JPH0669996B2

JPH0669996B2 - ブチニルアミン誘導体

Info

Publication number: JPH0669996B2
Application number: JP1238272A
Authority: JP
Inventors: 喜代史木村; 正博黄瀬; 岩男森田
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 1988-09-14
Filing date: 1989-09-13
Publication date: 1994-09-07
Anticipated expiration: 2009-09-07
Also published as: JPH02218651A

Description

【発明の詳細な説明】【産業上の利用分野】

本発明は、抗コリン作用とカルシウム拮抗作用を示し、
頻尿やその他の各種の尿失禁を始めとする膀胱異常の治
療剤として有用な次の一般式〔Ｉ〕で表されるブチニル
アミン誘導体及びその薬理学的に許容される塩に関す
る。ここに、R¹、R²は、同一又は異なって、シクロアルキ
ル、フェニル又は2-チエニルを表す。 R³、R⁴は、同一又は異なって、水素若しくはアルキルを
表すか、又はR³とR⁴とが結合して隣接する炭素原子とと
もにシクロアルキルを形成していることを表す。 R⁵、R⁶は、同一又は異なって、水素若しくは、アルキル
を表すか、又R⁵とR⁶とが結合して隣接する窒素原子とと
もに環状アミノ基を形成していることを表す。Ａは、酸素又はNR（Ｒは、水素又はアルキルを表す。）
を表す。

【従来の技術】

従来、頻尿治療剤としては、フラボキセート（flavoxat
e）が使用されている程度でこの分野における医薬品の
数は極めて少ない。フラボキセートに続くものとしてテ
ロジリン、オキシブチニンが、最近、上市されたにすぎ
ない。本発明合物に類似の化合物は、オキシブチニンで
あるが、オキシブチニンは、抗コリン作用が強く、口渇
等の副作用が現れ、治療上大きな障害になっている。

【発明が解決しようとする課題】

本発明者らは、上記した欠点を充分に補い、従来より知
られている頻尿治療剤より優れた作用を有する化合物を
得ることを目的に研究を重ねた。

【課題を解決するための手段】

本発明の要旨は、一般式〔Ｉ〕で表される化合物の構造
そのものにある。本発明に係る化合物は、文献未記載の
新規化合物であるとともに、後述するような優れた薬効
を有し、かつ毒性の低いものである。本発明に係る化合物について、詳述する。一般式〔Ｉ〕において、R¹、R²として示されるシクロア
ルキルとしては炭素数５〜７のものが好ましく、例え
ば、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル
等を挙げることができる。 R³、R⁴として示されるアルキルとしては、直鎖または分
枝状の炭素数１〜４のものが好ましく、例えば、メチ
ル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イ
ソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル等を挙げることが
できる。 R³とR⁴とが結合して隣接する炭素原子とともにシクロア
ルキルを形成するときは、５〜６員環のものが好まし
い。 R⁵、R⁶として示されるアルキルとしては、直鎖または分
枝状の炭素数１〜４のものが好ましく、例えば、メチ
ル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イ
ソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル等を挙げることが
できる。 R⁵とR⁶とが結合して隣接する窒素原子とともに環状アミ
ノを表すときは、酸素、硫黄、窒素原子等を環の構成原
子として含んでいてもよい。このような環状アミノ基と
しては、例えば、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジ
ノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペラジノ等を
挙げることができる。これらの環状アミノ基は、アルコ
キシ置換フェニルで置換されていてもよい。アルコキシ
としては、炭素数１〜４のものが好ましく、例えば、メ
トキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-
ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキ
シ等を挙げることができる。本発明化合物の塩としては、例えば、塩酸、硫酸、硝
酸、リン酸等の鉱酸の塩、酒石酸、マレイン酸、ベンゼ
ンスルホン酸等の有機酸の塩等を挙げることができる。本発明化合物は、例えば、以下のような方法によって製
造することができる。Ａ法（式中、Ａ、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵及びR⁶は、前記と同
じ。R⁷は低級アルキル、R⁸は水素又は低級アルカノイル
を示す。）〔II〕で表されるエステル又はアミドと〔III〕の2-ブ
チン化合物とを公知の方法で反応させることにより
〔Ｉ〕を製造することができる。例えば、本反応は、反応に不活性な溶媒中で、塩基触媒
（カリウムアルコキサイド、ナトリウムアルコキサイド
等）を用い、脱水管で生成するアルコールを除去させる
か、〔II〕がメチルエステルの場合は、好ましくはモレ
キュラシーブスを共存させて生成するメタノールを選択
的に吸着させると高収率で〔Ｉ〕を得ることができる。反応溶媒としては、この種の反応に通常使用されるもの
を用いることができる。例えば、ベンゼン、トルエン、
n-ペンタン、n-ヘキサン、石油エーテル等の炭化水素系
溶媒、無水のエーテル、テトラヒドロフラン、イソプロ
ピルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチ
レングリコール、ジメチルエーテル等のエーテル系溶
媒、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、スル
ホラン等の非プロトン性溶媒等を使用することができ
る。反応温度は、50〜200℃、好ましくは90〜120℃であ
る。〔III〕の使用量は、〔II〕に対して１〜２倍モル、好
ましくは１〜1.2倍モルである。また、酸触媒（硫酸、p-トルエンスルホン酸など）を用
い、〔III〕を大過剰に用いるか、〔II〕がメチルエス
テルの場合には、低沸点のメタノールを除去することに
より、高収率で〔Ｉ〕を製造することができる。Ｂ法（グリニャール法）（式中、Ａ、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、及びR⁶は、前記と同
じ。）〔IV〕で表わされる化合物に〔Ｖ〕のグリニヤール試薬
又は〔VI〕のリチウム化合物を反応させることにより
〔Ｉ〕を製造することができる。反応は、反応に不活性な溶媒中−78℃〜100℃の間で、
好ましくは、−20℃〜50℃でおこなわれる。反応溶媒と
しては、無水のエーテル、テトラヒドロフラン、イソプ
ロピルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエ
チレングリコール、ジメチルエーテル等のエーテル系溶
媒が最も好ましい。他にベンゼン、トルエン、n-ペンタ
ン、n-ヘキサン、石油エーテル等の炭化水素系溶媒や場
合によりアミン類も使用することができる。〔IV〕は、グリニャール試薬やリチウム化合物に対し
て、通常、1.0〜0.8当量用い、少量の同溶媒に溶解して
おき、これにグリニャール試薬またはリチウム化合物を
加えるのが好ましい。Ｃ法（マンニッヒ反応）（式中、Ａ、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、及びR⁶は、前記と同
じ。）〔VII〕と２級アミン〔VIII〕とを反応させて本発明化
合物〔Ｉ〕を製造する。本反応は、マンニッヒ反応であ
り、反応は、無溶媒又は反応に不活性な溶媒中、アルデ
ヒドの存在下に行なわれる。反応溶媒としては、この種の反応に通常使用されるもの
を用いることができる。例えば、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトニ
トリル、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、スルホラン等の非プロトン性溶媒、水又はこれら
の混合物を用いることができる。アルデヒド類としては、マンニッヒ反応時にホルムアル
デヒドと等価の作用を有する試薬、例えば、パラホルム
アルデヒド、ホルマリン、メチラール、エチラール、ピ
ペリジノメチルフタルイミド、ヘキサメチレンテトラミ
ン等を用いることができる。アルデヒド及び２級アミンの使用量は、〔VII〕に対し
て１〜10倍モル程度で充分である。また２級アミンは、
塩の形で使用することができる。反応を促進させるため
に、触媒量（0.01〜0.1モル等量）の塩化第一銅又は酢
酸銅等の銅塩又は塩化亜鉛等を加えて反応を行なっても
よい。反応温度は、通常０〜100℃で行なうのがよい。反応時
間は、原料、アルデヒドの種類、反応温度等により異な
るが、通常は、20分〜40時間で充分である。Ｄ法（式中、Ａ、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵及びR⁶は前と同じ。Ｘ
はハロゲンを表す。）一般式〔IX〕で表される化合物と一般式〔VIII〕で表さ
れるアミンを反応させて本発明化合物〔Ｉ〕を製造す
る。反応は、反応に不活性な溶媒中、通常−20〜100℃
で反応させて行われる。反応溶媒としては、この種の反応に通常使用されるもの
を用いることができる。例えば、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、エーテル等のエーテル類、ベンゼン、トル
エン等の芳香族炭化水素等を挙げることができる。アミ
ンは、〔IX〕に対して大過剰、好ましくは、５〜10倍モ
ル用いるのがよい。出発原料の〔III〕、〔IV〕、〔VII〕、〔IX〕は、新規
化合物を含むものであるが、それらの新規化合物は、公
知の方法（J.Org.Chem.,27,2905（1962）;J.Am.Chem.So
c.71,3772（1949）;J.Med.Chem.,13,1249（1970）Acta.
Pharm.Suecica6,349（1969）;Brit.1051723;US 320265
5）、又は後述する参考例の方法と同様にして製造する
ことができる。このようにして製造される目的化合物〔Ｉ〕は、自体公
知の手段により、遊離塩基の形、又は酸付加塩の形で、
例えば、濃縮、液性変換、転溶、溶媒抽出、結晶化、分
留、クロマトグラフィーなどにより単離精製することが
できる。本発明化合物を医薬として投与する場合、本発明化合物
は、そのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性
の担体中に、例えば、0.1〜99.5％、好ましくは0.5〜90
％含有する医薬組成物として、人を含む動物に投与され
る。担体としては、固形、半固形、又は液状の希釈剤、充填
剤、及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられる。
医薬組成物は、投与単位形態で投与することが望まし
い。本発明医薬組成物は、経口投与、組織内投与、局所
投与（経皮投与等）又は経直腸的に投与することができ
る。これらの投与方法に適した剤型で投与されるのはも
ちろんである。例えば、経口投与が特に好ましい。頻尿治療剤としての用量は、年齢、体重等の患者の状
態、投与経路、病気の性質と程度等を考慮した上で調整
することが望ましいが、通常は、成人に対して本発明の
有効成分量として、１日あたり、１〜100mg/ヒトの範
囲、好ましくは１〜10mg/ヒトの範囲が一般的である。
場合によっては、これ以下で足りるしまた逆にこれ以上
の用量を必要とすることもある。また１日２〜３回に分
割して投与することができる。

【実施例】

以下に参考例、実施例および試験例を掲げて本発明を更
に詳しく説明する。参考例１ α，α‐（2,2′‐ジチエニル）グリコール酸メチルエ
ステル窒素気流下、無水テトラヒドロフラン（THF）中、マグ
ネシウム0.73gと2-ブロモチオフェン4.9gから常法によ
り調製したグリニヤール試薬をα‐オキソ‐2-チオフェ
ン酢酸メチルエステル4.25gの無水THF溶液に氷冷下、滴
下する。滴下終了後、水温下、２時間攪拌した後、塩化アンモニ
ウム水溶液（塩化アンモニウム1.5g/15mlH₂O）を氷冷下
に加え、分離する。THF層は、硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下濃縮すると目的物の結晶が得られる。n-ヘキ
サン−エーテルから再結晶し、3.5gの結晶を得た。融点
92〜93℃ 参考例２ α‐シクロヘキシル‐α‐フェニルグリコール酸1,1-ジ
メチル‐2-プロピニルエステル窒素気流下、無水THF中、マグネシウム3.38gとシクロヘ
キシルブロマイド2.27gから常法により調製したグリニ
ヤール試薬を氷冷下、1,1-ジメチル‐2-プロピニルベ
ンゾイルホルメイトの無水THF溶液に滴下する。滴下終
了後、水温下で18時間攪拌した後、氷冷下、塩化アンモ
ニウム水溶液（塩化アンモニウム7.5g/30ml H₂O）を加
え、分離する。有機層は水洗し、硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧下濃縮する。油状残渣は、シリカゲルカラム
クロマトグラィー（ワコーゲルC-200、酢酸エチル/n-ヘ
キサン 1:15）に付し、目的物の油状物質17.6gを得
た。 IR（film cm^-1）3500,3300,2920,2110,1725,1120 同様にして次の化合物を得た。 α‐シクロペンチル‐α‐フェニルグリコール酸1,1-ジ
メチル‐2-プロピニルエステル IR（film cm^-1）3500,2950,1725,1250,1130,695 α‐フェニル‐α‐（2-チエニル）グリコール酸 1,1-
ジメチル‐2-プロピニルエステル IR（film cm^-1）3480,1730,1255,1125,695 α，α‐ジフェニルグリコール酸 1,1-ジメチル‐2-プ
ロピニルエステル IR（film cm^-1）3500,3295,2110,1725,1125 α‐シクロヘキシル‐α‐（2-チエニル）グリコール酸
1-メチル‐2-プロピニルエステル IR（film cm^-1）3500,3300,2940,2110,1725 α‐シクロペンチル‐α‐（2-チエニル）グリコール酸
1-メチル‐2-プロピニルエステル元素分析値（C₁₅H₁₈O₃S・1/10H₂O）計算値（％）Ｃ 64.30 Ｈ 6.54 実測値（％）Ｃ 64.03 Ｈ 6.63 α‐シクロヘキシル‐α‐（2-チエニル）グリコール酸
1,1-ジメチル‐2-プロピニルエステル（film cm^-1）3500,3300,2910,2100,1725,1120 α‐シクロペンチル‐α‐（2-チエニル）グリコール酸 1,1-ジメチル‐2-プロピニルエステル（film cm^-1）3500,3300,2950,2110,1725,1125 α‐シクロヘキシル‐α‐フェニルグリコール酸 1-エ
チニル‐1-シクロペンチルエステル α‐シクロペンチル‐α‐フェニルグリコール酸 1-エ
チニル‐1-シクロペンチルエステル α‐シクロヘキシル‐α‐フェニルグリコール酸 1-エ
チニル‐1-シクロヘキシルエステル α‐シクロペンチル‐α‐フェニルグリコール酸 1-エ
チニル‐1-シクロヘキシルエステル α‐フェニル‐α‐（2-チエニル）グリコール酸 1-エ
チニル‐1-シクロペンチルエステル α‐フェニル‐α‐（2-チエニル）グリコール酸 1-エ
チニル‐1-シクロヘキシルエステル N-（2-プロピニル）‐2-ヒドロキシ‐2,2-（2,2′‐ジ
チエニル）アセトアミド融点128.0℃ N-（2-プロピニル）‐2-シクロペンチル‐2-ヒドロキシ
‐2-（2-チエニル）アセトアミド IR（film cm^-1）3390,3300,2300,1665,1515 N-（2-プロピニル）‐2-シクロヘキシル‐2-ヒドロキシ
‐2-（2-チエニル）アセトアミド融点 134〜135℃ N-（2-プロピニル）‐2-シクロヘキシル‐2-ヒドロキシ
‐2-フエニルアセトアミド融点 142.5〜143℃ 参考例３ α‐オキソ‐2-チオフェン酢酸 4-ジエチルアミノ‐1-
メチル‐2-ブチニルエステル α‐オキソ‐2-チオフェン酢酸4.3gを塩化メチレンに溶
解し、0.5mlのピリジンを加え、塩化チオニル6.75gを氷
冷下に滴下する。７時間、加熱還流後、減圧下濃縮す
る。残渣にエーテルを加え、不溶物を除去した後、減圧
下濃縮する。得られた油状物質4.1gを氷冷下、5-ジエチ
ルアミノ‐3-ペンチン‐2-オール4.5gのエーテル溶液に
滴下する。18時間、水温下攪はんした後、炭酸カリウム
水溶液にてアルカリ性とし、分離する。エーテル層を水
洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮する。油
状残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコ
ーゲルC-200 酢酸エチル）に付し、目的物を油状物質
として2.48g得た。 IR（film cm^-1）1735,1665,1410,1195 同様にして次の化合物を得た。 α‐オキソ‐2-チオフェン酢酸 4-ジエチルアミノ‐2-
ブチニルエステル IR（film cm^-1）1735,1660,1410,1185 参考例４ N-（4-ジエチルアミノ‐2-ブチニル）ベンゾイルホルム
アミド N-（2-プロピニル）ベンゾイルホルムアミド 0.36gと80％パラホルムアルデヒド90mg及びジエチルア
ミン162mgを無水ジオキサンに加え、塩化第一銅4mgを添
加し、70〜80℃に加熱攪拌する。1.5時間後、室温まで
冷却し、５％塩酸水溶液で酸性として水層を分離する。
水層は、エーテルで洗浄した後、氷冷下５％苛性ソーダ
水溶液で弱アルカリ性とし、エーテル抽出する。エーテ
ル層は、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧
下濃縮する。得られた油状残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ワコーゲルC-200 クロロホルム）に付し、目的
物0.39gを得た。 IR 3300,1690,1665,1215 参考例５ α‐シクロヘキシル‐α‐フェニルグリコール酸 4-ブ
ロモ‐1,1-ジメチル‐2-ブチニルエステル 4-ジエチルアミノ‐1,1-ジメチル‐2-ブチニル α‐シクロヘキシル‐α‐フェニルグリコレイト9.5gの
エーテル溶液に氷冷下、ブロムシアン3.2gのエーテル溶
液を滴下し、同温下１時間攪拌後、水温で18時間攪拌す
る。反応終了後、氷冷下、2N-塩酸水溶液を14ml加え、
エーテル層を分離する。エーテル層は水洗し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧下濃縮する。残渣は、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル C-200 酢
酸エチル/n-ヘキサン＝1:15）で展開し、目的物を無色
油状物質として6.0g得た。 IR（film cm^-1）3500,2920,1725,1270,1250,1235,1120 実施例１ 4-ジエチルアミノ‐2-ブチニル α，α‐（2,2′‐ジ
チエニル）グリコレイト塩酸塩ナトリウムメトキサイド37mgを調製し、n-ヘプタンに懸
濁させた。4-ジエチルアミノ‐2-ブチノール1.09g、
α，α‐（2,2′‐ジチエニル）グリコール酸メチルエ
ステル1.78gを加えて６時間、脱水管でメタノールを除
きながら、還流する。その後、反応液に氷を加え、酢酸
エチルで希釈し、有機層を分離し、水で３回洗浄後、硫
酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去後、暗赤色油状物
質を2.6g得た。これをカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル30g、クロロホルム：メタノール100:1〜10:1）で
精製した。目的物を赤色油状物質として1.6g得た。これをエーテル
に溶解し、エーテル／塩酸で塩酸塩とした。エタノール
／エーテルより再結晶し、目的化合物を淡黄色粉末とし
て1.18g得た。融点 138.5〜140℃ 元素分析値（C₁₈H₂₁NO₃S₂・HCl）計算値（％）Ｃ 54.05 Ｈ 5.54 Ｎ 3.50 実測値（％）Ｃ 53.97 Ｈ 5.53 Ｎ 3.37 実施例２ 4-［4-（2-メトキシフェニル）‐1-ピペラジニル］‐2-
ブチニル α，α‐（２、２′‐ジチエニル）グリコレ
イトナトリウム22mgと無水メタノールから調製したナトリウ
ムメトキサイド54mgとα，α‐（2,2′‐ジチエニル）
グリコール酸メチルエステル1.6gと4-［4-（2-メトキシ
フェニル）‐1-ピペラジニル］‐2-ブチニルアセテー
ト2.1gをn-ヘプタンに加え、脱水管を付け、生成するメ
チルアセテートを留去しつつ、加熱還流する。18時間
後、反応液に氷水を加え、分離した後、10％塩酸水溶液
で抽出する。酸性層をエーテルで洗浄し、氷冷下、10％
苛性ソーダ水溶液で弱アルカリ性とし、エーテルで抽出
する。エーテル層は、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧濃縮する。得られた残渣は、フラッシュカラム
クロマトグラフィー（キーセルゲル 60H）を用い、単
離精製する。得られた油状物質は、放置すると結晶化す
る。酢酸エチル/n-ヘキサンから再結晶を行って白色粉
末0.49gを得る。融点 113〜114℃ 元素分析値（C₂₅H₂₆N₂O₄S₂）計算値（％）Ｃ 62.22 Ｈ 5.43 Ｎ 5.80 実測値（％）Ｃ 62.27 Ｈ 5.55 Ｎ 5.71 実施例３ 4-ジエチルアミノ‐1-メチル‐2-ブチニル α，α‐
（２、２′‐ジチエニル）グリコレイト窒素気流下、2-ブロモチオフェン1.5gとマグネシウム22
3mgとから常法により調製したグリニヤール試薬の無水
エーテル溶液を4-ジエチルアミノ‐1-メチル‐2-ブチニ
ル α‐オキソ‐2-チオフェンアセテートの無水エーテ
ル溶液に−10〜−15℃で滴下する。滴下終了後、同温で
３時間撹拌した後、塩化アンモニウム水溶液（492mg/6m
l H₂O）を同温で加える。エーテル層を分離後、水層は
エーテルで抽出する。エーテル層を合わせ、水洗、硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られた油状残渣は、フラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（キーセルゲル 60H、クロロホルム：メタノール
＝20:1）に付し、クロロホルム：メタノール（100:1）
で展開し、目的物を得る。石油エーテル／エーテルから
再結晶し、白色粉末1.47gを得る。融点65.5〜66℃ 元素分析値（C₁₉H₂₃NO₃S₂）計算値（％）Ｃ 60.45 Ｈ 6.14 Ｎ 3.71 実測値（％）Ｃ 60.20 Ｈ 6.10 Ｎ 3.98 実施例４ 4-ジエチルアミノ‐1,1-ジメチル‐2-ブチニル α‐シ
クロヘキシル‐α‐フエニルグリコレイト塩酸塩 1,1-ジメチル‐2-プロピニル α‐シクロヘキシル‐α
‐フェニルグリコレイト9.4g、90％パラホルムアルデヒ
ド2.1g、塩化第一銅62mgを無水ジオキサン40mlに加え、
60℃の油浴上で攪拌する。次にジエチルアミン2.5gを10
ml無水ジオキサンに溶解した溶液を45分かけて滴下す
る。滴下終了後、同温で４時間攪拌する。室温まで冷却
し、不溶物を除去後、減圧下濃縮する。得られた残渣を
イソプロピルエーテルに溶解し、氷冷下、2N-塩酸を18m
l加え、得られた結晶は十分にイソプロピルエーテルで
洗浄する。塩酸塩をクロロホルムに溶解し、氷水で洗浄
後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、
水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下濃縮し、
得られた油状物質は、フラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（キーセルゲル60H 酢酸エチル/n-ヘキサン＝4:
6）に付し、目的物を得る。これをエーテルに溶解し、
氷冷下15％塩酸／エーテルを加えて塩酸塩を得る。酢酸
エチルより再結晶し、無色プリズム晶9.0gを得た。融点158〜160℃ 元素分析値（C₂₄H₃₅NO₃・HCl）計算値（％）Ｃ 68.31 Ｈ 8.60 Ｎ 3.32 実測値（％）Ｃ 68.19 Ｈ 8.78 Ｎ 3.31 実施例５ 4-ジエチルアミノ‐2-ブチニル α‐シクロヘキシル‐
α‐（2-チエニル）グリコレイト塩酸塩 2-プロピニル α‐シクロヘキシル‐α‐（2-チエニ
ル）グリコレイト840mgと80％パラホルムアルデヒド136
mg、ジエチルアミン265mg及び塩化第一銅17mgを乾燥ジ
オキサンに加え、80℃で１時間攪拌する。室温まで冷却
し、減圧下、ジオキサンを留去する。残渣に水を加え、
クロロホルム抽出する。クロロホルム層を水洗し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣は、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル C-200、
クロロホルム：メタノール/50:1）に付し、目的物を油
状物質として得る。エーテル／塩酸で塩酸塩とし、エタ
ノール／エーテル/n-ヘキサンで再結晶を行い、無色粉
末晶0.443gを得た。融点 119.5℃（分解）元素分析値（C₂₀H₂₉NO₃・HCl）計算値（％）Ｃ 60.06 Ｈ 7.56 Ｎ 3.50 実測値（％）Ｃ 59.76 Ｈ 7.76 Ｎ 3.67 実施例６ N-（4-N′,N′‐ジエチルアミノ‐2-ブチニル）‐2-シ
クロヘキシル‐2-ヒドロキシ‐2-フェニルアセタミド窒素気流下、無水テトラヒドロフラン（THF）中、マグ
ネシウム510mgとシクロヘキシルクロライド2.5gから常
法により調製したグリニヤール試薬をN-（4-N′,N′‐
ジエチルアミノ‐2-ブチニル）ベンゾイルホルムアミド
2.5gの無水THF溶液に氷冷下、滴下する。滴下終了後、
室温で18時間攪拌し、塩化アンモニウム水溶液（1.12g/
15ml H₂O）を氷冷下加える。水層を分離後、THF層は水
洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮する。得
られた残渣は、フラッシュカラムクロマトグラフィー
（キーセルゲル60H）を用い、単離精製する。得られた
油状物質は、放置すると結晶となる。エーテル／石油エ
ーテルから再結晶を行い、白色粉末0.74gを得た。融点1
05〜105.5℃。元素分析値（C₂₂H₃₂N₂O₂）計算値（％）Ｃ 74.12 Ｈ 9.05 Ｎ 7.86 実測値（％）Ｃ 74.18 Ｈ 9.12 Ｎ 7.75 実施例７ 1,1-ジメチル‐4-（1-ピロリジニル）‐2-ブチニルα‐
シクロペンチル‐α‐フェニルグリコレイト塩酸塩 1,1-ジメチル‐2-プロピニル α‐シクロペンチル‐α
‐フェニルグリコレイト1.6gを90％パラホルムアルデヒ
ド243mgとピロリジン440mgの無水ジオキサン溶液を80％
℃で１時間加熱攪拌した均一な溶液に加える。次に100
℃まで昇温し、18時間後、減圧下、濃縮する。得られた
残渣は、イソプロピルエーテルに溶解し、水洗後、５％
塩酸水溶液で抽出する。酸性層は、エーテルで水洗後、
クロロホルム抽出を行う。クロロホルム層は、氷一水で
洗浄する。次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をクロロ
ホルム抽出液に加え、クロロホルム層を分離後、水洗、
乾燥（MgSO₄）し、減圧下、濃縮する。得られた油状物
質は、フラッシュカラムクロマトグラフィー（キーセル
ゲル60H,40％酢酸エチル/n-ヘキサン）に付し、目的物
を油状物質として得る。20％HCl/エーテルで塩酸塩と
し、酢酸エチル／アセトンから再結晶すると無色柱状晶
1.37gを得る。融点167〜168℃ 元素分析値（C₂₃H₃₁NO₃・HCl）計算値（％）Ｃ 68.05 Ｈ 7.95 Ｎ 3.45 実測値（％）Ｃ 67.84 Ｈ 7.93 Ｎ 3.36 実施例８ 4-エチルアミノ‐1,1-ジメチル‐2-ブチニル α‐シク
ロヘキシル‐α‐フェニルグリコレイト塩酸塩 4-ブロモ‐1,1-ジメチル‐2-ブチニル α‐シクロヘキ
シル‐α‐フェニルグリコレイト6.0gをベンゼンに溶解
し、氷冷下、エチルアミン8.2gのベンゼン溶液に１時間
かけて滴下する。そのまま18時間攪拌後、水洗し、飽和
食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃
縮する。得られた油状物質をカラムクロマトグラフィー
（ワコーゲルC-200 酢酸エチル/n-ヘキサン＝2:1）に
付し、目的物を油状物質として得る。これをイソプロピ
ルエーテルに溶解し、15％塩酸／エーテルで塩酸塩とす
る。エタノール‐酢酸エチルから再結晶し、無色プリズ
ム晶3.6gを得た。融点158〜160℃ 元素分析値（C₂₂H₃₁NO₃・HCl）計算値（％）Ｃ 67.07 Ｈ 8.19 Ｎ 3.56 実測値（％）Ｃ 66.75 Ｈ 8.25 Ｎ 3.75 同様にして以下の化合物を得た。実施例９ 4-（1-ピロリジニル）‐2-ブチニル α，α‐（2,2′
‐ジチエニル）グリコレイト融点128〜129℃ 元素分析値（C₁₈H₁₉NO₃S₂）計算値（％）Ｃ 59.81 Ｈ 5.30 Ｎ 3.87 実測値（％）Ｃ 59.84 Ｈ 5.41 Ｎ 3.94 実施例10 4-モルホリノ‐2-ブチニル α，α‐（2,2′‐ジチエ
ニル）グリコレイト融点113〜115℃ 元素分析値（C₁₈H₁₉NO₄S₂）計算値（％）Ｃ 57.27 Ｈ 5.07 Ｎ 3.71 実測値（％）Ｃ 57.07 Ｈ 5.29 Ｎ 3.71 実施例11 4-ピペリジノ‐2-ブチニル α，α‐（2,2′‐ジチエ
ニル）グリコレイト融点140〜141℃ 元素分析値（C₁₉H₂₁NO₃S₂）計算値（％）Ｃ 60.77 Ｈ 5.64 Ｎ 3.73 実測値（％）Ｃ 61.07 Ｈ 5.96 Ｎ 3.70 実施例12 1-メチル‐4-（1-ピロリジニル）‐2-ブチニル α，α
‐（2,2′‐ジチエニル）グリコレイト融点106〜107℃ 元素分析値（C₁₉H₂₁NO₃S₂）計算値（％）Ｃ 60.77 Ｈ 5.64 Ｎ 3.73 実測値（％）Ｃ 60.07 Ｈ 5.78 Ｎ 3.75 実施例13 4-ジエチルアミノ‐1-メチル‐2-ブチニル α‐シクロ
ヘキシル‐α‐（2-チエニル）グリコレイト塩酸塩。
融点156〜159℃（分解）元素分析値（C₂₁H₃₁NO₃S・HCl・3/4H₂O）計算値（％）Ｃ 58.99 Ｈ 7.89 Ｎ 3.28 実測値（％）Ｃ 59.17 Ｈ 7.85 Ｎ 3.44 実施例14 4-ジエチルアミノ‐1-ジメチル‐2-ブチニル α‐シク
ロヘキシル‐α‐（2-チエニル）グリコレイト塩酸
塩。融点191〜192℃ 元素分析値（C₂₂H₃₃NO₃S・HCl）計算値（％）Ｃ 61.73 Ｈ 8.01 Ｎ 3.27 実測値（％）Ｃ 61.51 Ｈ 7.99 Ｎ 3.33 実施例15 1,1-ジメチル‐4-（1-ピロリジニル）‐2-ブチニルα‐
シクロヘキシル‐α‐（2-チエニル）グリコレイト塩
酸塩融点164〜165℃ 元素分析値（C₂₂H₃₁NO₃S・HCl）計算値（％）Ｃ 62.03 Ｈ 7.57 Ｎ 3.29 実測値（％）Ｃ 61.92 Ｈ 7.56 Ｎ 3.29 実施例16 4-ジエチルアミノ‐2-ブチニル α‐シクロペンチル‐
α‐（2-チエニル）グリコレイト融点55〜57℃ 元素分析値（C₁₉H₂₇NO₃S）計算値（％）Ｃ 65.30 Ｈ 7.79 Ｎ 4.01 実測値（％）Ｃ 65.20 Ｈ 8.07 Ｎ 4.12 実施例17 4-ジエチルアミノ‐1,1-ジメチル‐2-ブチニル α‐シ
クロペンチル‐α‐（2-チエニル）グリコレイト塩酸
塩融点155〜156℃ 元素分析値（C₂₁H₃₁NO₃S・HCl・1/4H₂O）計算値（％）Ｃ 60.26 Ｈ 7.82 Ｎ 3.34 実測値（％）Ｃ 60.38 Ｈ 7.86 Ｎ 3.60 実施例18 N-（4-N′,N′‐ジエチルアミノ‐2-ブチニル）‐2-ヒ
ドロキシ‐2,2-（2,2′‐ジチエニル）アセタミド融点98〜100℃。元素分析値（C₁₈H₂₂N₂O₂S₂）計算値（％）Ｃ 59.64 Ｈ 6.12 Ｎ 7.73 実測値（％）Ｃ 59.58 Ｈ 6.14 Ｎ 7.59 実施例19 N-（4-N′,N′‐ジエチルアミノ‐2-ブチニル）‐2-シ
クロヘキシル‐2-ヒドロキシ‐2-（2-チエニル）アセタ
ミド融点77〜78℃ 元素分析値（C₂₀H₃₀N₂O₂S）計算値（％）Ｃ 66.26 Ｈ 8.34 Ｎ 7.73 実測値（％）Ｃ 66.12 Ｈ 8.59 Ｎ 7.65 実施例20 N-（4-N′,N′‐ジエチルアミノ‐2-ブチニル）‐2-シ
クロペンチル‐2-ヒドロキシ‐2-（2-チエニル）アセタ
ミド塩酸塩融点131〜132℃ 元素分析値（C₁₉H₂₈N₂O₂S・HCl）計算値（％）Ｃ 59.28 Ｈ 7.59 Ｎ 7.28 実測値（％）Ｃ 59.03 Ｈ 7.74 Ｎ 7.33 実施例21 N-（4-ピロリジノ‐2-ブチニル）‐2-ヒドロキシ‐2,2-
（2,2′‐ジチエニル）アセタミド融点164〜166℃ 元素分析値（C₁₈H₂₀N₂O₂S₂）計算値（％）Ｃ 59.97 Ｈ 5.59 Ｎ 7.77 実測値（％）Ｃ 59.72 Ｈ 5.87 Ｎ 7.70 実施例22 N-（4-ピロリジノ‐2-ブチニル）‐2-シクロヘキシル‐
2-ヒドロキシ‐2-フェニルアセタミド融点112〜114℃ 元素分析値（C₂₂H₃₀N₂O₂）計算値（％）Ｃ 74.54 Ｈ 8.53 Ｎ 7.90 実測値（％）Ｃ 74.16 Ｈ 8.68 Ｎ 7.84 実施例23 4-ジエチルアミノ‐1-メチル‐2-ブチニル α‐シクロ
ヘキシル‐α‐フェニルグリコレイト塩酸塩融点80
〜82℃ 元素分析値（C₂₃H₃₃NO₃・HCl・1/4H₂O）計算値（％）Ｃ 64.17 Ｈ 8.54 Ｎ 3.25 実測値（％）Ｃ 64.39 Ｈ 8.46 Ｎ 3.31 実施例24 1,1-ジメチル‐4-（1-ピロリジニル）‐2-ブチニルα‐
シクロヘキシル‐α‐フェニルグリコレイト塩酸塩
融点174〜175℃ 元素分析値（C₂₄H₃₃NO₃・HCl）計算値（％）Ｃ 68.64 Ｈ 8.16 Ｎ 3.33 実測値（％）Ｃ 68.40 Ｈ 8.04 Ｎ 3.26 実施例25 1,1-ジメチル‐4-ジメチルアミノ‐2-ブチニル α‐シ
クロヘキシル‐α‐フェニルグリコレイト塩酸塩融
点155〜159℃ 元素分析値（C₂₂H₃₁NO₃・HCl・1/2H₂O）計算値（％）Ｃ 65.57 Ｈ 8.25 Ｎ 3.48 実測値（％）Ｃ 65.44 Ｈ 8.32 Ｎ 3.50 実施例26 1,1-ジメチル‐4-モルホリノ‐2-ブチニル α‐シクロ
ヘキシル‐α‐フェニルグリコレイト塩酸塩融点18
6〜190℃ 元素分析値（C₂₄H₃₃NO₄・HCl）計算値（％）Ｃ 66.12 Ｈ 7.86 Ｎ 3.21 実測値（％）Ｃ 65.91 Ｈ 7.94 Ｎ 3.22 実施例27 1,1-ジメチル‐4-ピペリジノ‐2-ブチニル α‐シクロ
ヘキシル‐α‐フェニルグリコレイト塩酸塩融点20
7〜208℃ 元素分析値（C₂₅H₃₅NO₃・HCl）計算値（％）Ｃ 68.79 Ｈ 8.44 Ｎ 3.31 実測値（％）Ｃ 69.18 Ｈ 8.36 Ｎ 3.23 実施例28 4-ジエチルアミノ‐1,1-ジメチル‐2-ブチニル α‐シ
クロペンチル‐α‐フェニルグリコレイト塩酸塩融
点120〜121℃ 元素分析値（C₂₃H₃₃NO₃・HCl・1/4H₂O）計算値（％）Ｃ 66.97 Ｈ 8.43 Ｎ 3.40 実測値（％）Ｃ 67.08 Ｈ 8.39 Ｎ 3.40 実施例29 1,1-ジメチル‐4-ピペリジノ‐2-ブチニル α‐シクロ
ペンチル‐α‐フェニルグリコレイト塩酸塩融点15
7〜158℃ 元素分析値（C₂₄H₃₃NO₃・HCl・1/4H₂O）計算値（％）Ｃ 67.91 Ｈ 8.19 Ｎ 3.30 実測値（％）Ｃ 67.90 Ｈ 8.38 Ｎ 3.21 実施例30 1,1-ジメチル‐4-ジメチルアミノ‐2-ブチニル α‐シ
クロペンチル‐α‐フェニルグリコレイト塩酸塩融
点125〜127℃ 元素分析値（C₂₁H₂₉NO₃・HCl・1/2H₂O）計算値（％）Ｃ 64.85 Ｈ 8.03 Ｎ 3.60 実測値（％）Ｃ 65.01 Ｈ 8.20 Ｎ 3.62 実施例31 1,1-ジメチル‐4-モルホリノ‐2-ブチニル α‐シクロ
ペンチル‐α‐フェニルグリコレイト塩酸塩融点15
0〜151℃ 元素分析値（C₂₃H₃₁NO₄・HCl・1/4H₂O）計算値（％）Ｃ 64.78 Ｈ 7.68 Ｎ 3.28 実測値（％）Ｃ 65.07 Ｈ 7.75 Ｎ 3.27 実施例32 1-（3-ジエチルアミノ‐1-プロピニル）シクロペンチル
α‐シクロペンチル‐α‐フェニルグリコレイト塩
酸塩融点132〜133℃ 元素分析値（C₂₅H₃₅NO₃・HCl・1/4H₂O）計算値（％）Ｃ 68.47 Ｈ 8.39 Ｎ 3.19 実測値（％）Ｃ 68.56 Ｈ 8.42 Ｎ 3.27 実施例33 1-（3-ジエチルアミノ‐1-プロピニル）シクロヘキシル
α‐シクロペンチル‐α‐フェニルグリコレイト塩
酸塩融点113〜115℃ 元素分析値（C₂₆H₃₇NO₃・HCl・1/4H₂O）計算値（％）Ｃ 69.00 Ｈ 8.57 Ｎ 3.10 実測値（％）Ｃ 69.14 Ｈ 8.65 Ｎ 3.14 実施例34 4-ジエチルアミノ‐1,1-ジメチル‐2-ブチニル α‐フ
ェニル‐α‐（2-チエニル）グリコレイト塩酸塩融
点155〜156℃ 元素分析値（C₂₂H₂₇NO₃S・HCl）計算値（％）Ｃ 62.62 Ｈ 6.69 Ｎ 3.32 実測値（％）Ｃ 62.41 Ｈ 6.78 Ｎ 3.37 実施例35 1,1-ジメチル‐4-（1-ピロリジニル）‐2-ブチニル α
‐フェニル‐α‐（2-チエニル）グリコレイト塩酸塩
融点129〜130℃ 元素分析値（C₂₂H₂₅NO₃S・HCl・1/5H₂O）計算値（％）Ｃ 62.38 Ｈ 6.04 Ｎ 3.30 実測値（％）Ｃ 62.48 Ｈ 6.12 Ｎ 3.35 実施例36 1-（3-ジエチルアミノ‐1-プロピニル）シクロペンチル
α‐フェニル‐α‐（2-チエニル）グリコレイト塩
酸塩融点149〜151℃ 元素分析値（C₂₄H₂₉NO₃S・HCl）計算値（％）Ｃ 64.34 Ｈ 6.75 Ｎ 3.13 実測値（％）Ｃ 64.09 Ｈ 6.81 Ｎ 3.15 実施例37 1-［3-（1-ピロリジニル）‐1-プロピニル］シクロペン
チル α‐フェニル‐α‐（2-チエニル）グリコレイト
塩酸塩融点133〜135℃ 元素分析値（C₂₄H₂₇NO₃S・HCl）計算値（％）Ｃ 64.63 Ｈ 6.33 Ｎ 3.14 実測値（％）Ｃ 64.35 Ｈ 6.57 Ｎ 3.18 実施例38 1-（3-ジエチルアミノ‐1-プロピニル）シクロヘキシル
α‐フェニル‐α‐（2- エニル）グリコレイト塩
酸塩融点120〜121℃ 元素分析値（C₂₅H₃₁NO₃S・HCl）計算値（％）Ｃ 64.99 Ｈ 6.98 Ｎ 3.03 実測値（％）Ｃ 64.99 Ｈ 6.93 Ｎ 3.00 実施例39 4-ジエチルアミノ‐1,1-ジメチル‐2-ブチニル α，α
‐ジフェニルグリコレイト塩酸塩融点176〜177℃ 元素分析値（C₂₄H₂₉NO₃・HCl）計算値（％）Ｃ 69.30 Ｈ 7.27 Ｎ 3.37 実測値（％）Ｃ 69.09 Ｈ 7.43 Ｎ 3.44 実施例40 1,1-ジメチル‐4-（1-ピロリジニル）‐2-ブチニル
α，α‐ジフェニルグリコレイト塩酸塩融点144〜1
46℃ 元素分析値（C₂₄H₂₇NO₃・HCl・1/10H₂O）計算値（％）Ｃ 69.34 Ｈ 6.84 Ｎ 3.37 実測値（％）Ｃ 69.07 Ｈ 6.81 Ｎ 3.42 実施例41 1-（3-ジエチルアミノ‐1-プロピニル）シクロヘキシル
α‐シクロヘキシル‐α‐フェニルグリコレイト塩
酸塩融点132〜134℃ 元素分析値（C₂₇H₃₉NO₃・HCl・1/4H₂O）計算値（％）Ｃ 69.50 Ｈ 8.75 Ｎ 3.00 実測値（％）Ｃ 69.47 Ｈ 8.69 Ｎ 3.13 実施例42 1-（3-ジエチルアミノ‐1-プロピニル）シクロヘキシル
α‐シクロペンチル‐α‐フェニルグリコレイト塩
酸塩融点172〜173℃ 元素分析値（C₂₆H₃₇NO₃・HCl）計算値（％）Ｃ 69.70 Ｈ 8.55 Ｎ 3.13 実測値（％）Ｃ 69.56 Ｈ 8.62 Ｎ 3.09 試験例以下に本発明化合物の代表例についてその有用性を示す
薬理試験の結果を示す。試験方法 1.ウサギ摘出膀胱排尿筋に対する作用ウサギ（JW/NIBUS/RABITON ♂2-3kg）の膀胱を摘出し
た後、膀胱体部を縦走筋にそって切開し、幅２〜3mm、
長さ10mmの標本を作製した。標本をModified Krebs液
（37±0.1℃ 混合ガス通気化）を満たしたマグヌス槽
中に1gの負荷をかけて懸垂した。（１）抗コリン作用カルバコールを累積し、標本を収縮させ、カルバコール
に対する濃度反応曲線を求めた。被験薬処置下にも同様
にて濃度反応曲線を求め、アランラクシャナ（Arunlaks
hana）とシールド（Shild）の方法に従ってpA₂値を算出
した。（２）Ca⁺⁺拮抗作用マグヌス槽液をCa⁺⁺free hign KCl-modified Krebs液に
交換し、塩化カルシウムを累積し、標本を収縮させ、塩
化カルシムウに対する濃度反応曲線を求めた。被験薬処
置下にも同様にして濃度反応曲線を求め、アランラクシ
ャナとシールドの方法に従ってpA₂値を算出した。結果
を第１表に示した。実施例４の化合物の抗コリン作用
は、オキシブチニンの1/17倍と弱くなり、Ca⁺⁺拮抗作用
は、逆に8.3倍と強くなった。 2.ラット膀胱律動的収縮に対する作用ラット（SD系 ♂ 280-360g）をウレタンで麻酔した
後、膀胱頂部に小切開を加え、バルーンを挿入し、バル
ーン内に約37℃の温水を注入し、バルーン内を一定圧に
し、律動的収縮を記録した。収縮の頻度が一定になった
ところで被験薬物を累積的にi.v.投与し、収縮の頻度に
対する影響を調べた。結果を表２に示した。実施例４の化合物は、0.1mg/kg i.v.より用量依存的に
収縮を抑制したが、オキシブチニンでは、このような作
用は認められなかった。 3.急性毒性マウス（ddY系 ♂ 6-7週令）を一群４匹として使用し
た。前日（16-18時間前）より絶食した後、ゾンデを用
いて強制的に経口投与し、以後一週間の死亡率よりワイ
ル（Weil）氏法によりLD₅₀値を算出した。実施例４の化合物のLD₅₀値は、841mg/kg p.o.であり、
オキシブチニンのLD₅₀値354mg/kg p.o.に比べるはるか
に弱かった。 4.血漿中未変化体濃度ラット（SD系 ♂ 280-360g）に被験薬を3mg/kg i.v.
投与した後、経時的に採血し、血漿中未変化体濃度を測
定した。実施例４の化合物の消失半減期（t1/2）は、0.
85時間でオキシブチニンのt1/2（0.28時間）よりはるか
に長く持続的であった。

【発明の効果】

上記の結果から明らかなように、本発明化合物は、抗コ
リン作用がオキシブチニンに比べ弱くなり、カルシウム
拮抗作用が強くなったため、両作用のバランスが非常に
良いという特徴を有し、頻尿やその他の各種の尿失禁を
始めとする膀胱異常の治療に用いることができる。ま
た、血漿中半減期が長く持続性が優れている。毒性も非
常に低い。本発明化合物は、既存の医薬品にはない優れた作用を有
し、持続性があり、毒性が低いので長期投与を必要とす
る神経因性膀胱、膀胱痙縮、神経性膀胱炎および遺尿症
などによる頻尿又は各種の尿失禁の治療剤として安全に
用いることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＡＸ 31/445 ＡＤＤ 31/535 Ｃ０７Ｃ 219/24 235/26 235/34 Ｃ０７Ｄ 295/08 295/12 333/24

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次の一般式〔Ｉ〕で表わされるブチニルア
ミン誘導体及びその薬理学的に許容される塩。ここに、R¹、R²は、同一又は異なって、シクロアルキ
ル、フェニル又は2-チエニルを表す。 R³、R⁴は、同一又は異なって、水素若しくはアルキルを
表すか、又はR³とR⁴とが結合して隣接する炭素原子とと
もにシクロアルキルを形成していることを表す。 R⁵、R⁶は、同一又は異なって、水素若しくは、アルキル
を表すか、又はR⁵とR⁶とが結合して隣接する窒素原子と
ともに環状アミノ基を形成していることを表す。Ａは、酸素又はNR（Ｒは、水素又はアルキルを表す。）
を表す。但し、R³とR⁴がともに水素、Ａが酸素で、かつ、R¹又は
R²の少なくとも一方がフェニルの場合を除く。