JPH0684374B2 - スルホンアミド - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、スルホンアミド、スルホンアミドの製造方
法、スルホンアミドの使用およびスルホンアミドを含む
医薬組成物に関する。

発明の背景 英国特許出願公開明細書2136804号は、温血動物におい
てα₂拮抗作用を有する種々のベンゾ〔ａ〕キノリジン
スルホンアミドを開示する。本発明はある種の新規なベ
ンゾ〔ｂ〕フロー、インドール−およびベンゾ〔ｂ〕チ
エノ−キノリジンスルホンアミドを提供する。

発明の開示 本発明の新規な化合物は、式： 〔式中、Ｒは水素または低級アルキル、R¹およびR²は各
々同一または異なる水素、低級アルキル、低級アルコキ
シまたはハロゲン、R³およびR⁴は各々同一または異な
る、低級アルキル、ハロ（低級）アルキルまたはアリー
ル、Ａは２個の窒素原子間の鎖に１〜３の炭素原子を有
する低級アルキレン基、Ｘは酸素、イオウまたはNR⁵（R
⁵は水素または低級アルキル）を意味する〕 で示されるスルホンアミド、および医薬上許容される酸
付加塩である。

本発明で用いる「低級」という用語は、示された基が１
〜６の炭素原子を含むことを意味する。好ましくは、こ
のような基は１〜４の炭素原子を含む。例えば、低級ア
ルキル基はメチル、エチル、プロピルまたはブチルであ
つてよい。R¹および／またはR²が低級アルコキシである
場合、例えば該基はメトキシ、エトキシ、プロポキシま
たはブトキシであつてよい。R¹および／またはR²がハロ
ゲンである場合、例えば該置換基はフツ素、塩素または
臭素であつてよい。好ましくは、R¹およびR²の両方が水
素である。

低級アルキレン基Ａは、２個の窒素原子間の炭素原子数
が１〜３であれば分枝または直鎖状であつてもよい。例
えば、該低級アルキレン基はメチレン、エチレン、トリ
メチレンまたはエチルエチレン、プロピレン〔−CH（CH
₃）．CH₂−〕のような分枝鎖基であつてよい。好ましく
は、Ａはエチレンである。

基が「アリール」である場合、該基はフエニル、または
置換フエニル基であるのが好ましい。該置換フエニル基
は、次の置換基より選択した１つまたはそれ以上の置換
基で置換したフエニル基でよく、例えば、ハロゲン（例
えば塩素、フツ素または臭素）、アルコキシ（例えばメ
トキシまたはエトキシのような低級アルコキシ）、低級
アルキル（例えばメチル、エチル、プロピルまたはブチ
ル）、アルキレンジオキシ（例えばメチレンジオキシま
たはエチレンジオキシ）、ニトロ、アミノ、アシルアミ
ノ（特に低級アシルアミノ）、低級アルキルアミノ、ジ
低級アルキルアミノまたはトリフルオロメチルがある。

R³およびR⁴の例としては、メチル、エチル、プロピルま
たはブチルのような低級アルキル、フエニルまたは前記
の１またはそれ以上の置換基により置換されたフエニル
のようなアリールおよびハロ（低級）アルキルが挙げら
れる。ハロ（低級）アルキル基のハロ置換基は、フツ
素、塩素、臭素またはヨウ素であつてよい。１以上のハ
ロゲン原子が、ハロ（低級）アルキル基に存在してもよ
い。１以上のハロゲン原子が存在する場合、該ハロゲン
原子は、（低級）アルキル基の同一炭素に結合してもよ
いし、また異なる炭素に結合してもよい（該置換基が、
１以上の炭素原子を有する場合）。ハロ（低級）アルキ
ル基の例としては、例えば、トリフルオロメチルおよび
クロロメチルが挙げられる。

好ましくは、R⁴は低級アルキル、例えばメチルであり、
R³は低級アルキル（例えばメチルまたはプロピル）また
はフエニルである。

好ましくは、Ｒは水素である。R⁵は好ましくは水素また
はメチルである。

R³およびR⁴が同一である本発明の化合物は、式： R⁶SO₂OH （II） 〔式中、R⁶は前記のR³およびR⁴に同じ〕 で示される反応性に富んだスルホン酸誘導体を一般式： 〔式中、Ｘ、Ｒ、R¹、R²およびＡは前記に同じ〕 で示されるキノリジンと反応させ、所望により遊離塩基
を医薬上許容される酸付加塩に変えることにより製造し
てよい。スルホン酸の反応性誘導体は、例えば、酸ハロ
ゲン化物または酸無水物がよく、好ましくは、酸ハロゲ
ン化物、すなわち、式： R⁶SO₂W （Ｖ） 〔式中、R⁶は前記に同じ、Ｗはハロゲン、好ましくは塩
素を意味する〕 で示される化合物である。該反応は一般に、塩基性条件
下で行なわれる。

一般式（III）の出発物質は、新規であり、一般式： 〔式中、Ｘ、R¹およびR²は前記に同じ〕 で示されるケトンの還元アミノ化により製造してもよ
く、例えば、該ケトンは、式： NH₂−Ａ−NHR （VII） 〔式中、ＡおよびＲは前記に同じ〕 で示されるジアミン、および水素移動剤、例えば水素化
ホウ素ナトリウムと反応させてもよい。

式（III）の化合物も本発明に含まれる。

R³およびR⁴が同一または異なる本発明の化合物は、また
他の手段により製造されてもよく、例えば、一般式： 〔式中、Ｘ、Ａ、Ｒ、R¹、R²およびR⁴は同記に同じ〕 で示されるキノリジンは、前記式（II）スルホン酸の反
応性誘導体と、式（III）のキノリジンの反応に関連し
て前記した方法と類似の方法で反応を行なつてもよい。
該キノリジン（VIII）は、新規物質であるが、公知の方
法により製造されてよい。例えば、式（III）のキノリ
ジンは、ジスルホンアミド（Ｉ）を形成するよりもモノ
スルホンアミド（VIII）を形成するに必要な量の反応性
誘導体を用いることにより、スルホン酸（II）の反応性
誘導体で選択的にスルホン化されてもよい。ベンジルの
ような保護基により、ジアミン（III）のアミノ基の１
つを遮断し、スルホン化後、該保護基を取り除くことが
必要な場合もある。キノリジン（VIII）は、別法により
式： NH₂ANRSO₂R⁴ 〔式中、Ａ、ＲおよびR⁴は前記に同じ〕 で示されるアミン、および水素化ホウ素ナトリウムのよ
うな水素移動剤を用いたケトン（VI）の還元アミノ化に
より製造されてもよい。

本発明の化合物を製造する他の方法は、一般式： 〔式中、Ｘ、Ａ、Ｒ、R¹、R²およびR³は前記に同じ〕 で示されるキノリジンをベンゾキノリジン（III）の反
応に関連して前記した方法と類似の方法を式（II）のス
ルホン酸の反応性誘導体と反応させることからなる。式
（IX）の出発物質ベンゾキノリジンは、新規物質であ
り、それ自体公知の方法により製造されてもよい。例え
ば、一般式： 〔式中、Ｘ、R¹、R²およびR³は前記に同じ〕 で示されるキノリジンは、式： Ｙ−Ａ−Ｏ 〔式中、Ａは前記に同じ、Ｙはハロゲン、Ｏは保護アミ
ノ基を意味する〕 で示される適当な保護ハロアミン、例えば、式： 〔式中、Ａは前記に同じ、Ｙはハロゲン、好ましくは臭
素を意味する〕 で示されるフタルイミド保護ハロアミンと、ナトリウム
水素化物またはリチウムジイソプロピルアミドのような
強塩基の存在下に反応を行ない、その後該保護基を取り
除いてもよい。一般式（Ｘ）の化合物は、類似の公知の
方法により一般式（VI）のケトンから製造してもよい。

本発明の化合物を製造するさらに他の方法は、前記の式
（Ｘ）キノリジンを、式： Ｗ−Ａ−NRSO₂R⁴ （XI） 〔式中、Ｗ、Ａ、ＲおよびR⁴は、前記に同じ〕で示され
る化合物と、ナトリウム水素化物またはリチウムジイソ
プロピルアミドのような強塩基の存在下反応させること
である。

Ｒが低級アルキルである本発明の化合物は、Ｒが水素で
ある本発明の化合物のアルキル化により製造されてもよ
い。R³および／またはR⁴がアミノ置換フエニルである本
発明の化合物は、R³および／またはR⁴がニトロ置換フエ
ニルである化合物の還元により製造されてもよい。同様
に、R³および／またはR⁴がアシルアミノ置換フエニルで
ある化合物は、R³および／またはR⁴がアミノ置換フエニ
ルである化合物のアシル化により製造される。

前記方法において本発明の化合物が、酸付加塩の形で得
られた場合、該遊離塩基は、酸付加塩溶液のアルカリ性
とすることにより得ることができる。逆に、該方法の生
成物が遊離塩基であるならば、酸付加塩、特に医薬上許
容される酸付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を製造す
る常法に従い、適当な有機溶媒に該遊離塩基を溶解し、
該溶液を酸で処理することにより製造されてもよい。

酸付加塩の例としては、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン
酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、酢酸、
ギ酸、メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸
のような無機および有機酸から形成されるものが挙げら
れる。

本発明の化合物は、２つの不斉炭素原子を有しており、
それ故に様々な立体化学構造で存在し得る。さらに、該
化合物はシスまたはトランス異性体として存在しうる。
式（III）の出発物質が異性体の混合物である場合、該
混合物が標準的方法により分離されない限り、式（１）
の生成物もまた異性体の混合物である。本発明の好まし
い化合物は、−Ｎ（SO₂R³）.A.NR.SO₂R⁴基がエカトリア
ル位にあるトランス異性体、すなわち、一般式： で示される化合物およびその医薬上許容される酸付加塩
である。これら化合物は、対応するトランス異性体の出
発物質から、前記方法により製造できる。

本発明は、また、一般式（III）、（VIII）および（I
X）の新規な中間体を提供する。このような化合物は、
一般式： 〔式中、Ｒ、R¹、R²、ＸおよびＡは前記に同じであり、Z
¹およびZ²はいずれも水素、またはZ¹は水素でZ²はSO₂R⁴
（R⁴は前記に同じ）、またはZ¹はSO₂R³（R³は前記に同
じ）でZ²は水素を意味する〕 で示される化合物、またはその酸付加塩である。

本発明の化合物は、薬理作用を有する。特に該化合物
は、温血動物におけるα_２アドレナリン受容体拮抗活性
を有しており、それ故α_２アドレナリン受容体の拮抗作
用が必要な状態、例えば、糖尿病の治療および血小板凝
集阻害の抗抑制剤として価値がある。

本発明化合物は、本出願人が出願した英国特許出願公開
明細書2136804号に記載のヨーロツパ・ジヤーナル・オ
ブ・フアーマコロジー（European−Journal−of−Pharm
acology）、1977、42、123−130のドロー（Drew）の方
法の変法を用いた輸精管を刺激したねずみについてのα
_２−アドレナリン受容体拮抗作用をテストしてもよく、
同じく英国特許出願公開明細書2136804号に記載のブリ
テツシユ・ジヤーナル・オブ・フアーマコロジー（Brit
ish−Journal−of−Pharmacology）、1972、45、404−4
16のジレスピー（Gillespie）の方法に基づいてα_１−
拮抗活性に対するテストを行なつてもよい。

本発明はさらに、哺乳動物のα_２アドレナリン受容体を
拮抗するのに用いる、式（Ｉ）の化合物または医薬上許
容される酸付加塩を提供する。

本発明はまた、一般式（II）の化合物または該化合物の
医薬上許容される酸付加塩と医薬上許容される担体から
なる医薬組成物を提供する。公知のいかなる適当な担体
も該医薬組成物を製造するのに使用し得る。このような
組成物において、担体は通常固体または液体、または固
体と液体の混合物である。

固体形状組成物としては、パウダー、顆粒、錠剤、カプ
セル剤（例えばハードおよびソフトゼラチンカプセ
ル）、坐薬およびペツサリーが挙げられる。固体担体と
しては、例えば、香味剤、潤滑剤、可溶化剤、沈殿防止
剤、フイラー、グライダント（glidant）、圧縮助剤、
結合剤、または錠剤崩壊剤としての機能も果たす１つ以
上の物質であつてよい。該担体はまたカプセル化剤であ
つてもよい。パウダー状態においては、該担体は、微粉
砕固体であり、微粉砕活性成分と共に混合される。錠剤
においては、活性成分は、適当な割合で必要な圧縮性を
有する担体と混合され、所望の形状および大きさに固め
られる。パウダーおよび錠剤の場合、活性成分の割合は
好ましくは99％までであり、例えば0.03から99％であ
り、好ましくは、１〜80％である。適当な固体担体とし
ては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク、シヨ糖、ラクトース、デキストリン、
澱粉、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリ
ジン、低融点ワツクスおよびイオン交換樹脂が含まれ
る。

「組成物」という用語には、担体としてカプセル化剤を
伴なつた活性成分の製剤を含み、その中で活性成分（他
の担体を伴なうか伴なわずに）が担体により包まれ、担
体が活性成分と関連づけられているカプセルを与える。
同様にカシエー剤も含まれる。

液状組成物は、例えば、溶液、懸濁液、乳濁液、シロツ
プ、エリキシルおよび加圧組成物を含む。活性成分は、
例えば、水、有機溶媒、両者の混合物または医薬上許容
される油または脂肪のごとき医薬上許容される液体担体
に溶解または懸濁させることができる。該液体担体は、
可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、防腐剤、甘味剤、香味剤、
沈殿防止剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤また
は浸透圧調節剤のような他の適当な医薬添加剤を含んで
よい。経口および非経口投与用の液体担体の適当な例
は、水（特に前記の例セルロース誘導体、好ましくはカ
ルボキシメチルセルロースナトリウム溶液のような添加
剤を含む）、アルコール（一価のアルコールおよび多価
アルコール、例えば、グリセロールおよびグリコール）
およびその誘導体、およびオイル（例えば、蒸留ココナ
ツツオイルおよび落花生オイル）を含む。非経口投与用
には、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピ
ルのようなオイル状エステルであつてもよい。滅菌液体
担体は、非経口投与用滅菌液状組成物の形態にて用いら
れる。

滅菌溶液または懸濁液である液状医薬組成物は、例え
ば、筋肉内、腹腔内または皮下注射により用いることが
できる。滅菌溶液はまた、静脈内に投与することもでき
る。化合物が、経口的に活性である場合、液体または固
体組成物のいずれの形態でも経口投与できる。

医薬組成物は、例えば錠剤またはカプセル剤のような単
位投与形態が好ましい。このような形態において、該組
成物は、適当量の活性成分を含む単位投与量内で細分割
され、該単位投与形態は、包装された組成物であつてよ
く、例えば、包装したパウダー、バイアル、アンプル、
予め詰められたシリンジまたは液体を含むサシエー剤で
あつてよい。該単位投与形態は、例えば、それ自身カプ
セル剤または錠剤であつてもよく、あるいは適当数のそ
のような包装した形態の組成物であつてもよい。組成物
の単位投与量中の活性成分の量は、個々の要求および活
性成分の活性により変更してよく、0.5mgから750mg以下
またはそれ以上に調整される。本発明はまた、化合物が
単位投与形態をなし、担体の存在しない化合物を含む。

つぎに実施例をあげて本発明をさらに詳しく説明する。

実施例１ Ｎ−〔（２β,12bα）−1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロ
−2H−ベンゾ〔ｂ〕フロ〔2,3−ａ〕−キノリジン−２
−イル〕エチレンジアミン 1,3,4,6,7,12bα−ヘキサヒゾロベンゾ〔ｂ〕フロ〔2,3
−ａ〕キノリジン−２−オン（0.82g）およびエチレン
ジアミン（5ml）の混合物をエタノール（25ml）中で、
窒素雰囲気下３時間加熱還流する。反応混合物をアイス
バスで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（0.5g）を少し
ずつ添加し、ついで一晩室温で攪拌しつづける。溶媒を
真空除去し、残渣を水（50ml）およびクロロホルム（50
ml）の間で分配する。有機相を分離し、さらに２回クロ
ロホルム洗浄（２×50ml）を行ない、食塩水（10ml）で
洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）した後、真空中にて濃縮を行な
うと、淡黄色油状物が残る。これを、メタノール（50m
l）に溶かし、エタノール性塩化水素で酸性化する。沈
殿物を過して集め（0.97g）、メタノールから再結晶
すると、白色固体の塩酸塩水和物として表記化合物を得
る。融点、200〜205℃。

実施例２ Ｎ−〔（２β,12bα）−1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロ
−2H−ベンゾ〔ｂ〕フロ〔2,3−ａ〕キノリジン−２−
イル〕−Ｎ−（２−メタンスルホンアミドエチル）メタ
ンスルホンアミド ジクロロメタン（5ml）中塩化メタンスルホニル（407m
g）の溶液を、ジクロロメタン（10ml）中実施例１のト
リアミントリヒドロクロライド（638mg）とトリエチル
アミン（883mg）の攪拌氷冷混合物に、１分間をかけて
滴下し、ついで該混合物を室温で18時間攪拌する。反応
混合物を過し、少量の不溶解物質を取り除き、液を
飽和重炭酸ナトリウム溶液（50ml）で洗浄する。続いて
有機相をクロロホルム洗浄（20ml）し、乾燥（Na₂SO₄）
した後、真空中にて濃縮を行なうと白色泡状体（0.70
g）が残る。該物質をメタノール（50ml）から再結晶
し、純粋な表記塩基（0.45g）を得る。該塩基（0.39g）
をエタノール（5ml）中に懸濁し、エタノール（5ml）中
マレイン酸（0.13g）溶液で酸性とし、マレイン酸塩
（0.47g）として表記化合物を得る。白色プリズム状
晶、融点187〜189℃。

実施例３ Ｎ−〔（２β,12bα）−1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロ
−2H−ベンゾ〔ｂ〕フロ〔2,3−ａ〕キノリジン−２−
イル〕−Ｎ−（２−エタンスルホンアミドエチル）エタ
ンスルホンアミド Ｎ−〔（２β,12bα）−1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロ
−2H−ベンゾ〔ｂ〕フロ−〔2,3−ａ〕キノリジン−２
−イル〕−エチレンジアミントリヒドロクロライド（３
ミリモル）を、水酸化ナトリウムでアルカリ性とし、ジ
クロロメタンで抽出する。抽出物を蒸発乾固する。得ら
れた残渣をジクロロメタン（20cm³）に溶かし、トリエ
チルアミン（1.5g）を加え、続いて該攪拌混合物にエタ
ンスルホニルクロライド（0.8ml）を滴下する。さらに1
5分間攪拌後、溶液を炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、
蒸発乾固する。残渣をエタノールから再結晶し、表記化
合物を得る。

実施例４ Ｎ−〔（２β,12bα）−1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロ
−2H−インドール〔2,3−ａ〕−キノリジン−２−イ
ル〕エチレンジアミン エタノール（50ml）中２−オキソ−1,3,4,6,7,12bα−
ヘキサヒドロ−2H−インドール〔2,3−ａ〕−キノリジ
ンヒドロクロライド（10g）およびエチレンジアミン（1
0ml）を、２時間加熱還流する。ついで溶液を氷冷し、
水素化ホウ素ナトリウム（1.5g）を攪拌しながら注意深
く添加する。ついで混合物を室温で一晩攪拌する。溶液
を蒸発させ、水で希釈し、ついでクロロホルムで抽出す
る。抽出物を蒸発乾固し、残渣をエタノール（50cm³）
に溶かし、エタノール性塩酸で酸性とすると、結晶性の
三塩酸塩として表記化合物が沈殿する。

実施例５ Ｎ−（２−〔（（２β,12bα）−1,3,4,6,7,12b−ヘキ
サヒドロ−2H−インドール〔2,3−ａ〕−キノリジン−
２−イル）アミノ〕エチル）メタンスルホンアミド 無水メタンスルホン酸（11.3g）をＮ−〔（２β,12b
α）−1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロ−2H−インドール
〔2,3−ａ〕キノリジン−２−イル〕エチレンジアミン
三塩酸塩（0.05モル）、炭酸カリウム（27.6g）、ジク
ロロメタン（200cm³）および水（100cm³）の激しく攪拌
した氷冷混合物に２〜３分間かけて少しずつ添加する。
さらに0.5時間攪拌後、該混合物を水で希釈し、MeSO₃K
に溶かし、有機相を分離した後、水相をクロロホルムで
抽出する。続いて有機相を蒸発乾固する。残査をエタノ
ール：メタノール溶液に溶かし、臭化水素酸水溶液（60
％w/v）で酸性とし、氷冷を行なうと、二臭化水素酸塩
として表記化合物が沈殿する。

実施例６ Ｎ−〔（２β,12bα）−1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロ
−2H−インドール〔2,3−ａ〕−キノリジン−２−イ
ル〕−Ｎ−（２−メタンスルホンアミド エチル）エタ
ンスルホンアミド エタンスルホニルクロライド（1.0ml）を、Ｎ−（２−
〔（（２β,12bα）−1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロ−2
H−インドール〔2,3−ａ〕キノリジン−２−イル）アミ
ノ〕エチル）メタンスルホンアミド（５ミリモル、二臭
化水素酸塩から製造）、トリエチルアミン（1.25g）お
よびジクロロメタン（15ml）の攪拌氷冷混合物に少しず
つ添加する。添加を完了後、溶液を室温で１時間攪拌
し、炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、蒸発乾固する。残渣
を中性アルミナでクロマトグラフイに付し、遊離塩基と
して表記化合物を得る。該塩基はエタノール（15ml）に
溶け、マレイン酸で酸性とすると、マレイン酸塩が沈殿
する。

実施例７ Ｎ−〔（２β,12bα）−1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロ
−2H−インドール〔2,3−ａ〕−キノリジン−２−イ
ル〕−Ｎ−（２−エタンスルホンアミドエチル）エタン
スルホンアミド エタンスルホニルクロライド（2.7g）を、Ｎ−（（２
β,12bα）−1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロ−2H−イン
ドール〔2,3−ａ〕キノリジン−２−イル）エチレンジ
アミン（10ミリモル、三塩酸塩から製造）、トリエチル
アミン（2.5ml）およびジクロロメタン（25ml）の攪拌
氷冷混合物に、５分間をかけて添加する。添加完了後、
反応混合物を室温で１時間攪拌し、炭酸ナトリウム溶液
で洗浄後、蒸発乾固する。残渣をエタノール（30ml）に
溶かし、マレイン酸で酸性とすると、マレイン酸塩とし
て表記化合物が沈殿する。

実施例８ Ｎ−（２−〔（（２β,12bα）−1,3,4,6,7,12b−ヘキ
サヒドロ−2H−ベンゾ〔ｂ〕フロ〔2,3−ａ〕キノリジ
ン−２−イル）アミノ〕エチル）メタンスルホンアミド 無水メタンスルホン酸（17g）を、Ｎ−〔（２β,12b
α）−1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ
〔ｂ〕フロ〔2,3−ａ〕キノリジン−２−イル）エチレ
ンジアミン三塩酸塩（30.9g）、炭酸カリウム（41.4
g）、ジクロロメタン（300cm³）および水（150cm³）の
激しく攪拌した冷却混合物に、２〜３分間かけ少しずつ
添加する。さらに0.5時間攪拌後、有機相を分離し蒸発
乾固する。残渣油状物をエタノールに溶かし、臭化水素
酸水溶液（60％w/v）で酸性とすると、目的とする表記
二臭化水素酸塩が得られる。

実施例９ Ｎ−〔（２β,12bα）−1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロ
−2H−ベンゾ〔ｂ〕フロ〔2,3−ａ〕キノリジン−２−
イル〕−Ｎ−（２−メタンスルホンアミドエチル）ベン
ゼンスルホンアミド ベンゼンスルホニルクロライド0.93g（0.67ml）を、Ｎ
−（２−〔（（２β,12bα）−1,3,4,6,7,12b−ヘキサ
ヒドロ−2H−ベンゾ〔ｂ〕フロ〔2,3−ａ〕キノリジン
−２−イル）アミノ〕エチルメタンスルホンアミド（５
ミリモル、二臭化水素酸塩か製造）、トリエチルアミン
（1.25g）およびジクロロメタン（20ml）の攪拌氷冷混
合物に添加する。ついでその混合物を１時間攪拌した
後、炭酸ナトリウム溶液で洗浄し蒸発乾固する。残渣を
エタノールに溶かし、エタノール性塩酸で酸性とする
と、表記塩酸塩が得られる。

実施例10 Ｎ−〔（２β,12bα）−1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロ
−2H−ベンゾ〔ｂ〕フロ〔2,3−ａ〕キノリジン−２−
イル〕−Ｎ−（２−メタンスルホンアミドエチル）−ｐ
−メチルベンゼンスルホンアミド 実施例９のベンゼンスルホニルクロライドの代わりにｐ
−メチルベンゼンスルホニルクロライドを用い、実施例
９と同様にして、表記化合物の塩酸塩を得た。

実施例11 Ｎ−〔（２β,12bα）−1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロ
−2H−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ａ〕キノリジン−２
−イル〕エチレンジアミン エタノール（25ml）中1,3,4,6,7,12bα−ヘキサヒドロ
ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ａ〕キノリジン−２−オン
塩酸塩（5g）およびエチレンジアミン（5ml）の混合物
を２時間加熱還流する。ついで該溶液を氷冷し、水素化
ホウ素ナトリウムを注意深く攪拌しながら添加する。混
合物をさらに16時間攪拌し、ついで蒸発させる。残渣を
水で希釈し、クロロホルムで抽出する。該抽出物を蒸発
乾固し、残渣をエタノールに溶かし、エタノール性塩酸
で酸性化すると表記の三塩酸塩が得られる。

実施例12 Ｎ−〔（２β,12bα）−1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロ
−2H−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ａ〕キノリジン−２
−イル〕−Ｎ−（２−メタンスルホンアミドエチル）メ
タンスルホンアミド 該ベンゾ〔ｂ〕フロ〔2,3−ａ〕キノリジニル−エチレ
ンジアミン三塩酸塩の代わりにＮ−〔（２β,12bα）−
1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3
−ａ〕キノリジン−２−イル〕エチレンジアミン三塩酸
塩を用い、実施例２と同様にして表記化合物のマレイン
酸塩を得る。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式： 〔式中、Ｒは水素または低級アルキル、R¹およびR²は各
   々同一または異なつた水素、低級アルキル、低級アルコ
   キシまたはハロゲン、R³およびR⁴は各々同一または異な
   つた低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、またはアリ
   ール、Ａは２つの窒素原子間の鎖に１〜３の炭素原子を
   有する低級アルキレン基、Ｘは酸素、イオウまたはNR⁵
   （R⁵は水素または低級アルキル）を意味する〕 で示されるスルホンアミドまたはその医薬上許容される
   酸付加塩。
2. 【請求項２】Ｎ−〔（２β、12bα）−1,3,4,6,7,12b−
   ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ｂ〕フロ〔2,3−ａ〕キノ
   リジン−２−イル〕−Ｎ−（２−メタンスルホンアミド
   エチル）メタンスルホンアミド、Ｎ−〔（２β,12bα）
   −1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ｂ〕フ
   ロ〔2,3−ａ〕キノリジン−２−イル〕−Ｎ−（２−エ
   タンスルホンアミドエチル）エタンスルホンアミド、Ｎ
   −〔（２β,12bα）−1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロ−2
   H−インドール〔2,3−ａ〕キノリジン−２−イル〕−Ｎ
   −（２−メタンスルホンアミド エチル）−エタンスル
   ホンアミド、またはＮ−〔（２β,12α）−1,3,4,6,7,1
   2b−ヘキサヒドロ−2H−インドール〔2,3−ａ〕キノリ
   ジン−２−イル〕−Ｎ−（２−エタンスルホンアミドエ
   チル）エタンスルホンアミド、Ｎ−〔（２β,12bα）−
   1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ｂ〕フロ
   〔2,3−ａ〕キノリジン−２−イル〕−Ｎ−（２−メタ
   ンスルホンアミドエチル）ベンゼンスルホンアミド、Ｎ
   −〔（２β,12bα）−1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロ−2
   H−ベンゾ〔ｂ〕フロ〔2,3−ａ〕キノリジン−２−イ
   ル〕−Ｎ−（２−メタンスルホンアミドエチル）−Ｐ−
   メチルベンゼンスルホンアミド、Ｎ−〔（２β,12bα）
   −1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ｂ〕チ
   エノ〔2,3−ａ〕キノリジン−２−イル〕−Ｎ−（２−
   メタンスルホンアミドエチル）メタンスルホンアミド、
   またはその医薬上許容される酸付加塩である前記第１項
   の化合物。
3. 【請求項３】一般式： 〔式中、Ｒは水素または低級アルキル、R¹およびR²は各
   々同一または異なつた水素、低級アルキル、低級アルコ
   キシまたはハロゲン、Ｘは酸素、イオウまたはNR⁵（R⁵
   は水素または低級アルキル）、Ａは２つの窒素原子間の
   鎖に１〜３の炭素原子を有する低級アルキレン基、Z¹お
   よびZ²は両方共水素であるか、またはZ¹が水素でZ²はSO
   ₂R⁴（R⁴は低級アルキル、ハロ（低級）アルキルまたは
   アリール）、またはZ¹がSO₂R³（R³は低級アルキル、ハ
   ロ（低級）アルキル、アリール）でZ²は水素を意味す
   る〕 で示される化合物またはその酸付加塩。