JPH0686458B2

JPH0686458B2 - 新規なチェノ‐トリアゾロ‐ジアゼピン誘導体の製造法

Info

Publication number: JPH0686458B2
Application number: JP7358390A
Authority: JP
Inventors: ブラク，ピエール; エサヌ，アンドレ; ローラン，ジヤン‐ピエール; ローラン，アラン
Original assignee: ソシエテ・ド・コンセイユ・ド・ルシエルシエ・エ・ダアツプリカーシヨン・シヤンテイフイツク・（エス．セー．エール．アー．エス）
Priority date: 1990-03-26
Filing date: 1990-03-26
Publication date: 1994-11-02
Anticipated expiration: 2009-11-02
Also published as: JPH03275688A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、抗喘息剤、抗アレルギー剤及び胃腸保護剤
（protectors）として特に有用なチエノ−トリアゾロ−
ジアゼピンの新規誘導体の製造法に関する。

更に詳しくは、本発明は、次の式（Ｉ）：（式中、Ｙは酸素原子又は硫黄原子を表わし、Ｒは多く
てC₅までの低級直鎖アルケニル基；多くてC₂₀までの直
鎖又は分岐鎖アルキル基；多くてC₆までの環式基；アリ
ール基又はヘテロアリール基で置換された多くてC₅まで
の直鎖又は分岐鎖アルキル基；多くてC₅までのアルキル
基又は低級アルコキシ基、フェノキシ基、多くてC₅まで
の低級アルキルスルホニル基、弗素原子、塩素原子又は
トリフルオロメチル基の１個又は数個で置換されたフェ
ニル基；異種原子を含有する縮合した二環式残基；及び
フェニル基、ヘテロアリール基又は縮合した二環式基で
置換されたスルホニル基を表わす）で表わされるチエノ
−トリアゾロ−ジアゼピン誘導体及びその医薬的に許容
される塩の製造法に関する。

本発明の技術分野における先行技術文献としては米国特
許第4,621,083号明細書（又は欧州特許第176,927号明細
書）が挙げられ、それにはPAF（血小板活性化因子）−
拮抗活性を有するチエノ−トリアゾロ−ジアゼピンが記
載されている。

本発明の方法で製造された上記の式（Ｉ）で表わされる
新規化合物は、前記特許明細書に記載された前記のジア
ゼピン類のPAF−拮抗活性よりも10〜1000倍強いPAF−拮
抗活性を示し、しかもより一層有力な有効性も示す。

本発明の要旨によれば、次の式（Ｉ）（式中、Ｙは酸素原子又は硫黄原子を表わし、Ｒは多く
てC₅までの低級直鎖アルケニル基；多くてC₂₀までの直
鎖又は分岐鎖アルキル基；多くてC₆までの環式基；アリ
ール基又はヘテロアリール基で置換された多くてC₅まで
の直鎖又は分岐鎖アルキル基；多くてC₅までのアルキル
基又は低級アルコキシ基、フェノキシ基、多くてC₅まで
の低級アルキルスルホニル基、弗素原子、塩素原子又は
トリフルオロメチル基の１個又は数個で置換されたフェ
ニル基；異種原子を含有する縮合した二環式残基；及び
フェニル基、ヘテロアリール基又は縮合した二環式基で
置換されたスルホニル基を表わす）で表わされるチエノ
−トリアゾロ−ジアゼピン誘導体の製造法であって、次
式（Ａ）：（式中、Ｙは前記の意義を有する）で表わされるチエノ
−トリアゾロ−ジアゼピン化合物とＲ−Ｎ＝Ｃ＝Ｙ誘導
体（式中、Ｒ及びＹは前記の意義を有する）（Ｒ−Ｎ＝
Ｃ＝Ｙ誘導体の使用量は理論量好ましくは理論量よりわ
ずかに過剰である）とを窒素循環下にプロトン性溶媒中
で還流下1/2〜24時間反応させ、次いで得られた次式
（Ｂ）：（式中、Ｒ及びＹは前記の意義を有する）で表わされる
化合物とヒドラジン水和物（理論量好ましくは理論量よ
りわずかに過剰量を使用する）とを窒素循環下に非プロ
トン性溶媒中で０℃〜室温の温度で５分〜約１時間反応
させ、最後に、得られた次式（Ｃ）：（式中、Ｒ及びＹは前記の意義を有する）で表わされる
化合物とオルト酢酸トリ（低級アルキル）エステル（理
論当量より過剰量好ましくは４倍当量を使用する）とを
窒素循環下にプロトン性溶媒中で室温で15分〜３時間、
次いで還流下に1/2〜５時間環化反応させることからな
る前記チエノ−トリアゾロ−ジアゼピン誘導体の製造法
が提供される。前記のオルト酢酸トリ（低級アルキル）
エステルの低級アルキル基は（C₁〜C₆）アルキル基であ
り、特にエチル基が好ましい。

前記の式（Ａ）で表わされる出発原料化合物は、以下の
各工程（参考例Ｉ〜VIII）に記載のようにして製造でき
る。

参考例Ｉ２−クロロベンゾイルメチルシアニド（次式
の化合物）の製造。

−70℃で窒素循環下に置いた適当な反応器に、無水THF7
lと予め乾燥したシアノ酢酸115.9g（1.36モル）とを入
れた。次いで、ヘキサンに溶解したブチルリチウムの1.
6M溶液1,715m1（2.74モル）を滴加した。その間、温度
は−70℃から０℃迄上昇した。次いでこの反応混合物を
１時間攪拌した。その後、反応混合物を再度−70℃に冷
却し、これに、無水THF1に２−クロロベンゾイルクロ
リド120g（0.685モル）を溶解した溶液を滴加した。−7
0℃に保持しながら１時間攪拌した後、温度を１時間で
−70℃から０℃迄上昇させた。次いで1N-HC1溶液3lを滴
加し、数分間攪拌した後に、反応混合物をクロロホルム
で抽出した。有機層を10％炭酸水素ナトリウム水溶液で
洗滌し、次いで、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗滌し、
乾燥し、濾過し、次いで溶媒を蒸発させ残溜物135gを得
た。これにジイソプロピルエーテルを加えて再結晶を行
ない、生成物を濾過し、次いでヘキサンで洗滌し標題化
合物97.2g（収率79％）を得た。

参考例II ２−アミノ−３−（２−クロロベンゾイル）
−６−エトキシカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−
ピリド〔3,4-b〕チオフェン（次式の化合物）の製造冷却管を取り付けた2lエルレンマイヤースラスコに、メ
タノール550m1に溶解したＮ−カルボエトシキ−４−ピ
ペリドン85.5g（0.501モル）と前記参考例Ｉで製造した
化合物90g（0.501モル）と硫黄華19.3g（0.600モル）と
モルホリン44.4g（0.501モル）とを入れた。この混合物
を１時間還流させた。溶媒250m1を蒸発させた後に、生
成した所望の化合物の沈澱を濾過し、エタノールで洗滌
し、次いでジエチルエーテルで洗滌し、その後に乾燥し
て標題化合物155.4g（収率85％）得た。

参考例III ２−（ブロモアセトアミド）−３−（２−
クロロベンゾイル）−６−エトキシカルボニル−4,5,6,
7−テトラヒドロ−ピリド〔3,4-b〕チオフェン（次式の
化合物）の製造適当な装置及び分液ロートを備えた5l反応器に、クロロ
ホルム2.5lと前記参考例IIで製造した化合物146g（0.40
0モル）とを入れた。次いで、分液ロートに入れたブロ
モアセチルブロミド87.7g（0.43モル）を滴加した。反
応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで氷冷水300m1で
洗滌し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、その後に濾過した。得られた濾液からクロロホルム
を蒸発させ、次いで残溜物をエタノールで処理した。生
成した沈澱を濾過し、エタノールで洗滌し、次いでジエ
チルエーテルで洗滌し、その後に乾燥して標題化合物18
4.6g（収率95％）を得た。

参考例IV ２−アミノアセトアミド−３−（２−クロロ
ベンゾイル）−６−エトキシカルボニル−4,5,6,7−テ
トラヒドロ−ピリド〔3,4-b〕チオフェン（次式の化合
物）の製造ガス吹込み管を取り付けた5l反応器に前記参考例IIIで
製造した化合物174.8g（0.36モル）とTHF3lを入れた。
得られた懸濁液を０℃に冷却し、次いで予め水酸化カリ
ウムで乾燥したガス状アンモニアを加えた。アンモニア
の添加は８時間行なった（60gのアンモニアが吸収され
た）。得られた混合物を０℃で１夜攪拌し、その後に減
圧下でTHF2lを蒸発させ、次いで酢酸エチル750m1を加え
た。デカンテーション後に、有機層を10％塩化ナトリウ
ム水溶液300m1で１回、水300m1で３回それぞれ洗滌し、
次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、ロー
タリーエバポレーターで溶媒を一部蒸発させた。次いで
冷蔵庫中に一夜放置し沈澱物を生成させた。沈澱物を濾
過した後に、ジエチルエーテルで洗滌し、次いで乾燥し
標題化合物119gを得た。残りの有機層を濃縮し、次いで
ジエチルエーテル/THF混合物（容量比で3/1）1.5lで処
理し標題化合物14.6gを得た（全収率88％）。

参考例Ｖ５−（２−クロロフェニル）−８−エトキシ
カルボニル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピリド
〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2-f〕1,4−ジアゼピン−２
−オン（次式の化合物）の製造攪拌機、冷却装置及び加熱装置を備えた2l反応器を窒素
循環下に置き、これに前記参考例IVで製造した化合物12
6.6g（0.3モル）とピリジン800m1とを入れた。この反応
混合物を18時間攪拌した。出発原料が全部反応したこと
を確認した後に、ロータリーエバポレーターで減圧下に
ピリジンの一部を蒸発させた。

得られた油状物（暗褐色）をエタノール１に溶解し
た。氷浴中で冷却した後に、生成した沈澱を濾過し、エ
タノール及びジイソプロピルオキシドそれぞれで洗滌し
標題化合物101.3g（収率83.6％）を得た。

参考例VI ５−（２−クロロフェニル）−８−エトキシ
カルボニル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピリド
〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2-f〕1,4−ジアゼピン−２
−チオン（次式の化合物）の製造適当な諸装置を備えた3l反応器に、前記参考例Ｖで製造
した化合物93g（0.230モル）とピリジン1.75lとを入れ
た。上記化合物が溶解した後に、五硫化リン56.3g（0.2
5モル）を加え、次いでこの反応混合物を80〜85℃で３
時間攪拌した。その後、ピリジンを蒸発させ、得られた
残溜物を氷冷水で処理した。次いで、得られた混合物を
塩化メチレンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、塩化メチレンを蒸発させ、次いでジエチル
エーテルで処理した。次いで、得られた生成物を濾過
し、アセトニトリル700m1で処理した。得られた懸濁液
を60℃で30分間加熱し、次いで放置して冷却した。その
後、濾過し、アセトニトリルで洗滌し、次いでジエチル
エーテルで洗滌し、その後に乾燥し標題化合物80.2g
（収率83％）を得た。

参考例VII ５−（２−クロロフェニル）−6,7,8,9−テ
トラヒドロ−3H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2-
f〕1,4−ジアゼピン−２−チオン（次式の化合物）の製
造適当な装置を備えた2l反応器に前記参考例VIで製造した
化合物71.4g（0.17モル）とペレット状水酸化カリウム
（85％）116g（1.30モル）とエタノール／水（容量比で
19/1）混合物１とを入れた。反応混合物を18時間還流
させた。出発原料が全て反応したことを確認した後に、
エタノールを留去し、得られた残留物を氷冷水で処理し
た。次いで混合物をクロロホルムで２回抽出した。得ら
れた水層を酢酸でpH＝6.5に酸性にし、次いでこのpHを
炭酸水素ナトリウムを加えてpH＝7.5に調整した。生成
した沈澱物を濾過し、水で２回、エタノールで２回及び
エーテルで１回それぞれ順に洗浄し、次いで還流下でジ
クロロメタン／エタノール（容量比で3/1）の混合物500
m1で30分間洗浄した。次いで濾過した後に、ジエチルエ
ーテルで洗浄し、その後に減圧下で乾燥して標題化合物
47.3g（収率80％）を得た。

前記の式（Ａ）においてＹ＝０である原料化合物は、前
記の参考例Ｖで得られた化合物を脱保護剤と反応させる
ことによって得られる。

参考例VIII ５−（２−クロロフェニル）−6,7,8,9−
テトラヒドロ−3H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,
2-f〕1,4−ジアゼピン−２−オン（次式の化合物）の製
造加熱装置を備えた反応器を窒素循環下に置き、これに前
記参考例Ｖで製造した化合物94.5g（0.234モル）とペレ
ット状の90％水酸化カリウム152.1g（2.34モル）とエチ
レングリコールモノエチルエーテル900m1とを入れた。
この混合物を１時間にわたって還流温度まで加熱し、還
流を１時間維持した。次いで、得られた溶液を砕氷1.2k
gに加え、その後塩酸（ｄ＝1.18）でpH5.3に酸性化し
た。次いで炭酸カリウムを加えてpHを8.3に調整した。
次いでこの溶液を塩化メチレン500m1で３回抽出した。
得られた有機層を10％塩化ナトリウム水溶液450m1で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで
蒸発させた。得られた残溜物をジイソプロピルエーテル
で処理した。ジイソプロピルエーテルで洗浄した後に、
乾燥して標題化合物55.9g（収率72％）を得た。

本発明を以下の実施例により例証する。

実施例１６−（２−クロロフェニル）−９−〔４−（メトキシ）
フェニルチオカルバモイル〕−7,8,9,10−テトラヒドロ
−１−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,
2-f〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3-a〕1,4−ジアゼピン〔前
記の式（Ｉ）においてＹ＝S,R＝４−メトキシフェニル
基である化合物〕の製造。

第１工程:5−（２−クロロフェニル）−８−〔４−（メ
トキシ）フェニルチオカルバモイル〕−6,7,8,9−テト
ラヒドロ−3H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2-
f〕1,4−ジアゼピン−チオンの製造（式（Ａ）化合物か
ら式（Ｂ）の化合物の製造〕攪拌機及び冷却装置を備えた１反応器を窒素循環下に
置き、これに５−（２−クロロフェニル）−6,7,8,9−
テトラヒドロ−3H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,
2-f〕1,4−ジアゼピン−２−チオン（純度93％）40g
（0.115モル）とメタノール500m1とを入れた。その後、
生成した橙色懸濁液にｐ−メトキシフェニルイソチオシ
アネート18.5m1（0.123モル）を加え、次いで２時間還
流した。出発原料全部が反応したことを確認した後に、
混合物を冷却した。混合物を濾過し、得られた残留物を
エタノール、次いでジイソプロピルオキシドで順に洗浄
し、次いで65℃で１夜乾燥して標題化合物49g（収率83
％）を得た。

第２工程:5−（２−クロロフェニル）−８−〔４−（メ
トキシ）フェニルカルバモイル〕−２−ヒドラジノ−6,
7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピリド〔４′,3′,4,5〕チ
エノ〕3,2-f〕−1,4−ジアゼピンの製造〔式（Ｂ）の化
合物から式（ｃ）の化合物の製造〕攪拌機及び冷却装置を備えた１反応器を窒素循環下に
置き、これに５−（２−クロロフェニル）−８−〔４−
（メトキシ）フェニルチオカルバモイル〕−6,7,8,9−
テトラヒドロ−3H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,
2-f〕1,4−ジアゼピン−２−チオン40g（0.078モル）と
テトラヒドロフラン350m1とを入れた。その後に、この
混合物を10℃に冷却し、次いでヒドラジン水和物4.1m1
（0.081モル）を加えた。ヒドラジン水和物の添加は15
分以内で行なった。このようにして少量の暗色沈澱物を
有する赤褐色溶液を得、次いで濾過した。その後、濾過
からテトラヒドロフランの9/10を留去し、残留物に無水
エタノール400m1を加えた。無水エタノール添加後（aft
er priming）に沈澱が生成した。混合物を氷浴上で１時
間攪拌した。次いで沈澱物を濾過し、エタノールで洗浄
し、次いでジイソプロピルオキシドで洗浄し、その後に
減圧下に65℃で１夜乾燥して標題化合物29.7gを得た。
洗浄液は濃縮し、得られた残留物をエタノールで処理
し、濾過し、エタノール次いでジエチルエーテルで洗浄
して標題化合物4.5gを得た（全収率86％）第３工程:6−（２−クロロフェニル）−９−〔４−（メ
トキシ）フェニルチオカルバモイル〕−7,8,9,10−テト
ラヒドロ−１−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チ
エノ〕3,2-f〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3-a〕−1,4−ジア
ゼピンの製造〔式（ｃ）の化合物から式（Ｉ）の化合物
の製造〕攪拌機及び冷却装置を備えた１反応器を窒素循環下に
置き、これに５−（２−クロロフェニル）−８−〔４−
（メトキシ）フェニルチオカルバモイル〕−２−ヒドラ
ジノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピリド〔４′,3′:
4,5〕チエノ〔3,2-f〕−1,4−ジアゼピン25.5g（0.05モ
ル）と無水エタノール500m1とを入れた。次いで、オル
ト酢酸トリエチル37m1（0.20モル）を加えた。その30分
後に溶液は赤色になり、次いで２時間還流した（70℃で
沈澱が生成し始めた）。その後、混合物を10℃まで冷却
し、生成した沈澱物を濾過し、エタノール次いでジエチ
ルエーテルで順に洗浄し、次いで減圧下に90℃で乾燥し
て標題化合物24.6g（収率92％）を得た。融点:197〜204
℃；外観形状：淡ベージュ色粉末。

実施例１に記載のようにして以下の化合物を製造した。
尚、前記の式（Ｉ）においてＹ＝Ｓの場合の化合物は実
施例１に記載のようにして製造した。前記の式（Ｉ）に
おいてＹ＝０の場合の化合物は実施例１、工程１におい
て５−（２−クロロフェニル）−6,7,8,9−テトラヒド
ロ−3H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2-f〕1,4−
ジアゼピン−２−チオンに代えて５−（２−クロロフェ
ニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピリド〔４′,
3′:4,5〕チエノ〔3,2-f〕1,4−ジアゼピン−２−オン
を使用して反応を開始させ次いでイソチオシアネート誘
導体の代えて適当なイソシアネート誘導体を反応させた
以外は、実施例１に記載のようにして同一条件で反応を
３工程で行なった。

実施例２６−（２−クロロフェニル）−９−（４−メトキシ）フ
ェニルカルバモイル〕−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−
メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2-f〕
1,2,4−トリアゾロ〔4,3-a〕1,4−ジアゼピン〔前記の
式（Ｉ）においてＹ＝０、Ｒ＝４−メトキシフェニル基
である化合物〕融点:202℃；外観形状：淡黄白色粉末実施例３６−（２−クロロフェニル）−９−tert−ブチルカルバ
モイル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−メチル−4H−ピ
リド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2-f〕1,2,4−トリアゾ
ロ〔4,3-a〕1,4−ジアゼピン〔前記の式（Ｉ）において
Ｙ＝０、Ｒ＝tert−ブチル基である化合物〕融点:240〜245℃；外観形状：白色粉末実施例４６−（２−クロロフェニル）−９−tert−ブチルチオカ
ルバモイル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−メチル−4H
−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2-f〕1,2,4−トリ
アゾロ〔4,3-a〕1,4−ジアゼピン〔前記の式（Ｉ）にお
いてＹ＝Ｓ、Ｒ＝tert−ブチル基である化合物〕融点:189℃；外観形状：白色粉末実施例５６−（２−クロロフェニル）−９−ヘキサデシルチオカ
ルバモイル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−メチル−4H
−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2-f〕1,2,4−トリ
アゾロ〔4,3-a〕1,4−ジアゼピン〔前記の式（Ｉ）にお
いてＹ＝Ｓ、Ｒ＝ヘキサデシル基である化合物〕融点:168〜170℃；外観形状：無定形白色粉末実施例６６−（２−クロロフェニル）−９−イソプロピルカルバ
モイル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−メチル−4H−ピ
リド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2-f〕1,2,4−トリアゾ
ロ〔4,3-a〕1,4−ジアゼピン〔前記の式（Ｉ）において
Ｙ＝０、Ｒ＝イソプロピル基である化合物〕融点:214℃；外観形状：白色粉末実施例７６−（２−クロロフェニル）−９−イソプロピルチオカ
ルバモイル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−メチル−4H
−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2-f〕1,2,4−トリ
アゾロ〔4,3-a〕1,4−ジアゼピン〔前記の式（Ｉ）にお
いてＹ＝Ｓ、Ｒ＝イソプロピル基である化合物〕融点:205〜206℃；外観形状：白色粉末実施例８６−（２−クロロフェニル）−９−（3,4,5−トリメト
キシ）フェニルカルバモイル−7,8,9,10−テトラヒドロ
−１−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,
2-f〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3-a〕1,4−ジアゼピン〔前
記の式（Ｉ）においてＹ＝０、Ｒ＝3,4,5−トリメトキ
シフェニル基である化合物〕融点:176〜179℃；外観形状：淡黄白色粉末実施例９６−（２−クロロフェニル）−９−（3,4,5−トリメト
キシ）フェニルチオカルバモイル−7,8,9,10−テトラヒ
ドロ−１−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ
〔3,2-f〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3-a〕1,4−ジアゼピン
〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝Ｓ、Ｒ＝3,4,5−トリメ
トキシフェニル基である化合物〕融点:184℃；外観形状：白色粉末実施例10 ６−（２−クロロフェニル）−９−（tert−ブチル）フ
ェニルカルバモイル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−メ
チル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2-f〕1,
2,4−トリアゾロ〔4,3-a〕1,4−ジアゼピン〔前記の式
（Ｉ）においてＹ＝０、Ｒ＝４−tert−ブチルフェニル
基である化合物〕融点:218〜220℃；外観形状：淡黄白色粉末実施例11 ６−（２−クロロフェニル）−９−（４−tert−ブチ
ル）フェニルチオカルバモイル−7,8,9,10−テトラヒド
ロ−１−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ
〔3,2-f〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3-a〕1,4−ジアゼピン
〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝Ｓ、Ｒ＝４−tert−ブチ
ルフェニル基である化合物〕融点:225〜226℃；外観形状：白色粉末実施例12 ６−（２−クロロフェニル）−９−（２−トリフルオロ
メチル）フェニルチオカルバモイル−7,8,9,10−テトラ
ヒドロ−１−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエ
ノ〔3,2-f〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3-a〕1,4−ジアゼピ
ン〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝Ｓ、Ｒ＝２−トリフル
オロメチルフェニル基である化合物〕融点:179〜180℃；外観形状：白色粉末実施例13 ６−（２−クロロフェニル）−９−（３−トリフルオロ
メチル）フェニルチオカルバモイル−7,8,9,10−テトラ
ヒドロ−１−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエ
ノ〔3,2-f〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3-a〕1,4−ジアゼピ
ン〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝Ｓ、Ｒ＝３−トリフル
オロメチルフェニル基である化合物〕融点:169〜170℃；外観形状：白色粉末実施例14 ６−（２−クロロフェニル）−９−（４−トリフルオロ
メチル）フェニルカルバモイル−7,8,9,10−テトラヒド
ロ−１−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ
〔3,2-f〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3-a〕1,4−ジアゼピン
〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝０、Ｒ＝４−トリフルオ
ロメチルフェニル基である化合物〕融点:212〜217℃；外観形状：淡ベージュ色粉末実施例15 ６−（２−クロロフェニル）−９−（４−トリフルオロ
メチル）フェニルチオカルバモイル−7,8,9,10−テトラ
ヒドロ−１−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエ
ノ〔3,2-f〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3-a〕1,4−ジアゼピ
ン〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝Ｓ、Ｒ＝４−トリフル
オロメチルフェニル基である化合物〕融点:179〜180℃；外観形状：白色粉末実施例16 ６−（２−クロロフェニル）−９−（４−フルオロ）フ
ェニルチオカルバモイル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１
−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2-
f〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3-a〕1,4−ジアゼピン〔前記
の式（Ｉ）においてＹ＝Ｓ、Ｒ＝４−フルオロフェニル
基である化合物〕融点:179〜180℃；外観形状：淡黄白色粉末実施例17 ６−（２−クロロフェニル）−９−（2,3−ジクロロ）
フェニルカルバモイル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−
メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2-f〕
1,2,4−トリアゾロ〔4,3-a〕1,4−ジアゼピン〔前記の
式（Ｉ）においてＹ＝０、Ｒ＝2,3−ジクロロフェニル
基である化合物〕融点:200〜204℃；外観形状：白色粉末実施例18 ６−（２−クロロフェニル）−９−（４−フェノキシ）
フェニルカルバモイル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−
メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2-f〕
1,2,4−トリアゾロ〔4,3-a〕1,4−ジアゼピン〔前記の
式（Ｉ）においてＹ＝０、Ｒ＝４−フェノキシフェニル
基である化合物〕融点:187〜193℃；外観形状：白色粉末実施例19 ６−（２−クロロフェニル）−９−（α−メチル）フェ
ネチルチオカルバモイル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１
−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2-
f〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3-a〕1,4−ジアゼピン〔前記
の式（Ｉ）においてＹ＝Ｓ、Ｒ＝（α−メチル）フェネ
チル基である化合物〕融点:210〜214℃；外観形状：白色粉末実施例20 ６−（２−クロロフェニル）−９−（β−メチル）フェ
ネチルチオカルバモイル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１
−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2-
f〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3-a〕1,4−ジアゼピン〔前記
の式（Ｉ）においてＹ＝Ｓ、Ｒ＝（β−メチル）フェネ
チル基である化合物〕融点:200℃；外観形状：淡黄白色粉末実施例21 ６−（２−クロロフェニル）−９−（４−メチルスルホ
ニル）フェニルチオカルバモイル−7,8,9,10−テトラヒ
ドロ−１−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ
〔3,2-f〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3-a〕1,4−ジアゼピン
〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝Ｓ、Ｒ＝（４−メチルス
ルホニル）フェニル基である化合物〕融点:214〜215℃；外観形状：淡ベージュ色粉末実施例22 ６−（２−クロロフェニル）−９−（2,4−ジ−tert−
ブチル）フェニルチオカルバモイル−7,8,9,10−テトラ
ヒドロ−１−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエ
ノ〔3,2-f〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3-a〕1,4−ジアゼピ
ン〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝Ｓ、Ｒ＝（2,4−ジ−t
ert−ブチル）フェニル基である化合物〕融点:146〜148℃；外観形状：淡ベージュ色粉末実施例23 ６−（２−クロロフェニル）−９−ベンジルカルバモイ
ル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−メチル−4H−ピリド
〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2-f〕1,2,4−トリアゾロ
〔4,3-a〕1,4−ジアゼピン〔前記の式（Ｉ）においてＹ
＝０、Ｒ＝ベンジル基である化合物〕融点:246〜249℃；外観形状：淡黄白色粉末実施例24 ６−（２−クロロフェニル）−９−（２−フルフリル）
チオカルバモイル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−メチ
ル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2-f〕1,2,4
−トリアゾロ〔4,3-a〕1,4−ジアゼピン〔前記の式
（Ｉ）においてＹ＝Ｓ、Ｒ＝２−フルフリル基である化
合物〕融点:174℃；外観形状：淡黄色粉末実施例25 ６−（２−クロロフェニル）−９−（３−キノリル）チ
オカルバモイル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−メチル
−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2-f〕1,2,4−
トリアゾロ〔4,3-a〕1,4−ジアゼピン〔前記の式（Ｉ）
においてＹ＝Ｓ、Ｒ＝３−キノリル基である化合物〕融点:192〜193℃；外観形状：淡ベージュ色粉末実施例26 ６−（２−クロロフェニル）−９−シクロヘキシルチオ
カルバモイル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−メチル−
4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2-f〕1,2,4−ト
リアゾロ〔4,3-a〕1,4−ジアゼピン〔前記の式（Ｉ）に
おいてＹ＝Ｓ、Ｒ＝シクロヘキシル基である化合物〕融点:209〜214℃；外観形状：白色粉末実施例27 ６−（２−クロロフェニル）−９−シクロヘキシルカル
バモイル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−メチル−4H−
ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2-f〕1,2,4−トリア
ゾロ〔4,3-a〕1,4−ジアゼピン〔前記の式（Ｉ）におい
てＹ＝０、Ｒ＝シクロヘキシル基である化合物〕融点:220℃；外観形状：淡黄白色粉末実施例28 ６−（２−クロロフェニル）−９−アリルチオカルバモ
イル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−メチル−4H−ピリ
ド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2-f〕1,2,4−トリアゾロ
〔4,3-a〕1,4−ジアゼピン〔前記の式（Ｉ）においてＹ
＝Ｓ、Ｒ＝アリル基である化合物〕融点:224〜226℃；外観形状：淡黄白色粉末実施例29 ６−（２−クロロフェニル）−９−（2,4−ジフルオ
ロ）フェニルカルバモイル−7,8,9,10−テトラヒドロ−
１−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2-
f〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3-a〕1,4−ジアゼピン〔前記
の式（Ｉ）においてＹ＝０、Ｒ＝2,3−ジフルオロフェ
ニル基である化合物〕融点:245〜250℃；外観形状：白色粉末実施例30 ６−（２−クロロフェニル）−９−（フェニルスルホニ
ル）チオカルバモイル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−
メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2-f〕
1,2,4−トリアゾロ〔4,3-a〕1,4−ジアゼピン〔前記の
式（Ｉ）においてＹ＝Ｓ、Ｒ＝フェニルスルホニル基で
ある化合物〕融点:205℃；外観形状：白色粉末実施例31 ６−（２−クロロフェニル）−９−（２−フリルスルホ
ニル）チオカルバモイル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１
−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2-
f〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3-a〕1,4−ジアゼピン〔前記
の式（Ｉ）においてＹ＝Ｓ、Ｒ＝２−フリルスルホニル
基である化合物〕融点:222〜226℃；外観形状：淡ベージュ色粉末実施例32 ６−（２−クロロフェニル）−９−（２−チエニルスル
ホニル）カルバモイル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−
メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2-f〕
1,2,4−トリアゾロ〔4,3-a〕1,4−ジアゼピン〔前記の
式（Ｉ）においてＹ＝０、Ｒ＝２−チエニルスルホニル
基である化合物〕融点:233℃；外観形状：白色粉末実施例33 ６−（２−クロロフェニル）−９−（２−ピロリルスル
ホニル）チオカルバモイル−7,8,9,10−テトラヒドロ−
１−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2-
f〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3-a〕1,4−ジアゼピン〔前記
の式（Ｉ）においてＹ＝Ｓ、Ｒ＝２−ピロリルスルホニ
ル基である化合物〕融点:211〜213℃；外観形状：白色粉末実施例34 ６−（２−クロロフェニル）−９−（３−ピリジルスル
ホニル）カルバモイル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−
メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2-f〕
1,2,4−トリアゾロ〔4,3-a〕1,4−ジアゼピン〔前記の
式（Ｉ）においてＹ＝０、Ｒ＝３−ピリジルスルホニル
基である化合物〕融点:184〜189℃；外観形状：淡ベージュ色粉末実施例35 ６−（２−クロロフェニル）−９−（４−キノリルスル
ホニル）チオカルバモイル−7,8,9,10−テトラヒドロ−
１−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2-
f〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3-a〕1,4−ジアゼピン〔前記
の式（Ｉ）においてＹ＝Ｓ、Ｒ＝４−キノリルスルホニ
ル基である化合物〕融点:240〜253℃；外観形状：白色粉末実施例36 ６−（２−クロロフェニル）−９−（４−モルホリニル
スルホニル）カルバモイル−7,8,9,10−テトラヒドロ−
１−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2-
f〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3-a〕1,4−ジアゼピン〔前記
の式（Ｉ）においてＹ＝０、Ｒ＝４−モルホリニルスル
ホニル基である化合物〕融点:207〜211℃；外観形状：白色粉末毒性本発明の方法で製造した前記の式（Ｉ）で表わされるチ
エノ−トリアゾロ−ジアゼピン誘導体はいずれもマウス
に投与量1g/kg（体重）の経口投与では毒性は認められ
なかった。マウスでの腹腔（IP）投与では、実施例10、
17、18及び33の化合物のみがLD₅₀値0.4〜1g/kg（体重）
を示したが、他の化合物は全で投与量1g/kg（体重）で
毒性は認められなかった。

薬理試験本発明の方法で製造した前記の式（Ｉ）で表わされるチ
エノ−トリアゾロ−ジアゼピン誘導体について種々の薬
理試験を行なった。薬理試験の概要は以下の通りであ
る。

１）PAFで誘発させた血小板凝集に対する凝集抑制作用この試験は「Lab.Invest.」，48,98（1980）（R.KINLOU
GH.RATHBON,J.P.CAZENAVE,M.PACKHAM及びF.MUSTARDらの
論文）の方法に従って行なった。この試験にはニュージ
ーランドウサギ（平均体重5kgの雄性ニュージーランド
ウサギ）を使用した。

グラフ記録計を連結したchrono−Log Coulronics凝集検
出計（agregometer）を用いて57℃で行なった。測定結
果（分子濃度の単位）は第Ｉ表の中央の欄に示した。

２）ベンゾジアゼピン受容体に対する結合の抑制作用先の試験の対象（interest）はこの試験で得られた結果
に依存する。

すなわち、本発明の化合物はベンゾジアゼピンに似た構
造を有するので、血小板の凝集が抑制される投与量で特
定のベンゾジアゼピン活性が現われないかどうかを確認
することが重要である。

従って、本試験はMOHLER H.とRICHARD J.G.の方法〔「N
ature」，294,763−765（1981）「試験管内（in vitr
o）での作動薬（agonist）と拮抗薬（antagonist）のベ
ンゾジアゼピン受容体に対する相互作用」という題目の
論文〕に従って行なった。

この試験は、トレーサー（tracer）として³H‐RO-15-47
88と³H‐RO-5-4864（NEN）を使用し、対照拮抗薬として
RO-15-4788とRO-5-4864を使用して、４℃で1.5時間保持
（incubate）したラットの脳で行なった。尚、RO-15-47
88及びRO-5-4864はロッシュ（Roche）社が製造した化合
物であり、ベンゾジアゼピン受容体の対照拮抗薬であ
る。また³H‐RO-15-4788及び³H‐RO-5-4864はそれぞれ
上記の化合物をトリチウム化した化合物である。

得られた結果を第Ｉ表の右欄に分子濃度の単位で示した
尚、表中のBDZはベンゾジアゼピンを意味する。

３）PAFで誘発した気管支痙攣に対する作用「Eur.J.Pharmacol.」，127,83-95（1986）〔S.DESQUAN
D,C.TOUAY,J.RANDON,V.LAGENTE,B.VILAIN,I.MARIDONNEA
U-PARINT,A.ETIENNE,J.LEFORT,P.BRAQUET及びB.VARGAFT
IGらの“Interference of BN 52021（Ginkolide B）wit
h the bronchopulmonary effects of PAF-acether in t
he guinea-pig"という題目の論文〕に従って、麻酔をか
けたモルモットにPAFを静脈内投与し白血球減少症と血
小板減少症を伴なった気管支狭窄を誘発させた。

次いで、ウレタン（2g/体重kg、IP投与）で麻酔をかけ
た雄性ハートレー・モルモット（体重400〜450g）（チ
ャールズ・リバー種）を気管切開し、呼吸ポンプを用い
て70〜80回／分、１回当りの送気量：空気1m1/体重100g
の条件で強制呼吸にかけた。薬剤注入用のカテーテルを
頚静脈に挿入し、血液採取用のカテーテルを頚動脈に挿
入した。KonzettとＲsslerの方法に従って初期抵抗を
水柱10cmの圧力下に一定に保ち、気管支痙攣用の交換機
（transducor）:UGO BASIREと記録計（enregistror）:G
EMINIとを用いて過剰の空気を測定した。モルモットに
はその自然呼吸を抑制するためにパンクロニウム（pan
curonium）〔パブロン（Pavulon）〕を静脈内（IV）投
与した。

本発明の方法で製造した前記の式（Ｉ）で表わされるチ
エノ−トリアゾロ−ジアゼピン誘導体と対照化合物WEB2
086（前記ベーリンガー社特許；米国特許第4,621,083号
参照）とをそれぞれ、粘稠な水懸濁物として調製し、経
口投与し、その１時間後にPAFで刺激した。

気管支狭窄は次式：（式中、Ａはmm表示の誘発された気管支狭窄を表わし、
Ｂはmm表示の最大気管支狭窄を表わす）で表わされる気
管支狭窄率を算出することによって評価した。

投与形態−投与薬量ヒトの治療においては、本発明の方法で製造される前記
の式（Ｉ）で表わされるチエノ−トリアゾロ−ジアゼピ
ン誘導体は経口投与によって投与するのが好ましい。好
ましい投与剤形としては錠剤、ゼラチンカプセル剤等が
挙げられる。上記の場合には投与薬量は通常１日当り
（per diem）50mg〜500mgである。

単位投与量は、適当な担持及び薬剤を一緒にして50mgで
あるのが好ましい。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ローラン，ジヤン‐ピエールフランス国．75015・パリ．リユ・ブロメ. 159 (72)発明者ローラン，アランフランス国．91120・パレイゾー．リユ・デ・ピヴエルト・10

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次の式（Ｉ）：（式中、Ｙは酸素原子又は硫黄原子を表わし、Ｒは多く
てC₅までの低級直鎖アルケニル基；多くてC₂₀までの直
鎖又は分岐鎖アルキル基；多くてC₆までの環式基；アリ
ール基又はヘテロアリール基で置換された多くてC₅まで
の直鎖又は分岐鎖アルキル基；多くてC₅までのアルキル
基又は低級アルコキシ基、フェノキシ基、多くてC₅まで
の低級アルキルスルホニル基、弗素原子、塩素原子又は
トリフルオロメチル基の１個又は数個で置換されたフェ
ニル基；異種原子を含有する縮合した二環式残基；及び
フェニル基、ヘテロアリール基又は縮合した二環式基で
置換されたスルホニル基を表わす）で表わされるチエノ
−トリアゾロ−ジアゼピン誘導体の製造法であって、次
式（Ａ）：（式中、Ｙは前記の意義を有する）で表わされるチエノ
−トリアゾロ−ジアゼピン化合物とＲ−Ｎ＝Ｃ＝Ｙ誘導
体（式中、Ｒ及びＹは前記の意義を有する）とを窒素循
環下にプロトン性溶媒中で還流下1/2〜24時間反応さ
せ、次いで得られた次式（Ｂ）：（式中、Ｒ及びＹは前記の意義を有する）で表わされる
化合物とヒドラジン水和物とを窒素循環下に非プロトン
性溶媒中で０℃〜室温の温度で５分〜約１時間反応さ
せ、最後に、得られた次式（Ｃ）：（式中、Ｒ及びＹは前記の意義を有する）で表わされる
化合物とオルト酢酸トリ（低級アルキル）エステルとを
窒素循環下にプロトン性溶媒中で室温で15分〜３時間、
次いで還流下に1/2〜５時間環化反応させることからな
る前記チエノ−トリアゾロ−ジアゼピン誘導体の製造
法。
【請求項２】前記オルト酢酸トリ（低級アルキル）エス
テルがオルト酢酸トリエチルである前記請求項１記載の
方法