 1990-08-31 |
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