JPH0233704B2

JPH0233704B2 - Chikanbinirukarubonsanjudotai

Info

Publication number: JPH0233704B2
Application number: JP17691882A
Authority: JP
Inventors: Shinji Terao; Kohei Nishikawa
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1982-10-07
Filing date: 1982-10-07
Publication date: 1990-07-30
Anticipated expiration: 2002-10-07
Also published as: JPS5967266A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、トロンボキサンA₂（TXA₂）合成酵
素を特異的に阻害する作用を有する新規置換ビニ
ルカルボン酸誘導体に関する。 TXA₂はアラキドン酸の代謝産物の一つであつ
て血小板凝集作用を有している。したがつてそれ
が体内で過剰に産生された場合血管閉塞、血管れ
ん縮による虚血性心・腎・脳の諸疾患をひき起す
ことが知られている。本発明者らはTXA₂合成酵
素阻害作用を有する物質の合成、探索研究を行つ
た結果、優れたTXA₂合成酵素阻害作用を有する
一群の新規化合物を見つけた。すなわち本発明は、一般式〔式中、R¹はピルジル基を、R²は低級アルコキ
シ基，低級アルキル基，ハロゲン原子，トリフル
オロメチル基，低級アルケニル基またはメチレン
ジオキシ基を置換基として有していてもよいフエ
ニル基，チエニル基，フリール基，ナフチル基，
ベンゾチエニル基またはピリジル基を、R³は水
素原子，ベンジル基または低級アルキル基を示
す。R⁴およびR⁵はいずれか一方が水素原子また
は低級アルキル基で他方はアリールオキシ基また
は置換基を有していてもよい低級脂肪族炭化水素
基，炭素数６以下の脂肪族炭化水素基，芳香族基
または式―Ｓ（Ｏ）_n――R⁶（ただし、R⁶はフエニル
基または低級アルキル基を、ｍは０〜２の整数を
示す。）で示される基を示すか、またはR⁴とR⁵が
互いに結合してR⁴とR⁵で一個のアルキレン基を
示す。ｎは２〜６の整数を示す。〕で表わされる
置換ビニルカルボン酸誘導体である。前記一般式（）中、R¹，R²で示されるピリ
ジル基としては、２―ピリジル，３―ピリジル，
４―ピリジルがあげられるが、中でも３―ピリジ
ル基が好ましい。またR²で示されるチエニルは
２―チエニル，３―チエニル，フリルは２―フリ
ル，３―フリル、ナフチルはα―ナフチル，β―
ナフチル，ベンゾチエニルは２―ベンゾチエニ
ル，３―ベンゾチエニル，４―ベンゾチエニル，
５―ベンゾチエニル，６―ベンゾチエニル，７―
ベンゾチエニルのいずれでもよい。R²で示され
るフエニル，チエニル，フリル，ナフチル，ベン
ゾチエニル，ピリジンの置換基である低級アルコ
キシ基としては、たとえばメトキシ，エトキシ，
ｎ―プロポキシ，ｉ―プロポキシ，ｎ―ブトキ
シ，ｉ―ブトキシ，ｔ―ブトキシなど炭素数１〜
４のものが、低級アルキル基としては、たとえば
メチル，エチル，ｎ―プロピル，ｉ―プロピル，
ｎ―ブチル，ｉ―ブチル，ｔ―ブチル，ｎ―ペン
チル，ｉ―ペンチルなど炭素数１〜５のものが、
ハロゲン原子としては、たとえばフツ素，塩素，
臭素などが、低級アルケニル基としては、たとえ
ばビニル，アリール，ペンテニルなどの炭素数２
〜５のものがそれぞれあげられる。R²で示され
るフエニル，チエニル，フリル，ナフチル，ベン
ゾチエニル，ビリジルが置換基を有するとき、こ
れらの置換基は環上の任意の位置に置換しうる。
またR³，R⁴，R⁵で示される低級アルキル基とし
ては、たとえばメチル，エチル，ｎ―プロピル，
ｎ―ブチルなど炭素数１〜４のものがあげられ
る。R⁴またはR⁵で示されるアリールオキシ基と
してはたとえばフエニルオキシ，１―ナフトキ
シ，２―ナフトキシなどがあげられる。R⁴また
はR⁵で示される低級脂肪族炭化水素基としては、
たとえばメチル，エチル，ｎ―プロプル，ｎ―ブ
チル，ｎ―ベンチル，ｎ―ヘキシル，ｎ―ヘプチ
ルなど炭素数１〜８の低級アルキル基、たとえば
ビニル，アリル，１―メチルビニル，３―メチル
―２―ブテニル，２―ペンテニル，２―ヘキセニ
ル，２―ヘプテニルなど炭素数２〜８の低級アル
ケニル、たとえばエチニル，２―プロピニル，２
―ブチニル，２―ヘキシニル，２―オクチニルな
ど炭素数２〜８のアルキニル基など炭素数８以下
のものがあげられるが、なかでも炭素数１〜４の
アルキル基，炭素数２〜５のアルケニル基，炭素
数２〜８のアルキニル基が好ましい。またR⁴ま
たはR⁵で示される炭素数６以下の脂環族炭化水
素基としてはたとえばシクロプロピル，シクロブ
チル，シクロペンチル，シクロヘキシルなど炭素
数３〜６のシクロアルキル基、たとえばシクロ―
１―ペンテニル，シクロ―１―ヘキセニルなど炭
素数５〜６のシクロアルケニルなど炭素数６以下
のものがあげられる。またR⁴またはR⁵で示され
る芳香族基としてはたとえばフエニル，ナフチ
ル，２―チエニル，３―チエニル，３―ピリジル
などがあげられる。上記R⁴またはR⁵で示される
低級脂肪族炭化水素，炭素数６以下の脂環族炭化
性素基および芳香族はたとえば水酸基，シアノ
基，低級アルキル基（たとえばメチル，エチルな
ど炭素数１〜３のもの），低級アルコキシ基（た
とえばメトキシ，エトキシなど炭素数１〜３のも
の），ハロゲン原子（たとえばフツ素，塩素，臭
素など），フエニル基，シアノ置換フエニル基な
どの置換基を有していてもよい。R⁴またはR⁵で
示される式―Ｓ（Ｏ）_nR⁶で示される基としてはた
とえばメチルチオ，エチルチオ，イソプロピルチ
オ，メチルスルフエニル，エチルスルフエニル，
メチルスルホニル，エチルスルホニル，フエニル
チオ，フエニルスルフエニル，フエニルスルホニ
ル，ｐ―トルエンスルホニルなどがあげられる。
R⁴とR⁵が結合してR⁴とR⁵で一個のアルキレン基
を示すときこのアルキレン基はメチレン基が１〜
６個連なつたものであり、R⁴とR⁵で１個のメチ
レン基を示すときはR⁴およびR⁵が結合する炭素
とメチレン基が二重結合を介して結合しているこ
とを意味し、R⁴とR⁵で炭素２〜６個のポリメチ
レン基を示すときはR⁴およびR⁵が結合する炭素
と共に環を形成していることを意味する。またこ
のアルキレン基は任意の位置に置換基を有してい
てもよい。この置換基としてはたとえばメチル，
エチルなどの低級アルキル基、フエニル基，ピリ
ジル基，チエニル基などがあげられ、これらは１
〜２個置換していてもよい。一般式（）で表わされる化合物は薬理学的に
許容される有機酸または無機酸の付加塩であつて
もよく、このような付加塩としては、たとえば塩
酸，臭化水素酸，リン酸，硫酸，クエン酸，コハ
ク酸，マレイン酸，フマール酸，メタンスルホン
酸，ベンゼンスルホン酸などとの塩があげられ
る。また化合物（）のR³が水素原子であると
きは、ナトリウム塩，カリウム塩などのアルカリ
金属塩，アルシウム塩などのアルカリ土類金属塩
であつてもよい。化合物（）の代表例としては、たとえば２，
２―ジメチル―７―フエニル―７―（３―ピリジ
ル）―６―ヘプテン酸，２，２―ジメチル―８―
フエニル―８―（３―ピリジル）―７―オクテン
酸，２，２―ジメチル―７―（２―チエニル）―
７―（３―ピリジル）―６―ヘプテン酸，２，２
―ジメチル―８―（２―チエニル）―８―（３―
ピリジル）―７―オクテン酸，２，２―ジメチル
―７―（２―ナフチル）―７―（３―ピリジル）
―６―ヘプテン酸などがあげられる。本発明の前記一般式（）で表わされる置換ビ
ニルカルボン酸誘導体およびその塩はヒト，馬な
どの血小板ミクロゾーンより可溶化分画したトロ
ンボキサン合成酵素に対し強力な阻害作用を有
し、ヒトを含む哺乳動物において、強力なトロン
ボキサンA₂（TXA₂）の生合成阻害作用を示す。また、本発明の化合物（）は、動脈平滑筋弛
緩作用，血小板凝集阻害作用あるいは凝集した血
小板の再解離作用などを示すプロスタグランジン
I₂（PGI₂）の産生効率を高める効果を示す。すな
わち、プロスタグランジンG₂（PGG₂）またはプ
ロスタグランジンH₂（PGH₂）はトロンボキサン
A₂，プロスタグランジンI₂およびその他のプロス
タグランジン類の重要な中間体であり、本発明化
合物（）はPGH₂またはPGG₂からトロンボキ
サンA₂への変換酵素（トロンボキサンA₂合成酵
素）を極めて低濃度（３×10^-8モル以下）で阻害
作用を示すが、一方、生理的に極めて有用なプロ
スタグランジンI₂（PGI₂）およびその他のプロス
タグランジン類への変換酵素、例えばPGI₂合成
酵素およびプロスタグランジン合成酵素に対して
は殆んど阻害作用を示さず、むしろPGH₂あるい
はPGG₂の生体内での利用効率を高め、例えば血
小板においてはPGD₂を、また、血管内皮細胞の
存在下にはPGI₂の産生増強作用がみられる。このように、一般式（）で表わされる置換ビ
ニルカルボン酸誘導体は、プロスタグランジンI₂
（PGI₂）合成酵素，プロスタグランジン合成酵素
（シクロオキシゲナーゼ）および種々のプロスタ
グランジン類の合成酵素に対し抑制作用を示さ
ず、トロンボキサンA₂（TXA₂）合成酵素を選択
的に阻害する。また本発明化合物はラツト，イヌなどに対して
毒性作用が極めて低く、毒性と薬効有効量との巾
が広いのが特徴的である。また、本発明化合物
は、カルボン酸側からの代謝分解による減炭反応
が起りにくゝ、生体内における薬効持続がなが
く、長時間安定したTXA₂合成酵素阻害作用が期
待される。したがつて、本発明による化合物は、
使用投与量が少なく、長期間連用による副作用も
少なく、血小板凝集に基づく血栓症あるいは心
臓、脳および末梢，循環器系における血管攣縮に
因る虚血性疾患（例えば心筋梗塞，脳卒中，腎，
肺などの血管梗塞，消化管系潰瘍など）および
TXA₂／PGI₂不均衡に基づく諸疾患（例えば動
脈硬化症，高血圧症など）の予防あるいは治療の
ために人を含む哺乳動物に使用される。投与方法
は、たとえば錠剤，カプセル剤，散剤，顆粒剤な
どとして経口的に用いられるほか、注射剤，ペレ
ツトとして非経口的に投与することができる。投
与量は成人１人につき通常１日20〜200mgを経口
的に、10〜100mgを非経口的に１〜３回に分けて
投与される。本発明の化合物（）はたとえば以下に記載の
方法のいずれかによつて製造することができる。〔製造法１〕一般式（式中R¹，R²およびｎは前記と同意義であり、
Ｘはハロゲン原子を示す。）で表わされる化合物
と一般式（式中、R³，R⁴およびR⁵は前記と同意義であ
る。）で表わされる化合物とを反応させることに
よつて一般式（）で表わされる化合物を得るこ
とができる。前記一般式（）中Ｘで示されるハロゲン原子
としてはたとえば臭素，ヨウ素などがあげられ
る。この反応は、通常無水溶媒中不活性ガス存在下
に強塩基化合物の存在下に行なわれる。本反応で
用いられる溶媒としては、ジメチルスルホキサイ
ド，ジメチルホルムアミド，ヘキサメチルホスホ
ルトリアミド，テトラヒドロフラン，ジエチルエ
ーテル，１，２―ジメトキシエタンおよびこれら
から選らばれる混合溶媒が挙げられる。不活性ガ
スとしては、アルゴン，ヘリウム，窒素などが用
いられる。反応温度は、置換基R⁴およびR⁵，反
応溶媒の種類および用いる強塩基化合物の種類な
どによつて異なるが通常−70℃から30℃の範囲で
ある。強塩基化合物としては、例えばリチウムジイソ
プロピルアミド，水素化カリウム，水素化ナトリ
ウム，ナトリウムアミド，第３級ブトキシカリウ
ム，リチウムイソプロピルシクロヘキシルアミド
などから適宜選ばれ使用される。反応は通常30分から３時間以内に終了する。〔製造法２〕一般式（式中、R¹およびR²は前記と同意義である。）で
表わされる化合物と一般式（式中、R⁷およびR⁸は一方が水素原子または低
級アルキル基を示し、他方が低級脂肪族炭化水素
基，炭素数６以下の脂環族炭化水素基または芳香
族基を示す。X^-はハロゲンイオンを示す。R³お
よびｎは前記と同意義である。）で表わされる化
合物とを反応させることにより一般式（式中の各記号は前記と同意義である。）で表わ
される化合物を得ることができる。前記一般式（―１）および（）中、R⁷お
よびR⁸で示される低級脂肪族炭化水素基，炭素
数６以下の脂肪族炭化水素基および芳香族基は
R⁴，R⁵で示されるそれらの定義と同じである。
X^-で示されるハロゲンイオンはたとえば塩素イ
オン，臭素イオン，ヨウ素イオンなどがあげられ
る。この反応は通常、有機溶媒中塩基の存在下に行
なわれる。塩基としては、たとえばｎ―ブチルリ
チウム，リチウムジイソプロピルアミド，水素化
ナトリウム，水素化カリウム，第３級ブトキシカ
リウム，ナトリウムアミドなどがあげられるが、
なかでもリチウムジイソプロピルアミド，水素化
ナトリウム，ナトリウムアミドが好ましく用いら
れる。溶媒としては、たとえばエーテル，テトラ
ヒドロフラン，ジメチルホルムアミド，ジメチル
スルホキシドまたはこれらの溶媒から選ばれた２
種以上の混合溶媒があげられる。この反応は乾燥
不活性ガス（たとえば窒素ガス，アルゴンガス，
ヘリウムガスなど）雰囲気下に行なうのがよい。
反応温度は−20℃〜50℃、好ましくは０℃〜30℃
である。本反応はホスホランの特有な色の消失を
観察することによつてその反応の進行度合を知る
ことができ、通常１〜６時間程度で反応が終了す
る。〔製造法３〕一般式（式中R¹，R²，R³およびｎは前記と同意義であ
り、R⁹は水素原子，低級アルキル基またはアリ
ールチオ基を示す。）で表わされる化合物と一般
式 R¹⁰―Ｘ（）（式中、Ｘは前記と同意義であり、R¹⁰は低級脂
肪族炭化水素基を示す。）で表わされる化合物と
を反応させることによつて一般式（式中、各記号は前記と同意義である。）で表わ
される化合物を製造することができる。前記一般式（）および（―２）中R⁹で表
わされる低級アルキル基としては、R⁴またはR⁵
で示される低級アルキル基の定義と同じであり、
R⁹で示されるアリールチオ基としては、たとえ
ばフエニルチオ，ナフチルチオなどがあげられ
る。また前記一般式（）および（―２）中、
R¹⁰で示される低級脂肪族炭化水素基としてはR⁴
またはR⁵で示される低級脂肪族炭化水素の定義
と同じである。この反応は通常溶媒中塩基の存在下に行なわれ
る。塩基としては、たとえば、ｎ―ブチルリチウ
ム，リチウムジイソプロピルアミド，リチウムイ
ソプロピルシクロヘキシルアミド，水素化ナトリ
ウム，第３級ブトキシカリウムなどが挙げられ
る。溶媒としては、たとえば、エーテル，テトラ
ヒドロフラン，ジメチルスルホキサイド，ヘキサ
メチルホスホルトリアミドまたはこれらの溶媒か
ら選ばれた２種以上の混合溶媒が使用される。反
応温度は通常好ましくは−78℃〜０℃であり、反
応は通常１〜３時間である。〔製造法４〕一般式（式中、R¹，R²，R³およびｎは前記と同意義で
あり、R¹¹は水素原子または低級アルキル基を示
す。）で表わされる化合物と一般式（R¹²―Ｓ―）₂ （）（式中R¹²は低級アルキル基またはアリール基を
示す。）で表わされる化合物とを反応させること
により一般式（式中、各記号は前記と同意義である。）で表わ
される化合物を得ることができる。前記一般式（）および（―３）中R¹¹で示
される低級アルキル基は、R⁴またはR⁵で示され
る低級アルキル基の定義と同じであり、R¹²で示
される低級アルキル基としてはたとえばメチル，
エチル，ｎ―プロピル，イソプロプル，ｎ―ブチ
ル，ｎ―ペンチル，ｎ―ヘキシル，ｎ―ヘプチル
など炭素数１〜８のものがあげられる。この反応は、通常テトラヒドロフラン，ジエチ
ルエーテル，１，２―ジメトキシエタンなどの溶
媒中、−70℃から０℃までの反応温度で、不活性
ガス雰囲気下にリチウムジイソプロピルアミドあ
るいはリチウムイソプロピルシクロヘキシルアミ
ドなどの存在下に行われる。反応は１〜３時間で
ある。〔製造法５〕一般式（式中、R¹，R²，R³およびｎは前記と同意義で
あり、R¹³は水素原子または低級アルキル基を示
す。）で表わされる化合物と一般式（式中R¹⁴，R¹⁵はそれぞれ低級アルキル基およ
び芳香族基を示すか、またはR¹⁴とR¹⁵が互いに
結合してR¹⁴，R¹⁵で一個のアルキレン基を示
す。）で表わされる化合物とを反応させることに
よつて一般式（式中、各記号は前記と同意義である。）で表わ
される化合物を得ることができる。前記式（Ｘ）および（―４）中、R¹³で示さ
れる低級アルキル基は、R⁴またはR⁵で示される
低級アルキル基の定義と同じであり、R¹⁴，R¹⁵
で示される低級アルキルとしてはたとえばメチ
ル，エチル，ｎ―プロピル，ｎ―ブチル，ｎ―ペ
ンチル，ｎ―ヘキシル，ｎ―ヘプチルなど炭素数
１〜８のものがあげられる。また、芳香族基とし
てフエニルおよびナフチルが挙げられる。R¹⁴と
R¹⁵が同一の炭素に結合してR⁴とR⁵で１個のアル
キレン基を示すとき、このアルキレン基はメチレ
ン基が２〜６個連なつたものであり、このアルキ
レン基はR⁴およびR⁵の結合する炭素原子と共に
環を形成している。この反応は、前記製造法４において用いられる
塩基，溶媒，反応温度，不活性ガスなどと同じ諸
条件に準じて行なうことができる。〔製造法６〕一般式（式中、各記号は前記と同意義である。）で表わ
される化合物を脱水反応に付すことによつて一般
式または一般式（式中、R¹，R²，R³，ｎ，R¹³，R¹⁴およびR¹⁵は
前記と同意義を、またR¹⁶，R¹⁷は一方が水素原
子または低級アルキル基で他方が低級アルキル基
を示すか、またはR¹⁶とR¹⁷が結合し、R¹⁶とR¹⁷
で一個の炭素数１〜５のアルキレン基を示す。）
で表わされる化合物を得ることができる。この反応は、メチレンクロライド，クロロホル
ム，酢酸エチル，トルエン，エーテル，テトラヒ
ドロフランなどの不活性溶媒中、ピリジン，トリ
エチルアミンなどの有機塩基の存在下にチオニル
クロライド，オキシ塩化リンなどの脱水剤を用い
て行われる。このようにして製造される置換ビニルカルボン
酸誘導体（）は、たとえば抽出，濃縮，結晶化
法，液体クロマトグラフイーなど通常の手段によ
り分離，精製することができる。また化合物
（）は３置換オレフイン化合物に属し、２種の
幾何学的異性体が存在する場合があり、異性体の
分離は、必要により、分別結晶化法，クロマトグ
ラフイーあるいはこれらの組み合せなどによつて
行なうことができる。一般式（）で表わされる化合物がカルボン酸
〔式（）中R³が水素原子〕であるときは必要に
よりこれをエステル化することによりエステル体
〔式（）中R³が低級アルキル基〕に導びくこと
ができ、また逆にエステル体であるときは必要に
よりこれを遊離のカルボン酸に導びくこともでき
る。前記一般式（）で表わされる化合物は、たと
えば下に示されるように、有機リチウム化合物と
アルデヒド化合物を反応させることによつて化合
物（XI）を得、ついでこれに二酸化マンガンま
たはジメチルスルホキサイド―修酸クロライドを
反応させることによつて製造することができる。前記一般式（）で表わされる化合物は、たと
えば一般式（式中、R¹，R²，R³およびｎは前記と同意義で
ある。）を水素化リチウムアルミニウムなどで還
元し、相当するアルコール体に変換し、ついでハ
ロゲン化反応を行うことによつて製造することが
できる。また、前記一般式（）で表わされるトリフエ
ニルホスホニウム塩は、たとえば下記に示される
反応によつて製造することができる。（R³，R⁷，R⁸nおよびＸは前記と同意義である。）以下に参考例，実施例および実験例を記載して
本発明をより具体的に説明する。なお、異性体表示は、３―ピリジル基の置換す
る二重結合において３―ピリジル基とオレフイン
プロトンが同方向にあるものを(E)―異性体とし、
３―ピリジル基とオレフインプロトンが逆方向に
あるものを（Ｚ）―異性体とした。以下の表中、略号とそれが示す基との対応関係
はつぎのとおりである。３―Py：３―ピリジル基；２―Th，３―Th：
２―チエニル基，３―チエニル基；Ph：フエニ
ル基；Me：メチル基；Et：エチル基；PhCH₂：
ベンジル基；PhO：フエノキシ基；ｉ―Pr―
Ｓ：イソプロピルチオ；MeS―：メチルチオ；
PhS：フエニルチオ基核磁気共鳴スペクトルは、重クロロホルム中、
EM―390（バリアン社製）装置を用いて測定し
た。参考例１（Ｅ＋Ｚ）―６―フエニル―６―（３―ピリジ
ル）―５―ヘキセン酸メチル（23ｇ）を無水テト
ラヒドロフラン（100ml）に溶解し、５℃に氷冷
した。これに水素化リチウムアルミニウム（４
ｇ）を徐々に加え、室温で３時間かきまぜた。反
応後、飽和酒石酸カリウムナトリウム水を加え過
剰の試薬を分解して、無機物を固化させた。有機
層を分離し、残つた無機物を酢酸エチルで洗浄
し、有機層と酢酸エチル層を合併して減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフイーに付
し、酢酸エチルで溶出すると（Ｅ＋Ｚ）―６―フ
エニル―６―（３―ピリジル）―５―ヘプテン―
１―オール（16ｇ）が得られた。このアルコール
体（15ｇ）を47％臭化水素酸水（100ml）に溶解
し、100℃で18時間加熱反応した。冷却後、炭酸
水素ナトリウムを加えてPH８とし、生成物を酢酸
エチルで抽出した。有機層を常法に従つて処理
し、酢酸エチルを減圧で濃縮し、残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフイーに付し、酢酸エチル：イソ
プロピルエーテル（１：１）で展開すると（Ｅ＋
Ｚ）―１―ブロム―６―フエニル―６―（３―ピ
リジル）―５―ヘキセン（15ｇ）が得られた。 NMR（δ値）：8.50（2H，ｍ），7.30（7H，ｍ），
6.16（1/2Ｈ），ｔ，７Hz），6.08（1/2Ｈ，ｔ，７
Hz），3.34（2H，ｔ，６Hz），2.05（3H，ｍ），1.80
（3H，ｍ）。上記で得られたプロム体（15ｇ）をアセトン
（100ml）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（25ｇ）を
加えて室温で１時間かきまぜる。反応後水（50
ml）を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗，
乾燥後減圧で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマト
グラフイーに付し酢酸エチル：イソプロプルエー
テル（１：１）で展開するとまずＺ体が溶出しつ
いでＥ体が溶出した〔（Ｅ）―１―ヨウド―６―
フエニル―６―（３―ピリジル）―５―ヘキセ
ン：NMR（δ値）8.50（2H，ｍ），7.30（7H，ｍ），
6.08（1H，ｔ，７Hz），3.15（2H，ｔ，６Hz），
2.02（2H，ｍ），1.80（2H，ｍ）；（Ｚ）―１―ヨウ
ド―６―フエニル―６―（３―ピリジル）―５―
ヘキセン：NMR（δ値）8.50（2H，ｍ），7.31
（7H，ｍ），6.16（1H，ｔ，７Hz），3.18（2H，ｔ，
６Hz），2.00（2H，ｍ），1.78（2H，ｍ）〕。参考例２（Ｅ＋Ｚ）―５―フエニル―５―（３―ピリジ
ル）―４―ペンテン―１―オール（３―ベンゾイ
ルピリジンと４―ヒドロキシブチルトリフエニル
ホスホニウムブロマイドからウイテツヒ反応によ
つて調整）〔NMR（δ値）：8.34〜8.60（2H，ｍ），
7.1〜7.6（7H，ｍ），6.0〜6.3（1H，ｍ），3.40（2H，
ｔ），2.0〜2.4（2H，ｍ），1.5〜1.9（2H，ｍ）〕（12
ｇ）をジクロルメタン（100ml）に溶解し、０℃
に冷却した。これにトリエチルアミン（6.0ｇ）
を加え同条件下にかきまぜた。この溶液にメタン
スルホニルクロライド（6.2ｇ）のジクロルメタ
ン（20ml）溶液を加えた。反応終了後水（100ml）
を加えよく振りまぜたのち、有機層を分離し、さ
らに有機層を水洗後、乾燥し、溶媒を減圧下に濃
縮した。残渣にアセトン（100ml）とヨウ化ナト
リウム（８ｇ）を加えて室温で３時間反応させ
た。反応終了後、アセトンを減圧で除去し、酢酸
エチル（100ml）と水（50ml）を加えて生成物を
抽出した。有機層を水洗，乾燥後、溶媒を減圧濃
縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフイーに付
し、イソプロピルエーテル：酢酸エチル（１：
１）で展開するとまずＺ体が溶出しついでＥ体が
溶出した〔（Ｅ）―１―ヨウド―５―フエニル―
５―（３―ピリジル）―４―ペンテン：NMR
（δ値）8.35〜8.60（2H，ｍ），7.1〜7.6（7H，ｍ），
6.07（1H，ｔ，７Hz），3.42（2H，ｔ），3.27（2H，
ｔ），2.35（2H，ｍ）；（Ｚ）―１―ヨウド―５―
フエニル―５―（３―ピリジル―４―ペンテン：
NMR（δ値）8.35〜8.60（2H，ｍ），7.1〜7.6（7H，
ｍ），6.20（1H，ｔ，７Hz），3.43（2H，ｔ），3.28
（2H，ｔ），2.36（2H，ｍ）〕。参考例３５―カルボキシ―５，５―ジメチルペンチルト
リフエニルホスホニウムブロマイドの製造ａ６―アセトキシ―２，２―ジメチルヘキサン
酸エチルアルゴン雰囲気下にジイソプロピルアミン
（8.25ml）を無水テトラヒドロフラン（100ml）
に溶かし−70℃に冷却した。これに1.6Mのｎ
―ブチルリチウムヘキサン溶液（37ml，
60mmole）を滴下した。ついで反応温度を−
60℃以下に保ちながらイソ酪酸エチル（5.6ｇ，
48mmole）の無水テトラヒドロフラン（５ml）
溶液を加えた。同反応条件下で30分間かきまぜ
たのち４―アセトキシブチルヨウド（12ｇ，
50mmole）のヘキサメチルホスホルトリアミ
ド（５ml）溶液を滴下し、室温になるまで反応
を行つた。反応終了後、２規定塩酸（10ml）を
加え、減圧濃縮し、生成物を酢酸エチル（100
ml）に溶解し、有機層を水洗，乾燥・減圧濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーに付し、イソプロピルエーテルで展開して
６―アセトキシ―２，２―ジメチルヘキサン酸
エチル（5.6ｇ，50％）を得た。ｂ６―プロム―２，２―ジメチルヘキサン酸６―アセトキシ―２，２―ジメチルヘキサン
酸（4.5ｇ）を47％臭化水素酸水（25ml）に溶
かし130℃で４時間加熱した。反応後冷却し、
水（100ml）を加え、エーテルで生成物を抽出
した。有機層を水洗，乾燥後減圧濃縮し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、イソプロピルエーテルで展開すると６―ブ
ロム―２，２―ジメチルヘキサン酸（４ｇ，91
％）が得られた。ｃ５―カルボキシ―５，５―ジメチルペンチル
トリフエニルホスホニウムブロマイド６―ブロム―２，２―ジメチルヘキサン酸
（3.8ｇ，17mmole）とトリフエニルホスフイン
（4.9ｇ，18.7mmole）をアセトニトリル（30
ml）に溶解し、20時間加熱還流を行つた。反応
終了後、溶媒を減圧で除去し、残渣にトルエン
（100ml）を加えよくかきまぜたのち、不溶物と
トルエン溶液を分離した。不溶物を酢酸エチル
で結晶化すると５―カルボキシ―５，５―ジメ
チルペンチルトルフエニルホスホニウムブロマ
イド（4.8ｇ，58％）が得られた〔NMR（δ
値）：1.10（6H，ｓ），1.4〜1.6（6H），3.4〜3.8
（2H）〕。参考例４５―カルボキシ―５―メチルペンチルトリフエ
ニルホスホニウムブロマイドの製造ａ２―メチルカプロラクタムアルゴン雰囲気下にジイソプロピルアミン
（6.5ml，46.4mmole）のテトラヒドロフラン
（50ml）溶液に、−60゜で1.6Mのｎ―ブチルリチ
ウムヘキサン溶液（28.9ml，46.2mmole）をか
きまぜながら滴下した。10分後、カプロラクト
ン（5.0ｇ，43.8mmole）のテトラヒドロフラ
ン（10ml）溶液を−60℃以下で滴下した。同条
件下で20分間反応後、ヨウ化メチル（7.5ｇ，
52.8mmole）のヘキサメチルホスホルトリアミ
ド（9.2ml）溶液を徐々に加え、滴下終了後−
40゜〜−45℃に保ち１時間かきまぜた。反応液
に飽和塩化アンモニウム水（20ml）を加えて反
応を停止し、水（100ml）を加え、生成物を酢
酸エチルで抽出した。有機層を水洗，乾燥後、
濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーに付し、イソプロピルエーテルで展開す
ると２―メチルカプロラクタム（3.7ｇ，66％）
が得られた〔NMR（δ値）：1.18（3H，ｄ，６
Hz），2.5―2.9（1H，ｍ），4.18〜4.34（2H，
ｍ）〕。ｂ６―ブロム―２―メチルヘキサン酸２―メチルカプロラクトン（1.8ｇ，
14mmole）に47％臭化水素酸水（10.5ml）と濃
硫酸（2.6ml）の混液を加え、130℃で３時間加
熱反応を行つた。反応液を冷却後、水を加え、
エーテルで生成物を抽出した。有機層を水洗，
乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。残渣を常法に従
つてシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、イソプロピルエーテルで展開すると６―ブ
ロム―２―メチルヘキサン酸（1.56ｇ，53.3
％）が得られた〔NMR（δ値）：1.18（3H，ｄ，
６Hz），2.25―2.8（1H，ｍ），3.40（2H，ｔ，６
Hz），11.56（1H，COOH）〕。ｃ５―カルボキシ―５―メチルペンチルトリフ
エニルホスホニウムブロマイド６―ブロム―２―メチルヘキサン酸（1.08
ｇ，5.17mmole）とトリフエニルホスフイン
（1.42ｇ，5.4mmole）のトルエン（５ml）溶液
を18時間加熱還流した。冷後、析出した結晶を
取し、トルエン，酢酸エチルで洗浄すると５
―カルボキシ―５―メチルペンチルトリフエニ
ルホスホニウムブロマイド（1.6ｇ，64％）が
得られた。参考例５５―カルボキシ―５―フエニルペンチルトリフ
エニルホスホニウムブロマイドの製造ａ６―アセトキシ―２―フエニルヘキサン酸エ
チルアルゴン雰囲気下にジイソプロピルアミン
（2.4ｇ，23.8mmole）を無水テトラヒドロフラ
ン（50ml）にとかし、−70℃に冷却した。これ
に1.6Mのｎ―ブチルリチウムヘキサン溶液
（14.8ml，23.7mmole）を滴下し−70℃で10分
間かきまぜた。ついでフエニル酢酸エチル
（3.24ｇ，20mmole）を含むテトラヒドロフラ
ン（10ml）溶液を−60℃以下に保ちながら加え
た。同条件下に30分かきまぜたのち、４―アセ
トキシペンチルヨウド（4.8ｇ，20mmole）を
ヘキサメチルホスホルトリアミド（４ml）に溶
かして滴下した。滴下終了後、−70℃でさらに
１時間かきまぜたのち、室温まで反応温度を上
昇させ、２規定塩酸（30ml）を加え、生成物を
イソピロピルエーテルで抽出した。有機層を水
洗，乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルク
ロマトグラフイーに付し、イソプロピルエーテ
ル：ヘキサン（１：１）で展開すると６―アセ
トキシ―２―フエニルヘキサン酸エチル（５
ｇ，90％）が得られた。ｂ６―ブロム―２―フエニルヘキサン酸６―アセトキシ―２―フエニルヘキサン酸エ
チル（22ｇ）を47％臭化水素酸水（100ml）に
とかし、130℃で４時間加熱した。反応後冷却
し、食塩水（300ml）を加え、イソプロピルエ
ーテルで生成物を抽出した。有機層を水洗，乾
燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付し、イソプロピルエーテ
ルで展開すると６―ブロム―２―フエニルヘキ
サン酸（16ｇ，75％）が得られた。ｃ５―カルボキシ―５―フエニルベンチルトリ
フエニルホスホニウムブロマイド６―ブロム―２―フエニルヘキサン酸（16
ｇ，59mmole）とトリフエニルホスフイン
（20ｇ，76mmole）をアセトニトリル（100ml）
にとかし、100℃で18時間加熱した。反応後冷
却し、溶媒を減圧濃縮し、残渣にトルエンを加
え３回洗浄すると結晶が析出した。これを酢酸
エチルより結晶化すると５―カルボキシ―５―
フエニルペンチルトリフエニルホスホニウムブ
ロマイド（21ｇ，67％，mp210―215℃）が得
られた。実施例１（製造法１）Ａ法：アルゴン雰囲気下にジイソプロピルアミン
（0.6ｇ，6mmole）をテトラヒドロフラン（20ml）
に溶かし−70℃に冷却した。これに1.6Mのｎ―
ブチルリチウムヘキサン溶液（４ml）を滴下し、
同反応条件下で10分間かきまぜた。この溶液にシ
クロヘキサンカルボン酸メチル（0.86ｇ，
5.5mmole）のテトラヒドロフラン（２ml）溶液
を加え、−70℃で15分間かきまぜた。ついで(E)―
６―フエニル−６−（３―ピリジル）―１―ヨウ
ド―５―ヘキセン（1.8ｇ，5mmole）のヘキサメ
チルホスホルアミド（３ml）溶液を滴下した。反
応温度を徐々に室温にまで上昇させ、同条件下で
30分かきまぜた。反応終了後、水を加え生成物を
酢酸エチルで抽出した。有機層を常法に従つて処
理したのち、粗生成物をシリカゲルクロマトグラ
フイーに付し、イソプロピルエーテル：酢酸エチ
ル（２：１）で展開して目的とする(E)―２，２―
（１，５―ペンタメチレン）―８―フエニル―８
―（３―ピリジル）―７―オクテン酸メチル（１
―ｈ）（1.2ｇ）を得た。Ｂ法：ｐ―メチルフエニルスルホニル酢酸メチル
（0.43ｇ，2mmole）をジメチルホルムアミドに溶
解し、アルゴン雰囲気下に０℃に冷却したのち、
水素化ナトリウム（0.1ｇ）を加え10分間かきま
ぜた。この反応液に（Ｚ）―６―フエニル―６―
（３―ピリジル）―１―ヨウド―５―ヘキセン
（0.8ｇ）のジメチルホルムアミド（４ml）溶液を
加え３時間室温で反応を行つた。反応後、水（30
ml）を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有
機層を常法に従つて処理したのち、粗生成物をシ
リカゲルクロマトグラフイーに付し、イソプロピ
ルエーテル：酢酸エチル（１：１）で展開して目
的とする（Ｚ）―８―フエニル―８―（３―ピリ
ジル）―２―（ｐ―メチルフエニルスルホニル）
―７―オクテエン酸メチル（１―ｃ）（0.6ｇ，61
％）を得た。Ｃ法： (E)―２，２―（１，５―ペンタメチレン）―８
―フエニル―８―（３―ピリジル）―７―オクテ
エン酸メチル（１―ｈ）（0.2ｇ）を含水メタノー
ル（40ml）と溶かし、水酸化リチウム（0.3ｇ）
を加えて48時間加熱還流した。反応後、溶媒を減
圧濃縮し、２規定塩酸でPHを６とし、生成物を酢
酸エチルで抽出した。抽出液を水洗，乾燥後、減
圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフイー
に付し、酢酸エチルで展開し、初流出部を除いた
のち、ついで溶出する画部より(E)―２，２―
（１，５―ペンタメチレン）―８―フエニル―８
―（３―ピリジル）―７―オクテエン酸（１―
ｆ）（0.18ｇ）を得た。上記実施例に準じて表に示す化合物（―ａ
〜―ｕ）を製造した。

【表】

【表】実施例２Ａ法：水素化ナトリウム（2.5ｇ，60％油性懸濁）を
ヘキサンで油性分を洗浄除去し、減圧乾燥後、こ
れにジメチルスルホキサイド（25ml）を加え、ア
ルゴン雰囲気下に80℃で１時間加熱してジムシル
アニオンを生成させた。反応溶液を10℃に冷却後
５―カルボキシ―５，５―ジメチルペンチルトリ
フエニルホスホニウムブロマイド（８ｇ，
16mmole）を加え、さらに室温で10分間かきま
ぜた。この混合液に３―ベンゾイルピリジン（３
ｇ，16mmole）を含むジメチルスルホキサイド
溶液（５ml）を滴下した。滴下終了後、室温で30
分間かきまぜ、ついで水（50ml）を加え振りまぜ
たのち有機層を分離し、水層を２規定塩酸でPH
6.0に調節し、生成物を酢酸エチル（50ml）で３
回抽出した。酢酸エチル層を合併し、水洗，乾燥
（硫酸マグネシウム）後、減圧で濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、
酢酸エチルで展開すると(E)＋（Ｚ）―２，２―ジ
メチル―７―フエニル―７―（３―ピリジル）―
６―ヘプテエン酸（２―ａ，２―ｂ）（2.2ｇ）が
得られた。Ｂ法：窒素雰囲気下に５―カルボキシ―５，５―ジメ
チルペンチルトリフエニルホスホニウムブロマイ
ド（３ｇ，6mmole）を無水ジメチルスルホキサ
イド（30ml）に溶解し、30〜35℃でナトリウムア
ミド（0.25ｇ，64mmole）を加え、25〜30℃で30
分間かきまぜた。この溶液に３―ベンゾイルピリ
ジン（0.9ｇ，5mmole）を加え室温でさらに１時
間かきまぜた。反応液に水（100ml）とトルエン
（100ml）を加え、有機層を分離し、水層を２規定
塩酸でPH6.0に調節し、生成物を酢酸エチルで抽
出した。酢酸エチル層を水洗，乾燥後、減圧濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付し、酢酸エチルで展開すると（Ｅ＋Ｚ）―
２，２―ジメチル―７―フエニル―７―（３―ピ
リジル）―６―ヘプテエン酸（２―ａ，２―ｂ）
（1.36ｇ，88％）が得られた。１―法（Ｅ＋Ｚ）―２，２―ジメチル―７―フエニル
―７―（３―ピリジル）―６―ヘプテン酸（622
mg，2mmole）をヘキサメチルホスホトリアミド
（10ml）に溶解し、水酸化カリウム（120mg）とベ
ンジルブロマイド（350mg）を加え室温でかきま
ぜた。反応終了後水（50ml）を加え、酢酸エチル
で生成物を抽出し、有機層を水洗，乾燥，減圧濃
縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフイーに付
し、酢酸エチル：イソプロピルエーテル（１：
１）で展開するとまず（Ｚ）―２，２―ジメチル
―７―フエニル―７―（３―ピリジル）―６―ヘ
プテン酸ベンジルエステル（２―ｇ）（262mg）が
得られた。ついで(E)―２，２―ジメチル―７―フ
エニル―７―（３―ピリジル）―６―ヘプテン酸
ベンジルエステル（２―ｆ）（282mg）が得られ
た。２―法（Ｅ＋Ｚ）―２―フエニル―７―（３―ピリジ
ル）―７―（２―チエニル）―６―ヘプテン酸
（660mg）をエタノール（10ml）に溶解し、氷冷下
に硫化チオニル（450mg）を加え、ついで室温で
５時間放置した。反応液を減圧で濃縮、残渣に水
を加え、炭酸ナトリウムを加えて中和し、生成物
を酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗，乾燥，
濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフイー
に付し、酢酸：イソプロピルエーテル（２：１）
で展開すると（Ｚ）―２―フエニル―７―（３―
ピリジル）―７―（２―チエニル）―６―ヘプテ
ン酸エチルエステル（２―ｉ）（220mg）が得ら
れ、ついで(E)―２―フエニル―７―（３―ピリジ
ル）―７―（２―チエニル）―６―ヘプテン酸エ
チルエステル（２―ｈ）（235mg）が得られた。上記Ａ法，Ｂ法，１―法および２―法に準じた
方法に従つて表に示す化合物（２―ａ〜２―
ｎ）を製造した。

【表】

【表】実施例３―１（製造法３）アルゴン雰囲気下ジイソプロピルアミン（0.21
ml，1.46mmole）のテトラヒドロフラン（３ml）
溶液を−60℃に冷却し、これにｎ―ブチルリチウ
ムのヘキサン溶液（1.6M，0.92ml，1.46mmole）
を滴下した。10分間かきまぜたのち、(E)―７―フ
エニル―７―（３―ピリジル）―６―ヘプテエン
酸メチル（360mg，1.22mmole）のテトラヒドロ
フラン（２ml）溶液を滴下し、−60℃〜−70℃で
20分間かきまぜた。ついでヨードメチル（0.12
ml，1.83mmole）を加え、同温度で１時間反応し
た。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢
酸エチルで生成物を抽出し、有機層を水洗，乾燥
（硫酸マグネシウム）後濃縮した。残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフイーに付し、イソプロピルエ
ーテル：酢酸エチル（７：３）で展開し、目的と
する(E)―２―メチル―７―フエニル―７―（３―
ピリジル）―６―ヘプテン酸メチル（３―ａ）
（270mg，71.6％）を得た。上記方法に準じ表―１に示す化合物（３―ａ
〜３―ｐ）を製造した。

【表】

【表】実施例３―２ (E)―２―メチル―７―フエニル―７―（３―ピ
リジル）―６―ヘプテエン酸メチル（270mg，
0.87mmole）をメタノール（２ml）に溶解し、水
酸化ナトリウム（300mg）と水（１ml）を加え、
80℃で２時間反応した。反応液を冷却後、水を加
え２規定塩酸を加えてPH5.0に調整し、生成物を
酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗，乾燥（硫
酸マグネシウム）後、濃縮し、残渣をシリカゲル
クロマトグラフイーに付し、酢酸エチルで展開
し、目的とする(E)―２―メチル―７―フエニル―
７―（３―ピリジル）―６―ヘプテエン酸（3′―
ａ）（217mg，84％）を得た。上記方法に準じ表―２に示す化合物（3′―ａ
〜3′―ｑ）を製造した。

【表】

【表】／

CH_３
7.60(7H),8.45(1H,d
d,J＝1.0 and 3.0Hz),8.52(1H,d,

J＝1.0Hz),8.55(1H)

3′−ｌ３−Py Ph H CH_３(CH_２)_２C≡C−
CH_２− H ３Ｅ C_２４H_２７NO_２ 0.9(3
H),1.30−1.80(6H),1.90−2.70(7H),6.13(1H),

7.00−7.60(7H),8.4
3(1H),8.53(1H)10.17(1H)

【表】実施例４（製造法４）アルゴン雰囲気下にジイソプロピルアミン
（0.8ｇ，8mmole）をテトラヒドロフラン（10ml）
に溶かし、−70℃に冷却し、これに1.6Mのｎ―ブ
チルリチウムヘキサン溶液（５ml）を滴下し、５
分間かきまぜた。この反応液に(E)―７―フエニル
―７―（３―ピリジル）―６―ヘプテエン酸メチ
ル（1.2ｇ，4mmole）をテトラヒドロフラン（２
ml）に溶かし同条件下に滴下した。15分後フエニ
ルジスルフイド（１ｇ，5mmole）をヘキサメチ
ルホスホルアミド（１ml）に溶解して同条件下に
滴下した。30分間反応後、２規定塩酸（５ml）を
加え、室温にまで戻してから炭酸水素ナトリウム
水でPHを８に調節し、生成物を酢酸エチルで抽出
した。有機層を水洗，乾燥、濃縮後、残渣をシリ
カゲルクロマトグラフイーに付し、イソプロピル
エーテル：酢酸エチル（１：１）で展開して目的
とする(E)―２―フエニルチオ―７―フエニル―７
―（３―ピリジル）―６―ヘプテエン酸メチル
（４―ｅ）（1.4ｇ，85％）を得た。上記方法に準じて表に示す化合物（４―ａ〜
４―ｉ）を製造した。

【表】実施例５Ａ法（製造法５）アルゴン雰囲気下にジイソプロピルアミン
（0.8ｇ，8mmole）をテトラヒドロフラン（10ml）
に溶かし、−70℃に冷却した。これに1.6Mのｎ―
ブチルリチウムヘキサン溶液（５ml）を滴下し、
５分間かきまぜた。この反応液に７―フエニル―
７―（３―ピリジル）―６―ヘプテエン酸メチル
（1.19ｇ，4mmole）を含むテトラヒドロフラン
（２ml）溶液を滴下した。同反応条件下に15分間
かきまぜたのち、アセトン（0.5ml）を加えさら
に10分間反応を行つた。ついで２規塩酸（５ml）
を加え反応を止め室温にまで上昇させたのち、炭
酸水素ナトリウム水を加えてPHを８とし、生成物
を酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗，乾燥後
残渣をシリカゲルクロマトグラフイーに付し、イ
ソプロピルエーテル：酢酸エチル（１：１）で溶
出させると目的とする(E)―２―（１―ヒドロキシ
―１―メチルエチル）―７―フエニル―７―（３
―ピリジル）―６―ヘプテエン酸メチル（５―
ａ）（1.2ｇ）が得られた。Ｂ法（製造法６） (E)―２―（１―ヒドロキシ―１―メチルエチ
ル）―７―フエニル―７―（３―ピリジル）―６
―ヘプテエン酸メチル（0.3ｇ，0.89mmole）を
ジクロロメタン（10ml）に溶かし−10℃に冷却し
た。これにチオニルクロライド（0.15ml）を滴下
し、ついでピリジン（0.4ml）を加え、同反応条
件下に10分間かきまぜた。反応後、炭酸水素ナト
リウム水（５ml）を加え、生成物を酢酸エチルで
抽出した。有機層を常法に従つて処理したのち、
粗生成物をシリカゲルクロマトグラフイーに付
し、イソプロピルエーテル：酢酸エチル（１：
１）で溶出させると目的とする(E)―２―（１―メ
チレンエチル）―７―フエニル―７―（３―ピリ
ジル）―６―ヘプテエン酸メチル（５―ｅ）
（0.25ｇ，70％）が得られた。上記Ａ法またはＢ法に準じて表Ｖに示す化合物
（５―ａ〜５―ｍ）を製造した。

【表】

【表】実験例１トロンボキサンA₂（TXA₂）合成酵素阻害作用
TXA₂合成酵素の標品として、ニーデンマン
（Needleman）らの方法（Science193 363，
1976）に従つて調製したインドメサシン処理の馬
血小板ミクロゾーム（インドメサシン処理馬血小
板ミクロゾーム：IPM）を用いた。先づIPMの
50mMトリス緩衝溶液（PH7.5）60μ（蛋白とし
て140μｇ含有）に種々の濃度の薬物を含む溶液
60μを加え、室温で５分間放置した。この混液
の100μを採取し、氷冷下にプロスタグランジ
ンH₂（PGH₂）30ngを含む緩衝液20μを加え０
℃，５分間放置しトロンボキサンA₂（TXA₂）生
成させた。トリス緩衝液500μを添加して停止
させた後、その50μを用いてTXA₂の安定代謝
物であるトロンボキサンB₂（TXB₂）のラジオイ
ムノアツセイ〔柴生田ら（Shibouta et.al）
Biochem.Pharmacol28 3601 1979〕による定量
を行つた。薬物未添加群と添加群のTXB₂の生成
能の差よりTXA₂合成酵素に対する阻害率（％）
を求めた。以下代表的な化合物についての結果を表に示
す。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中、R¹はピリジン基を、R²は低級アルコキ
シ基，低級アルキル基，ハロゲン原子，トリフル
オロメチル基、低級アルケニル基またはメチレン
ジオキシ基を置換基として有していてもよいフエ
ニル基，チエニル基，フリール基，ナフチル基，
ベンゾチエニル基またはピリジル基を、R³は水
素原子，ベンジル基または低級アルキル基を示
す。R⁴およびR⁵はいずれか一方が水素原子また
は低級アルキル基で他方はアリールオキシ基また
は置換基を有していてもよい低級脂肪族炭化水素
基，炭素数６以下の脂環族炭化水素基，芳香族基
または式―Ｓ（Ｏ）_n――R⁶（ただし、R⁶はフエニル
基または低級アルキル基を、ｍは０〜２の整数を
示す。）で示される基を示すか、またはR⁴とR⁵が
互いに結合してR⁴とR⁵で一個のアルキレン基を
示す。ｎは２〜６の整数を示す。〕で表わされる
置換ビニルカルボン酸誘導体。