JPH0699446B2 - 新規セフアロスポリン化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、新規セフアロスポリン化合物、さらに詳しく
は、式： で示される７−Ｄ−マンデルアミド−３−（１−スルホ
メチルテトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸モノナトリウム塩、およびその水
和物および溶媒和物に関する。式〔Ｉ〕で示される化合
物は、非経口投与した場合、特異的な抗菌活性を有す
る。本発明は、また、式〔Ｉ〕の化合物を含有する細菌
感染症治療用組成物にも関する。

発明の背景 式〔Ｉ〕の化合物は、また、SK＆F75073−Ｚ、セホニシ
ツドモノナトリウム塩およびモノシツド（Monocid）モ
ノナトリウム塩とも称される。その４位が−COONaのセ
ホニシツド二ナトリウム塩についてのニユー・ドラツグ
・アプリケーシヨンは、現在、米国フード・アンド・ド
ラツグ・アドミニストレーシヨンに係属中である。

式〔Ｉ〕の化合物は米国特許第4048311号に開示されて
いる大きな包括的な群の化合物内に包含される。とく
に、R¹が水素、ｎが１、R²がヒドロキシ、R³が ＸがフエニルおよびＡがOHである式Ｉの化合物（第１
欄、21〜58行）参照。これらの化合物は遊離酸の形か、
またはその非毒性の医薬上許容される塩のいずれかとし
て存在する。旨記載されている（58行）。第２欄、66〜
67行に記載の化合物である７−Ｄ−マンデルアミド−３
−（１−スルホメチルテトラゾール−５−イルチオメチ
ル）−３−セフエム−４−カルボン酸は本発明の実施例
の化合物と同じである。実施例１（第11欄、25行〜第12
欄、６行）は７−Ｄ−マンデルアミド−３−（１−スル
ホメチルテトラゾール−５−イルチオメチル）−３−セ
フエム−４−カルボン酸の製造を記載しており、この化
合物はその二ナトリウム塩として単離、分析されてい
る。加えて、７−マンデルアミド−３−（１−スルホメ
チルテトラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフエ
ム−４−カルボン酸は、クレーム１、２、４、６、８、
９、10および12において、その遊離酸または具体的特定
のなされていない「医薬上許容される塩」としてクレー
ムされている。７−マンデルアミド−３−（１−スルホ
メチルテトラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフ
エム−４−カルボン酸二ナトリウム塩はクレーム29にク
レームされている。７−Ｄ−マンデルアミド−３−（１
−スルホメチルテトラゾール−５−イルチオメチル）−
３−セフエム−４−カルボン酸はクレーム30にクレーム
されている。

７−Ｄ−マンデルアミド−３−（１−スルホメチルテト
ラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸の抗菌活性は米国特許第4048311号に十分に
開示されている（第６欄、19行〜第９欄、41行および第
１表および第２表における化合物Ｉについてのデータ参
照）。特に重要なことは、非常に有利な高血清レベルお
よび半減期が達成され、これが該抗菌剤の１日１回の投
与を可能にすることである。

発明の詳説 意外にも、新たに製造した７−Ｄ−マンデルアミド−３
−（１−スルホメチルテトラゾール−５−イル）チオメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸のモノナトリウム
塩がその有利な抗菌活性を保有する一方、高度に安定な
形の抗菌剤であることが判明した。二ナトリウム塩と比
較すると、該モノナトリウム塩は高温度において、非常
に高度のより長い安定持続性を示す。したがつて、その
モノナトリウム塩形での抗菌剤は冷蔵や特別な取扱いを
要せずに長期間保存することができる。この安定性の増
大により、式〔Ｉ〕の化合物は商業的な観点から非常に
有利である。

７−Ｄ−マンデルアミド−３−（１−スルホメチルテト
ゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸の二ナトリウム塩とモノナトリウム塩について
の物理的および化学的安定性の比較データを以下の第１
表に示す。種々の期間、種々の温度における７−Ｄ−マ
ンデルアミド−３−（１−スルホメチルテトゾール−５
−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸モ
ノナトリウム塩の安定性のデータを以下の第２表に示
す。各々、該セフアロスポリン0.5mgを含有する10ml容
量の凍結乾燥したバイアルを安定性試験に用い、復元は
滅菌水2.0mlで行つた。

第１表に示したデータの分析から７−Ｄ−マンデルアミ
ド−３−（１−スルホメチルテトラゾール−５−イル）
チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸モノナトリ
ウム塩が、分解および復元による混濁に対して二ナトリ
ウム塩よりも非常に高度な耐性を有することが明らかで
ある。例えば、50℃で10週後、該モノナトリウム塩は、
わずか数日（１週間未満）後の二ナトリウム塩とほぼ同
じ純度を有する。加えて、第２表に示したデータから明
らかなごとく、７−Ｄ−マンデルアミド−３−（１−ス
ルホメチルテトゾール−５−イル）チオメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸モノナトリウム塩は室温にて６
カ月まで安定のままである。

式〔Ｉ〕の化合物は、７−Ｄ−マンデルアミド−３−
（１−スルホメチルテトゾール−５−イル）−チオメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸二ナトリウム塩の水
溶液を酸性カチオン交換樹脂または該出発物質の４−カ
ルボン酸基よりもより強力な酸で処理して製造される。
酸性カチオン交換樹脂を採用するときは、該樹脂が強酸
性樹脂である場合には、好ましくはスラリーを用い、一
方、該樹脂が弱酸性樹脂である場合には、好ましくはカ
ラムを用いる。アンバーライト（Amberlite）IR-120
（Ｈ）のようなスルホン化ポリスチレン樹脂が好まし
い。酸を用いて変換を行なう場合、塩酸、硫酸またはト
リフルオロ酢酸が好ましい。

別法として、式〔Ｉ〕の化合物は、７−Ｄ−マンデルア
ミド−３−（１−スルホメチルテトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸に化学
量論量の炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムまたは水酸
化ナトリウムのような適当なナトリウム含有塩基を滴下
して製造される。

さらに、もう１つ別の方法では、式〔Ｉ〕の化合物は、
例えば、７−（Ｄ−α−ホルミルオキシフエニルアセト
アミド）−３−（１−スルホメチルテトラゾール−５−
イル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸モノ
ナトリウム塩のようなその４位が−COOHである７−Ｄ−
（OH−保護マンデルアミド）−３−（１−スルホメチル
テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸モノナトリウム塩を、例えば、希塩酸の
ような希酸で処理することによつて製造できる。

式〔Ｉ〕の化合物は水和された形または溶媒和された形
で存在することができる。このような水和物および溶媒
和物は、全て、本発明の範囲内で包含される。

活性、かつ、非毒性量の式〔Ｉ〕の化合物と医薬担体と
からなる抗菌活性を有する医薬組成物も、本発明に包含
される。投与は皮下、筋肉内または静脈内のような非経
口注射によつて行なうことができる。有効、かつ、非毒
性量の式〔Ｉ〕の化合物を含有する適当に調製された滅
菌溶液または懸濁液による注射が好ましい投与経路であ
る。水性ベースの医薬組成物が好ましい。

式〔Ｉ〕の化合物は、他の注射用セフアロスポリンと同
様な方法で処方され、投与される。投与法は、約100〜
約1000mgの投与単位範囲から選ばれる活性かつ非毒性量
の式〔Ｉ〕の化合物を、好ましくは注射により、投与す
ることからなる。１日の総投与量は約400mg〜約6gであ
る。成人患者の１日の投与量は約500mg〜約2g、好まし
くは、約1gである。正確な投与量は患者の年齢および体
重および治療されるべき感染症に依存し、当業者により
容易に決定することができる。

実施例 実施例１ ７−Ｄ−マンデルアミド−３−（１−スルホメチルテト
ラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸モノナトリウム塩の製造 ７−Ｄ−マンデルアミド−３−（１−スルホメチルテト
ラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸二ナトリウム塩1.0gを滅菌水20mlに溶解す
る。この溶解を、予め滅菌水で洗浄したアンバーライト
IR-120H樹脂（1.0ml以下）の添加によりpH2.0に調整す
る。樹脂を去し、液を一夜凍結乾燥して表記化合物
を得る。

元素分析値、C₁₈H₁₇N₆O₈S₃・Naとして 計算値（％）:C,38.27;H,3.04;N,14.89 O,22.68;S,17.04;Na,4.07 実測値（％）:C,37.33;H,3.26;N,14.84 O,23.99;S,16.79;Na,3.97 実施例２ ７−Ｄ−マンデルアミド−３−（１−スルホメチルテト
ラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸モノナトリウム塩からなる医薬組成物の製造 滅菌水または滅菌生理食塩水約2mlを７−Ｄ−マンデル
アミド−３−（１−スルホメチルテトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸モノナ
トリウム塩1gに加えて注射用医薬組成物を製造する。

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】７−Ｄ−マンデルアミド−３−（１−スル
   ホメチルテトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セ
   フェム−４−カルボン酸モノナトリウム塩、その水和物
   または溶媒和物。
2. 【請求項２】７−Ｄ−マンデルアミド−３−（１−スル
   ホメチルテトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セ
   フェム−４−カルボン酸モノナトリウム塩である特許請
   求の範囲第（１）項記載の化合物。
3. 【請求項３】水性媒体中における復元に適した凍結乾燥
   形である特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
4. 【請求項４】水性媒体中における復元に適した凍結乾燥
   形である特許請求の範囲第（２）項記載の化合物。
5. 【請求項５】７−Ｄ−マンデルアミド−３−（１−スル
   ホメチルテトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セ
   フェム−４−カルボン酸モノナトリウム塩、その水和物
   または溶媒和物およびその医薬上許容される担体からな
   ることを特徴とする抗菌剤組成物。
6. 【請求項６】７−Ｄ−マンデルアミド−３−（１−スル
   ホメチルテトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セ
   フェム−４−カルボン酸モノナトリウム塩およびその医
   薬上許容される担体からなる特許請求の範囲第（５）項
   記載の抗菌剤組成物。
7. 【請求項７】該組成物が水性組成物である特許請求の範
   囲第（５）項記載の抗菌剤組成物。
8. 【請求項８】該組成物が水性組成物である特許請求の範
   囲第（６）項記載の抗菌剤組成物。
9. 【請求項９】100〜1000mgの７−Ｄ−マンデルアミド−
   ３−（１−スルホメチルテトラゾール−５−イル）チオ
   メチル−３−セフェム−４−カルボン酸モノナトリウム
   塩、その水和物または溶媒和物からなる水性抗菌剤組成
   物。
10. 【請求項１０】1000mgの７−Ｄ−マンデルアミド−３−
    （１−スルホメチルテトラゾール−５−イル）チオメチ
    ル−３−セフェム−４−カルボン酸モノナトリウム塩、
    その水和物または溶媒和物からなる特許請求の範囲第
    （９）項記載の水性抗菌剤組成物。
11. 【請求項１１】100〜1000mgの７−Ｄ−マンデルアミド
    −３−（１−スルホメチルテトラゾール−５−イル）チ
    オメチル−３−セフェム−４−カルボン酸モノナトリウ
    ム塩からなる特許請求の範囲第（９）項記載の水性抗菌
    剤組成物。
12. 【請求項１２】1000mgの７−Ｄ−マンデルアミド−３−
    （１−スルホメチルテトラゾール−５−イル）チオメチ
    ル−３−セフェム−４−カルボン酸モノナトリウム塩か
    らなる特許請求の範囲第（11）項記載の水性抗菌剤組成
    物。
13. 【請求項１３】７−Ｄ−マンデルアミド−３−（１−ス
    ルホメチルテトラゾール−５−イル）チオメチル−３−
    セフェム−４−カルボン酸モノナトリウム塩、その水和
    物または溶媒和物からなる復元された水性抗菌剤組成
    物。
14. 【請求項１４】７−Ｄ−マンデルアミド−３−（１−ス
    ルホメチルテトラゾール−５−イル）チオメチル−３−
    セフェム−４−カルボン酸モノナトリウム塩からなる特
    許請求の範囲第（13）項記載の復元された水性抗菌剤組
    成物。