JPH0699390B2 - 置換ビニル誘導体およびその医薬組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、トロンボキサンA₂（TXA₂）合成酵素を特異的
に阻害する作用を有する新規置換ビニル誘導体に関す
る。

TXA₂はアラキドン酸の代謝産物の一つであつて血小板凝
集作用および血管平滑筋収縮作用を有している。したが
つそれが体内で過剰に産生された場合血小板凝集、血管
閉塞、血管れん縮をひき起し虚血性心・腎・脳などの諸
疾患の発症原因となることが知られている。本発明者ら
はTXA₂合成酵素阻害作用を有する物質の合成、探索研究
を行つた結果、優れたTXA₂合成酵素阻害作用を有する一
群の新規化合物を見つけた。

すなわち本発明は 一般式 ［式中、R¹は置換基を有していてもよい芳香族基，チエ
ニル基，フリル基，ピリジル基またはベンゾチエニル基
を、R²は低級アルキル基，ヒドロキシメチル基，ニトロ
キシメチル基，ホルミル基，含窒素５員環−メチル基，
アセタール−メチル基，トリアルキルシリルオキシメチ
ル基，アルキルまたはアリール−スルホニルオキシメチ
ル基，アルキルまたはアリールスルホニルアミノカルボ
ニルオキシメチル基，アシールオキシメチル基，アルコ
キシカルボニルオキシメチル基，ハロゲノメチル基，ア
ルコキシメチル基，アリールオキシメチル基，シアノ
基，置換されていてもよいカルバモイル基，置換されて
いてもよいカルバモイルオキシメチル基，置換されてい
てもよいチオカルバモイルオキシメチル基，カルボキシ
ル基またはアルコキシカルボニル基を、また を示す。ｎは でかつR²がカルボキシル基またはアルコキシカルボニル
基である場合１または９〜20の整数を、その他のときは
１〜20の整数を示す。］で表わされる置換ビニル誘導体
またはその薬理学的に許容される塩、 および 一般式（Ｉ）で表わされる置換ビニル誘導体または
その薬理学的に許容される塩を有効成分として含有して
なるトロンボキサンA₂合成酵素阻害剤、である。

前記一般式中、R¹で示される芳香族基としてはたとえば
フエニル，ナフチル，α−ナフチル，β−ナフチルなど
のアリール基が、またチエニル基としてはチエニルおよ
び３−チエニルが、フリル基としては２−フリルおよび
３−フリルが、ピリジル基としては２−ピリジル,3−ピ
リジルおよび４−ピリジルが、ベンゾチエニル基として
は２−ベンゾチエニル,3−ベンゾチエニル,4−ベンゾチ
エニル,5−ベンゾチエニル,6−ベンゾチエニルおよび７
−ベンゾチエニルがあげられる。これらの芳香族基，チ
エニル基，フリル基，ピリジル基およびベンゾチエニル
基は環上の任意の位置に置換基を有していてもよい。該
置換基としては低級アルコキシ（たとえばメトキシ，エ
トキシ,n−プロポキシ,i−プロポキシ,n−ブトキシ,i−
ブトキシ,t−ブトキシなど炭素数１〜４のもの），低級
アルキル（たとえばメチル，エチル,n−プロピル,i−プ
ロピル,n−ブチル、ｉ−ブチル,t−ブチル,n−ペンチ
ル,i−ペンチルなど炭素数１〜５のもの），トリフルオ
ロメチル，低級アルケニル（たとえばビニル，アリル，
ペンテニルなど炭素数２〜５のもの），ハロゲン（フツ
素，塩素，臭素，ヨウ素），メチレンジオキシなどがあ
げられる。R²に関し、低級アルキル基としては、たとえ
ばメチル，エチル,n−プロピル,i−プロピル,n−ブチ
ル,i−ブチル,t−ブチルなど炭素数１〜４のものが、含
窒素５員環−メチル基としてはたとえばイミダゾリルメ
チル（１−イミダゾリルメチル,2−イミダゾリルメチ
ル），トリアゾリルメチル（１−トリアゾリルメチル,3
−トリアゾリルメチル,5−トリアゾリルメチル），テト
ラゾリルメチル（１−テトラゾリルメチル,5−テトラゾ
リルメチル）などメチル基の水素が環上に２〜４個の窒
素原子を含有する５員環基で置換されたものが、アセタ
ール−メチル基としては、たとえば２−テトラヒドロピ
ラニルオキシメチル,2−テトラヒドロフリルオキシメチ
ルなどが、トリアルキルシリルオキシメチル基としては
たとえばジメチル第３級ブチルシリルオキシメチルなど
が、アルキル−またはアリール−スルホニルオキシメチ
ル基としてはたとえばメタンスルホニルオキシメチル,p
−トルエンスルホニルオキシメチルなどが、アルキル−
またはアリール−スルホニルアミノカルボニルオキシメ
チル基としてはたとえばメタンスルホニルアミノカルボ
ニルオキシメチル,p−トルエンスルホニルアミノカルボ
ニルオキシメチルなどが、アシルオキシメチル基として
は式R⁴COOCH₂−〔式中、R⁴は水素，炭素数１〜６のアル
キル（メチル，エチル,n−プロピル,i−プロピル,n−ブ
チル,i−ブチル、ｎ−ペンチル,i−ペンチル,n−ヘキシ
ルなど）またはピリジル（２−ピリジル,3−ピリジル,4
−ピリジル）を示す。］で示される基が、アルコキシカ
ルボニルオキシメチル基としてはたとえばメトキシカル
ボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシメチ
ル、ｎ−プロポキシカルボニルオキシメチル,i−プロポ
キシカルボニルオキシメチル,n−ブトキシカルボニルオ
キシメチル,i−ブトキシカルボニルオキシメチル,n−ペ
ンチルオキシカルボニルオキシメチル、ｎ−ヘキシルオ
キシカルボニルオキシメチルなど炭素数３〜８のもの
が、ハロゲノメチル基としてはフルオロメチル，クロロ
メチル，ブロモメチル，ヨードメチルが、アルコキシメ
チル基としてはたとえばメトキシメチル，エトキシメチ
ル,n−プロポキシメチル、ｉ−プロポキシメチル,n−ブ
トキシメチル、ｉ−ブトキシメチルなど炭素数２〜５の
低級アルコキシメチルが、アリールオキシメチル基とし
てはたとえばフエニルオキシメチル,2−メチルフエニル
オキシメチル,3−メチルフエニルオキシメチル,4−メチ
ルフエニルオキシメチル,2,4−ジメチルフエニルオキシ
メチル,3,4−ジメチルフエニルオキシメチルなど炭素数
７〜９のものが、置換されていてもよいカルバモイル基
としては式 〔式中、R⁵,R⁶は同一または異つて水素，炭素数１〜６
のアルキル（たとえばメチル，エチル,n−プロピル,i−
プロピル,n−ブチル,i−ブチル,t−ブチル,n−ペンチ
ル、ｉ−ペンチル,n−ヘキシル,i−ヘキシルなど）また
はC_6〜8のアリル（フエニル,2−メチルフエニル,3−メ
チルフエニル,4−メチルフエニル,2,4−ジメチルフエニ
ル,3,4−ジメチルフエニルなど）を示す。〕で示される
ものが、置換されていてもよいカルバモイルオキシメチ
ル基としては式 〔式中R⁵およびR⁶は前記と同意義である。〕で示される
ものが、置換されていてもよいチオカルバモイルオキシ
メチル基としては式 〔式中、R⁵およびR⁶は前記と同意義である。〕で示され
るものが、またアルコキシカルボニル基としては、たと
えばメトキシカルボニル，エトキシカルボニル,n−プロ
ポキシカルボニル,i−プロポキシカルボニル,n−ブトキ
シカルボニル,i−ブトキシカルボニル,t−ブトキシカル
ボニルなど炭素数２〜５のものが、それぞれあげられ
る。

一般式（Ｉ）で表わされる化合物の薬理学的に許容され
る塩としては、たとえば塩酸，臭化水素酸，リン酸，硫
酸，クエン酸，コハク酸，マレイン酸，フマール酸，シ
ユウ酸，メタンスルホン酸，ベンゼンスルホン酸など有
機酸または無機酸の付加塩が、また化合物（Ｉ）のR²が
カルボキシル基であるときは、ナトリウム塩，カリウム
塩などのアルカリ金属塩，カルシウム塩などのアルカリ
土類金属塩があげられる。

また一般式（Ｉ）で表わされる化合物は一般式 および一般式 〔式中、各記号は前記と同意義である〕で表わされる２
種類の幾何学的異性体が存在し、一般式（Ｉ−１）で表
わされる化合物は、一般式（Ｉ−２）で表わされる化合
物に比べてトロンボキサン合成酵素阻害作用が強く薬理
学的に勝れている。

以下、一般式（Ｉ−１）で表わされる化合物のように、
ビニル基における二重結合を挾んだ一方の炭素に置換し
たピリジン環と他方の炭素に置換した水素原子が同方向
にある化合物をＥ異性体、また一般式（Ｉ−２）で表わ
される化合物のように、ビニル基における二重結合を挾
んだ一方の炭素に置換したピリジン環と他方の炭素に置
換した水素原子が互いに逆方向にある化合物をＺ異性体
と表示して呼ぶことにする。

一般式 〔式中、R¹およびｎは前記と同意義であり、R^2eは低級
アルキル基またはカルボキシル基を示す。〕で表わされ
るＥ異性体は一般式 〔式中、R¹およびｎは前記と同意義であり、R^2fは低級
アルキル，シアノ基，置換されていてもよいカルバモイ
ル基，カルボキシル基またはアルコキシカルボニル基を
示す。〕で表わされる化合物を鉱酸の存在下加熱するこ
とにより製造することができる。

前記R^2eおよびR^2fで示される個々の置換基は、R²で示さ
れる対応する置換基の定義と同じである。

この反応は、通常水または含水有機溶媒中で行なわれ、
含水有機溶媒は基本的には鉱酸によつて分解されないも
のであればよく、その具体例としては、たとえば、酢
酸，ギ酸などと水との混合溶媒があげられる。鉱酸とし
ては、たとえば、塩酸，硫酸，リン酸，臭化水素酸，過
塩素酸，メタンスルホン酸などがあげられるが、塩酸，
臭化水素酸，リン酸が好ましく用いられる。これらの触
媒は原料化合物（Iw）１モルに対し、通常６〜15モル程
度用いられる。反応温度は通常50〜140℃程度で、好ま
しくは100〜130℃である。反応温度が低すぎると反応が
遅くなり、好ましくない。反応時間は触媒の種類，量，
加熱温度により異なり通常10〜40時間で酸性異性化平衡
が完了する条件を選択して行う。

この反応はＥ異性体（Iv）とＺ異性体（Iw）との平衡反
応であり、ＥまたはＺ異性体のいずれか単独またはそれ
らの任意の混合物を本異性化反応に付すことにより、Ｅ
異性体（Iv）（約60〜70％）とＺ異性体（Iw）（約30〜
40％）の混合物に変えることができる。前述のごとく、
一般にＥ異性体はＺ異性体に比較して薬理学的に勝れて
いるので、Ｚ異性体を40％以上含む混合物に本反応を適
応することが望ましい。

なおこの反応において、出発物質として、一般式（Iw）
中R^2fがシアノ基，置換されていてもよいカルバモイル
基またはアルコキシカルボニル基である化合物を用いて
反応を行うと加水分解が平行して進行し、カルボキシル
体が得られる。

この反応によつて得られる目的化合物（Iv）（Ｅ異性
体）は、反応混合溶液のpHを、たとえば、アンモニア
水，水酸化ナトリウム，あるいは水酸化カリウムなどで
pHを5.0〜6.0に調節したのち、生成物をたとえば酢酸エ
チル，クロロホルム，あるいはジクロルメタンなどの有
機溶媒で抽出し、自体公知の手段、たとえば、結晶化法
やクロマトグラフィーなど、によって分離・精製するこ
とができる。なお、本異性化反応はＥ異性体（Iv）を分
離あるいは分別結晶法で除いた残りのＺ異性体が豊富な
混合物に繰り返し行うことによつてＥ異性体（Iv）の化
学的単離収率を向上させることができる。

前記一般式（Ｉ）で表わされる置換ビニル誘導体および
その薬理学的に許容される塩〔以下単に化合物（Ｉ）と
いうこともある〕はヒト，馬などの血小板ミクロゾーム
より可溶化分画したトロンボキサン合成酵素の阻害作用
を有し、ヒトを含む哺乳動物において、強力かつ持続性
のあるトロンボキサンA₂（TXA₂）の生合成阻害作用を示
す。

また、本発明の化合物（Ｉ）は、動脈平滑筋弛緩作用，
血小板凝集阻害作用あるいは凝集した血小板の再解離作
用などを示すプロスタングランジンI₂（PGI₂）の産生効
率を高める効果を示す。すなわち、プロスタグランジン
G₂（PGG₂）またはプロスタングランジンH₂（PGH₂）は生
体内においてトロンボキサンA₂，プロスタングランジン
I₂およびその他のプロスタグランジン類を合成するため
の重要な前駆体であり、本発明化合物（Ｉ）はPGH₂また
はPGG₂からトロンボキサンA₂への変換酵素（トロンボキ
サンA₂合成酵素）を極めて低用量（１〜10mg/kg）で阻
害作用を示すが、一方、生理的に極めて有用なプロスタ
グランジンI₂（PGI₂）およびその他のプロスタグランジ
ン類への変換酵素、例えばPGI₂合成酵素および各種プロ
スタグランジン合成酵素に対しては殆んど阻害作用を示
さず、むしろPGH₂あるいはPGG₂の生体内での利用効率を
高め、例えば血小板においてはPGD₂を、また、血管内皮
細胞の存在下にはPGI₂の産生増強作用を示す。なかでも
一般式（Ｉ）中R²がカルボキシル基である化合物は強力
な上記の作用を有する。一般式（Ｉ）中R²がカルボキシ
ル基以外の化合物は、それ自体上記作用を有するが、生
体内においてはR²がカルボキシル基であるものに変換さ
れると思われ、in vivoの実験においてはR²がカルボキ
シル基である化合物とほぼ同等の上記作用を示す。

このように、本発明の化合物（Ｉ）は、プロスタグラン
ジンI₂（PGI₂）合成酵素，プロスタグランジン合成酵素
（シクロオキシゲナーゼ）および種々のプロスタグラン
ジン類の合成酵素に対し抑制作用を示さず、トロンボキ
サンA₂（TXA₂）合成酵素を選択的に強力かつ持続的に阻
害する。

また一般式（Ｉ）中R²がONO₂である化合物は上記作用の
他平滑筋弛緩作用を有する。

また本発明化合物はラツト，イヌなどに対して毒性作用
が極めて低く、毒性と薬効有効量との巾が広いので特徴
的である。また、本発明化合物（Ｉ）は、生体内におけ
る薬効持続がながく、長時間安定したTXA₂合成酵素阻害
作用が期待される。したがつて、本発明による化合物
は、使用投与量が少なく長期間連用による副作用も少な
く、TXA₂に基づく血小板凝集に因る血栓症あるいは心
臓、脳および末梢，循環器系における血管攣縮に因る虚
血性疾患（例えば心筋梗塞，脳卒中，腎，肺などの血管
梗塞，消化管系潰瘍など）およびTXA₂/PGI₂不均衡に基
づく諸疾患（例えば動脈硬化症，高血圧症など）の予防
あるいは治療のために人を含む哺乳動物に使用される。
投与方法は、たとえば錠剤，カプセル剤，散剤，顆粒剤
などとして経口的に用いられるほか、注射剤，ペレツト
として非経口的に投与することができる。投与量は成人
１人につき通常１日20〜200mgを経口的に、10〜100mgを
非経口的に１〜３回に分けて投与される。

一般式（Ｉ）で表わされる置換ビニル誘導体は以下に記
載の方法のいずれかによつて製造することができる。

〔製造法１〕 一般式 ［式中、各記号は前記と同意義である］で表される化合
物と一般式 (C₆H₅)₃P⁺-CH₂-(CH₂)_n-R^2a・X^- （III） ［式中、R^2aは低級アルキル基，ヒドロキシメチル基，
ニトロキシメチル基，含窒素５員環−メチル基，アセタ
ール−メチル基，トリアルキルシリルオキシメチル基，
アルキルまたはアリール−スルホニルオキシメチル基，
アルキルまたはアリールスルホニルアミノカルボニルオ
キシメチル基，アシールオキシメチル基，アルコキシカ
ルボニルオキシメチル基，ハロゲノメチル基，アルコキ
シメチル基，アリールオキシメチル基，シアノ基，置換
されていてもよいカルバモイル基，置換されていてもよ
いカルバモイルオキシメチル基，置換されていてもよい
チオカルバモイルオキシメチル基，カルボキシル基また
はアルコキシカルボニル基を、X^-はハロゲンイオンを示
し、ｎは前記と同意義である。］で表わされる化合物と
を反応させることにより、一般式 ［式中、R^2bは低級アルキル基，ヒドロキシメチル基，
ニトロキシメチル基，含窒素５員環−メチル基，アセタ
ール−メチル基，トリアルキルシリルオキシメチル基，
ハロゲノメチル基，アルコキシメチル基，アリールオキ
シメチル基，シアノ基，置換されていてもよいカルバモ
イル基，カルボキシル基またはアルコキシカルボニル基
を示し、他の記号は前記と同意義である］で表される化
合物を得ることができる。

前記R^2aおよびR^2bで示される個々の置換基の定義は、R²
で示される対応する置換基の定義と同じである。X^-で示
されるハロゲンイオンとしてはたとえば塩素イオン，臭
素イオン，ヨウ素イオンなどがあげられる。

この反応は通常、有機溶媒中塩基の存在下に行われる。
塩基としては、たとえばｎ−ブチルリチウム，リチウム
ジイソプロピルアミド，水素化ナトリウム，水素化カリ
ウム，第３級ブトキシカリウム，ナトリウムアミドなど
があげられる。なかでもリチウムジイソプロピルアミ
ド，水素化ナトリウム，ナトリウムアミドが好ましく用
いられる。溶媒としては、たとえばエーテル，テトラヒ
ドロフラン，ジメチルスルホキサイド，ジメチルホルム
アミドまたはこれらの溶媒から選ばれる２種以上の混合
溶媒があげられる。この反応は乾燥不活性ガス（たとえ
ば窒素ガス，アルゴンガス，ヘリウムガスなど）雰囲気
下に行なうのがよい。反応温度は、反応溶媒の種類およ
びよういる塩基化合物の種類などによつて異なるが通常
−70℃から30℃の範囲である。本反応はホスホランの特
有な色の消失を観察することによつてその反応の進行度
合を知ることができ、通常１〜６時間程度で反応が終了
する。

この反応において、原料化合物（III）として一般式（I
II）中R^2aがアルキルスルホニルオキシメチル基，アリ
ールスルホニルオキシメチル基，アルキルスルホニルア
ミノカルボニルオキシメチル基，アリールスルホニルア
ミノカルボニルオキシメチル基，アシールオキシメチル
基，アルコキシカルボニルオキシメチル基，置換されて
いてもよいカルバモイルオキシメチル基または置換され
ていてもよいチオカルバモイルオキシメチル基である化
合物を用いると、R^2bがヒドロキシメチルである化合物
（Ia）が得られることがある。

〔製造例２〕 一般式 ［式中、R¹およびｎは前記と同意義であり、R³は水素原
子，低級アルキル基，低級アルコキシカルボニル基また
はＮ−コハク酸イミド基を示す。］で表される化合物を
還元することによつて一般式 ［式中、R¹およびｎは前記と同意義である］で表される
置換ビニル誘導体を製造することができる。

R³で表される低級アルキルとしては、たとえばメチル，
エチル,n−プロピル,i−プロピル,n−ブチル,i−ブチ
ル,t−ブチルなど炭素数１〜４のものが、また低級アル
コキシカルボニル基としては、たとえばメトキシカルボ
ニル，エトキシカルボニル,n−プロポキシカルボニル,i
−プロポキシカルボニル,n−ブトキシカルボニル,i−ブ
トキシカルボニル,t−ブトキシカルボニルなど炭素数２
〜５のものがあげられる。

一般式（Ib）中、R³が水素原子又は低級アルキル基で表
わされるカルボン酸又はエステル化合物は、通常ジエチ
ルエーテル，テトラヒドロフラン,1,2−ジメトキシエタ
ンなどの溶媒中、水素化リチウムアルミニウムと反応す
ることにより対応するアルコール体（Ic）に導びくこと
ができる。この還元反応は、R³が低級アルキル基である
場合容易に進行する。反応温度は−10℃〜70℃の範囲で
行われ、通常室温で１〜10時間で反応は終了する。還元
剤は、１〜２モル倍量が使用される。反応後は過剰の還
元剤を分解後、目的生成物を常法公知の方法で抽出分離
する。

また、一般式（Ib）中、R³が低級アルコキシカルボニル
基又はコハク酸イミド基である化合物は、メタノール，
エタノール，ジエチルエーテル，テトラヒドロフラン,
1,2−ジメトキシエタン又はこれらの含水溶媒中、水素
化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素カリウムなどで還
元することにより対応するアルコール体（Ic）に導びく
ことができる。

〔製造法３〕 一般式 ［式中、各記号は前記と同意義である］で表される化合
物を酸化することによって一般式 ［式中、各記号は前記と同意義である］で表される置換
ビニル誘導体を製造することができる。

この反応は適当な溶媒中、一般式（Id）で表わされる化
合物に酸化剤を作用させることによつて行なわれ、酸化
剤としては、たとえば過酸化水素，過酢酸，過安息香
酸,m−クロロ過安息香酸などの過酸化物が好ましく用い
られ、溶媒としてはたとえば水またはクロロホルム，メ
チレンクロライド，酢酸，酢酸エチルなどの有機溶媒が
あげられる。反応温度は通常−30°〜50℃、好ましくは
−10°〜30℃である。

〔製造法４〕 一般式 〔式中の各記号は前記と同意義である。〕で表わされる
化合物をアシル化，カルバモイル化，チオカルバモイル
化またはアルキル−，アリールスルホニルアミノカルボ
ニル化またはアルコキシカルボニル化することにより 〔式中、R¹,nおよび は前記と同意義であり、R^2dはアシルオキシメチル基，
置換されていてもよいカルバモイルオキシメチル基，置
換されていてもよいチオカルバモイルオキシメチル基，
アルキル−またはアリールスルホニルアミノカルボニル
オキシメチル基またはアルコキシカルボニルオキシメチ
ル基を示す。）で表わされる化合物を製造することでき
る。

一般式（Ig）中、R^2dで示されるアシルオキシメチル
基，置換されていてもよいカルバモイルオキシメチル
基，置換されていてもよいチオカルバモイルオキシメチ
ル基，またはアルキル−またはアリールスルホニルアミ
ノカルボニルオキシメチル基はいずれもR²で示されるそ
れらの定義と同じである。

アシル化又はアルコキシカルボニルオキシ化反応は、対
応する酸クロライド，酸無水物，クロル炭酸エステルな
どを塩基性物質（例えば、トリエチルアミン，ピリジ
ン）の存在下に一般式（Ic）で表わされる化合物に反応
させることによつて行われる。本反応は、ジメチルホル
ムアミド，ピリジン，クロロホルム中通常−10°〜30℃
で行われる。酸無水物として、無水酢酸，無水プロピオ
ン酸，安息香酸無水物が、又、酸クロライドとして、ア
セチルクロライド，酪酸クロライド，イソ酪酸クロライ
ド，ニコチン酸クロライド，ベンゾイルクロライドが、
又、クロル炭酸エステルとしてクロル炭酸メチル，クロ
ル炭酸エチル，クロル炭酸ベンジル，クロル炭酸第３級
ブチルなどが挙げられる。

（置換）−カルバモイル化，（置換）−チオカルバモイ
ル化又はアルキル−またはアリール−スルホニルアミノ
カルボニル化などの反応は、有機又は無機酸（例えば、
トリフロロ酢酸，メタンスルホン酸，塩酸）の存在下に
シアン酸塩又はチオシアン酸塩を、あるいはトリエチル
アミン又はピリジンの存在下にアルキル又はアリールシ
アン酸，アルキル又はアリールチオシアン酸を、又はア
ルキル又はアリールスルホニルシアン酸を使用すること
によつて実施できる。

シアン酸塩又はチオシアン酸塩としては、シアン酸ナト
リウム，シアン酸カリウム，チオシアン酸ナトリウム，
チオシアン酸カリウムなどが、又、アルキル又はアリー
ルシアン酸，アルキル又はアリールチオシアン酸，アル
キル又はアリールスルホニルシアン酸のアルキル又はア
リール基として、例えば、メチル，エチル，イソプロピ
ル，プロピル，ブチル，イソブチル，フエニル,3−ピリ
ジルなどが挙げられる。

反応温度は０°〜50℃で、１〜10時間で反応は終了す
る。反応は無溶媒か無水溶媒（例えばクロロホルム，メ
チレンクロライド）中で行われる。

〔製造法５〕 一般式 〔式中、R¹およびｎは前記と同意義であり、R⁷はアルキ
ルまたはアリール基を示す。〕で表わされる化合物を還
元することにより一般式 〔式中、R¹およびｎは前記と同意義である。〕で表わさ
れる化合物を製造することができる。

一般式（Ih）中、R⁷で示されるアルキルまたはアリール
基としてはメチル,p−トリルなどがあげられ、−CH₂OSO
₂R⁷はR²で示されるアルキル−またはアリール−スルホ
ニルオキシメチル基と同じである。

この反応は通常アルゴン，ヘリウム，窒素ガス雰囲気
中、ジメチルエーテル，テトラヒドロフラン,1,2−ジメ
トキシエタンなどのエーテル系溶媒又はヘキサメチルホ
スホルアミド中、水素化リチウムアルミニウム，シアノ
水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いて還元する
ことによつて行なわれる。還元剤の使用量は化合物（I
h）１モルに対し0.5〜２モルが好ましく、反応の温度は
通常10〜80℃である。

〔製造法６〕 一般式 〔式中の各記号は前記と同意義である。〕で表わされる
化合物をハロゲン化合物と反応させることにより一般式 〔式中、R¹,nおよび は前記と同意義であり、Ｘはハロゲン原子を示す。〕で
表わされるハロゲン化合物を得ることができる。

一般式（Ik）中、Ｘで示されるハロゲン原子としてはフ
ツ素，塩素，臭素，ヨウ素があげられ、−CH₂XはR²で示
されるハロゲノメチル基と同じである。本反応は、メチ
レンクロライド，クロロホルム，アセトン，メタノー
ル，含水アセトン，含水メタノールなどの溶媒中、臭化
ナトリウム，臭化カリウム，沃化ナトリウム，沃化カリ
ウム，トリエチルアミン，塩酸塩などと交換反応を行う
ことによつて行われる。通常０〜50℃で１〜20時間で反
応は終了する。

〔製造法７〕 一般式（Ij）または（Ik）で表わされる化合物と硝酸銀
とを反応させることによつて一般式 〔式中、R¹,nおよび は前記と同意義である。〕で表わされる化合物を製造す
ることができる。

この反応は通常たとえばアセトニトリル，ジオキサン,
1,2−ジメトキシエタン，アセトンなどの溶媒中で行な
われる。硝酸銀の使用量は化合物（Ij）または（Ik）１
モルに対し、１〜1.2モルが好ましい。反応は通常室温
で行なわれ、反応時間は通常２〜５時間である。

〔製造法８〕 一般式 〔式中の各記号は前記と同意義である。〕で表わされる
化合物を酸化することにより一般式 〔式中、R¹,nおよび は前記と同意義である。〕で表わされる化合物を製造す
ることができる。

この反応は一般にアルコールをアルデヒドに導びく公知
の手段を用いることにより容易に進行する。たとえば化
合物（Im）にクロム酸−ピリジン錯体またはジメチルス
ルホキシド−シユウ酸クロライド−トリエチルアミン混
液などを用いて酸化することができる。

〔製造法９〕 一般式（Ij）または（Ik）で表わされる化合物とアルカ
リ金属のアルコキサイドまたはアリールオキサイドとを
反応させることによつて一般式 〔式中、R¹,nおよび は前記と同意義であり、R⁸はアルキル基またはアリール
基を示す。〕で表わされる化合物を製造することができ
る。

一般式（Io）中、R⁸で示されるアルキル基，アリール基
としては、たとえばメチル,p−トリルなどがあげられ、
−CH₂OR⁸はR²で示されるアルコキシメチル基，アリール
オキシメチルのそれぞれの定義と同じである。

本反応は、導入しようとするアルコキシ基又はアリール
オキシ基に相当するナトリウム又はカリウムアルコキサ
イド又はナトリウム又はカリウムフエノキサイドをこれ
らに相当するアルコール又はフエノール中で行われる。
アルコキサイドとしては、メトキサイド，エトキサイ
ド，プロポキサイドなどが挙げられる。アルコールとし
てはメタノール，エタノール，プロパノールなどが挙げ
られる。

〔製造法10〕 一般式（Im）で表わされる化合物とジヒドロピランまた
はジヒドロフランを酸触媒の存在下に反応させることに
よつて一般式 〔式中、R¹,nおよび は前記と同意義であり、R⁹はアセタール基を示す。〕で
表わされる化合物を製造することができる。

一般式（Ip）中、R⁹で示されるアセタール基としては、
たとえば２−テトラヒドロピラニルオキシ,2−テトラヒ
ドロフリルオキシなどがあげられ、−CH₂R⁹はR²の定義
におけるアセタール−メチルと同じである。

この反応は通常酸触媒の存在下に行なわれる。酸触媒と
してはたとえばｐ−トルエンスルホン酸，カンフアース
ルホン酸などがあげられる。反応溶媒として、無水クロ
ロホルム，メチレンクロライドなどが繁用される。反応
は通常０°〜30℃で１〜３時間で終了する。

〔製造法11〕 一般式（Ik）で表わされる化合物と一般式 R¹⁰−Ｈ （IV） 〔式中、R¹⁰は含窒素５員環基を示す。〕で表わされる
化合物とを反応させることにより一般式 〔式中、各記号は前記と同意義である。〕で表わされる
化合物を製造することができる。

一般式（Iq）中、R¹⁰で示される含窒素５員環基は−CH₂
R¹⁰としてR²で示される含窒素５員環−メチル基の定義
とおなじである。

この反応は通常たとえば水素化ナトリウム，第３級ブト
キシカリウムなどの塩基の存在下に行なわれる。反応溶
媒にはジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド,
1,2−ジメトキシエタン第３級ブタノールが用いられ、
反応は通常０〜50℃で行われる。

〔製造法12〕 一般式 〔式中、Ｙはクロル原子または低級アルコキシ基を示
し、R¹およびｎは前記と同意義である。〕で表わされる
化合物と一般式 〔式中、R⁵およびR⁶は前記と同意義である。〕とを反応
させることによつて一般式 〔式中、各記号は前記と同意義である。〕を製造するこ
とができる。

このアミド化反応は通常公知の方法、たとえば一般式
（Ir）において、Ｙがアルコキシの場合は、無溶媒又は
メタノール，エタノール，ジオキサン，トルエンなどの
溶媒中アミン化合物と０°〜100℃の温度範囲で行うこ
とができる。また、一般式（Ir）において、Ｙがクロル
原子の場合は、ピリジン，トリエチルアミン，炭酸ナト
リウム，炭酸カリウムなどの存在下に、メチレンクロラ
イド，クロロホルム，アセトン，含水溶媒中などで実施
することができる。

〔製造法13〕 一般式（Ij）または（Ik）で表わされる化合物とシアン
化ナトリウム又はシアン化カリウムと反応させることに
よつて一般式 〔式中、各記号は前記と同意義である。〕で表わされる
化合物を製造することができる。

本反応は通常公知のニトリル化反応に従つて行うことが
できる。例えば反応溶媒としてはジメチルスルホキサイ
ド又はジメチルホルムアミドが使用され、０°〜30℃で
５〜20時間で反応が終了する。

〔製造法14〕 一般式（Ic）で表わされる化合物と一般式 R⁷−SO₂−Cl （VI） 〔式中、R₇は前記と同意義である。〕で表わされる化合
物とを反応させることによつて一般式 〔式中、各記号は前記と同意義である。〕で表わされる
化合物を製造することができる。

本反応は、ピリジン又はトリエチルアミンの存在下にジ
メチルホルムアミド，メチレンクロライド又はクロロホ
ルム溶媒中０°〜30℃の温度範囲で行うことができる。

〔製造法15〕 一般式（Ic）で表わされる化合物をピジリン又はトリエ
チルアミンの存在下にトリアルキルシリルクロライドと
反応することによつて一般式 〔式中、R¹およびｎは前記と同意義であり、R¹¹はトリ
アルキルシリルオキシ基を示す。〕で表わされる化合物
を製造することができる。

一般式（Iu）中、R¹¹で示されるトリアルキルシリルオ
キシ基は−CH₂R¹¹としてR²におけるトリアルキルシリル
オキシメチル基の定義と同じである。

反応は通常、メチレンクロライド，クロロホルム中で行
われ、０°〜30℃の範囲で行うことができる。

このようにして製造される置換ビニル誘導体（Ｉ）は、
たとえば抽出，濃縮，結晶化法，液体クロマトグラフイ
ーなど通常の手段により分離，精製することができる。
また化合物（Ｉ）は３置換オレフイン化合物に属し、２
種の幾何学的異性体が存在する場合があり、異性体の分
離は、必要により、分別結晶化法あるいはクロマトグラ
フイーなどによつて行なうことができる。

前記一般式（II）の化合物は下式に示されるように、有
機リチウム化合物とアルデヒド化合物を反応させること
によつて化合物（VII）を得、ついでこれに二酸化マン
ガンまたはジメチルスルホキサイド−修酸クロライドを
反応させることによつて製造することができる。

〔式中、各記号は前記と同意義である。〕 以下に実施例，実験例および参考例を記載して本発明を
より具体的に説明する。

実施例１（化合物Id−１） 窒素気流下、ジメチルスルホキサイド（35ml）にナトリ
ウムアミド（3.12g,80mmole）を加え、室温で10分間か
きまぜた。反応温度を40℃以下に保ちながらヘキシルト
リフエニルホスホニウムブロマイド（33.7g,79mmole）
を加え１時間かきまぜたのち、３−ベンゾイルピリジン
（14.5g,79mmole）を含むジメチルスルホキサイド（30m
l）溶液を室温下に加えた。滴下終了後、室温でさらに3
0分間反応させ、ついで２規定塩酸（500ml）を加え、ト
ルエンで中性成分を除去した。水層を炭酸ナトリウムで
アルカリ性となし、油状生成物をエーテルで２回抽出し
た。エーテル層を合併し、水洗、乾燥（硫酸マグネシウ
ム）後有機溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロ
マトグラフイーに付し、イソプロピルエーテル：酢酸エ
チル（4:1）で展開すると１−フエニル−１−（３−ピ
リジル）−１−ヘプテン（18.2g,92％）がその異性体の
混合物（E:Z＝1:1）として得られた。

本実施例に準じて製造した化合物Id−１〜Id−７を表−
１に示した。

実施例２（化合物Id−８及びId−９） 水素化ナトリウム（60％油性分散,2.7g,68mmole）をヘ
キサンで洗浄し、ヘキサンを減圧下に除去してからジメ
チルスルホキサイド（40ml）を加え85℃で１時間加熱攪
拌した。冷却後、10−カルボキシデカニルトリフエニル
ホスホニウムブロマイド（18.0g,34mmole）を含むジメ
チルスルホキサイド溶液（20ml）を滴下した。10分後、
３−ベンゾイルピリジン（6.2g,33.8mmole）をジメチル
スルホキシド（10ml）に溶解して加えた。１時間反応
後、水（200ml）を加え、反応物をトルエンで洗浄し
た。水層を２規定塩酸で中和し、pH5.2とし酢酸エチル
で生成物を抽出した。有機層を水洗、乾燥後、減圧留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、酢酸エチルで展開した。生成物をイソプロピルエー
テルで分別再結晶すると（Ｚ）−12−フエニル−12−
（３−ピリジル）−11−ドデカエン酸（3.2g）（化合物
Id−８）が得られた。

結晶母液をエタノール（20ml）に溶解し、これにチオニ
ルクロライド（3ml）を加え室温で３時間放置した。反
応液を減圧濃縮し、５％炭酸ナトリウム水（50ml）を加
え、生成物を塩化メチレンで抽出し、有機層を水洗、乾
燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフイーに
付し、イソプロピルエーテルで展開し得られたエチルエ
ステルを加水分解して（Ｅ）−12−フエニル−12−（３
−ピリジル）−11−ドデカエン酸（2.3g）（化合物Id−
９）を得た。

本実施例に準じて製造した化合物Id−10〜Id−13を表−
２に示した。

実施例３ （Ｅ）−７−フエニル−７−（３−ピリジル）−６−ヘ
プテン酸エチルエステル（1.5g,4.8mmole）を無水テト
ラヒドロフラン（30ml）に溶かし氷冷した。これに水素
化リチウムアルミニウム（0.5g）を徐々に加えた。混合
物を０℃で30分間かきまぜたのち、飽和ロツシエル塩水
を加え無機物を沈澱させた。有機層を分離し、沈澱物を
テトラヒドロフラン（30ml）で洗い、テトラヒドロフラ
ン溶液を合併し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフイー
に付し、酢酸エチルで溶出すると（Ｅ）−７−フエニル
−７−（３−ピリジル）−６−ヘプテ−１−オール（1.
2g,94％）（化合物Id−14）が油状物として得られた。

本実施例に準じて製造した化合物Id−15〜Id−18を表−
３に示した。

実施例４（Id−17） （Ｅ）−７−（３−ピリジル）−７−（２−チエニル）
−６−ヘプテン酸（0.4g,1.4mmole）を無水テトラヒド
ロフラン（20ml）に溶かし、これに水素化リチウムアル
ミニウム（0.1g,2.6mmole）を加え、50℃で１時間かき
まぜた。反応液に飽和ロツシエル塩水（10ml）を加え、
有機層を分離し、沈澱物をテトラヒドロフラン（20ml）
で洗い、テトラヒドロフラン溶液を合併後、硫酸マグネ
シウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマ
トグラフイーに付し、酢酸エチルで溶出すると（Ｅ）−
７−（３−ピリジル）−７−（２−チエニル）−６−ヘ
プテ−１−オール（0.21g,52％）（化合物Id−17）が得
られた。

本実施例に準じて製造した化合物Id−14,Id−15,Id−1
7,Id−18を表−３に示した。

実施例５（化合物Id−19） （Ｅ）−７−フエニル−７−（３−ピリジル）−６−ヘ
プテ−１−オール（0.4g,1.5mmole）を塩化メチレン（1
0ml）に溶かし、ピリジン（0.4ml）と無水酢酸（0.2m
l）を加え、室温で18時間放置した。反応液を減圧濃縮
し、残渣をシリカゲルクロマトグラフイーに付し、酢酸
エチルで展開すると（Ｅ）−７−フエニル−７−（３−
ピリジル）−６−ヘプテ−１−オール 酢酸エステル
（0.4g,86％）（化合物（Id−19）が油状物質として得
られた。

同様にして化合物Id−22を製造した。

実施例６（化合物Id−20） （Ｅ）−７−フエニル−７−（３−ピリジル）−６−ヘ
プテ−１−オール（1.2g,4.5mmole）をギ酸（10ml）に
加え、７時間加熱還流した。冷却後減圧濃縮し、得られ
た油状物をシリカゲルクロマトグラフイーに付し、イソ
プロピルエーテル−酢酸エチル（1:1）で溶出すると
（Ｅ）−７−フエニル−７−（３−ピリジル）−６−ヘ
プテ−１−オール ギ酸エステル（1.2g,91％）（化合
物Id−20）が油状物質として得られた。

実施例７（化合物Id−21） （Ｅ）−７−フエニル−７−（３−ピリジル）−６−ヘ
プテ−１−オール（0.8g,3mmole）を塩化メチレン（10m
l）に溶かし、ピリジン（2ml）とニコチン酸クロライド
塩酸塩（0.55g,3mmole）を加え、室温下に18時間かきま
ぜた。反応液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルクロ
マトグラフイーに付し、イソプロピルエーテル−酢酸エ
チル（1:1）で展開すると（Ｅ）−７−フエニル−７−
（３−ピリジル）−６−ヘプテ−１−オール ニコチン
酸エステル（1.0g,89.6％）（化合物Id−21）が油状物
質として得られた。

実施例８（化合物Id−23） （Ｅ）−７−フエニル−７−（３−ピリジル）−６−ヘ
プテ−１−オール（2.0g,7.4mmole）を塩化メチレン（2
0ml）に溶かし、これにシアン酸ナトリウム（0.50g,7.7
mmole）とトリフロロ酢酸（5ml）を加え、室温で20時間
かきまぜた。反応物を減圧濃縮し、これに炭酸カリウム
（1g），水（20ml），メチレンクロライド（50ml）を加
え、振り混ぜたのち、有機層を分離し、水洗、乾燥、濃
縮した。残渣をイソプロピルエーテルより再結晶すると
（Ｅ）−７−フエニル−７−（３−ピリジル）−６−ヘ
プテ−１−オール カルバミン酸エステル（1.82g,79
％）（化合物Id−23）が得られた。

実施例９（化合物Id−27） （Ｅ）−７−フエニル−７−（３−ピリジル）−６−ヘ
プテ−１−オール（4g,15mmole）とイソシアン酸フエニ
ル（1.6ml,15mmole）を塩化メチレン（20ml）に溶か
し、これにトリエチルアミン（0.5ml）を加え室温で３
時間かきまぜた。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフイーに付し、イソプロピルエーテル−
酢酸エチル（2:1）で展開し、生成物を酢酸エチルとイ
ソプロピルエーテルの混合溶液から再結晶すると（Ｅ）
−７−フエニル−７−（３−ピリジル）−６−ヘプテ−
１−オール フエニルカルバミン酸エステル（3.2g,55
％）が得られた。

実施例10（化合物Id−24） 実施例９に準じて、（Ｅ）−７−フエニル−７−（３−
ピリジル）−６−ヘプテ−１−オール（2.0g,7.4mmol
e）とイソシアン酸メチル（500mg.8.8mmole）をトリエ
チルアミンの存在下に反応させると（Ｅ）−７−フエニ
ル−７−（３−ピリジル）−６−ヘプテ−１−オール
メチルカルバミン酸エステル（2.2g）（化合物Id−24）
が油状物質として得られた。本化合物は蓚酸と結晶性の
塩を形成する。

実施例11（化合物Id−25） 実施例９に準じて、（Ｅ）−７−フエニル−７−（３−
ピリジル）−６−ヘプテ−１−オール（2.0g,7.4mmol
e）とイソシアン酸 ｎ−ブチル（0.8g）をトリエチル
アミンの存在下に反応させると（Ｅ）−７−フエニル−
７−（３−ピリジル）−６−ヘプテ−１−オール ｎ−
ブチルカルバミン酸エステル（2.3g）（化合物Id−25）
が油状物として得られた。

本品は蓚酸と結晶性の塩を形成する。

実施例12（化合物Id−28） 実施例９に準じて、（Ｅ）−７−フエニル−７−（３−
ピリジル）−６−ヘプテ−１−オール（2.0g,7.4mmol
e）とイソチオシアン酸フエニル（1.0g,7.5mmole）をト
リエチルアミンの存在下に反応させると（Ｅ）−７−フ
エニル−７−（３−ピリジル）−６−ヘプテ−１−オー
ル フエニルチオカルバミン酸エステル（2.2g）（化合
物Id−28）が結晶として得られた。

実施例13（化合物Id−29） （Ｅ）−７−フエニル−７−（３−ピリジル）−６−ヘ
プテ−１−オール（2.0g,7.4mmole）を塩化メチレン（2
0ml）に溶かし、これにイソシアン酸 ｐ−トルエンス
ルホニル（1.5g,7.6mmole）を加え室温で１時間かきま
ぜた。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマト
グラフイーに付し、イソプロピルエーテル−酢酸エチル
（1:1）で展開し、生成物を酢酸エチルで再結晶すると
（Ｅ）−７−フエニル−７−（３−ピリジル）−６−ヘ
プテ−１−オール ｐ−トルエンスルホニルカルバミン
酸エステル（2.1g,60％）（化合物Id−29）が得られ
た。

実施例14（化合物Id−５） （Ｅ）−７−フエニル−７−（３−ピリジル）−６−ヘ
プテ−１−オール Ｐ−トルエンスルホン酸エステル
（0.45g,1.07mmole）をヘキサメチルホスホルアミド（2
ml）に溶かし、これにヨウ化ナトリウム（0.2g,1.3mmol
e）を加え10分間かきまぜた。ついでシアノ水素化ホウ
素ナトリウム（0.1g,16mmole）を加え100℃で１時間か
きまぜた。反応物を冷却後、水（10ml）を加え、酢酸エ
チルで生成物を抽出した。有機層を水洗、乾燥後、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフイーに付
し、イソプロピルエーテル−酢酸エチル（4:1）で溶出
すると（Ｅ）−１−フエニル−１−（３−ピリジル）−
１−ヘプテン（0.2g,75％）が油状物質として得られ
た。

（Ｅ）−１−フエニル−１−（３−ピリジル）−１−ヘ
プテンは上記ｐ−トルエンスルホン酸エステルをテトラ
ヒドロフラン中、水素化リチウムアルミニウムで還元す
ることによつても得られた。

同様にして化合物Id−１〜Id−７を製造した。

実施例15（化合物Id−30） （Ｅ）−７−フエニル−７−（３−ピリジル）−６−ヘ
プテ−１−オール ｐ−トルエンスルホン酸エステル
（15g,36mmole）とヨウ化ナトリウム（18g,120mmole）
とヨウ化ナトリウム（18g,120mmole9をアセトン（100m
l）に溶かし、室温で３時間かきまぜた。反応物に水（2
00ml）を加え、生成物をエチルエーテルで２回抽出し
た。有機層を水洗、乾燥（硫酸マグネシウム）後、減圧
濃縮して、（Ｅ）−１−ヨード−７−フエニル−７−
（３−ピリジル）−６−ヘプテン（13g,96％）を油状物
質として得た。

本実施例に準じて化合物Id−31を製造した。

実施例16（化合物Id−32） （Ｅ）−１−ヨード−７−フエニル−７−（３−ピリジ
ル）−６−ヘプテン（3.7g,10mmole）をアセトニトリル
（100ml）に溶かし、硝酸銀（5g,30mmole）を加えて室
温でかきまぜた。３時間後、水（100ml）と酢酸エチル
（100ml）を加え、不溶物を過した。液を減圧濃縮
し、残渣を酢酸エチルに溶かし、有機層を水洗、乾燥
（硫酸マグネシウム）後、減圧濃縮した。残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフイーに付し、イソプロピルエーテル
−酢酸エチル（1:1）で溶出すると（Ｅ）−７−フエニ
ル−７−（３−ピリジル）−６−ヘプテ−１−オール
硝酸エステル（2.5g,80％）（化合物Id−32）が油状物
として得られた。本品の蓚酸塩はアセトンから再結晶し
た。

同様にして製造した化合物Id−33〜Id−34を表−５に示
した。

実施例17（化合物Id−35） オキサゾリルクロライド（0.3ml）を塩化メチレン（10m
l）に加え、−60℃に冷却し、これにジメチルスルホキ
サイド（0.6ml）を含む塩化メチレン（10ml）溶液を滴
下した。同温度で10分間かきまぜたのち、（Ｅ＋Ｚ）−
６−フエニル−６−（３−ピリジル）−５−ヘキセ−１
−オール（0.7g,2.7mmole）の塩化メチレン（5ml）溶液
を加え10分間かきまぜた。ついでトリエチルアミン（3m
l）を加え室温まで徐々に上昇させた。この反応液に水
（50ml）を加え、生成物をエーテルで抽出した。有機層
を水洗、乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマ
トグラフイーに付し、イソプロピルエーテル−酢酸エチ
ル（1:1）で溶出すると（Ｅ＋Ｚ）−１−ホルミル−５
−フエニル−５−（３−ピリジル−４−ペンテン（0.5
g,70％）（化合物Id−35）が油状物質として得られた。

同様にして化合物Id−363を製造した。

実施例18（Id−37） （Ｅ）−７−フエニル−７−（３−ピリジル）−６−ヘ
プテ−１−オール ｐ−トルエンスルホン酸エステル
（0.2g,0.5mmole）を28％ナトリウムメチレートのメタ
ノール溶液（1ml）に溶かし、室温で３日間放置した。
反応後、水（10ml）を加え、生成物を酢酸エチルで２回
抽出し、有機層を水洗、乾燥後、減圧濃縮した。残渣を
シリカゲルクロマトグラフイーに付し、イソプロピルエ
ーテル−酢酸エチル（1:1）で展開すると（Ｅ）−１−
メトキシ−７−フエニル−７−（３−ピリジル）−６−
ヘプテン（0.1g,75％）（化合物Id−37）が油状物質と
して得られた。

実施例19（化合物Id−38） （Ｅ）−１−ヨード−７−フエニル−７−（３−ピリジ
ル）−６−ヘプテン（0.6g,1.6mmole），フエノール
（0.2g,2.1mmole）をテトラヒドロフラン（10ml）とジ
メチルホルムアミド（2ml）の混合溶媒に溶かし、これ
に水素化ナトリウム（60％油性,0.1g,2.5mmole）を加え
室温で1.5時間かきまぜた。反応後水（20ml）を加え、
生成物をエーテルで抽出し、有機層を水洗、乾燥後、減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフイーに付
し、イソプロピルエーテル−酢酸エチル（2:1）で展開
すると（Ｅ）−１−フエノキシ−７−フエニル−７−
（３−ピリジル）−６−ヘプテン（0.5g,73％）（化合
物Id−38）が油状物質として得られた。

実施例20 （Ｅ）−７−フエニル−７−（３−ピリジル）−６−ヘ
キセン−１−オール（1.0g,3.7mmole）をメチレンクロ
ライドに溶かし、これに3,4−ジヒドロ−α−ピラン
（0.6ml）を加えた。つづいて、これにＤ−カンフアー
スルホン酸（1.4g,6mmole）を加え室温でかきまぜた。
１時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、生成物を
酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥後減圧濃縮
すると（Ｅ）−７−フエニル−１−（２−ピラニルオキ
シ）−７−（３−ピリジル）−６−ヘキセン（1.28g,90
％）（化合物Id−39）が油状物として得られた。

実施例21（化合物Id−40） （Ｅ＋Ｚ）−１−ヨード−６−フエニル−６−（３−ピ
リジル）−５−ヘキセン（0.38,0.83mmole）とイミダゾ
ール（0.2g,3mmole）をジメチルホルムアミド（10ml）
に溶解し、これに水素化ナトリウム（60％油性,0.2g,5m
mole）を加え、室温で１時間かきまぜた。反応後、水
（10ml）を加え酢酸エチルで生成物を抽出した。有機層
を水洗、乾燥後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマト
グラフイーに付し、エタノール−酢酸エチル−トリエチ
ルアミン（1:20−:0.1）で溶出すると（Ｅ＋Ｚ）−１−
（１−イミダゾリル）−６−フエニル−６−（３−ピリ
ジル）−５−ヘキセン（0.25g,95％）が油状物質として
得られた。

同様にして製造した化合物Id−41〜Id−42を表−６に示
した。

実施例22（化合物Id−43） （Ｅ）−７−フエニル−７−（３−ピリジル）−６−ヘ
プテン酸（0.56g,2mmole）をオキサリルクロライド（5m
l）に溶解し、50％で１時間加熱した。反応液を減圧濃
縮し、これに５％アンモニアメタノール溶液（5ml）を
加え室温で１時間放置した。反応後、メタノールを減圧
で除去し、残渣をイソプロピルエーテルより再結晶する
と（Ｅ）−７−フエニル−７−（３−ピリジル）−６−
ヘプテン酸アミド（0.48g）が得られた。

実施例23（化合物Id−44） 実施例22に準じて製造した（Ｅ）−７−フエニル−７−
（３−ピリジル）−６−ヘプテン酸クロライド・塩酸塩
（0.67g,2mmole）にアニリン（200mg）を含むメチレン
クロライド溶液（20ml）と炭酸カリウム（300mg）を加
え室温で４時間かきまぜた。反応溶液に水を加え、水洗
後、メチレンクロライド溶液を乾燥濃縮して残渣を酢酸
エチルより再結晶すると（Ｅ）−７−フエニル−７−
（３−ピリジル）−６−ヘプテン酸 Ｎ−フエニルアミ
ド（620mg）（化合物Id−44）が得られた。

実施例24（化合物Id−45） （Ｅ）−７−フエニル−７−（３−ピリジル）−６−ヘ
プテン−１−オール ｐ−トルエンスルホン酸エステル
（1.0g,2.4mmole）をジメチルスルホキサイド（10ml）
に溶かし、シアン化ナトリウム（0.3g,6mmole）を加え1
8時間かきまぜた。反応液に水（100ml）を加え、生成物
を酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥、減圧濃
縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフイーに付し、
酢酸エチル−イソプロピルエーテル（1:1）で展開する
と（Ｅ）−１−シアノ−７−フエニル−７−（３−ピリ
ジル）−６−ヘプテン（0.5g,76％）が得られた。

実施例25（化合物Id−46） （Ｅ）−７−フエニル−７−（３−ピリジル）−６−ヘ
プテ−１−オール（2.3g,8.6mmole）を塩化メチレン（2
0ml）に溶かし、これにピリジン（1ml）とｐ−トルエン
スルホニルクロライド（1.8g,9.4mmole）を加えた。室
温で１夜反応後、反応物に水（30ml）を加え、生成物に
酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥後、溶媒を
留去した。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフ
イーに付し、イソプロピルエーテル−酢酸エチル（1:
1）で溶出すると（Ｅ）−７−フエニル−７−（３−ピ
リジル）−６−ヘプテ−１−オール ｐ−トルエンスル
ホニルエステル（3.15g,88％）が油状物として得られ
た。

同様にして化合物Id−47を製造した。

実施例26（化合物Id−48） （Ｅ）−７−フエニル−７−（３−ピリジル）−６−ヘ
プテ−１−オール（1.0g,3.7mmole）とイミダゾール
（0.25g,3.7mmole）をジメチルホルムアミド（10ml）に
溶かし、これにジメチルｔ−ブチルシリルクロライド
（0.55g,3.7mmole）を加え１時間かきまぜた。反応物に
水（20ml）を加え、酢酸エチルで生成物を抽出した。有
機層を水洗後、乾燥し、溶媒を減圧で濃縮した。残渣を
シリカゲルクロマトグラフイーに付し、イソプロピルエ
ーテル−酢酸エチル（1:1）で展開すると（Ｅ）−７−
フエニル−７−（３−ピリジル）−６−ヘプテ−１−オ
ール ジメチルｔ−ブチルシリルエステル（1.1g,84
％）が油状物質として得られた。

実施例27（化合物Ie−２） （Ｅ）−７−フエニル−７−（３−ピリジル）−６−ヘ
プテン酸（1.5g,5.3mmole）をクロロホルム（50ml）に
溶解し、室温でかきまぜながらｍ−クロロ過安息香酸1.
3g（純度70％,5.3mmole）を加えた。２時間後反応液を
減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル（30ml）を加えると
（Ｅ）−７−フエニル−７−（１−オキシド−３−ピリ
ジル）−６−ヘプテン酸（1.5g）が結晶体として得られ
た。

実施例28（化合物Ie−７） （Ｅ）−７−フエニル−７−（３−ピリジル）−６−ヘ
プテ−１−オール（4g,15mmole）をクロロホルム（20ml
に溶解し、氷冷しながらｍ−クロロ過安息香酸（3.7g,
純度70％,15mmole）を加え、ついで室温にまで温度を上
昇させたのち1.5時間かきまぜた。反応液を減圧濃縮し
たのち、残渣をシリカゲルクロマトグラフイーに付し、
酢酸エチルで溶出したのち、エタノール−酢酸エチル
（1:4）で展開すると（Ｅ）−７−フエニル−７−（１
−オキシド−３−ピリジル）−６−ヘプテ−１−オール
（3.2g）が得られた。

上記実施例27,28に準じて製造した化合物（Ie−１〜Ie
−９）を表−10に示した。なお、融点は未補正である。

実施例36 A.カプセル （１）化合物Id−17 50mg （２）セルロース微粉末 30mg （３）ラクトース 37mg （４）ステアリン酸マグネシウム 3mg 計120mg 上記すべての成分を混合し、ゲラチンカプセルに充填し
た。

B.軟カプセル （１）化合物Id−19 50mg （２）トウモロコシ油 100mg 計150mg 上記成分（１）および（２）の混合液を調整し、常法に
よりこれを軟カプセルに充填した。

C.錠剤 （１）化合物Id−17 50mg （２）ラクトース 34mg （３）トウモロコシ澱粉 10.6mg （４）トウモロコシ澱粉（のり状） 5mg （５）ステアリン酸マグネシウム 0.4mg （６）カルボキシメチルセルロースカルシウム 20mg 計120mg 常法により上記すべての成分を混合し、打錠機で加圧成
型し錠剤とした。

実験例１ ラツトにおける血液トロンボキサンA₂（TXA₂）生成抑制
作用 生後７〜８週令の雄性Sprague-Dawleyラツトを一群５匹
として用いた。化合物投与群のラツトには化合物を10mg
/kg体重宛少量のアラビアゴムを用いて水に懸濁して2ml
/kgの容量で経口投与した。一方、対照群のラツトには
アラビアゴム懸濁液のみを投与した。投与２時間後、ラ
ツトをペントバルビタール・ナトリウム（50mg/kg,腹腔
内注射）で麻酔して、腹部大動脈より1ml採血した。血
液を25℃下に90分間静置後、15,000rpmで２分間遠心し
て血清を分離した。静置中に血液中に生成したTXA₂の安
定代謝物であるトロンボキサンB₂（TXB₂）のラジオイム
ノアツセイ〔柴生田ら（Shibouta et.al）Biochemical
Pharmacol,28 3601 1979〕による定量を行つた。対照群
と化合物投与群のTXB₂生成能の差よりTXA₂合成抑制率
（％）を求めた。

以下代表的な化合物についての結果を表−11に示す。

参考例１ 方法Ａ アルゴン気流下に３−ブロムピリジン（10.0g,63mmol
e）をエーテル（200ml）に溶解し、−30℃に冷却した。
この溶液にｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（1.62モル
濃度,40ml）を10分間で滴下し、同反応条件下で５分間
攪拌した。この反応溶液にｐ−イソプロピルベンツアル
デヒド（10.0g,67mmole）のエーテル（20ml）溶液を５
分間で滴下した。徐々に反応温度を室温にまで上昇さ
せ、ついで反応物に水（300ml）を加え、生成物を酢酸
エチル（300ml）で抽出した。有機層を水洗、乾燥（硫
酸マグネシウム）後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルク
ロマトグラフイーに付し、酢酸エチルで展開して目的の
２級アルコール体（表−14中VIIa−２）（9g,76％）を
得た。

上記方法に準じて製造された２級アルコール体（表−14
中VIIa−１〜VIIa-22）を表−14にまとめて示す。

方法Ｂ ベンゾチオフエン（2.0g,14.9mmole）をテトラヒドロフ
ラン（6ml）とエーテル（12ml）に溶解し、−20〜０℃
でｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（1.62モル濃度,12.
5ml）を滴下すると青色溶液となつた。15分後、ニコチ
ンアルデヒド（1.6g）のテトラヒドロフラン（5ml）溶
液を０〜25℃で滴下した。１時間攪拌反応後、反応液に
水（50ml）を加え、酢酸エチルで生成物を抽出した。常
法に従つて分離精製して、２級アルコール体（表−14中
VIIa-23）（2.1g）を得た。物性，その他を表−14に示
す。

参考例２ 参考例１で製造されたアルコール体（VIIa）は下記に示
す方法Ａまたは方法Ｂのいずれかの方法に従つて製造す
ることによつてカルボニル体〔化合物（IIa）〕が得ら
れた。二酸化マンガンによる酸化は全べての２級アルコ
ール体（VIIa）の酸化に適用でき、また、ジメチルスル
ホキシド−蓚酸クロライドによる酸化はチオフエン核を
含む化合物以外のすべてのものに適用できた。

方法Ａ アルコール体（VIIa-11）（4.0g,21mmole）をメチレン
クロライド（70ml）に溶解し、二酸化マンガン（13g）
を加えて10時間加温攪拌した。反応後、二酸化マンガン
を別し、酢酸エチルおよびアセトンでよく二酸化マン
ガンを洗い、液を濃縮後、生成物からイソプロピルエ
ーテル−酢酸エチル混合溶液から再結晶するとカルボニ
ル体（表−15中IIa-12）（3g,75％）が得られた。

方法Ｂ 蓚酸クロライド（2.2ml）をメチレンクロライド（50m
l）に溶解し、−60℃に冷却した。この溶液にジメチル
スルホキサイド（4ml）を含むメチレンクロライド（5m
l）溶液を−60℃〜−50℃の温度範囲内で滴下した。つ
いでアルコール体（VIIa−2,4.5g,20mmole）のメチレン
クロライド（50ml）溶液を同温度条件下に10分間で滴下
し、さらに15分後、トリエチルアミン（15ml）を徐々に
加え、その後約１時間要して反応温度を室温になるまで
上昇させた。反応後、水（20ml）を加え、溶媒を減圧濃
縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾
燥後、減圧濃縮し、生成物を常法に従つてシリカゲルク
ロマトグラフイーで精製してカルボニル体（表−15中II
a−3,4.3g,98％）を得た。

上記二つの方法に準じて反応を行い、表−15に示すカル
ボニル化合物（表−15中IIa−１〜IIa-25）を製造し
た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 213/48 213/55 213/56 213/57 213/80 213/89 401/06 ２３３ 7602−4Ｃ ２４９ 7602−4Ｃ ２５７ 7602−4Ｃ 405/06 ２１３ 7602−4Ｃ 405/12 ２１３ 7602−4Ｃ 409/06 ２１３ 7602−4Ｃ // Ｃ０７Ｆ 7/18 Ａ Ｃ１２Ｎ 9/99 9359−4Ｂ

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 ［式中、R¹は置換基を有していてもよい芳香族基，チエ
   ニル基，フリル基，ピリジル基またはベンゾチエニル基
   を、R²は低級アルキル基，ヒドロキシメチル基，ニトロ
   キシメチル基，ホルミル基，含窒素５員環−メチル基，
   アセタール−メチル基，トリアルキルシリルオキシメチ
   ル基，アルキルまたはアリール−スルホニルオキシメチ
   ル基，アルキルまたはアリールスルホニルアミノカルボ
   ニルオキシメチル基，アシールオキシメチル基，アルコ
   キシカルボニルオキシメチル基，ハロゲノメチル基，ア
   ルコキシメチル基，アリールオキシメチル基，シアノ
   基，置換されていてもよいカルバモイル基，置換されて
   いてもよいカルバモイルオキシメチル基，置換されてい
   てもよいチオカルバモイルオキシメチル基，カルボキシ
   ル基またはアルコキシカルボニル基を、また を示す。ｎは でかつR²がカルボキシル基またはアルコキシカルボニル
   基である場合１または９〜20の整数を、その他のときは
   １〜20の整数を示す。］で表される置換ビニル誘導体ま
   たはその薬理学的に許容される塩。
2. 【請求項２】一般式 ［式中、R¹は置換基を有していてもよい芳香族基，チエ
   ニル基，フリル基，ピリジル基またはベンゾチエニル基
   を、R²は低級アルキル基，ヒドロキシメチル基，ニトロ
   キシメチル基，ホルミル基，含窒素５員環−メチル基，
   アセタール−メチル基，トリアルキルシリルオキシメチ
   ル基，アルキルまたはアリール−スルホニルオキシメチ
   ル基，アルキルまたはアリールスルホニルアミノカルボ
   ニルオキシメチル基，アシールオキシメチル基，アルコ
   キシカルボニルオキシメチル基，ハロゲノメチル基，ア
   ルコキシメチル基，アリールオキシメチル基，シアノ
   基，置換されていてもよいカルバモイル基，置換されて
   いてもよいカルバモイルオキシメチル基，置換されてい
   てもよいチオカルバモイルオキシメチル基，カルボキシ
   ル基またはアルコキシカルボニル基を、また を示す。ｎは でかつR²がカルボキシル基またはアルコキシカルボニル
   基である場合１または９〜20の整数を、その他のときは
   １〜20の整数を示す。］で表される置換ビニル誘導体ま
   たはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有
   してなるトロンボキサンA₂合成酵素阻害剤。