JPH0692307B2 - アデニン誘導体の治療的適用 - Google Patents
アデニン誘導体の治療的適用Info
- Publication number
- JPH0692307B2 JPH0692307B2 JP61097811A JP9781186A JPH0692307B2 JP H0692307 B2 JPH0692307 B2 JP H0692307B2 JP 61097811 A JP61097811 A JP 61097811A JP 9781186 A JP9781186 A JP 9781186A JP H0692307 B2 JPH0692307 B2 JP H0692307B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- adenine
- virus
- compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N adenyl group Chemical class N1=CN=C2N=CNC2=C1N GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract description 14
- 241000700605 Viruses Species 0.000 abstract description 11
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 53
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 9
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 9
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 7
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 7
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 6
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 cyclic ester Chemical class 0.000 description 6
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 5
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 5
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- ODZBBRURCPAEIQ-DJLDLDEBSA-N Brivudine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C=CBr)=C1 ODZBBRURCPAEIQ-DJLDLDEBSA-N 0.000 description 4
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 3
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GSLQFBVNOFBPRJ-YFKPBYRVSA-N (2s)-3-(6-aminopurin-9-yl)propane-1,2-diol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C[C@H](O)CO GSLQFBVNOFBPRJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- MXHRCPNRJAMMIM-SHYZEUOFSA-N 2'-deoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 MXHRCPNRJAMMIM-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000713862 Moloney murine sarcoma virus Species 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 2
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 2
- FZXSSJIKXCFPDP-UHFFFAOYSA-N chloro(dichlorophosphoryl)methane Chemical compound ClCP(Cl)(Cl)=O FZXSSJIKXCFPDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- MXHRCPNRJAMMIM-UHFFFAOYSA-N desoxyuridine Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 MXHRCPNRJAMMIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 238000004816 paper chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSLQFBVNOFBPRJ-RXMQYKEDSA-N (2r)-3-(6-aminopurin-9-yl)propane-1,2-diol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C[C@@H](O)CO GSLQFBVNOFBPRJ-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZASVMSVZAJSKG-VAOFZXAKSA-N 1-[(2S,4S,5R)-2-(2-bromoethenyl)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(C=CBr)N1C(=O)NC(=O)C=C1 VZASVMSVZAJSKG-VAOFZXAKSA-N 0.000 description 1
- MXHRCPNRJAMMIM-ULQXZJNLSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-tritiopyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C([3H])=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 MXHRCPNRJAMMIM-ULQXZJNLSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-BIIVOSGPSA-N 2'-deoxythymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- LNSNHUUHIDLEOY-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-7h-purin-2-yl)propane-1,2-diol Chemical compound NC1=NC(CC(O)CO)=NC2=C1NC=N2 LNSNHUUHIDLEOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCZOVUJWOBSMSS-UHFFFAOYSA-N 5-[(6-aminopurin-9-yl)methyl]-5-methyl-3-methylideneoxolan-2-one Chemical compound C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1CC1(C)CC(=C)C(=O)O1 FCZOVUJWOBSMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHIULBJJKFDJPR-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CCC1=CNC(=O)NC1=O RHIULBJJKFDJPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282552 Chlorocebus aethiops Species 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 1
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 1
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000702263 Reovirus sp. Species 0.000 description 1
- 206010043275 Teratogenicity Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 1
- 241000711975 Vesicular stomatitis virus Species 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N Vidarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- SUPKOOSCJHTBAH-UHFFFAOYSA-N adefovir Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2CCOCP(O)(O)=O SUPKOOSCJHTBAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000003583 cytomorphological effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- UOEFFQWLRUBDME-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylmethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 UOEFFQWLRUBDME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000001700 effect on tissue Effects 0.000 description 1
- 230000001779 embryotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000238 embryotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- AFQIYTIJXGTIEY-UHFFFAOYSA-N hydrogen carbonate;triethylazanium Chemical compound OC(O)=O.CCN(CC)CC AFQIYTIJXGTIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000007886 mutagenicity Effects 0.000 description 1
- 231100000299 mutagenicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 231100000211 teratogenicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 1
- 229960003636 vidarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Virology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は新規なウイルス疾患用治療剤、その製法および
用途に関する。
用途に関する。
発明の背景 ある種の、アデニンの置換アルキル誘導体は著しい抗ウ
イルス活性を示すことが知られている。かかるアデニン
誘導体には米国特許第4230708号記載の９−（Ｓ）−
（2,3−ジヒドロキシプロピル）アデニン、ホーリィら
〔コレクション・オブ・チェッコスロバーク・ケミカル
・コミュニケーション（Holy et al.,Coll.Czech.Chem.
Comm.）47巻1392〜1407頁1982年〕開示のＤ−エリタデ
ニン、米国特許出願第658438号開示の３−（アデニン−
９−イル）−２−ヒドロキシプロパン酸エステルなどが
ある。
イルス活性を示すことが知られている。かかるアデニン
誘導体には米国特許第4230708号記載の９−（Ｓ）−
（2,3−ジヒドロキシプロピル）アデニン、ホーリィら
〔コレクション・オブ・チェッコスロバーク・ケミカル
・コミュニケーション（Holy et al.,Coll.Czech.Chem.
Comm.）47巻1392〜1407頁1982年〕開示のＤ−エリタデ
ニン、米国特許出願第658438号開示の３−（アデニン−
９−イル）−２−ヒドロキシプロパン酸エステルなどが
ある。
これらのアデニン誘導体は抗ウイルス剤として広範なス
ペクトルを示すとされているが、その抗ウイルス活性
は、主として麻疹ウイルス、パラインフルエンザウイル
スおよび水ほう性口内炎ウイルスのようなRNAウイルス
に対するものであって、DNAウイルスについては唯１つ
のウイルス、すなわちワクシニアウイルスのみに対し多
少の作用が認められるに過ぎず、単純ヘルペス、帯状ヘ
ルペスのような大多数のDNAウイルスに対する活性はか
なり少ないか、または全く認められない。
ペクトルを示すとされているが、その抗ウイルス活性
は、主として麻疹ウイルス、パラインフルエンザウイル
スおよび水ほう性口内炎ウイルスのようなRNAウイルス
に対するものであって、DNAウイルスについては唯１つ
のウイルス、すなわちワクシニアウイルスのみに対し多
少の作用が認められるに過ぎず、単純ヘルペス、帯状ヘ
ルペスのような大多数のDNAウイルスに対する活性はか
なり少ないか、または全く認められない。
したがって、主としてDNA−ウイルスに対し抗ウイルス
活性を有する抗ウイルスアデニン誘導体が必要であり、
かかる活性を有するアデニン誘導体および治療用組成物
を提供することが本発明の主目的である。
活性を有する抗ウイルスアデニン誘導体が必要であり、
かかる活性を有するアデニン誘導体および治療用組成物
を提供することが本発明の主目的である。
発明の詳説 本発明に従えば、ある種のホスホニルメトキシアルキル
アデニンがワクシニアおよびヘルペスウイルスのような
数種のDNA−ウイルスに対し著しい抗ウイルス活性を示
すが、大多数のRNA−ウイルスに対し不活性であり、か
つ宿主細胞に対する毒性が低いことが判明した。これ
は、抗ウイルス活性が限られた数のアデニン誘導体によ
ってのみ示されること、およびホスホニルメトキシ基の
導入が抗ウイルス活性のかかる著しい変化を誘発するこ
とが予想できないことからみて、驚くべきことである。
アデニンがワクシニアおよびヘルペスウイルスのような
数種のDNA−ウイルスに対し著しい抗ウイルス活性を示
すが、大多数のRNA−ウイルスに対し不活性であり、か
つ宿主細胞に対する毒性が低いことが判明した。これ
は、抗ウイルス活性が限られた数のアデニン誘導体によ
ってのみ示されること、およびホスホニルメトキシ基の
導入が抗ウイルス活性のかかる著しい変化を誘発するこ
とが予想できないことからみて、驚くべきことである。
本発明のホスホニルメトキシアルキルアデニンは式： 〔式中、R1はヒドロキシで置換されていることもある低
級アルキレン、特にメチレン、−CH（OH）−CH2−また
は＝CH−CH2OH、R2はヒドロキシを意味する。場合によ
り、R1およびR2は相互に連結して環状エステルを形成す
る。〕 で示すことができる。該化合物は遊離酸形またはアルカ
リ金属、アンモニウムまたはアミン塩のような塩形とす
ることができる。
級アルキレン、特にメチレン、−CH（OH）−CH2−また
は＝CH−CH2OH、R2はヒドロキシを意味する。場合によ
り、R1およびR2は相互に連結して環状エステルを形成す
る。〕 で示すことができる。該化合物は遊離酸形またはアルカ
リ金属、アンモニウムまたはアミン塩のような塩形とす
ることができる。
R1がメチレンである化合物を除き、式〔Ｉ〕の化合物の
大部分は不斉炭素原子を有し、１つ以上の光学対掌形で
存在する。かかる場合、該化合物の（Ｓ）形およびラセ
ミ体（RS）形だけが十分な抗ウイルス活性を示しうるこ
とに注目すべきである。式〔Ｉ〕の化合物のうち、最良
の抗ウイルス活性は（Ｓ）−９−（３−ヒドロキシ−２
−ホスホニルメトキシプロピル）アデニンによって示さ
れる。
大部分は不斉炭素原子を有し、１つ以上の光学対掌形で
存在する。かかる場合、該化合物の（Ｓ）形およびラセ
ミ体（RS）形だけが十分な抗ウイルス活性を示しうるこ
とに注目すべきである。式〔Ｉ〕の化合物のうち、最良
の抗ウイルス活性は（Ｓ）−９−（３−ヒドロキシ−２
−ホスホニルメトキシプロピル）アデニンによって示さ
れる。
式〔Ｉ〕の誘導体の大半は公知化合物（英国特許A-2134
907参照）である。したがって、化合物自体およびその
化学合成は本発明の一部ではない。
907参照）である。したがって、化合物自体およびその
化学合成は本発明の一部ではない。
該誘導体は一般に少なくとも２つの経路に従い、すなわ
ち（Ａ）９−（ヒドロキシアルキル）アデニンをクロロ
メタンホスホニルクロライドと縮合し、ついでアルカリ
加水分解するか（英国特許A-2134907）、または（Ｂ）
９−（ヒドロキシアルキル）アデニンをｐ−トルエンス
ルホニルオキシメチレンリン酸ジエステルと縮合し、つ
いで該エステル基をトリメチルヨードシランで除去する
ことで製造することができる。ラセミ体混合物は製造の
前後にその成分に分離することができ、生成物が遊離酸
である場合、アルカリ金属、アンモニアまたはアミンと
の反応によって塩に変換することができる。
ち（Ａ）９−（ヒドロキシアルキル）アデニンをクロロ
メタンホスホニルクロライドと縮合し、ついでアルカリ
加水分解するか（英国特許A-2134907）、または（Ｂ）
９−（ヒドロキシアルキル）アデニンをｐ−トルエンス
ルホニルオキシメチレンリン酸ジエステルと縮合し、つ
いで該エステル基をトリメチルヨードシランで除去する
ことで製造することができる。ラセミ体混合物は製造の
前後にその成分に分離することができ、生成物が遊離酸
である場合、アルカリ金属、アンモニアまたはアミンと
の反応によって塩に変換することができる。
前記したように、式〔Ｉ〕の誘導体は宿主細胞に対する
毒性が低い。組織培養細胞についてのこれら誘導体の細
胞毒性作用は100、200または400μg/ml以上の濃度、す
なわち、活性ウイルス抑制濃度よりも非常に高い濃度で
観察されるだけである（以下の第２表参照）。さらに、
式〔Ｉ〕の誘導体はレオウイルス、ラブドウイルス、パ
ラミクソウイルス、エンテロウイルス等の大半のRNAウ
イルスによって感染された組織培養細胞には効果がな
い。しかし、いくつかの該誘導体はマウス中で肉腫性腫
瘍を誘発するモロニーマウス肉腫ウイルス、すなわちレ
トロウイルスに対し、非常に活性である（第３表参
照）。したがって、該誘導体はレトロウイルス全般に有
効であると思われる。式〔Ｉ〕の化合物の主要な標的は
ワクシニアウイルス、単純ヘルペスウイルス等のDNAウ
イルスによって形成される。かかる化合物は、全ていく
つかの株の単純ヘルペスウイルス・タイプ１および２の
複製を抑制する（第４表参照）。ヘルペスウイルスによ
って引起された病気の治療用組成物に使用される公知の
化合物、例えばアシクロビル、（Ｅ）−５−（２−ブロ
モビニル）−２′−デオキシウリジンおよび５−ヨード
−２′−デオキシウリジンと比較すると、式〔Ｉ〕の化
合物は効果がやや低いが、かかる化合物の欠点、すなわ
ちアシクロビルの低い溶解度、５−ヨード−２′−デオ
キシウリジンの突然変異誘発性、奇形発性、胎芽毒性お
よび発がん性作用を欠いている。式：〔Ｉ〕の化合物の
重要かつ実質的な特徴は、チミジンキナーゼ誘発活性を
欠いているこれらヘルペスウイルス株（TK-株）に対す
るその効果である。チミジンキナーゼはアシクロビルお
よび（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２′−デオキ
シウリジンの活性に必須である。したがって、これらは
TK-ヘルペスウイルスに対し不活性である〔プルソフら
（Prusoff et al.）１〜27貢、「抗ウイルス剤計画の標
的」、編者：デユ・クレルクおよびワーカー（De Clerc
q and Walker）、プレニウムプレス、ニューヨークおよ
びロンドン、1984年参照〕。これに対し、式〔Ｉ〕の化
合物はTK-ヘルペスウイルスに対する明確な活性を有す
る（第４表参照）。したがって、式〔Ｉ〕の化合物はTK
-ヘルペスウイルス株に起因する疾患の治療に使用する
ことができ、さらに該化合物はアシクロビルおよび他の
公知の化合物と組合せて用いることもできる。
毒性が低い。組織培養細胞についてのこれら誘導体の細
胞毒性作用は100、200または400μg/ml以上の濃度、す
なわち、活性ウイルス抑制濃度よりも非常に高い濃度で
観察されるだけである（以下の第２表参照）。さらに、
式〔Ｉ〕の誘導体はレオウイルス、ラブドウイルス、パ
ラミクソウイルス、エンテロウイルス等の大半のRNAウ
イルスによって感染された組織培養細胞には効果がな
い。しかし、いくつかの該誘導体はマウス中で肉腫性腫
瘍を誘発するモロニーマウス肉腫ウイルス、すなわちレ
トロウイルスに対し、非常に活性である（第３表参
照）。したがって、該誘導体はレトロウイルス全般に有
効であると思われる。式〔Ｉ〕の化合物の主要な標的は
ワクシニアウイルス、単純ヘルペスウイルス等のDNAウ
イルスによって形成される。かかる化合物は、全ていく
つかの株の単純ヘルペスウイルス・タイプ１および２の
複製を抑制する（第４表参照）。ヘルペスウイルスによ
って引起された病気の治療用組成物に使用される公知の
化合物、例えばアシクロビル、（Ｅ）−５−（２−ブロ
モビニル）−２′−デオキシウリジンおよび５−ヨード
−２′−デオキシウリジンと比較すると、式〔Ｉ〕の化
合物は効果がやや低いが、かかる化合物の欠点、すなわ
ちアシクロビルの低い溶解度、５−ヨード−２′−デオ
キシウリジンの突然変異誘発性、奇形発性、胎芽毒性お
よび発がん性作用を欠いている。式：〔Ｉ〕の化合物の
重要かつ実質的な特徴は、チミジンキナーゼ誘発活性を
欠いているこれらヘルペスウイルス株（TK-株）に対す
るその効果である。チミジンキナーゼはアシクロビルお
よび（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２′−デオキ
シウリジンの活性に必須である。したがって、これらは
TK-ヘルペスウイルスに対し不活性である〔プルソフら
（Prusoff et al.）１〜27貢、「抗ウイルス剤計画の標
的」、編者：デユ・クレルクおよびワーカー（De Clerc
q and Walker）、プレニウムプレス、ニューヨークおよ
びロンドン、1984年参照〕。これに対し、式〔Ｉ〕の化
合物はTK-ヘルペスウイルスに対する明確な活性を有す
る（第４表参照）。したがって、式〔Ｉ〕の化合物はTK
-ヘルペスウイルス株に起因する疾患の治療に使用する
ことができ、さらに該化合物はアシクロビルおよび他の
公知の化合物と組合せて用いることもできる。
式〔Ｉ〕の誘導体の抗ウイルス活性は、全く新らしく、
かつ予期せぬものである。アデニン・アラビノシド、５
−エチル−ウラシル・アラビノシド、アシクロビル、５
−ヨード−２′−デオキシ−ウリジンおよび（Ｅ）−
（２−ブロモビニル）−２′−デオキシウリジンのよう
な抗ウイルス活性のヌクレオシド同族体のリン酸エステ
ルが、また抗ウイルス剤として有効であることは公知で
ある。しかしながら、これらのエステルは、単にプロド
ラッグとして作用するもので、該エステルは細胞内に入
る機会を得る直前に、加水分解されて遊離のヌクレオシ
ド同族体を放出する。式〔Ｉ〕の化合物は上記のリン酸
エステルと同じ極性を有する。しかしながら、該化合物
は、何ら加水分解が生じることなくそのまま細胞内に入
り、所望の生物学的作用を発揮するのである。
かつ予期せぬものである。アデニン・アラビノシド、５
−エチル−ウラシル・アラビノシド、アシクロビル、５
−ヨード−２′−デオキシ−ウリジンおよび（Ｅ）−
（２−ブロモビニル）−２′−デオキシウリジンのよう
な抗ウイルス活性のヌクレオシド同族体のリン酸エステ
ルが、また抗ウイルス剤として有効であることは公知で
ある。しかしながら、これらのエステルは、単にプロド
ラッグとして作用するもので、該エステルは細胞内に入
る機会を得る直前に、加水分解されて遊離のヌクレオシ
ド同族体を放出する。式〔Ｉ〕の化合物は上記のリン酸
エステルと同じ極性を有する。しかしながら、該化合物
は、何ら加水分解が生じることなくそのまま細胞内に入
り、所望の生物学的作用を発揮するのである。
式〔Ｉ〕の化合物を活性成分として含有する、ウイルス
疾患をヒトおよび動物治療法で治療するための治療用組
成物は粉末、懸濁液、溶液、シロップ、エマルション、
軟こうまたはクリーム形とすることができ、局部的適用
（皮膚、粘膜、目等の外傷）、鼻腔内、直腸内、腟内等
で用いることができ、また経口または非経口（静脈内、
皮膚内、筋肉内、鞘内等）投与に用いることができる。
かかる組成物は式〔Ｉ〕の活性化合物を遊離酸または塩
の形で、中性の特性を有する医薬上許容される賦形剤
（例えば、水性または非水性溶媒、安定化剤、乳化剤、
清浄剤、添加剤）と共に、さらに要すれば色素および芳
香剤と共に合する（例えば、混合、溶解する）ことによ
って製造することができる。治療用組成物中の活性成分
の濃度は疾患および投与法の性質に応じて0.1〜100％と
広範に変化させることができ。さらに、投与される活性
成分の用量は体重1kg当り0.1〜100mgと変化させること
ができる。
疾患をヒトおよび動物治療法で治療するための治療用組
成物は粉末、懸濁液、溶液、シロップ、エマルション、
軟こうまたはクリーム形とすることができ、局部的適用
（皮膚、粘膜、目等の外傷）、鼻腔内、直腸内、腟内等
で用いることができ、また経口または非経口（静脈内、
皮膚内、筋肉内、鞘内等）投与に用いることができる。
かかる組成物は式〔Ｉ〕の活性化合物を遊離酸または塩
の形で、中性の特性を有する医薬上許容される賦形剤
（例えば、水性または非水性溶媒、安定化剤、乳化剤、
清浄剤、添加剤）と共に、さらに要すれば色素および芳
香剤と共に合する（例えば、混合、溶解する）ことによ
って製造することができる。治療用組成物中の活性成分
の濃度は疾患および投与法の性質に応じて0.1〜100％と
広範に変化させることができ。さらに、投与される活性
成分の用量は体重1kg当り0.1〜100mgと変化させること
ができる。
実施例 つぎに、式〔Ｉ〕の化合物の抗ウイルス活性を以下の実
施例によって説明するが、これらの用途に制限されるも
のではない。実施例および表において、以下の短縮名を
用いる。
施例によって説明するが、これらの用途に制限されるも
のではない。実施例および表において、以下の短縮名を
用いる。
MCC:顕微鏡的に検知可能な細胞形態学的変化をもたらす
最小化合物濃度、 MIC50：ウイルスの細胞変性効果を50％抑制する最小化
合物濃度、 ID50：トリチウム(3H)でラベルした下記前駆体のとりこ
みを50％減少させる化合物の濃度 dTHd:2′−デオキシチミジン、 dUrd:2′−デオキシウリジン、 Urd:ウリジン、 Leu:L−ロイシン、 〈セルライン〉 PRK:一次組織培養のウサギ腎細胞、 ベロＢおよびベロ・フロー（Vero Flow）：アフリカミ
ドリザル腎細胞の連続ライン、 ヘラ：ヒト頚部がん細胞の連続ライン、 MO:連続的なネズミ胎児セルライン 〈式〔Ｉ〕の化合物の名称〉 化合物1:（RS）−９−（２（３）ヒドロキシ−３（２）
−ホスホニルメトキシプロピル）アデニン、 化合物2:（RS）−９−（２−ヒドロキシ−３−ホスホニ
ルメトキシプロピル）アデニン 化合物3:（Ｓ）−９−（２−ヒドロキシ−３−ホスホニ
ルメトキシプロピル）アデニン 化合物4:（Ｓ）−９−（３−ヒドロキシ−２−ホスホニ
ルメトキシプロピル）アデニン 化合物5:（RS）−９−（2,3−ジヒドロキシプロピル）
アデニンの２′,3′−環状Ｏ−ホスホニルメチルエテー
ル 化合物6:9−（２−ホスホニルメトキシエチル）アデニ
ン 〈他の化合物の名称〉 （Ｓ）−DHPA:9−（Ｓ）−（2,3−ジヒドロキシプロピ
ル）アデニン ACV:アシクロビル BVDU:（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２′−デオ
キシウリジン IDU:5−ヨード−２′−デオキシウリジン 化合物１〜６はつぎのように製造した。化合物１（異性
体混合物）は（RS）−９−（2,3−ジヒドロキシプロピ
ル）アデニンをクロロメチルホスホニルジクロライドと
反応させ、ついでアルカリ処理して製造した。化合物２
はクロマトグラフィー分離により化合物１から単離し
た。化合物３および４は（Ｓ）−９−（2,3−ジヒドロ
キシプロピル）アデニンをクロロメチルホスホニルジク
ロライドと反応させ、アルカリ処理し、ついでイオン交
換樹脂でクロマトグラフィー分離して製造した。化合物
５（異性体の混合物）は化合物１をN,N−ジシクロカル
ボジイミドで環化して合成した。化合物６は９−（２−
ヒドロキシエチル）アデニンをジエチルｐ−トルエンス
ルホニルオキシメタンホスホネートと反応させ、ついで
エステル基を開裂させて製造した。
最小化合物濃度、 MIC50：ウイルスの細胞変性効果を50％抑制する最小化
合物濃度、 ID50：トリチウム(3H)でラベルした下記前駆体のとりこ
みを50％減少させる化合物の濃度 dTHd:2′−デオキシチミジン、 dUrd:2′−デオキシウリジン、 Urd:ウリジン、 Leu:L−ロイシン、 〈セルライン〉 PRK:一次組織培養のウサギ腎細胞、 ベロＢおよびベロ・フロー（Vero Flow）：アフリカミ
ドリザル腎細胞の連続ライン、 ヘラ：ヒト頚部がん細胞の連続ライン、 MO:連続的なネズミ胎児セルライン 〈式〔Ｉ〕の化合物の名称〉 化合物1:（RS）−９−（２（３）ヒドロキシ−３（２）
−ホスホニルメトキシプロピル）アデニン、 化合物2:（RS）−９−（２−ヒドロキシ−３−ホスホニ
ルメトキシプロピル）アデニン 化合物3:（Ｓ）−９−（２−ヒドロキシ−３−ホスホニ
ルメトキシプロピル）アデニン 化合物4:（Ｓ）−９−（３−ヒドロキシ−２−ホスホニ
ルメトキシプロピル）アデニン 化合物5:（RS）−９−（2,3−ジヒドロキシプロピル）
アデニンの２′,3′−環状Ｏ−ホスホニルメチルエテー
ル 化合物6:9−（２−ホスホニルメトキシエチル）アデニ
ン 〈他の化合物の名称〉 （Ｓ）−DHPA:9−（Ｓ）−（2,3−ジヒドロキシプロピ
ル）アデニン ACV:アシクロビル BVDU:（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２′−デオ
キシウリジン IDU:5−ヨード−２′−デオキシウリジン 化合物１〜６はつぎのように製造した。化合物１（異性
体混合物）は（RS）−９−（2,3−ジヒドロキシプロピ
ル）アデニンをクロロメチルホスホニルジクロライドと
反応させ、ついでアルカリ処理して製造した。化合物２
はクロマトグラフィー分離により化合物１から単離し
た。化合物３および４は（Ｓ）−９−（2,3−ジヒドロ
キシプロピル）アデニンをクロロメチルホスホニルジク
ロライドと反応させ、アルカリ処理し、ついでイオン交
換樹脂でクロマトグラフィー分離して製造した。化合物
５（異性体の混合物）は化合物１をN,N−ジシクロカル
ボジイミドで環化して合成した。化合物６は９−（２−
ヒドロキシエチル）アデニンをジエチルｐ−トルエンス
ルホニルオキシメタンホスホネートと反応させ、ついで
エステル基を開裂させて製造した。
ペーパークロマトグラフィーおよび電気泳動によって得
られた物性データを第１表に示す。
られた物性データを第１表に示す。
Rf値は２−プロパノール／濃水性アンモニア／水（7:1:
2、容量／容量）中、ペーパークロマトグラフィーで得
たものである。Eup値はpH7.5でのペーパー電気泳動（20
V/cm）により得たもので、ウリジン３−ホスホネートに
対する移動率を示した。Ｋ値はHPLC〔セパロン・シック
ス・PRS（5/μｍ）（４×200mm、0.7ml/分）、炭酸水素
トリエチルアンモニウム0.05モル/l中メタノール５容量
％、pH7.5〕によって得た。検出は254nmで行なった。Ｋ
＝（tr−to）/to（tr＝反応時間、to＝保圧時間）。
2、容量／容量）中、ペーパークロマトグラフィーで得
たものである。Eup値はpH7.5でのペーパー電気泳動（20
V/cm）により得たもので、ウリジン３−ホスホネートに
対する移動率を示した。Ｋ値はHPLC〔セパロン・シック
ス・PRS（5/μｍ）（４×200mm、0.7ml/分）、炭酸水素
トリエチルアンモニウム0.05モル/l中メタノール５容量
％、pH7.5〕によって得た。検出は254nmで行なった。Ｋ
＝（tr−to）/to（tr＝反応時間、to＝保圧時間）。
実施例１ 組織培養物中の式〔Ｉ〕の化合物の細胞毒性および抗代
謝活性の測定 ウサギ腎細胞一次培養物を式〔Ｉ〕の化合物溶液を含む
ペトリ皿中で（濃度を１〜400μg/mlに増加）、イーグ
ル最少必須培地を用い72時間インキュベートした。各皿
中の形態学的変化を顕微鏡で評価した。第２表に示した
最小細胞毒性濃度（MCC）は、該細胞の形態学的変化が
用いた実験条件下で観察される該化合物の最小濃度であ
る。
謝活性の測定 ウサギ腎細胞一次培養物を式〔Ｉ〕の化合物溶液を含む
ペトリ皿中で（濃度を１〜400μg/mlに増加）、イーグ
ル最少必須培地を用い72時間インキュベートした。各皿
中の形態学的変化を顕微鏡で評価した。第２表に示した
最小細胞毒性濃度（MCC）は、該細胞の形態学的変化が
用いた実験条件下で観察される該化合物の最小濃度であ
る。
式〔Ｉ〕の化合物の代謝拮抗効果の測定については、イ
ーグル培地中のウサギ腎細胞一次培養物を所定量のラジ
オラベル前駆体の存在下、式〔Ｉ〕の化合物の濃度を増
加させながらインキュベートした。（各皿ごと１μCi、
（3H−メチル）dThd30Ci/ミリモル、（3H‐１′,2′）d
Urd27Ci/ミリモル、（3H‐５）Urd30Ci/ミリモル、（3H
‐4,5）Leu47Ci/ミリモル）。ラベルした前駆体の濃度
はデユ・クレルクら〔バイロケミカル・ファラマコロジ
イ（De Clercq et al.,Biochem.Phramac.）24巻523頁19
75年〕記載のように測定した。該化合物を含有しない対
照と比較した、該前駆体のとりこみを50％減少させる式
〔Ｉ〕の化合物のID50値を第２表に示す。これらの値か
ら明らかなごとく、式〔Ｉ〕の化合物は、全て著しい細
胞毒性を示さず、化合物４および６のみが約100μg/ml
の濃度で２′−デオキシウリジンの細胞内へのとりこみ
に特異的な影響を与えた。
ーグル培地中のウサギ腎細胞一次培養物を所定量のラジ
オラベル前駆体の存在下、式〔Ｉ〕の化合物の濃度を増
加させながらインキュベートした。（各皿ごと１μCi、
（3H−メチル）dThd30Ci/ミリモル、（3H‐１′,2′）d
Urd27Ci/ミリモル、（3H‐５）Urd30Ci/ミリモル、（3H
‐4,5）Leu47Ci/ミリモル）。ラベルした前駆体の濃度
はデユ・クレルクら〔バイロケミカル・ファラマコロジ
イ（De Clercq et al.,Biochem.Phramac.）24巻523頁19
75年〕記載のように測定した。該化合物を含有しない対
照と比較した、該前駆体のとりこみを50％減少させる式
〔Ｉ〕の化合物のID50値を第２表に示す。これらの値か
ら明らかなごとく、式〔Ｉ〕の化合物は、全て著しい細
胞毒性を示さず、化合物４および６のみが約100μg/ml
の濃度で２′−デオキシウリジンの細胞内へのとりこみ
に特異的な影響を与えた。
実施例２ 組織培養物中の式〔Ｉ〕の化合物の抗ウイルス作用の測
定 細胞培養物にウイルスを細胞の半分の感染に要するのウ
イルス用量の100倍(100CCID50)で感染させた。感染１時
間後、該細胞をイーグル培地の存在下、該培地に含まれ
る式〔Ｉ〕の化合物の濃度を増加させながらさらにイン
キュベートした。分析される一連の化合物を種々の濃度
で用い、ウイルスの細胞変性作用の50％抑制に要する最
小化合物濃度(MIC50)をロゼンタールおよびスケクマイ
スター〔「組織培養」（Rosenthal and Schechmaister,
“Tissure Culture"）ペルガモン・プレス、ニューヨー
ク510頁1973年〕の方法で測定した。第３表に示したデ
ーターから、式〔Ｉ〕の化合物はワクシニアウイルス、
単純ヘルペスウイルス・タイプ１および２、およびモロ
ニー肉腫ウイルスを抑制することが明らかである。
定 細胞培養物にウイルスを細胞の半分の感染に要するのウ
イルス用量の100倍(100CCID50)で感染させた。感染１時
間後、該細胞をイーグル培地の存在下、該培地に含まれ
る式〔Ｉ〕の化合物の濃度を増加させながらさらにイン
キュベートした。分析される一連の化合物を種々の濃度
で用い、ウイルスの細胞変性作用の50％抑制に要する最
小化合物濃度(MIC50)をロゼンタールおよびスケクマイ
スター〔「組織培養」（Rosenthal and Schechmaister,
“Tissure Culture"）ペルガモン・プレス、ニューヨー
ク510頁1973年〕の方法で測定した。第３表に示したデ
ーターから、式〔Ｉ〕の化合物はワクシニアウイルス、
単純ヘルペスウイルス・タイプ１および２、およびモロ
ニー肉腫ウイルスを抑制することが明らかである。
実施例３ ヘルペスウイルスに対する式〔Ｉ〕の化合物の抗ウイル
ス作用の測定 実施例２記載の方法により、種々の株の単純ヘルペスウ
イルス・タイプ１および２(100CCID50)を感染させた一
次培養のウサギ腎細胞（PRK）、および種々の株の水痘
帯状ウイルスおよびサイトメガロウイルス20PFU（プラ
ーク形成単位）を感染させたヒト胎児の肺（HEL）を用
いて実験を行なった。式〔Ｉ〕の化合物の効果の評価は
第４および５表に示す。これらのデーターにより、全て
の該化合物がTK-突然変異体を含め、記載したウイルス
に対し活性であることが証明された。この点では、化合
物４が最も有効なものであった。
ス作用の測定 実施例２記載の方法により、種々の株の単純ヘルペスウ
イルス・タイプ１および２(100CCID50)を感染させた一
次培養のウサギ腎細胞（PRK）、および種々の株の水痘
帯状ウイルスおよびサイトメガロウイルス20PFU（プラ
ーク形成単位）を感染させたヒト胎児の肺（HEL）を用
いて実験を行なった。式〔Ｉ〕の化合物の効果の評価は
第４および５表に示す。これらのデーターにより、全て
の該化合物がTK-突然変異体を含め、記載したウイルス
に対し活性であることが証明された。この点では、化合
物４が最も有効なものであった。
実施例４ 単純ヘルペスウイルス・タイプ１およびワクシニアウイ
ルスの生じた増殖に対する式〔Ｉ〕の化合物の効果 ウサギ腎細胞一次培養物（PRK）に、単純ヘルペスウイ
ルス・タイプ１（KOS株）またはワクシニアウイルスを1
04・5PFU/0.5ml（PFU＝１プラーク形成単位）のウイル
ス用量で、実施例２と同様に感染させた。ついで、該細
胞をイーグル培地中の式〔Ｉ〕の化合物（100μg/ml）
にさらした。
ルスの生じた増殖に対する式〔Ｉ〕の化合物の効果 ウサギ腎細胞一次培養物（PRK）に、単純ヘルペスウイ
ルス・タイプ１（KOS株）またはワクシニアウイルスを1
04・5PFU/0.5ml（PFU＝１プラーク形成単位）のウイル
ス用量で、実施例２と同様に感染させた。ついで、該細
胞をイーグル培地中の式〔Ｉ〕の化合物（100μg/ml）
にさらした。
１、24、48および72時間後に得られたウイルスをPRK細
胞中のプラークの数の測定によって測定した。第６表に
示したデーターにより、テストした全ての化合物（化合
物１、２、４、５および６）が単純ヘルペスウイルス・
タイプ１（KOS）およびワクシニアウイルスの収量を、
ウイルス感染後１、２または３日後の測定で10000〜100
000倍減少させたことが証明された。
胞中のプラークの数の測定によって測定した。第６表に
示したデーターにより、テストした全ての化合物（化合
物１、２、４、５および６）が単純ヘルペスウイルス・
タイプ１（KOS）およびワクシニアウイルスの収量を、
ウイルス感染後１、２または３日後の測定で10000〜100
000倍減少させたことが証明された。
実施例Ａ 化合物４を発熱性物質非含有精製水中に溶解してヒトま
たは動物の経口用の0.1％水溶液を製造した。
たは動物の経口用の0.1％水溶液を製造した。
実施例Ｂ 化合物４を多価アルコールを少なくとも30％含有する水
溶性軟こう基剤と混合してヒトまたは動物の局部用途の
１％軟こう剤を製造した。
溶性軟こう基剤と混合してヒトまたは動物の局部用途の
１％軟こう剤を製造した。
実施例Ｃ 化合物４を結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤およ
び表面活性剤と混合し、得られた混合物を活性成分を20
％含有する錠剤に打錠した。かかる錠剤はヒトへの経口
投与に用いることができる。
び表面活性剤と混合し、得られた混合物を活性成分を20
％含有する錠剤に打錠した。かかる錠剤はヒトへの経口
投与に用いることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 エリク・ド・クレルク ベルギー国 ベー− 3000 ルーベン、ミ ンデルブローデルスストラート 10番ピー ／エイ・レガーインステイテュート (72)発明者 アントニン・ホリー チェッコスロバキア国 16610 プラハ６ 番ピー／エイ・インスティテュート・オ ブ・オーガニック・ケミストリー・アン ド・バイオケミストリー・チェッコスロバ ク・アカデミー・オブ・サイエンシス (72)発明者 イファン・ローゼンベルク チェッコスロバキア国 16610 プラハ ６番ピー／エイ・インスティテュート・オ ブ・オーガニック・ケミストリー・アン ド・バイオケミストリー・チェッコスロバ ク・アカデミー・オブ・サイエンシ (56)参考文献 特開 昭52−105195（ＪＰ，Ａ) 特開 昭51−54589（ＪＰ，Ａ)
Claims (2)
- 【請求項１】活性成分として式： 〔式中、R1はメチレン、−CH（OH）−CH2−または R2はヒドロキシを意味する。ただし、R1がメチレン以外
である場合、R1とR2は相互に連結して環状エステル基を
形成してもよい。〕 で示される遊離酸または塩形のホスホニルメトキシアル
キルアデニン（該アデニン誘導体は、R1がメチレン以外
である場合（RS）または（Ｓ）形である。）を含有する
ウイルス疾患治療用組成物。 - 【請求項２】活性成分として（Ｓ）−９−（３−ヒドロ
キシ−２−ホスホニルメトキシプロピル）アデニンを含
有する特許請求の範囲第１項記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS853018A CS263952B1 (en) | 1985-04-25 | 1985-04-25 | Remedy with antiviral effect |
| CS3018/85 | 1985-04-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61275218A JPS61275218A (ja) | 1986-12-05 |
| JPH0692307B2 true JPH0692307B2 (ja) | 1994-11-16 |
Family
ID=5369042
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61097811A Expired - Lifetime JPH0692307B2 (ja) | 1985-04-25 | 1986-04-25 | アデニン誘導体の治療的適用 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4724233A (ja) |
| EP (1) | EP0205826B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0692307B2 (ja) |
| AT (1) | ATE73663T1 (ja) |
| AU (1) | AU586860B2 (ja) |
| CA (1) | CA1272956A (ja) |
| CS (1) | CS263952B1 (ja) |
| DE (1) | DE3684363D1 (ja) |
| DK (1) | DK167342B1 (ja) |
| EG (1) | EG18436A (ja) |
| GR (1) | GR861089B (ja) |
| HK (1) | HK217296A (ja) |
| IL (1) | IL78553A (ja) |
| NZ (1) | NZ215939A (ja) |
| PH (1) | PH23112A (ja) |
| PT (1) | PT82457B (ja) |
| ZA (1) | ZA863133B (ja) |
Families Citing this family (58)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5047533A (en) * | 1983-05-24 | 1991-09-10 | Sri International | Acyclic purine phosphonate nucleotide analogs |
| CS264222B1 (en) * | 1986-07-18 | 1989-06-13 | Holy Antonin | N-phosphonylmethoxyalkylderivatives of bases of pytimidine and purine and method of use them |
| NZ222553A (en) * | 1986-11-18 | 1991-07-26 | Bristol Myers Co | Phosphonomethoxyalkylene purine and pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions |
| US5650510A (en) * | 1986-11-18 | 1997-07-22 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Antiviral phosphonomethoxyalkylene purine and pyrimidine derivatives |
| US5284837A (en) * | 1988-05-06 | 1994-02-08 | Medivir Ab | Derivatives of purine, process for their preparation and a pharmaceutical preparation |
| EP0353955A3 (en) * | 1988-08-02 | 1991-08-14 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| US5688778A (en) * | 1989-05-15 | 1997-11-18 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Nucleoside analogs |
| US5302585A (en) * | 1990-04-20 | 1994-04-12 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Use of chiral 2-(phosphonomethoxy)propyl guanines as antiviral agents |
| EP0481214B1 (en) * | 1990-09-14 | 1998-06-24 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Prodrugs of phosphonates |
| HU225970B1 (en) * | 1991-10-11 | 2008-01-28 | Acad Of Science Czech Republic | Antiviral acyclic phosphonomethoxyalkyl-substituted alkenyl purine and pyrimidine derivatives, and pharmaceutical preparations containing them |
| US6057305A (en) | 1992-08-05 | 2000-05-02 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs |
| US5514798A (en) * | 1993-06-02 | 1996-05-07 | Gilead Sciences, Inc. | Method and cyclic carbonates for nucleotide analogues |
| US5798340A (en) * | 1993-09-17 | 1998-08-25 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleotide analogs |
| CA2171868A1 (en) * | 1993-09-17 | 1995-03-23 | Petr Alexander | Method for dosing therapeutic compounds |
| NZ283658A (en) * | 1994-04-04 | 1999-09-29 | William R Freeman | Compositions and treatment of increased intraocular pressure with phosphonyl-alkyloxy-pyrimidines/purines (nucleosides) |
| US5468752A (en) * | 1994-04-04 | 1995-11-21 | Freeman; William R. | Treatment of conditions of abnormally increased intraocular pressure by administration of HPMPC and related phosphonylmethoxyalkylcytosines |
| US5977061A (en) * | 1995-04-21 | 1999-11-02 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | N6 - substituted nucleotide analagues and their use |
| US6093816A (en) | 1996-06-27 | 2000-07-25 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Cationic lipids |
| TWI230618B (en) * | 1998-12-15 | 2005-04-11 | Gilead Sciences Inc | Pharmaceutical compositions of 9-[2-[[bis[(pivaloyloxy)methyl]phosphono]methoxy]ethyl]adenine and tablets or capsules containing the same |
| US6635278B1 (en) | 1998-12-15 | 2003-10-21 | Gilead Sciences, Inc. | Pharmaceutical formulations |
| US7205404B1 (en) | 1999-03-05 | 2007-04-17 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Phosphorus-containing prodrugs |
| IL150594A0 (en) * | 2000-01-07 | 2003-02-12 | Ustav Ex Botan Adademie Ved Ce | Purine derivatives, process for their preparation and use |
| US20020119443A1 (en) | 2000-07-21 | 2002-08-29 | Gilead Sciences, Inc. | Prodrugs of phosphonate nucleotide analogues and methods for selecting and making same |
| EP1406911B1 (en) | 2001-06-29 | 2016-01-06 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | 6-[2-(phosphonomethoxy)alkoxy] pyrimidine derivatives having antiviral activity |
| EP2223927B1 (en) * | 2002-05-13 | 2014-10-15 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Salts of a phosphonic acid based prodrug of PMEA |
| WO2003095665A2 (en) * | 2002-05-13 | 2003-11-20 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Pmea and pmpa cyclic producing synthesis |
| RU2225223C1 (ru) * | 2002-06-14 | 2004-03-10 | Закрытое акционерное общество Фирма "ВИТАФАРМА" | Лиофилизированная антигерпетическая вакцина |
| KR101101962B1 (ko) * | 2002-11-12 | 2012-01-02 | 티안진 디실리 인베스트먼트 홀딩 그룹, 리미티드 | 새로운 결정 형태를 가진 아데포비어 디피복실의 제조 방법 |
| DK1583542T3 (da) | 2003-01-14 | 2008-09-22 | Gilead Sciences Inc | Sammensætninger og fremgangsmåder til antiviral kombinationsterapi |
| NZ543864A (en) | 2003-06-16 | 2009-10-30 | Leuven K U Res & Dev | Pyrimidine compounds having phosphonate groups as antiviral nucleotide analogs |
| CA2565966A1 (en) * | 2004-06-08 | 2005-12-29 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Lewis acid mediated synthesis of cyclic esters |
| CN100338080C (zh) * | 2004-06-16 | 2007-09-19 | 山东中科泰斗化学有限公司 | 9－[2－(膦羧基甲氧基)乙基]腺嘌呤双环醇酯及其制备方法 |
| AU2005330489B2 (en) | 2004-07-27 | 2011-08-25 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleoside phosphonate conjugates as anti HIV agents |
| ES2401285T3 (es) | 2004-12-16 | 2013-04-18 | The Regents Of The University Of California | Fármacos con el pulmón como diana |
| US20090156545A1 (en) * | 2005-04-01 | 2009-06-18 | Hostetler Karl Y | Substituted Phosphate Esters of Nucleoside Phosphonates |
| TWI375560B (en) | 2005-06-13 | 2012-11-01 | Gilead Sciences Inc | Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same |
| TWI471145B (zh) | 2005-06-13 | 2015-02-01 | Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc | 單一式藥學劑量型 |
| FR2908133B1 (fr) * | 2006-11-08 | 2012-12-14 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux analogues de nucleotides comme molecules precurseurs d'antiviraux |
| AU2008265397C1 (en) | 2007-06-18 | 2013-08-29 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Bromo-phenyl substituted thiazolyl dihydropyrimidines |
| TWI444384B (zh) | 2008-02-20 | 2014-07-11 | Gilead Sciences Inc | 核苷酸類似物及其在治療惡性腫瘤上的用途 |
| US7935817B2 (en) * | 2008-03-31 | 2011-05-03 | Apotex Pharmachem Inc. | Salt form and cocrystals of adefovir dipivoxil and processes for preparation thereof |
| RS53347B (sr) | 2008-12-09 | 2014-10-31 | Gilead Sciences, Inc. | Modulatori toll-sličnih receptora |
| TR201109333T1 (tr) | 2009-03-26 | 2012-01-23 | Daewoong Pharmaceutical Co. Ltd. | Adefovir dipivoksilin yeni kristal formları ve bunların hazırlama işlemleri. |
| US20110223131A1 (en) | 2010-02-24 | 2011-09-15 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral compounds |
| WO2012079035A1 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Sigmapharm Laboratories, Llc | Highly stable compositions of orally active nucleotide analogues or orally active nucleotide analogue prodrugs |
| SG10201800188SA (en) | 2013-03-15 | 2018-02-27 | Univ California | Acyclic nucleoside phosphonate diesters |
| WO2015038421A1 (en) | 2013-09-10 | 2015-03-19 | Dow Corning Corporation | Wear-resistant silicon eutectic alloy components and methods of making the same |
| AU2015217221A1 (en) | 2014-02-13 | 2016-08-11 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug compounds and their uses |
| WO2015195538A1 (en) | 2014-06-17 | 2015-12-23 | Dow Corning Corporation | Decorative shape-cast articles made from silicon eutectic alloys, and methods for producing the same |
| CN106687118A (zh) | 2014-07-02 | 2017-05-17 | 配体药物公司 | 前药化合物及其用途 |
| WO2016001907A1 (en) | 2014-07-02 | 2016-01-07 | Prendergast Patrick T | Mogroside iv and mogroside v as agonist/stimulator/un-blocking agent for toll-like receptor 4 and adjuvant for use in human/animal vaccine and to stimulate immunity against disease agents. |
| JP6522732B2 (ja) | 2014-07-11 | 2019-05-29 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | Ｈｉｖを治療するためのトール様受容体の調節因子 |
| CN111808136B (zh) | 2014-09-15 | 2024-06-11 | 加利福尼亚大学董事会 | 核苷酸类似物 |
| EP3350191B9 (en) | 2015-09-15 | 2021-12-22 | The Regents of the University of California | Nucleotide analogs |
| CA2997955A1 (en) | 2015-09-15 | 2017-03-23 | Gilead Sciences, Inc. | Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv |
| EP3372227A1 (en) | 2017-03-06 | 2018-09-12 | MH10 Spolka z ograniczona odpowiedzialnoscia | Tablet formulation of adefovir dipivoxil |
| CA3087932A1 (en) | 2018-01-09 | 2019-07-18 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Acetal compounds and therapeutic uses thereof |
| KR20250052378A (ko) | 2022-07-21 | 2025-04-18 | 안티바 바이오사이언시즈, 인크. | Hpv 감염 및 hpv-유도 신생물의 치료를 위한 조성물 및 투여 형태 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1523865A (en) * | 1974-09-02 | 1978-09-06 | Wellcome Found | Purine compunds and salts thereof |
| JPS52105195A (en) * | 1976-03-01 | 1977-09-03 | Wellcome Found | Substituted purine |
| US4230708A (en) * | 1977-10-20 | 1980-10-28 | Stichting Rega V.Z.W. | Therapeutic application of (S) -or (RS)-9-(2, 3-dihydroxypropyl) adenine for use as antiviral agents |
| CS233665B1 (en) * | 1983-01-06 | 1985-03-14 | Antonin Holy | Processing of isomere o-phosphonylmethylderivative of anantiomere racemic vicinal diene |
| CS238038B1 (en) * | 1983-10-07 | 1985-11-13 | Antonin Holy | Medical drug with antivirus effect |
-
1985
- 1985-04-25 CS CS853018A patent/CS263952B1/cs not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-04-21 IL IL78553A patent/IL78553A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-04-21 US US06/854,087 patent/US4724233A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-22 AU AU56468/86A patent/AU586860B2/en not_active Ceased
- 1986-04-22 DK DK184186A patent/DK167342B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-04-24 GR GR861089A patent/GR861089B/el unknown
- 1986-04-24 NZ NZ215939A patent/NZ215939A/xx unknown
- 1986-04-24 PT PT82457A patent/PT82457B/pt unknown
- 1986-04-24 EG EG241/86A patent/EG18436A/xx active
- 1986-04-24 PH PH33699A patent/PH23112A/en unknown
- 1986-04-24 CA CA000507510A patent/CA1272956A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-25 DE DE8686105776T patent/DE3684363D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-25 EP EP86105776A patent/EP0205826B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-25 AT AT86105776T patent/ATE73663T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-25 JP JP61097811A patent/JPH0692307B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-25 ZA ZA863133A patent/ZA863133B/xx unknown
-
1996
- 1996-12-19 HK HK217296A patent/HK217296A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PH23112A (en) | 1989-04-19 |
| DK167342B1 (da) | 1993-10-18 |
| HK217296A (en) | 1996-12-27 |
| ATE73663T1 (de) | 1992-04-15 |
| AU5646886A (en) | 1986-10-30 |
| CA1272956A (en) | 1990-08-21 |
| NZ215939A (en) | 1988-09-29 |
| PT82457B (pt) | 1988-03-03 |
| EP0205826A3 (en) | 1989-05-10 |
| ZA863133B (en) | 1987-02-25 |
| EP0205826A2 (en) | 1986-12-30 |
| AU586860B2 (en) | 1989-07-27 |
| PT82457A (en) | 1986-05-01 |
| DE3684363D1 (de) | 1992-04-23 |
| CS263952B1 (en) | 1989-05-12 |
| GR861089B (en) | 1986-08-26 |
| IL78553A (en) | 1989-09-28 |
| IL78553A0 (en) | 1986-08-31 |
| JPS61275218A (ja) | 1986-12-05 |
| EG18436A (en) | 1993-02-28 |
| EP0205826B1 (en) | 1992-03-18 |
| DK184186D0 (da) | 1986-04-22 |
| US4724233A (en) | 1988-02-09 |
| DK184186A (da) | 1986-10-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0692307B2 (ja) | アデニン誘導体の治療的適用 | |
| US6057305A (en) | Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs | |
| JP2900064B2 (ja) | ヌクレオシド アナローグ類 | |
| DE69634747T2 (de) | Aryl-Ester Phosphoramidatderivate von 2',3'-Didehydronukleoside | |
| KR930006036A (ko) | 퓨린 및 피리미딘의 불포화 비환식 포스포네이트 유도체 | |
| JP4782365B2 (ja) | ウイルス感染症と癌細胞を二重ターゲッティングする組成物及び方法 | |
| JP2866688B2 (ja) | プリン誘導体を含有する抗ウィルス剤 | |
| JP3172803B2 (ja) | 抗ウィルス（ホスホノメトキシ）メトキシプリン／ピリミジン誘導体 | |
| CN108473477A (zh) | 用于在流感病毒感染中使用的芳基取代的嘧啶 | |
| JPH0680061B2 (ja) | 新規なプリン誘導体 | |
| JP2003520783A5 (ja) | ||
| WO2002085358A2 (en) | Antiviral agents and methods of treating viral infections | |
| JP2899292B2 (ja) | Ｂ型肝炎の抗ウイルス剤による治療方法 | |
| PL150926B1 (en) | Purine compounds. | |
| JPS59186985A (ja) | ジメチルアミノメチレン化された抗ヘルペス化合物 | |
| Kaufman et al. | Comparison of specific antiviral agents in herpes simplex keratitis | |
| JP3172801B2 (ja) | 抗ウィルス剤としてのキラル２−（ホスホノメトキシ）プロピルグアニン | |
| KR0159945B1 (ko) | 신규 시클로부탄 유도체 | |
| EP0124810B1 (en) | New pyrimidine derivatives endowed with antiviral activity | |
| HU190787B (en) | Process for producing new guanine derivatives | |
| JPH11322746A (ja) | 抗ヘルペスウイルス剤 | |
| JP2024162557A (ja) | １，２，３－トリアゾール化合物および抗ウイルス剤 | |
| JPH02247191A (ja) | 抗レトロウイルス剤としてのプリンおよびピリミジン非環状ヌクレオシドの環状モノホスフエート類 | |
| CA1112571A (en) | Therapeutic application of (s)- and (rs)-9-(2,3- dihydroxypropyl) adenine | |
| JPH05178746A (ja) | 抗ウイルス剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S201 | Request for registration of exclusive licence |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R314201 |
|
| S202 | Request for registration of non-exclusive licence |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R315201 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |