JPH07110830B2 - フェナンスレン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規なフェナンスレン誘
導体、より詳しくはインターロイキン−１（ＩＬ−１）
の阻害活性を有し、ＩＬ−１阻害剤として有用な新しい
上記誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】本発明のフェナンスレン誘導体は、文献
未載の新規化合物である。

【０００３】第２回国際リンホカインワークショップに
おいて、かってリンパ球活性化因子(Lymphocyte Activa
ting Factor ;ＬＡＦ）、マイトジェニックプロテイン
(Mitogenic Protein ) 、ヘルパーピーク−１ (Helper
peak -1)、Ｔリンパ球代替因子 [T-cell replacing fac
tor III(TRF-III), T-cell replacing factor M φ(TRF
M)] 、Ｂセルアクチベーティング フアクター (B-cell
activating factor)、Ｂリンパ球分化因子 (B-cell di
fferentiation factor) 等の呼称で報告されてきた生理
活性物質は、いずれもインターロイキン１（ＩＬ−１）
なる呼称に統一されることが決定された［Cellular Imm
unol., 48, 433-436 (1979) ］。この決定は、上記各生
理活性物質は物質として区別できず、生理活性を異なる
角度から把えて表現しているにすぎないとの理由に基づ
いている。

【０００４】上記ＩＬ−１は、例えば感染や炎症に対す
る全身的な生体反応を誘起、伝達する重要な生体物質と
して知られており、またそれ自体強い抗腫瘍活性を有す
るものである［Hirai Y. et al.,"Gann Monograph on C
ancer Research", Japan Scientific Societies Press,
Tokyo (1988)］が、同時に発熱、白血球数の増加、リン
パ球の活性化、肝臓での急性期蛋白質の生合成誘導等、
炎症時の生体に見られる反応を誘起することが認められ
ている［Dinarello C. A.: Interleukin-1; Rev. Infec
t. Dis., 6, 51-95 (1984), Kluger, M.J.,Oppenheim,
J. J. & Powanda, M. C. The Physiologic, Metabolic
and Immunologic Actions of interleukin-1, Alan R.
Liss, lnc,New York (1985) ］。

【０００５】また、ＩＬ−１の生物作用は多様であり、
生体の恒常性維持に重要な生体物質と考えられるが、Ｉ
Ｌ−１の産生調節機能に異常が発生し、ＩＬ−１の産生
が亢進し、過剰に生産される状態になった場合、種々の
疾患の原因となることが考えられる。例えば、慢性関節
リウマチでは、関節滑膜の炎症度、骨破壊度及び滑膜組
織のＨＬＡ−ＤＲ抗原の発現度合の間に強い相関性が認
められると報告されている［Miyasaka, N., Sato. K.,
Goto, M., Sasano, M., Natsuyama, M., Inoue, K. and
Nishioka, K., Augmented interleukin-1 production
and HLA- DRexpression in the synovium of rheumatoi
d arthritis patient Arthritis Rheum, 31, (4), 480-
486 (1988) ］。従って、細胞からの過剰なＩＬ−１遊
離を阻害すればＩＬ−１の種々の生理作用をブロックす
ることができると考えられる。

【０００６】現在、慢性炎症性疾患の治療剤として、グ
ルココルチコイドホルモンが用いられており、その作用
の一部はＩＬ−１の産生抑制にあることが知られている
［Lew, W., Oppenheim, J. J. & Matsushima, K., Anal
ysis of the suppressionofIL- 1 α and IL- 1β prod
uction in human peripheral blood mononuclear adher
ent cells by a glucocorticoid hormone, J.Immunol.,
140 (6), 1895-1902(1988) ］が、該グルココルチコイ
ドは、その多様な生理作用より、種々の危篤な副作用を
惹起する不利がある。従って当業界ではグルココルチコ
イドに見られる如き副作用がなく、他の毒性や副作用の
面でも安全性に優れ、しかも選択性の高い新しい物質
が、殊に慢性炎症疾患の治療分野で望まれている現状に
ある。

【０００７】

【発明の開示】本発明の目的は、上記当業界の要望に合
致するＩＬ−１阻害剤として有用な新しい物質を提供す
ることにある。

【０００８】即ち、本発明は一般式（１）

【０００９】

【化６】

【００１０】［式中、基−Ａ…Ｂ−は基

【００１１】

【化７】

【００１２】（Ｒ¹ は水素原子又は低級アルキル基）、
基

【００１３】

【化８】

【００１４】（Ｒ² は水素原子、ホルミル基又は低級ア
ルカノイル基）、基

【００１５】

【化９】

【００１６】（Ｒ² は上記に同じ）又は基

【００１７】

【化１０】

【００１８】を示す。］で表わされるフェナンスレン誘
導体及びそれらの塩に係わる。

【００１９】

【００２０】

【００２１】

【００２２】

【００２３】

【００２４】

【００２５】

【００２６】

【００２７】

【００２８】

【００２９】

【００３０】

【００３１】本明細書において、低級アルキル基として
は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の炭素
数１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基を例示で
きる。また低級アルカノイル基としては、例えばアセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノ
イル、ヘキサノイル基等の炭素数１〜６の直鎖状もしく
は分枝鎖状アルカノイル基を例示できる。

【００３２】低級アルカノイルオキシ基としては、例え
ばアセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキ
シ、イソブチリルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサ
ノイルオキシ基等の炭素数２〜６の直鎖状もしくは分枝
鎖状アルカノイルオキシ基を例示できる。

【００３３】低級アルコキシ基としては、例えばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ
基等の炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキ
シ基を例示できる。

【００３４】本発明のフェナンスレン誘導体は、その種
類に応じて各種の方法により製造することができる。

【００３５】例えば前記一般式（１）の化合物中、基−
Ａ…Ｂ−が基

【００３６】

【化１１】

【００３７】の化合物、同基−Ａ…Ｂ−が基

【００３８】

【化１２】

【００３９】の化合物、同基−Ａ…Ｂ−が基

【００４０】

【化１３】

【００４１】の化合物、同基−Ａ…Ｂが基

【００４２】

【化１４】

【００４３】の化合物の各々は、クロズル(Tripterygiu
m wilfordii Hook fil var. regeliiMakino) より抽出
単離することができる。

【００４４】この抽出単離操作は、通常の一般的な植物
成分の抽出、単離方法に従うことができる。より具体的
には、上記操作はまずクロズルをメタノール、エタノー
ル等の通常の極性溶媒を用いて抽出し、抽出液を減圧下
に濃縮して第一次抽出物を得、次いで該第一次抽出物よ
り目的とする化合物の物理化学的性質を利用した各種の
方法に基づいて目的化合物を採取する方法を実施するこ
とができる。上記目的化合物の採取に用いられる方法と
しては、通常の方法、例えば(1) 不純物との溶解度の差
を利用する方法、(2) 活性炭、アンバーライト、シリカ
ゲル、イオン交換樹脂、セファデックス等の適当な吸着
剤に対する吸着親和力の差を利用する方法、(3) 二液相
間の分配率の差を利用する方法等や之等各種方法の組み
合わせを採用できる。より好ましい上記採取方法として
は、例えば前記第一次抽出物を水に懸濁させ、酢酸エチ
ルにて抽出し、該抽出物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混合液、メ
タノール−クロロホルム混合液等の適当な溶媒で溶出
し、得られる溶出液をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー、セファデックスＬＨ２０カラムクロマトグラフィ
ー、ゲル濾過カラムクロマトグラフィー、高速液体クロ
マトグラフィー等の各種カラムクロマトグラフィーを適
宜組み合わせ、それぞれ、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混
合液、メタノール−クロロホルム混合液、アセトン−ク
ロロホルム混合液等の適当な溶媒で溶出させる方法を挙
げることができる。かくして本発明の目的化合物を精
製、単離することができる。

【００４５】また上記以外の本発明化合物は、上記クロ
ズルから得られる本発明化合物を原料として、之等に以
下の化学的処理を施すことにより製造することができ
る。

【００４６】即ち、上記一般式（１）の化合物中、基−
Ａ…Ｂ−が基

【００４７】

【化１５】

【００４８】であり、Ｒ¹ が低級アルキル基である化合
物（以下「化合物（１ａ）」という）は、対応するＲ¹
が水素原子である化合物（以下「化合物（１ｂ）」とい
う）にアルコール類を、適当な不活性溶媒中、酸触媒の
存在下に反応させることにより製造される。用いられる
不活性溶媒としては、反応に悪影響を与えない各種のも
の、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、ジクロロエ
タン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、メタノ
ール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、こ
れらの混合溶媒等を例示できる。また酸触媒としては、
例えば塩化アルミニウム、塩化第二錫、四塩化チタン、
三塩化硼素、三弗化硼素−エチルエーテル錯体、塩化亜
鉛等のルイス酸、塩酸、硝酸、硫酸等の無機酸、トリク
ロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、酢酸
等の有機酸等の他、酸型イオン交換樹脂等を使用でき
る。尚、上記において化合物（１ｂ）に反応させるアル
コールとしては、メタノール、エタノール、プロパノー
ル等を利用でき、これらは溶媒としても機能する。化合
物（１ｂ）に対する該アルコールの使用割合は、通常少
なくとも等モル量、好ましくは１〜３０倍モル量程度と
するのがよく、この反応は一般に室温〜溶媒の還流温度
程度の温度条件下に、１〜７２時間程度、好ましくは３
〜２４時間程度を要して行なわれる。

【００４９】更に化合物（１ａ）は、次のジアゾ化法に
よっても製造され得る。即ち、該方法は、不活性溶媒の
存在下、化合物（１ｂ）に、エステル化されたカルボキ
シル基におけるエステル残基に対応するジアゾ化合物、
例えばジアゾメタン、フェニルジアゾメタン、ジフェニ
ルジアゾメタン等を反応させるものであり、不活性溶媒
としては、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、ク
ロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジ
メチルエーテル等のエーテル類、ニトロメタン、ニトロ
ベンゼン等のニトロ化合物、メタノール、エタノール等
のアルコール類、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル
類、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘ
キサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶
媒、二硫化炭素等を例示できる。化合物（１ｂ）に対す
るジアゾ化合物の使用割合は、少なくとも等モル量、好
ましくは１〜３倍モル量程度とするのがよい。該反応
は、−１０℃〜室温下に良好に進行し、通常１０分〜６
時間程度で反応は終了する。

【００５０】また上記一般式（１）の化合物中、基−Ａ
…Ｂ−が基

【００５１】

【化１６】

【００５２】であり、Ｒ² がホルミル基又は低級アルカ
ノイル基である化合物及び基−Ａ…Ｂ−が基

【００５３】

【化１７】

【００５４】であり、Ｒ² がホルミル基又は低級アルカ
ノイル基である化合物は、それぞれ対応するＲ² が水素
原子である化合物に、一般式（８） （Ｒ^2'）₂ Ｏ 又は一般式（９） Ｒ^2'Ｘ ［上記各式中、Ｒ^2'はホルミル基又は低級アルカノイル
基、Ｘはハロゲン原子を示す。］で表わされる化合物を
反応させることにより製造される。

【００５５】この低級アルカノイル化（ホルミル化を含
む）反応は、塩基性化合物の存在下又は非存在下に行な
われる。使用される塩基性化合物としては、例えばアル
カリ金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、或いはピリジ
ン、ピペリジン等の有機塩基等を挙げることができる。
該反応は、無溶媒又は溶媒中のいずれでも進行する。溶
媒としては、例えばアセトン、メチルエチルケトン等の
ケトン類、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル
類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類、水、ピリジン等が挙げられる。一般式（８）又は
（９）の化合物は、原料化合物に対して少なくとも等モ
ル程度使用されるが、一般には等モル〜大過剰量使用す
るのがよい。上記反応は０〜２００℃で進行するが、一
般には０〜１５０℃程度で反応を行なうのがよい。該反
応の反応時間は一般に０．５〜２０時間程度である。

【００５６】

【００５７】

【００５８】

【００５９】

【００６０】

【００６１】

【００６２】

【００６３】かくして得られる本発明のフェナンスレン
誘導体の内、酸性基即ちフェノール性水酸基及び（又
は）カルボキシル基を有する化合物は、塩基性化合物と
の反応により容易に塩を形成し得、本発明はかかる塩を
も包含する。上記塩の製造に利用される塩基性化合物と
しては、具体的には水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム等のアルカ
リ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸化物、水
素化物等を例示できる。また例えばメチルアミン、エチ
ルアミン、イソプロピルアミン、モルホリン、ピペラジ
ン、ピペリジン、３，４−ジメトキシフェネチルアミン
等の有機アミン類も上記塩形成用塩基性化合物として利
用できる。

【００６４】上記塩基性化合物による塩形成反応は、通
常の塩形成反応に従い適当な溶媒中で実施できる。用い
られる溶媒としては、例えば水、メタノール、エタノー
ル、プロパノール等の低級アルコール類、ジオキサン、
テトラヒドロフラン等のエーテル類等の他、アセトン、
ベンゼン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、ジメチ
ルホルムアミド、塩化メチレン、クロロホルム等を例示
できる。反応は通常大気中又は無酸素条件下、好ましく
は例えば窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下に、室
温〜１００℃程度、好ましくは室温〜５０℃程度の温度
条件下に、約５分〜６時間程度を要して実施される。塩
基性化合物の使用量は、特に制限はないが、出発原料に
対して通常当量以上、好ましくは１〜２当量程度とする
のがよく、上記により所望の塩を収得できる。

【００６５】以上の各化学的処理手段により得られる本
発明のフェナンスレン誘導体及びその塩は、各反応の終
了後、通常の各種分離手段により単離精製できる。該手
段としては、例えば溶媒留去、溶媒抽出、沈殿、再結
晶、カラムクロマトグラフィー、プレパラティブクロマ
トグラフィー等を任意に採用できる。

【００６６】本発明の化合物には、立体異性体、光学異
性体も当然に包含される。

【００６７】かくして得られる本発明のフェナンスレン
誘導体及びその塩は、ＩＬ−１の阻害活性を有し、ＩＬ
−１阻害剤として有用である。

【００６８】上記本発明化合物はそのままで、もしくは
慣用される医薬製剤担体を用いて一般的な医薬製剤組成
物の形態として、ヒト及びその他の動物に投与できる。
上記医薬製剤担体、製剤形態（投与単位形態）、その調
整、その投与経路等は、通常の医薬製剤のそれらと同様
のものとすることができる。即ち、上記医薬製剤として
は、本発明化合物の有効量を含有する錠剤、丸剤、散
剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、
注射剤（液剤、懸濁剤等）等が挙げられる。上記各種形
態の製剤は、いずれも常法に従い調整され、その際用い
られる担体も慣用される各種のものでよい。例えば錠剤
は、本発明化合物を有効成分として、これをゼラチン、
デンプン、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、滑石、ア
ラビアゴム等の賦形剤と混合して賦形される。カプセル
剤は上記有効成分を、不活性な製剤充填剤もしくは希釈
剤と混合し、硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に
充填して調整される。注射剤等の非経口投与剤は、有効
成分としての本発明化合物を滅菌した液体担体に溶解乃
至懸濁させて製造され、その際用いられる好ましい液体
担体は水及び生理食塩水であり、調整される注射剤等に
は更に通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加す
ることもできる。更に、上記各種形態の医薬製剤中に
は、必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味
剤等や他の医薬品を含有させることもできる。

【００６９】上記医薬製剤中に有効成分として含有され
るべき本発明のフェナンスレン誘導体及びその塩の量
は、特に限定されず広範囲から適宜選択できるが、通常
全医薬製剤組成物中に１〜７０重量％程度、好ましくは
１〜３０重量％程度とするのがよい。上記で調整される
医薬製剤の投与方法は特に制限されず、例えば錠剤、丸
剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等は経口投与され、また
注射剤（液剤、懸濁剤等）は単独で又はブドウ糖、アミ
ノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与されるか又は
必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内
投与される。更に上記医薬製剤の投与量は、用法、患者
の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選
択されるが、通常有効成分である本発明化合物の量が１
日当り体重１kg当り約０．１〜１０００mg程度とするの
がよく、該製剤は１日に１〜４回に分けて投与すること
ができる。また投与単位形態中には有効成分を約１〜６
００mg程度含有させるのがよい。

【００７０】

【実施例】以下、本発明を更に詳しく説明するため、本
発明のフェナンスレン誘導体の製造方法を実施例として
挙げ、次いで本発明化合物につき行なわれた薬理試験例
を挙げる。

【００７１】

【実施例１】クロズル茎１０８kgを細断し、メタノール
２００ｌを用いて室温下で７日間抽出する。抽出物を減
圧下に濃縮して粗抽出物を得る。この粗抽出物を水２０
ｌに懸濁し、酢酸エチル２０ｌずつで３回抽出し、酢酸
エチル層を合わせて減圧下濃縮し、酢酸エチル抽出物１
３００ｇを得る。

【００７２】上記酢酸エチル抽出物１２００ｇをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（メルクシリカゲル６
０，７０−２３０メッシュ，１５００ｇ，メルク社製）
に付し、２０％、４０％、６０％、８０％酢酸エチル／
ｎ−ヘキサン (v/v)及び酢酸エチルのそれぞれ１０ｌで
順次溶出し、次いで１０％、２０％、３０％メタノール
／酢酸エチル(v/v) 及びメタノールのそれぞれ１０ｌで
順次溶出し、各々５００mlを採取し、フラクション
（１）〜（１１）を得る。

【００７３】上記フラクション中、フラクション（４）
の溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣５７ｇの内５３
ｇをシリカゲルクロマトグラフィー（メルクシリカゲル
６０，７０−２３０メッシュ，１２００ｇ）に付し、ク
ロロホルム１０ｌ、５％メタノール／クロロホルム(v/
v) １０ｌで分画溶出し、フラクション（４−１）〜
（４−７）を得る。次に上記フラクション（４−５，
６）を合し、減圧下に濃縮して残渣１９．９６ｇを得
る。この残渣をセファデックスＬＨ−２０（２０００m
l，ファルマシア社製）を用いて４回カラムクロマトグ
ラフィーに付し、メタノール３０００mlで分画溶出して
精製し、メタノールより再結晶して３，４，４ａ，５，
８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，４ａ−ジメ
チル−７−（１−メチルエチル）−５，８−ジオキソ−
２−フェナンスレンカルボン酸２．６５４ｇを淡黄色針
状晶として得る。

【００７４】 分子式Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｏ₄ （Ｍｗ３２８） ［α］²⁵ _D ＝＋２９６°（ｃ＝0.14，クロロホルム） Ｒｆ¹ ：０．３６［５％メタノール／クロロホルム(v/
v) ］ Ｒｆ₂ ：０．１６［４０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン(v
/v) ］ ＩＲν_max （ＫＢｒ）cm^-1：２９７０，１７１０，１６
８０，１６５０，１６０５，１２９８，１２６６，１１
００，９１１，７３５ ＵＶλ_max （ＣＨ₃ ＯＨ）nm：２３１（ε＝１００３
０），２６０（ε＝１５０４０）¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ₁ ）δ
ppm ： １．１２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１８（３
Ｈ，ｓ），１．１４−１．５６（２Ｈ，ｍ），２．１２
（３Ｈ，ｓ），２．２２−２．２６（２Ｈ，ｍ），２．
３９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２０．５，１１．２，６．８
Ｈｚ），２．４２−２．６３（２Ｈ，ｍ），２．７６−
２．８２（１Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２
０．５，６．４Ｈｚ），３．０１（１Ｈ，septｄ，Ｊ＝
６．８，１．０Ｈｚ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．
０Ｈｚ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（６７．５ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ₁ ）
δppm ： １８．４（ｑ），１８．６（ｔ），１９．１（ｑ），２
１．３×２（ｑ），２４．５（ｔ），２５．１（ｔ），
２６．３（ｄ），３１．８（ｔ），３６．５（ｓ），４
７．３（ｄ），１２４．５（ｓ），１３１．７（ｄ），
１４２．４（ｓ），１４８．１（ｓ），１４８．６
（ｓ），１５３．１（ｓ），１７４．５（ｓ），１８
７．５（ｓ），１８７．８（ｓ） ＥＩ−ＭＳ m/z（相対強度）： ３２８［Ｍ］⁺ （１００），３１３［Ｍ−ＣＨ₃ ］
⁺ （２６），３１０（６８），２９５（３２），２８２
（２３），２６７（３２），２２９（４１），２０４
（４６），１９１（２９），１８９（２４） ＨＲ−ＭＳ m/z：３２８．１６６２［Ｍ］⁺ ， Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｏ₄ 計算値３２８．１６７５

【００７５】

【実施例２】実施例１で得たフラクション（５）の溶媒
を減圧留去して得た残渣６０ｇの内５５ｇを、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（メルクシリカゲル６０，
７０−２３０メッシュ，１０００ｇ）に付し、クロロホ
ルム８ｌ、５％メタノール／クロロホルム(v/v) ４ｌで
溶出し、フラクション（５−１〜５−１０）を得る。フ
ラクション（５−１）を減圧濃縮して、残渣３．４１ｇ
を得る。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（メルクシリカゲル６０，２３０−４００メッシュ，３
００ｇ）に付し、２５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン(v/
v) １ｌ、３０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン(v/v) ５０
０ml、５０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン(v/v) ２００ml
で分画溶出してフラクション（５−１−１〜５−１−
７）を得る。フラクション（５−１−３）を減圧濃縮し
て、５，６，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−８−
ヒドロキシメチル−４ｂ，８−ジメチル−２−（１−メ
チルエチル）−１，４，７（４ｂＨ）−フェナンスレン
トリオン１．５３３ｇを黄橙色粉末として得る。

【００７６】 分子式Ｃ₂₀Ｈ₂₆Ｏ₄ （Ｍｗ３３０） ［α］²⁵ _D ＝＋３３６°（ｃ＝0.21，クロロホルム） Ｒｆ₁ ：０．６１［５％メタノール／クロロホルム(v/
v) ］ Ｒｆ₂ ：０．１９［４０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン(v
/v) ］ ＩＲν_max （ＫＢｒ）cm^-1：３４４０，１７０５，１６
５０，１４６５，１３００，１２３５，１０４０ ＵＶλ_max （ＣＨ₃ ＯＨ）nm：２５８（ε＝１４０２
１）¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ₁ ）δ
ppm ： １．１１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２８（３
Ｈ，ｓ），１．３５（３Ｈ，ｓ）１．４５（１Ｈ，ｄｄ
ｄｄ，Ｊ＝１３．７，１３．７，１３．７，５．４Ｈ
ｚ），１．８３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，１０．
３，５．９Ｈｚ），１．８８（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１
３．２，６．８，２．０Ｈｚ），２．０１（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１３．２，２．４Ｈｚ），２．２９（１Ｈ，ｄ
ｄｄ，Ｊ＝２０．０，１１．７，６．８Ｈｚ），２．４
８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５．６，８．８，５．９Ｈ
ｚ），２．６９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６．１，１０．
７，５．９Ｈｚ），２．７９−２．８９（２Ｈ，ｍ），
３．００（１Ｈ，septｄ，Ｊ＝６．８，１．５Ｈｚ），
３．４６，４．０５（each１Ｈ，ABq ，Ｊ＝１１．２Ｈ
ｚ），６．３７（１Ｈ，ｓ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（６７．５ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ₁ ）
δppm ： １７．８（ｔ），２０．９（ｑ），２１．２×２
（ｑ），２２．３（ｑ），２５．４（ｔ），２６．３
（ｄ），３４．１（ｔ），３４．３（ｔ），３７．０
（ｓ），５０．４（ｓ），５１．６（ｄ），６５．３
（ｔ），１３１．７（ｄ），１４２．４（ｓ），１４
７．８（ｓ），１５３．２（ｓ），１８７．２（ｓ），
１８７．４（ｓ），２２０．０（ｓ） ＥＩ−ＭＳ m/z（相対強度）： ３３０［Ｍ］⁺ （１００），３１５［Ｍ−ＣＨ₃ ］
⁺ （１６），３１２［Ｍ−Ｈ₂ Ｏ］⁺ （２４），３００
（５０），２９９（３４），２８５（２７），２６９
（２９），２２９（３５），２１５（２６），１７５
（２５） ＨＲ−ＭＳ m/z：３３０．１８５４［Ｍ］⁺ ， Ｃ₂₀Ｈ₂₆Ｏ₄ 計算値３３０．１８３１

【００７７】

【実施例３】実施例２で得たフラクション（５−２）を
減圧濃縮して残渣３８．２ｇを得る。これをシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（メルクシリカゲル６０，１
０００ｇ）に付し、クロロホルム４ｌ、２％メタノール
／クロロホルム（ｖ／ｖ）３ｌ、５％メタノール／クロ
ロホルム（ｖ／ｖ）３ｌで溶出してフラクション（５−
２−１〜５−２−６）を得る。フラクション（５−２−
２）を減圧濃縮して残渣３．２７８ｇを得る。これをセ
ファデックスＬＨ−２０カラムクロマトグラフィー（５
００ml）に付し、メタノール１ｌで溶出し、フラクショ
ン（５−２−２−１〜５−２−２−３）を得る。フラク
ション（５−２−２−１）を減圧濃縮して残渣０．９１
６ｇを得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（メルクシリカゲル６０，２３０−４００メッシュ，１
００ｇ）に付し、２％メタノール／クロロホルム(v/v)
２ｌで溶出し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（メルクシリカゲル６０，２３０−４００メッシ
ュ，３００ｇ）に付し、２％メタノール／クロロホルム
(v/v) １ｌで分画して精製して、１，２，３，４，４
ａ，５，８，９，１０，１０ａ−デカヒドロ−２−ヒド
ロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１，４ａ−ジメチ
ル−７−（１−メチルエチル）−５，８−ジオキソ−フ
ェナンスレン９７mgを無晶形物質として得る。

【００７８】 分子式Ｃ₂₀Ｈ₂₈Ｏ₄ （Ｍｗ３３２） ［α］²⁵ _D ＝＋３１．３°（ｃ＝0.38，クロロホルム） Ｒｆ₁ ：０．３７［５％メタノール／クロロホルム(v/
v) ］ Ｒｆ₂ ：０．１０［４０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン(v
/v) ］ ＩＲν_max （ＫＢｒ）cm^-1：３３６９，２９７１，１７
１０，１６４６，１５９６，１２９０，１２６５，１０
８０，９０６，７５５ ＵＶλ_max （ＣＨ₃ ＯＨ）nm：２６０（ε＝１１８４
０）¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ₁ ）δ
ppm ： １．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１０（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１９（１Ｈ，ｂｒｄ，
Ｊ＝１１．７Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｓ），１．２５
（１Ｈ，ｍ），１．２９（３Ｈ，ｓ），１．３８（１
Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝１９．０，１１．７，１１．７，
４．９Ｈｚ），１．８１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．
７，８．３，３．９Ｈｚ），１．９１−２．０１（２
Ｈ，ｍ），２．３１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２０．５，１
１．７，７．３Ｈｚ），２．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２
０．５，４．９Ｈｚ），２．８１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
１３．７，３．９，３．９Ｈｚ），２．９８（１Ｈ，se
ptｄ，Ｊ＝６．８，１．０Ｈｚ），３．３５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１１．７，４．９Ｈｚ），４．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
１．２Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（６７．５ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ₁ ）
δppm ： １７．４（ｔ），２０．９（ｑ），２１．３×２
（ｑ），２２．８（ｑ），２６．３（ｄ），２６．４
（ｔ），２８．１（ｔ），３４．２（ｔ），３７．８
（ｓ），４３．１（ｓ），５１．８（ｄ），６４．０
（ｔ），８０．０（ｄ），１３１．９（ｄ），１４２．
７（ｓ），１４９．６（ｓ），１５３．１（ｓ），１８
７．７（ｓ），１８７．８（ｓ） ＥＩ−ＭＳ m/z（相対強度）： ３３２［Ｍ］⁺ （１９），３１４［Ｍ−Ｈ₂ Ｏ］⁺ （８
０），２９９（２３），２９６［Ｍ−２Ｈ₂ Ｏ］⁺ （２
０），２８１（５８），２０３（５９），９１（６
６），４３（１００） ＨＲ−ＭＳ m/z：３３２．１９３９［Ｍ］⁺ ， Ｃ₂₀Ｈ₂₈Ｏ₄ 計算値３３２．１９８８

【００７９】

【実施例４】実施例３におけるフラクション（５−２−
１），（５−２−２−２）及び実施例１における３，
４，４ａ，５，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−
１，４ａ−ジメチル−７−（１−メチルエチル）−５，
８−ジオキソ−２−フェナンスレンカルボン酸の結晶母
液を合して減圧濃縮して残渣３．４３３ｇを得る。これ
を順次トーヨーパールＨＷ−４０Ｆカラムクロマトグラ
フィー（３００ml，東ソー社製，５０％メタノール／ク
ロロホルム(v/v) ５００ml溶出）、トーヨーパールＨＷ
−４０Ｆカラムクロマトグラフィー（１８００ml，５０
％メタノール／クロロホルム(v/v) ２ｌ溶出）及びシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（メルクシリカゲル６
０，１００ｇ，３３％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン(v/v)
１ｌ溶出）に付し、分画精製して、３，４，４ａ，９，
１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−８−ヒドロキシ−１−
（ヒドロキシメチル）−１，４ａ−ジメチル−７−（１
−メチルエチル）−２（１Ｈ）−フェナントレノン９７
mg及び粗３ｂ，４，５，９ｂ，１０，１１−ヘキサヒド
ロ−６−ヒドロキシ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチ
ルエチル）−９ｂ−メチルフェナンスロ［１，２−Ｃ］
フラン−１（３Ｈ）−オン７０mgをそれぞれ無晶形物質
として得る。

【００８０】上記粗３ｂ，４，５，９ｂ，１０，１１−
ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−７−（１−ヒドロキシ
−１−メチルエチル）−９ｂ−メチルフェナンスロ
［１，２−Ｃ］フラン−１（３Ｈ）−オンをメタノール
で再結晶して、無色粒状晶の精製物４０mgを得る。

【００８１】・３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキ
サヒドロ−８−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）
−１，４ａ−ジメチル−７−（１−メチルエチル）−２
（１Ｈ）−フェナントレノン 分子式Ｃ₂₀Ｈ₂₈Ｏ₃ （Ｍｗ３１６） ［α］²⁵ _D ＝＋８９．３°（ｃ＝1.06，クロロホルム） Ｒｆ₁ ：０．４４［５％メタノール／クロロホルム(v/
v) ］ Ｒｆ₂ ：０．１３［４０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン(v
/v) ］ ＩＲν_max （ＫＢｒ）cm^-1：３４１２，２９６２，１７
００，１４９２，１４６１，１４２２，１２１９，１０
３８，７５７ ＵＶλ_max （ＣＨ₃ ＯＨ）nm： ２１７（ε＝８６２０），２６８（ε＝２６８０），３
４０（ε＝８８０）¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ₁ ）δ
ppm ： １．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２５（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｓ），
１．３４（３Ｈ，ｓ），１．７０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
１３．２，１２．７，１２．７，６．４Ｈｚ），１．９
８（１Ｈ，ｍ），２．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．
１，８．８Ｈｚ），２．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．
２，２．４Ｈｚ），２．４８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１
８．１，７．８，４．４Ｈｚ），２．５７（１Ｈ，
ｍ），２．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．１，７．８Ｈ
ｚ），２．６９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５．１，８．
８，４．４Ｈｚ），２．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．
６，６．４Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，sept，Ｊ＝６．８
Ｈｚ），３．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），
４．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），６．８０，
７．４０（each１Ｈ，ABq ，Ｊ＝８．３Ｈｚ） ＥＩ−ＭＳ m/z（相対強度）： ３１６［Ｍ］⁺ （１００），３０１［Ｍ−ＣＨ₃ ］
⁺ （６０），２８５（３１），２８３（３１），２７１
（９０），２４１（４２），１９９（５１），１４７
（５１） ＨＲ−ＭＳ m/z：３１６．２００６［Ｍ］⁺ ， Ｃ₂₀Ｈ₂₈Ｏ₃ 計算値３１６．２０３８ ・３ｂ，４，５，９ｂ，１０，１１−ヘキサヒドロ−６
−ヒドロキシ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチ
ル）−９ｂ−メチルフェナンスロ［１，２−Ｃ］フラン
−１（３Ｈ）−オン 分子式Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｏ₄ （Ｍｗ３２８） Ｒｆ₁ ：０．５０［５％メタノール／クロロホルム(v/
v) ］ Ｒｆ₂ ：０．１８［４０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン(v
/v) ］ ＩＲν_max （ＫＢｒ）cm^-1：３３４９，３２００，２９
３３，１７２９，１６７１，１５６９，１４０１，１３
８０，１２６７，１０７７，１０３３，７５５ＵＶλ
_max （ＣＨ₃ ＯＨ）nm：２２０（ε＝１５８４０），２
７４（ε＝１９５０），２８３（ε＝２０４０）¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ₁ ）δ
ppm ：１．０３（３Ｈ，ｓ），１．６３（３Ｈ，ｓ），
１．６９（３Ｈ，ｓ），１．６ ８（１Ｈ，ｍ），１．８８（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝１
３．２，１３．２，１０．７，７．３Ｈｚ），１．９８
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．８，３．６Ｈ
ｚ），２．３９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．２，６．
８，３．９Ｈｚ），２．４８−２．５２（２Ｈ，ｍ），
２．６９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），２．８
４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１８．６，１０．７，８．８Ｈ
ｚ），２．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．６，７．３Ｈ
ｚ），４．７７，４．８３（each１Ｈ，ABq，７．１Ｈ
ｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），９．２０（１Ｈ，
ｓ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（６７．５ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ₁ ）
δppm ： １８．２（ｔ），１９．７（ｔ），２２．３（ｑ），２
２．５（ｔ），３０．３（ｑ），３０．４（ｑ），３
２．６（ｔ），３６．３（ｓ），４１．０（ｄ），７
０．６（ｄ），７６．１（ｓ），１１４．８（ｄ），１
２２．６（ｄ），１２３．３（ｓ），１２５．０
（ｓ），１２７．８（ｓ），１４５．９（ｓ），１５
３．６（ｓ），１６３．２（ｓ），１７４．３（ｓ） ＥＩ−ＭＳ m/z（相対強度）： ３２８［Ｍ］⁺ （３），３１０［Ｍ−Ｈ₂ Ｏ］⁺（１０
０），２９５（７３），２７７（２），１８５（１
０），１４７（１８），１１５（８） ＨＲ−ＭＳ m/z：３２８．１６２９［Ｍ］⁺ ， Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｏ₄ 計算値３２８．１６７５

【００８２】

【実施例５】実施例３におけるフラクション（５−２−
６）を減圧濃縮して残渣１．７８２ｇを得る。これをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（メルクシリカゲル
６０、２３０−４００メッシュ、４００ｇ）に付し、５
％メタノール／クロロホルム（v/v)１ｌで分画精製し
て、３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−
５−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，４ａ−ジメチル−
７−（１−メチルエチル）−２−フェナンスレンカルボ
ン酸０．１２４ｇを無晶形物質として得る。

【００８３】 分子式Ｃ₂₁Ｈ₂₈Ｏ₄ （Ｍｗ３４４） ［α］²⁵ _D ＝＋１７１．２°（ｃ＝1.0 ，クロロホル
ム） Ｒｆ₁ ：０．１９［５％メタノール／クロロホルム(v/
v) ］ Ｒｆ₂ ：０．１６［４０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン(v
/v) ］ ＩＲν_max （ＫＢｒ）cm^-1：３４００，２９６３，２６
２０，１６８１，１６２０，１４１２，１２６２，１２
２４，１０３２，７９８，７５８ ＵＶλ_max （ＣＨ₃ ＯＨ）nm：２２３（ε＝９４６
０），２８０（ε＝２１８０），２８７（ε＝２２０
０）¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ₁ ）δ
ppm ： １．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１８（３
Ｈ，ｓ），１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），
１．５９（１Ｈ，ｍ），１．６４（１Ｈ，ｍ），２．１
８（３Ｈ，ｂｒｓ），２．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．
２，６．４Ｈｚ），２．３８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１
２．４Ｈｚ），２．４１（１Ｈ，ｍ），２．６３（１
Ｈ，ｍ），２．６８（１Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｄ
ｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．６，３．６Ｈｚ），３．１０
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８，３．２Ｈｚ），３．２５
（１Ｈ，sept，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．６９（３Ｈ，
ｓ），６．４０（１Ｈ，ｓ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ₁ ）δ
ppm ： １８．６（ｑ），１８．７（ｑ），１９．９（ｔ），２
３．８（ｑ），２３．９（ｑ），２４．８（ｔ），２
６．１（ｄ），２６．３（ｔ），３２．６（ｔ），３
７．３（ｓ），４８．９（ｄ），６０．７（ｑ），１１
１．８（ｄ），１２４．３（ｓ），１３１．０（ｓ），
１３１．１（ｓ），１３９．３（ｓ），１４８．８
（ｓ），１５０．８（ｓ），１５０．９（ｓ），１７
４．２（ｓ） ＥＩ−ＭＳ m/z（相対強度）： ３４４［Ｍ］⁺ （１００），３２９［Ｍ−ＣＨ₃ ］
⁺ （４１），３１１（６０），２８３（２１），２４５
（３０），２４１（１９），２０５（４２） ＨＲ−ＭＳ m/z：３４４．１９６３［Ｍ］⁺ ， Ｃ₂₁Ｈ₂₈Ｏ₄ 計算値３４４．１９８８

【００８４】

【実施例６】実施例１で得た３，４，４ａ，５，８，
９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，４ａ−ジメチル
−７−（１−メチルエチル）−５，８−ジオキソ−２−
フェナンスレンカルボン酸６３mgをエーテル８mlに溶解
し、氷冷下にジアゾメタン−エーテル溶液を加えて３０
分間攪拌した。エーテルを留去し、得られた粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：エーテ
ル／ｎ−ヘキサン＝１／２）で精製して、３，４，４
ａ，５，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，４
ａ−ジメチル−７−（１−メチルエチル）−５，８−ジ
オキソ−２−フェナンスレンカルボン酸メチルエステル
８．８mgを得た。

【００８５】¹ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ₁ ）δ
ppm ： １．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１１（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１７（３Ｈ，ｓ），
１．３５〜１．５６（２Ｈ，ｍ），２．００（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），２．１５〜２．５５（５Ｈ，
ｍ），２．７１〜２．８３（２Ｈ，ｍ），３．００（１
Ｈ，septｄ，Ｊ＝６．８，１．１Ｈｚ），３．７３（３
Ｈ，ｓ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）

【００８６】

【実施例７】実施例２で得た５，６，８，８ａ，９，１
０−ヘキサヒドロ−８−（ヒドロキシメチル）−４ｂ，
８−ジメチル−２−（１−メチルエチル）−１，４，７
（４ｂＨ）−フェナンスレントリオン６０mg、無水酢酸
０．１ml及びピリジン１mlの混合物を、室温で２．５時
間攪拌した。反応混合物を氷水中にあけ、エーテルで抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出液：エーテル／ｎ−ヘ
キサン＝１／２）で精製して、８−（アセトキシメチ
ル）−５，６，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−４
ｂ，８−ジメチル−２−（１−メチルエチル）−１，
４，７（４ｂＨ）−フェナンスレントリオン４１mgを得
た。

【００８７】¹ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ₁ ）δ
ppm ： １．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．０８（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４１（３Ｈ，ｓ），
１．２０（３Ｈ，ｓ），１．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
２．７，１．５Ｈｚ），１．８８〜２．０３（１Ｈ，
ｍ），２．００（３Ｈ，ｓ），２．３１（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝２０．３，１１．３，７．０Ｈｚ），２．４８
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６．０，６．６，３．７Ｈ
ｚ），２．７０〜２．８５（２Ｈ，ｍ），２．９１〜
３．０８（２Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
１．５Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈ
ｚ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）

【００８８】

【実施例８】実施例３で得た１，２，３，４，４ａ，
５，８，９，１０，１０ａ−デカヒドロ−２−ヒドロキ
シ−１−（ヒドロキシメチル）−１，４ａ−ジメチル−
７−（１−メチルエチル）−５，８−ジオキソ−フェナ
ンスレン３７mg、無水酢酸０．１ml及びピリジン０．５
mlの混合物を、室温で１５時間攪拌した。反応混合物を
氷水中にあけ、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得
られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出液：エーテル／ｎ−ヘキサン＝１／３）で精製し
て、２−（アセチルオキシ）−１−（アセトキシメチ
ル）−１，２，３，４，４ａ，５，８，９，１０，１０
ａ−デカヒドロ−１，４ａ−ジメチル−７−（１−メチ
ルエチル）−５，８−ジオキソフェナンスレン２７mgを
得た。

【００８９】¹ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ₁ ）δ
ppm ： １．２５〜１．３６（１Ｈ，ｍ），１．５０〜１．６８
（２Ｈ，ｍ），１．７８〜１．８８（２Ｈ，ｍ），２．
０１〜２．１１（１Ｈ，ｍ），２．０７（３Ｈ，ｓ），
２．０５（３Ｈ，ｓ），２．２６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
２０．１，１１．８，７．０Ｈｚ），２．７０〜２．８
８（２Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｓｅｐｔｄ，Ｊ＝
７．０，１．１Ｈｚ），４．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
２．０Ｈｚ），４．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈ
ｚ），４．５７〜４．５５（１Ｈ，ｍ），６．３５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）

【００９０】

【実施例９】３，４，４ａ，５，８，９，１０，１０ａ
−オクタヒドロ−１，４ａ−ジメチル−７−（１−メチ
ルエチル）−５，８−ジオキソ−２−フェナンスレンカ
ルボン酸１５０mgを酢酸エチル１０mlに溶解させ、これ
に触媒として１０％パラジウム−炭素１５mgの酢酸エチ
ル懸濁液３mlを加え、容器内を水素ガスで置換後、室温
で３時間攪拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮し
て、３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−
５，８−ジヒドロキシ−１，４ａ−ジメチル−７−（１
−メチルエチル）−２−フェナンスレンカルボン酸１３
５mgを得た。

【００９１】¹ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ₁ ）δ
ppm ： １．２０（３Ｈ，ｓ），１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ），１．５５−１．７６（２Ｈ，ｍ），２．１７
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），２．２１−２．５１
（３Ｈ，ｍ），２．５３−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．
８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，４．３Ｈｚ），３．０
３−３．１１（１Ｈ，ｍ），３．０７（１Ｈ，sept，Ｊ
＝６．８Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｓ）

【００９２】

【実施例１０】３，４，４ａ，５，８，９，１０，１０
ａ−オクタヒドロ−１，４ａ−ジメチル−７−（１−メ
チルエチル）−５，８−ジオキソ−２−フェナンスレン
カルボン酸６００mgをテトラヒドロフラン２５mlに溶解
し、室温下ハイドロサルファイトナトリウム６ｇを溶解
した水溶液５０mlを加えて３０分間撹拌した。反応混合
物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し
た。これにピリジン６ml及び無水酢酸０．６mlを加えて
室温下１７時間撹拌した。反応混合物を氷水中にあけ、
酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ク
ロロホルム／メタノール＝５０：１）で分画精製して、
３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−５，
８−ジアセチルオキシ−１，４ａ−ジメチル−７−（１
−メチルエチル）−２−フェナンスレンカルボン酸（ジ
アセチル体）１５０mg及び３，４，４ａ，９，１０，１
０ａ−ヘキサヒドロ−５−アセチルオキシ−８−ヒドロ
キシ−１，４ａ−ジメチル−７−（１−メチルエチル）
−２−フェナンスレンカルボン酸（モノアセチル体）１
８０mgを得た。

【００９３】¹ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ₁ ）δ
ppm ： ジアセチル体 １．１０（３Ｈ，ｓ），１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ），１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），
１．５３−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，
ｓ），２．１５−２．２６（１Ｈ，ｍ），２．３３（３
Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．３１−２．７３
（６Ｈ，ｍ），２．７５−２．９５（１Ｈ，ｍ），６．
７８（１Ｈ，ｓ） モノアセチル体 １．１３（３Ｈ，ｓ），１．１６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ），１．５０−１．７１（２Ｈ，ｍ），２．１５
（３Ｈ，ｓ），２．１３−２．２１（１Ｈ，ｍ），２．
３３（３Ｈ，ｓ），２．３１−２．４６（２Ｈ，ｍ），
２．４７−２．６８（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．９３
（２Ｈ，ｍ），２．９８−３．１１（１Ｈ，ｍ），６．
４６（１Ｈ，ｓ）

【００９４】

【実施例１１】３，４，４ａ，５，８，９，１０，１０
ａ−オクタヒドロ−１，４ａ−ジメチル−７−（１−メ
チルエチル）−５，８−ジオキソ−２−フェナンスレン
カルボン酸８００mgをテトラヒドロフラン３０mlに溶解
し、室温下ハイドロサルファイトナトリウム８ｇを溶解
した水溶液６０mlを加えて３０分間撹拌した。反応混合
物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し
た。これをジメチルホルムアミド３mlに溶解し、室温下
ジメチル硫酸１．２ml、次いで水酸化ナトリウム９３０
mgを溶解した水溶液０．７mlを加えて３０分間撹拌し
た。反応混合物に１Ｎ塩酸を加え、酸性とした後、酢酸
エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶
液、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出液：ジエチルエーテル／ｎ−
ヘキサン＝１：１０）で精製して、３，４，４ａ，９，
１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−５，８−ジメトキシ−
１，４ａ−ジメチル−７−（１−メチルエチル）−２−
フェナンスレンカルボン酸メチルエステル７２０mgを得
た。

【００９５】¹ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ₁ ）δ
ppm ： １．１５（３Ｈ，ｓ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），
１．４８−１．６５（２Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｑ
−ｌｉｋｅ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），２．１１−２．２３
（１Ｈ，ｍ），２．２７−２．４１（２Ｈ，ｍ），２．
４５−２．７３（２Ｈ，ｍ），２．９７（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝１３．３，７．１，３．３Ｈｚ），３．０１−
３．１３（１Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．７５（３
Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，
ｓ）

【００９６】

【実施例１２】前記実施例１で得られたフラクション
（４−４）を減圧下濃縮し、得られた残渣１９ｇをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（メルクシリカゲル６
０、７０−２３０メッシュ、１７００ｇ、メルク社製）
に付し、２０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン(v/v) ３ｌで
溶出し、順次酢酸エチル含量を増加して溶出し、フラク
ション（４−４−１〜４−４−１１）を得た。

【００９７】上記フラクション中、フラクション（４−
４−３）を減圧下に濃縮し、残渣４．０ｇを得た。これ
をセファデックスＬＨ−２０（１５００ml、ファルマシ
ア社製）に付し、１０％クロロホルム／メタノール(v/
v) ４ｌで分画溶出し、フラクション（４−４−３−１
〜４−４−３−８）を得た。

【００９８】フラクション（４−４−３−４）を減圧下
濃縮し、残渣０．４１ｇを得た。これをメタノールより
再結晶して、１，２，３，４，４ａ，５，８，９，１
０，１０ａ−デカヒドロ−１，４ａ−ジメチル−７−
（１−メチルエチル）−５，８−ジオキソ−１−フェナ
ンスレンアルデヒド０．３６０ｇを淡黄色板状晶として
得た。

【００９９】 分子式Ｃ₂₀Ｈ₂₆Ｏ₃ （Ｍｗ３１４） ［α］²⁵ _D ＝＋２０．３°（ｃ＝1.0 ，メタノール） Ｒｆ₁ ：０．７８［５％メタノール／クロロホルム(v/
v) ］ Ｒｆ₂ ：０．６４［４０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン(v
/v) ］ ＩＲν_max （ＫＢｒ）cm^-1：２９７０，１７１０，１６
５０，１６００，１２９７，１２３１，９８０，９１
５，７５４ ＵＶλ_max （ＣＨ₃ ＯＨ）nm：２６０（ε＝１４５７
０）¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ₁ ）δ
ppm ： １．０９（３Ｈ，ｓ），１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ），１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），
１．１６（３Ｈ，ｓ），０．９７−１．１３（１Ｈ，
ｍ），１．０３−１．１８（１Ｈ，ｍ），１．４５（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１．５Ｈｚ），１．５７（１
Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），１．６８−１．８０
（２Ｈ，ｍ），２．１９−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．
３４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２０．０，１１．７，６．８
Ｈｚ），２．７２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１３．２Ｈ
ｚ），２．８０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１９．０，５．
４，１．０Ｈｚ），２．９９（１Ｈ，ｓｅｐｔｄ，Ｊ＝
６．８，１．０Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．
０Ｈｚ），９．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ₁ ）δ
ppm ： １７．３（ｔ），１８．８（ｔ），１９．３（ｑ），２
１．３（ｑ），２１．４（ｑ），２４．３（ｑ），２
６．２（ｔ），２６．４（ｄ），３４．０（ｔ），３
５．８（ｔ），３８．６（ｓ），４８．４（ｓ），５
２．８（ｄ），１３２．０（ｄ），１４２．６（ｓ），
１４９．１（ｓ），１５３．０（ｓ），１８７．６
（ｓ），１８７．７（ｓ），２０４．７（ｓ）

【０１００】

【実施例１３】前記実施例１で得られたフラクション
（７）の溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣２００ｇの
うち３０ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メ
ルクシリカゲル６０、７０−２３０メッシュ、３００
ｇ、メルク社製）に付し、５％メタノール／クロロホル
ム(v/v) ４ｌで溶出し、フラクション（７−１〜７−１
３）を得た。

【０１０１】上記フラクション中、フラクション（７−
７）を減圧下に濃縮し、残渣０．７２ｇを得た。これを
セファデックスＬＨ−２０（３００ml、ファルマシア社
製）に付し、メタノール１ｌで分画溶出し、フラクショ
ン（７−７−１〜７−７−７）を得た。

【０１０２】フラクション（７−７−３）を減圧下濃縮
し、残渣０．１８４ｇを得た。これを高速液体クロマト
グラフィー（YMC PACKED COLUMN 343 I-15 ODS、２０×
２５０nm、山村社製）に付し、メタノール３００mlで分
画溶出し、フラクション（７−７−３−１〜７−７−３
−３）を得た。フラクション（７−７−３−２）を減圧
下濃縮し、残渣０．０３ｇを得た。これを高速液体クロ
マトグラフィー（TSK-GEL silica-60 、２０×２５０n
m、ＴＯＳＯＨ社製）に付し、５％メタノール／クロロ
ホルム(v/v) １００mlで分画溶出し、フラクション（７
−７−３−２−１〜７−７−３−２−３）を得た。フラ
クション（７−７−３−２−３）を減圧下濃縮し、１，
２，３，４，４ａ，５，８，９，１０，１０ａ−デカヒ
ドロ−１，４ａ−ジメチル−３−ヒドロキシ−７−（１
−メチルエチル）−５，８−ジオキソ−１−フェナンス
レンカルボン酸１０mgを無晶形物質として得た。

【０１０３】 分子式Ｃ₂₀Ｈ₂₆Ｏ₅ （Ｍｗ３４６） ［α］²⁵ _D ＝＋３５．０°（ｃ＝0.06，クロロホルム） Ｒｆ₁ ：０．１５［５％メタノール／クロロホルム(v/
v) ］ Ｒｆ₂ ：０．０４［４０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン(v
/v) ］ ＩＲν_max （ＫＢｒ）cm^-1：３４３０，２９６０，１７
００，１６５０，１４７０，１３８０，１２３０，１０
３０，９１０，７６０¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ₅ Ｄ₅ Ｎ）δppm ： １．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．０６（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２０−１．６０（３
Ｈ，ｍ），１．５０（３Ｈ，ｓ），１．６６（３Ｈ，
ｓ），２．０５−２．１６（１Ｈ，ｍ），２．３２（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１９．５，６．８Ｈｚ），２．３８（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７，４．４Ｈｚ），２．８７（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１９．０，４．９Ｈｚ），３．０３（１
Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．１６（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１２．４，２．９Ｈｚ），３．６８（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１３．７，４．４Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｔ
ｔ，Ｊ＝１１．２，４．４Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，
ｓ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（６７．５ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ₁ ）
δppm ： １８．９（ｑ），１９．０（ｔ），２１．４×２
（ｑ），２６．４（ｄ），２６．６（ｔ），２８．７
（ｑ），３９．９（ｓ），４４．１（ｓ），４４．９
（ｔ），４５．７（ｔ），５２．６（ｄ），６４．４
（ｄ），１３２．１（ｄ），１４３．２（ｓ），１４
８．１（ｓ），１５３．２（ｓ），１８１．９（ｓ），
１８７．８×２（ｓ） ＥＩ−ＭＳ m/z（相対強度）： ３４６［Ｍ］⁺ （２０），３２８［Ｍ−Ｈ₂ Ｏ］⁺ （１
００），３１３（５０），３００（４８），２８２（８
７），２６７（６７），１８９（３３），１２８（３
７），９１（５３） 以下本発明化合物の薬理試験結果を示す。

【０１０４】１．ヒト末梢単核球からのインターロイキ
ン−１（ＩＬ−１）遊離抑制試験健常人末梢血を採取
し、フィコール−パック（ファルマシア ＬＫＢ バイ
オテクノロジー インコーポレーテッド）を用いて単核
球を集め、ペニシリン１００単位／ml、ストレプトマイ
シン０．１μｇ／ml、及び１０％ウシ胎児血清を含有す
るＲＰＭＩ−１６４０培地（日水製薬）に、ml当り２×
１０⁶ 個の細胞量を懸濁した。この細胞懸濁液１容に対
し試験化合物を１容加えた後、更にリポ多糖類（ＬＰ
Ｓ）１０μｇ／mlを含むＲＰＭＩ培地１容を添加した。
５％ＣＯ₂ を含有する湿潤空気室内で３７℃、２４時間
培養し、この培養上清を遠心操作にて回収した。

【０１０５】ＬＰＳの刺激によって細胞から遊離された
ＩＬ−１α及びＩＬ−１βの測定は酵素免疫測定（ＥＩ
Ａ）法を用いて行なった。即ち、ＥＩＡ用９６穴プレー
トにＩＬ−１α又はＩＬ−１βに対するマウスモノクロ
ーナル抗体を固相化した後、ブロッキング処理をする。
このプレートに試料を加え反応後洗浄し、次にＩＬ−１
α又はＩＬ−１βに対するウサギポリクローナル抗体を
加え更に反応させる。プレートを洗浄後、ホースラデッ
シュ パーオキシダアーゼ［horseradish peroxidase
（ＰＯＤ）］標識抗ウサギグロブリンを加え反応後、未
結合ＰＯＤ標識抗ウサギグロブリンを洗浄除去する。基
質溶液（オルトフェニレンジアミン及び過酸化水素）を
添加して反応後、４９２nmでの吸光度を測定する。ＩＬ
−１遊離抑制率（％）は次式で求めた。

【０１０６】 ＩＬ−１遊離抑制率（％）＝１００×（１−Ｔ₄₉₂ ÷Ｃ₄₉₂ ） 但しＴ₄₉₂ は試験化合物を加えた培養上清を試料とした
時の４９２nmの吸光度を、Ｃ₄₉₂ は溶媒を加えた培養上
清を試料とした時の４９２nmの吸光度を示す。

【０１０７】この手順で、試験化合物に実施例１で得ら
れた本発明化合物（３×１０^-6ｇ／ml）を用いた時、Ｉ
Ｌ−１α及びＩＬ−１β遊離抑制率はそれぞれ２５％と
４９％であった。

【０１０８】また、試験化合物に実施例２で得られた本
発明化合物（３×１０^-6ｇ／ml）を用いた時、ＩＬ−１
α及びＩＬ−１β遊離抑制率はそれぞれ７８％と９４％
であった。

【０１０９】２．ラット アジュバント関節炎試験８．
５週令の雌性ウィスター−ルイス系ラットを用いた。
０．５mgのマイコバクテリウム ブチリカム（Mycobact
erium butyricum ）死菌（ディフコ社製）を０．１mlの
流動パラフィンに懸濁したものをアジュバントとして、
ラットの尾根部皮内に感作した。感作した日を０日目と
して、以後後肢に認められる関節炎を足容積計（室町器
機社製、ＭＫ−５００）を用いて測定した。

【０１１０】薬物を５％アラビアゴム溶液に懸濁調製
し、アジュバント感作日から一週５回のスケジュールで
ラットに経口投与した。

【０１１１】その結果、５０mg／kgの実施例１で得られ
た本発明化合物投与群において、有意な関節炎抑制作用
が認められた（表１）。

【０１１２】

【表１】

【０１１３】上記表１中、数値は、１６日目における左
右後肢の平均足容積（ml）及び標準誤差を示す。カッコ
内の数字は、各群の使用動物数を示す。＊＊は、チュー
キー（Tukey ）の多群間比較試験における有意差（ｐ＜
０．０１）を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/19 9455−4Ｃ 31/215 ＡＢＧ 9455−4Ｃ 31/22 ＡＢＥ 9455−4Ｃ 31/34 (72)発明者 桑原 登志子 徳島県板野郡松茂町中喜来字中瀬中ノ越14 番地の21 (72)発明者 高井 正明 徳島県板野郡松茂町広島字南川向62−14 (72)発明者 小野 幸久 徳島県板野郡北島町鯛浜字川久保41−18 (72)発明者 谷口 吉弘 徳島県徳島市川内町金岡５−２ ラ・フォ ーレ川内407 (72)発明者 真鍋 幸子 徳島県徳島市川内町加賀須野463−10 (72)発明者 朝国 孝広 香川県大川郡大内町丹生土居81

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 〔式中、基−Ａ…Ｂ−は基 【化２】 （Ｒ¹ は水素原子又は低級アルキル基）、基 【化３】 （Ｒ² は水素原子、ホルミル基又は低級アルカノイル
   基）、基 【化４】 （Ｒ² は上記に同じ）又は基 【化５】 を示す。〕で表わされることを特徴とするフェナンスレ
   ン誘導体及びそれらの塩。