JPH0686448B2

JPH0686448B2 - ２’，３’−ジデオキシシチジン誘導体の製法

Info

Publication number: JPH0686448B2
Application number: JP62117924A
Authority: JP
Inventors: 正勝金子; 美佐子木村; 誠鴨狩
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1987-05-14
Filing date: 1987-05-14
Publication date: 1994-11-02
Anticipated expiration: 2009-11-02
Also published as: JPS63284193A

Description

【発明の詳細な説明】〔目的〕本発明は、エイズ治療薬として有用である２′,3′‐ジ
デオキシシチジン誘導体の優れた製法に関する。

＜従来の技術＞従来、２′,3′‐ジデオキシシチジン誘導体を、リボヌ
クレオシド類から合成する方法としては、ホルビツツら
の方法（ジヤーナル・オブ・オーガニツク・ケミストリ
ー，32,817（1969））が知られているが、最終の還元工
程において副生成物ができるため生成物の単離が困難で
あり、大量合成に向いていない。

＜当該発明が解決しようとする問題点＞本発明者らは、リボヌクレオシド類を原料とした２′,
3′‐ジデオキシシチジン誘導体の合成について、長年
に亘り鋭意研究を行つた結果、本発明の方法が、収率性
及び単離の簡便性の面において、優れていることを見い
出し、本発明を完成した。

〔構成〕

本発明の２′,3′‐ジデオキシシチジン誘導体の製法
は、次式に示すように、（式中、R¹及びR²は同一又は異なつて、保護されていて
もよい水酸基又は置換された水酸基を示し、Ｘはハロゲ
ン原子を示し、Ｙは保護されていてもよいアミノ基又は
置換されたアミノ基を示す。）式（Ｉ）を有する化合物を、式YHを有する化合物（式
中、Ｙは前記と同意義を示す。）と反応させ、所望によ
り、保護基を除去することを特徴とする式（II）で表わ
される２′,3′‐ジデオキシシチジン誘導体の製法又
は、次式に示すように、（式中、R¹，R²及びＹは前記と同意義を示す。）式（II
I）を有する化合物と、ハロゲン化試薬とを反応させ、
次いで、生成物を単離し、又は単離することなく、式YH
を有する化合物（式中、Ｙは前記と同意義を示す。）と
反応させ、所望により、保護基を除去することを特徴と
する式（II）で表わされる２′,3′‐ジデオキシシチジ
ン誘導体の製法である。

上記式中、Ｘで定義された「ハロゲン原子」とは、弗素、塩素、臭
素又は沃素を示す。

R¹及びR²で定義された「保護されていてもよい水酸基」
の保護基としては、反応における保護基を示し、例え
ば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イ
ソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イ
ソバレリル、オクタノイル、ラウロイル、パルミトイ
ル、ステアロイルのようなアルキルカルボニル基、クロ
ロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、
トリフルオロアセチルのようなハロゲン化アルキルカル
ボニル基、トメキシアセチルのような低級アルコキシア
ルキルカルボニル基、（Ｅ）‐2-メチル‐2-ブテノイル
のような不飽和アルキルカルボニル基等の脂肪族アシル
基；ベンゾイル、α‐ナフトイル、β‐ナフトイルのよ
うなアリールカルボニル基、2-ブロモベンゾイル、4-ク
ロロベンゾイルのようなハロゲン化アリールカルボニル
基、2,4,6-トリメチルベンゾイル、4-トルオイルのよう
な低級アルキル化アリールカルボニル基、4-アニソイル
のような低級アルコキシ化アリールカルボニル基、4-ニ
トロベンゾイル、2-ニトロベンゾイルのようなニトロ化
アリールカルボニル基、2-（メトキシカルボニル）ベン
ゾイルのような低級アルコキシカルボニル化アリールカ
ルボニル基、4-フエニルベンンゾイルのようなアリール
化アリールカルボニル基等の芳香族アシル基；テトラヒ
ドロピラン‐2-イル、3-ブロモテトラヒドロピラン‐2-
イル、4-メトキシテトラヒドロピラン‐4-イル、テトラ
ヒドロチオピラン‐2-イル、4-メトキシテトラヒドロチ
オピラン‐4-イルのようなテトラヒドロピラニル又はテ
トラヒドロチオピラニル基；テトラヒドロフラン‐2-イ
ル、テトラヒドロチオフラン‐2-イルのようなテトラヒ
ドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基；トリメ
チルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチル
シリル、t-ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピ
ルシリル、メチルジ‐t-ブチルシリル、トリイソプロピ
ルシリルのようなトリ低級アルキルシリル基、ジフエニ
ルメチルシリル、ジフエニルブチルシリル、ジフエニル
イソプロピルシリル、フエニルジイソプロピルシリルの
ような１乃至２個のアリール基で置換されたトリ低級ア
ルキルシリル基等のシリル基；メトキシメチル、1,1-ジ
メチル‐1-メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキ
シメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、t-
ブトキシメチルのような低級アルコキシメチル基、2-メ
トキシエトキシメチルのような低級アルコキシ化低級ア
ルコキシメチル基、2,2,2-トリクロロエトキシメチル、
ビス（2-クロロエトキシ）メチルのようなハロゲン化低
級アルコキシメチル等のアルコキシメチル基;1-エトキ
シエチル、1-メチル‐1-メトキシエチル、1-（イソプロ
ポキシ）エチルのような低級アルコキシ化エチル基、2,
2,2-トリクロロエチルのようなハロゲン化エチル基、2-
（フエニルゼレニル）エチルのようなアリールゼレニル
化エチル基等の置換エチル基；ベンジル、フエネチル、
3-フエニルプロピル、α‐ナフチルメチル、β‐ナフチ
ルメチル、ジフエニルメチル、トリフエニルメチル、α
‐ナフチルジフエニルメチル、9-アンスリルメチルのよ
うな１乃至３個のアリール基で置換された低級アルキル
基、4-メチルベンジル、2,4,6-トリメチルベンジル、3,
4,5-トリメチルベンジル、4-メトキシベンジル、4-メト
キシフエニルジフエニルメチル、2-ニトロベンジル、4-
ニトロベンジル、4-クロロベンジル、4-ブロモベンジ
ル、4-シアノベンジル、4-シアノベンジルジフエニルメ
チル、ビス（2-ニトロフエニル）メチル、ピペロニルの
ような低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、ハロゲ
ン、シアノ基でアリール環が置換された１乃至３個のア
リール基で置換された低級アルキル基等のアラルキル
基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、t-ブト
キシカルボニル、イソブトキシカルボニルのような低級
アルコキシカルボニル基、2,2,2-トリクロロエトキシカ
ルボニル、2-トリメチルシリルエトキシカルボニルのよ
うなハロゲン又はトリ低級アルキルシリル基で置換され
た低級アルコキシカルボニル基等のアルコキシカルボニ
ル基；ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニ
ルのようなアルケニルオキシカルボニル基；ベンジルオ
キシカルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニ
ル、3,4-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、2-ニト
ロベンジルオキシカルボニル、4-ニトロベンジルオキシ
カルボニルのような、１乃至２個の低級アルコキシ又は
ニトロ基でアリール環が置換されていてもよいアラルキ
ルオキシカルボニル基のような反応における保護基を挙
げることができ、好適には、脂肪族アシル基及び芳香族
アシル基である。

R¹及びR²で定義された「置換された水酸基」の置換基と
しては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペン
チル、ヘキシルのような炭素数１乃至６個の低級アルキ
ル基又はフエニル、4-トリル、4-メトキシフエニル、4-
クロロフエニル、α若しくはβ‐ナフチルのような低級
アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン原子で置換されて
いてもよいアリール基を挙げることができる。

Ｙで定義された「保護されていてもよいアミノ基」と
は、下記の保護基が１又は２個アミノ基を保護していて
もよい基を示し、該保護基としては、通常アミノ基の保
護基として使用するものであれば限定はないが、好適に
は、例えば、前記脂肪族アシル基；前記芳香族アシル
基；前記アルコキシカルボニル基；前記アルケニルオキ
シカルボニル基；前記「１乃至２個の低級アルコキシ又
はニトロ基でアリール環が置換されていてもよいアラル
キルオキシカルボニル基」；前記シリル基；前記アラル
キル基；又はN,N-ジメチルアミノメチレン、ベンジリデ
ン、4-メトキシベンジリデン、4-ニトロベンジリデン、
サリシリデン、5-クロロサリシリデン、ジフエニルメチ
レン、（5-クロロ‐2-ヒドロキシフエニル）フエニルメ
チレンのようなシツフ塩基を形成する置換されたメチレ
ン基を挙げることができ、さらに好適にはアラルキル基
である。

Ｙで定義された「置換されたアミノ基」とは、下記の置
換基が１又は２個アミノ基を置換している基を示し、該
置換基としては、例えば前記低級アルキル基；前記低級
アルコキシ基、2-メトキシエトキシのような低級アルコ
キシ化低級アルコキシ基、2,2,2-トリクロロエトキシの
ようなハロゲン化低級アルコキシ基等のアルコキシ基；
ベンジルオキシ、フエネチルオキシ、3-フエニルプロポ
キシ、α‐ナフチルメトキシ、β−ナフチルメトキシ、
ジフエニルメトキシ、トリフエニルメトキシ、α‐ナフ
チルジフエニルメトキシ、9-アンスリルメトキシのよう
な１乃至３個のアリール基で置換された低級アルコキシ
基、4-メチルベンジルオキシ、2,4,6-トリメチルベンジ
ルオキシ、3,4,5-トリメチルベンジルオキシ、4-メトキ
シベンジルオキシ、4-メトキシフエニルジフエニルメト
キシ、2-ニトロベンジルオキシ、4-ニトロベンジルオキ
シ、4-クロロベンジルオキシ、4-ブロモベンジルオキ
シ、4-シアノベンジルオキシ、4-シアノベンジルジフエ
ニルメトキシ、ビス（2-ニトロフエニル）メトキシ、ピ
ペロニルオキシのような低級アルキル、低級アルコキ
シ、ニトロ、ハロゲン、シアノ基でアリール環が置換さ
れた１乃至３個のアリール基で置換された低級アルコキ
シ基等のアラルキルオキシ基；水酸基；ヒドロキシメチ
ル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピルのよう
なヒドロキシ置換低級アルキル基;2-アミノエチル、3-
アミノプロピルのようなアミノ置換アルキル基又は前記
「低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換され
ていてもよいアリール基」を挙げることができ、好適に
は低級アルキル基である。

「ハロゲン化試薬」とは、例えば、スルフエニルクロリ
ド、スルフエニルブロミド、スルフエニルアイオダイド
のようなスルフエニルハライド類、スルホニルクロリ
ド、スルホニルブロミド、スルホニルアイダイドのよう
なスルホニルハライド類、三塩化燐、三臭化燐、三沃化
燐のような三ハロゲン化燐類、五塩化燐、五臭化燐、五
沃化燐のような五ハロゲン化燐類又はオキシ塩化燐、オ
キシ臭化燐、オキシ沃化燐のようなオキシハロゲン化燐
類を挙げることができ、好適には、オキシハロゲン化燐
類である。第１工程は、化合物（Ｉ）とアミン化合物と
を溶媒中で反応させ、所望により、アミノ基の保護基又
は／及び水酸基の保護基を除去することにより、４位の
ハロゲン原子を、式Ｙを有する基に置換した化合物（I
I）を製造する工程である。

反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定は
ないが、好適にはクロロホルム、ジクロルメタンのよう
なハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノールのよ
うな低級アルコール類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,
N-ジメチルアセトアミドのようなアミド類又はジメチル
スルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド、トリエチ
ルホスフエートのような極性溶媒類が用いられる。

反応温度は、用いる原料、溶媒及び試薬により異なる
が、通常は−10℃〜100℃で、好適には０℃〜50℃で実
施される。

反応時間は、用いる原料、溶媒、試薬及び反応時間によ
り異なるが、通常１時間乃至４日間であり、好適には４
時間乃至３日間である。

所望の工程である保護基の除去反応はその種類によつて
異なるが、一般にこの分野の技術において周知の方法に
よつて以下の様に実施される。

水酸基又は／及びアミノ基の保護基が、シリル基である
場合は、保護基の除去は、弗化テトラブチルアンモニウ
ムのような弗素アニオンを生成する化合物で処理するこ
とにより実施することができる。使用される溶媒として
は特に限定はないが、テトラヒドロフラン、ジオキサン
のようなエーテル類が好適である。反応は好適には、室
温付近において10乃至18時間処理することによつて行わ
れる。

水酸基又は／及びアミノ基の保護基が、アラルキルオキ
シカルボニル基又はアラルキル基である場合には、還元
剤と接触させることにより除去することができる。例え
ば、パラジウム炭素、白金のような触媒を用い、常温に
て接触還元を行うか、または硫化ナトリウム、硫化カリ
ウムのようなアルカリ金属硫化物を使用して実施され
る。反応は溶媒の存在下で行われ、使用される溶媒とし
ては本反応に関与しないものであれば特に限定はない
が、メタノール、エタノールのようなアルコール類、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類また
は酢酸のような脂肪酸およびこれらの有機溶媒と水との
混合溶媒が好適である。反応温度は通常、０℃乃至室温
付近であり、反応時間は原料化合物および還元剤の種類
によつて異なるが、通常は５分乃至12時間である。

水酸基又は／及びアミノ基の保護基が、脂肪族アシル
基、芳香族アシル基又はアルコキシカルボニル基である
場合には、水性溶媒の存在下に塩基で処理することにか
り除去することができる。使用される溶媒としては通常
の加水分解反応の使用されるものであれば特に限定はな
く、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールの
ようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン
のようなエーテル類又はこれらの混合溶媒が好適であ
る。塩基としては、化合物の他の部分に影響を与えない
ものであれば特に限定はないが、好適には炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸
化物、溶媒として用いたアルコールのアルカリ金属アル
コキシド類又は濃アンモニア−メタノールを用いて実施
される。好適な反応条件としては、アルコール類中で当
該アルコールのアルカリ金属塩と反応させるものであ
る。反応温度は特に限定はないが、副反応を抑制するた
めに０℃乃至150℃付近が好適である。反応時間は原料
化合物の種類および反応温度などにより異なるが、通常
５分乃至10時間である。

水酸基又は／及びアミノ基の保護基が、アルコキシメチ
ル基、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロチオピラ
ニル基、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフ
ラニル基又は置換されたエチル基である場合には、溶媒
中、酸で処理することにより、除去することができる。
使用される酸としては、好適には塩酸、酢酸‐硫酸、ト
シル酸などである。溶媒としては、本反応に関与しない
ものであれば特に限定はないが、メタノール、エタノー
ルのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンのようなエーテル類またはこれらの有機溶媒と水と
の混合溶媒が好適である。反応温度は通常０℃乃至50℃
で実施され、反応時間は原料化合物および酸の種類によ
つて異なるが、通常10分乃至18時間である。

水酸基又は／及びアミノ基の保護基がアルケニルオキシ
カルボニル基である場合は、通常、前記水酸基の保護基
が低級脂肪族アシル基、芳香族アシル基またはアルコキ
シカルボニル基である場合の除去反応の条件と同様にし
て塩基と処理することにより脱離させることができる。
なおアリルオキシカルボニルの場合は、特にパラジウム
およびトリフエニルホスフインあるいはニツケルテトラ
カルボニルを使用して除去する方法が簡便で、副反応が
少なく実施することができる。

反応終了後、目的化合物は常法に従つて反応混合物から
単離することができる。例えば、再結晶、分取用薄層ク
ロマトグラフイー、カラムクロマトグラフイー等により
精製して、純品を得ることができる。

第２工程は、本庄らの方法（ケミカル・フアーマシユー
テイカル・ブルテイン，18,554（1970））に従つて製造
される２′,3′‐ジデオキシウリジン化合物（III）
と、溶媒の存在下又は非存在下に、脱酸剤及びハロゲン
化試薬とを反応させ、次いで、生成物を単離し、又は単
離することなく、アミン化合物と反応させ、所望によ
り、第１工程の所望の工程の記載に準じて脱保護するこ
とにより、２′,3′‐ジデオキシシチジン誘導体（II）
を製造する工程である。

溶媒を使用する場合の反応溶媒としては、反応を阻害し
ないものであれば特に限定はないが、好適には、酢酸エ
チル、プロピオン酸エチルのようなエステル類又はジク
ロルメタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素
類である。

使用される脱酸剤としては、有機塩基であれば、特に限
定はないが、好適には、ジエチルアニリン、ジメチルア
ニリンのような芳香族第三級アミン類又はトリエチルア
ミンのようなトリ低級アルキルアミン類である。

反応温度は、原料、溶媒の有無、使用溶媒の種類及び使
用するハロゲン化試薬により異なるが、通常は30℃乃至
200℃で、好適には、反応液の沸点で行われる。

反応時間は、原料、溶媒の有無、使用溶媒の種類、使用
するハロゲン化試薬及び反応温度により異なるが、通
常、10分乃至５時間であり、好適には20分乃至４時間で
ある。

反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従つて、反応
混合物から採取される。例えば、反応混合物に水と混和
しない有機溶媒を加え、水洗後、溶剤を留去することに
よつて得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常
法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフイー等に
よつて更に精製できる。

以下に実施例をあげて、更に詳しく述べる。

実施例１２′,3′‐ジデオキシシチジンオキシ塩化リン26.5mlに、ジエチルアニリン4.4mlを加
え、還流５分後、放冷し、この溶液を５′‐o-ベンゾイ
ル‐２′,3′‐ジデオキシウリジン3.0gを酢酸エチル2
6.5mlに懸濁した溶液に加えると直ちに溶けた。還流23
分後、溶媒を留去し、酢酸エチル100ml、氷水100mlを加
えて溶かし、酢酸エチル層を分取後、氷水100mlで２回
洗浄した。さらに氷水を含む５％炭酸水素ナトリウム水
溶液100mlで洗浄後、氷水100mlで２回洗浄した後、酢酸
エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、去し、溶
媒を留去して、4-クロロ‐５′‐o-ベンゾイル‐２′,
3′‐ジデオキシウリジンを得た。上記化合物を乾燥ク
ロロホルム180mlに溶かし、−10〜−15℃に冷却し、乾
燥アンモニアガスを１時間導通した。密栓をして室温に
３日間放置後、溶媒を留去すると、粗製５′‐o-ベンゾ
イル‐２′,3′‐ジデオキシシチジンが得られた。この
化合物をさらに、乾燥メタノール70mlに溶かし28％ナト
リウムメチラート溶液1.8mlを加えて、10分間還流を行
つた。溶媒を留去して、酢酸エチル50mlと水50mlに溶か
し、水層を分取し、更に酢酸エチル50mlで２回洗浄し
た。各酢酸エチル層を水30mlで順次逆抽出した後、水層
を合せて、一規定塩酸でpH7.0とした後に、CHP20P（ハ
イポーラスポリマー75〜150μ：三菱ケミカル社製）300
mlを詰めたカラムに通し、水で溶出した。表記化合物を
含む部分を濃縮し、凍結乾燥して1.1gの表記化合物を得
た。（54.9％）エタノール60mlで再結晶すると0.876g
（43.7％）が得られた。さらに母液を濃縮し、エタノー
ル10mlから結晶化させて第二結晶として、0.17gを得、
合せて1.046g（52.2％）の表記化合物を得た。なおここ
で得られた表記目的化合物の諸性質は前記ホルビツツら
の報告している化合物に完全に一致した。

実施例２ 4-クロロ‐５′‐o-ベンゾイル‐２′,3′‐
ジデオキシウリジン窒素気流下にオキシ塩化リン0.93mlとジエチルアニリン
1.59ml、酢酸エチル10mlの混液に、５′‐o-ベンゾイル
‐２′,3′‐ジデオキシウリジン316mgを加えて、加熱
還流100分行つた。溶媒を留去し、残留物に酢酸エチル2
0mlと氷水20mlを加え、酢酸エチル層を分取後、氷を含
む希塩酸水溶液、氷を含む炭酸水素ナトリウム水溶液、
氷水各15mlで順次洗浄後、酢酸エチル層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、去して、溶媒を留去した。残留物
をシリカゲルクロマトで分離精製し（１％メタノール‐
塩化メチレン溶液）、250mg（74.5％）の表記化合物を
得た。

NMRスペクトル（δin CDCl₃）:7.4〜8.3（6H,m,6-H,フ
エニル）、6.21（1H,d,J＝7.0cps,5-H）、6.00（1H,q,J
＝2.6,1′−Ｈ）、4.3〜4.7（3H,m,4′,5′−Ｈ）、1.7
〜2.8（4H,m,2′,3′−Ｈ）実施例３２′,3′‐ジデオキシシチジン実施例２の化合物250mgを乾燥クロロホルム20mlに溶か
し、−10〜−15℃に冷却して、乾燥アンモニアガスを15
分間導通した。密栓をして、室温に３日間放置した。溶
媒を留去すると、粗製５′‐o-ベンゾイル‐２′,3′‐
ジデオキシシチジンが得られた。この化合物を乾燥メタ
ノール10mlに溶かし、28％ナトリウムメチラート溶液0.
15mlを加え、10分間還流を行った。溶媒を留去して、酢
酸エチル10mlと水10mlに溶かし、水層を分散し、更に酢
酸エチル10mlで２回洗浄した。各酢酸エチル層を水5ml
で、順次逆抽出した。水層を合せて、一規定塩酸でpH7.
0とした後に、CHP-20P 40mlを詰めたカラムに通し、水
で溶出した。表記化合物を含む部分を濃縮し、凍結乾燥
して130mg（82.6％）の表記化合物を得た。エタノール4
mlで結晶化させ109mg（69.3％）が得られた。さらに母
液を濃縮してエタノール1mlで結晶化させて第二結晶と
して9mgを得、合せて118mg（75.3％）の表記目的化合物
を得た。なおここに得られた表記目的化合物の諸性質は
実施例１で得られた化合物と一致した。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、R¹は保護されていて
もよい水酸基又は置換された水酸基を示す。）を有する
化合物を、式YHを有する化合物（式中、Ｙは保護されて
いてもよいアミノ基又は置換されたアミノ基を示す。）
と反応させ、所望により、保護基を除去することを特徴
とする一般式（式中、Ｙは前記と同意義を示し、R²はR¹と同様の基を
示す。）で表わされる２′,3′‐ジデオキシシチジン誘
導体の製法。
【請求項２】一般式（式中、R¹は保護されていてもよい水酸基又は置換され
た水酸基を示す。）を有する化合物と、ハロゲン化試薬
とを反応させ、次いで、生成物を単離し、又は単離する
ことなく、式YHを有する化合物（式中、Ｙは保護されて
いてもよいアミノ基又は置換されたアミノ基を示す。）
と反応させ、所望により保護基を除去することを特徴と
する一般式（式中、Ｙは前記と同意義を示し、R²はR¹と同様の基を
示す。）で表わされる２′,3′‐ジデオキシシチジン誘
導体の製法。