JPH07112976B2 - 抗菌剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の技術分野 本発明は、２−オキサ−イソセフェム誘導体を含有する
抗菌剤に関する。

発明の開示 抗菌作用を有する２−オキサ−イソセフェム誘導体とし
ては、例えば、特開昭57−192387号公報に記載の化合物
が知られているが、本発明の抗菌剤に含有されるイソセ
フェム誘導体は、文献未記載の新規化合物であり、下記
一般式（１）で表される。

［式中、R¹はアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、ハ
ロゲン置換低級アルカノイルアミノ基、フェニル基を１
〜３個有するフェニル低級アルキルアミノ基、フェニル
低級アルコキシカルボニルアミノ基または低級アルコキ
シカルボニルアミノ基； R²は低級アルキル基、シクロアルキル基、シアノ低級ア
ルキル基、カルボキシ低級アルキル基またはカルバモイ
ル低級アルキル基； R³はピリジル基またはピリジニオ基を示し、該ピリジニ
オ基は低級アルキル基、シクロアルキル低級アルキル
基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルカノイル
低級アルキル基、ベンゾイル低級アルキル基、ハロゲン
置換低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルカノイル基
で置換された低級アルキル基、カルボキシカルボニル低
級アルキル基、低級アルコキシイミノ基で置換された低
級アルキル基または基： （式中、Ａは低級アルキレン基、R⁵は水素原子または低
級アルキル基を示し、R⁶は低級アルキル基またはヒドロ
キシ基を示し、またR⁵およびR⁶は結合する窒素原子とと
もに酸素原子、窒素原子または硫黄原子を介し、または
介することなく５員または６員の飽和複素環を形成して
もよく、該飽和複素環にはヒドロキシ基または低級アル
キル基が置換していてもよい。） で置換されており；および R⁴はカルボキシ基、カルボキシレート基またはエステル
化されたカルボキシ基を示す。

但し、R³がピリジル基、または低級アルキル基で置換さ
れたピリジニオ基であるとき、R²はカルバモイル低級ア
ルキル基を示すものとする。］ 上記一般式（１）で表される化合物は、広い範囲のグラ
ム陽性菌およびグラム陰性菌に対して優れた抗菌活性を
示し、特にグラム陽性菌としてはスタフィロコッカス・
アウレウス（Staphylococcus aureus FDA−209−Ｐ）、
ストレプトコッカス・ニューモニア（Streptococcus pn
eumoniae）およびコリネバクテリウム・ジフテリア（Co
ryne−bacterium diphtheriae）に対して優れた抗菌活
性を示す。また、上記化合物は、生体内への吸収性が良
く、薬効の持続時間が長く、毒性が低いという特性を有
し、耐性菌、臨床分離菌に対しても優れた効果を示す。
さらに、上記化合物は、安定性が高く、吸収、排出性に
も優れる。すなわち、腎排出が高く、胆汁移行も良好で
ある。また肺を含めた各臓器への分布が高い。最小阻止
濃度と最小殺菌濃度との差が少なく、免疫抑制作用、ア
レルギー作用などの副作用が少ない。

従って、上記化合物を含有する抗菌剤は、各種病原細菌
に起因する人、動物、魚類の疾病の治療薬として有用で
あり、また医療用器具等の外用殺菌剤や消毒剤としても
有用である。

本明細書において示される各基は、より具体的にはそれ
ぞれ次の通りである。

低級アルカノイルアミノ基としては、例えば、ホルミル
アミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリ
ルアミノ、イソブチリルアミノ、ペンタノイルアミノ、
ヘキサノイルアミノ等の炭素数１〜６のアルカノイルア
ミノ基を例示できる。

ハロゲン置換低級アルカノイルアミノ基としては、例え
ば、モノクロロアセチルアミノ、モノフルオロアセチル
アミノ、モノブロモアセチルアミノ、モノヨードアセチ
ルアミノ、ジクロロアセチルアミノ、トリクロロアセチ
ルアミノ、トリブロモアセチルアミノ、３−クロロプロ
ピオニルアミノ、2,3−ジクロロプロピオニルアミノ、
3,3,3−トリクロロプロピオニルアミノ、４−クロロブ
チリルアミノ、５−クロロペンタノイルアミノ、６−ク
ロロヘキサノイルアミノ、３−フルオロプロピオニルア
ミノ、４−フルオロブチリルアミノ等のハロゲンが１〜
３個置換した炭素数２〜６のアルカノイルアミノ基を例
示できる。

フェニル基を１〜３個有するフエニル低級アルキルアミ
ノ基としては、例えば、ベンジルアミノ、α−フェネチ
ルアミノ、β−フェネチルアミノ、３−フェニルプロピ
ルアミノ、ベンズヒドリルアミノ、トリチルアミノ等の
フェニル基を１〜３個有しかつアルキル部分の炭素数が
１〜６のフェニルアルキルアミノ基を例示できる。

フェニル低級アルコキシカルボニルアミノ基としては、
例えば、１−フェニルエトキシカルボニルアミノ、２−
フェニルエトキシカルボニルアミノ、３−フェニルプロ
ポキシカルボニルアミノ、４−フェニルブトキシカルボ
ニルアミノ、５−フェニルペンチルオキシカルボニルア
ミノ、６−フェニルヘキシルオキシカルボニルアミノ等
のアルコキシ部分の炭素数が１〜６のフェニルアルコキ
シカルボニルアミノ基を例示できる。

低級アルコキシカルボニルアミノ基としては、例えば、
メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミ
ノ、プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカル
ボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、第３級ブト
キシカルボニルアミノ、ペンチルオキシカルボニルアミ
ノ、ヘキシルオキシカルボニルアミノ等のアルコキシ部
分の炭素数が１〜６のアルコキシカルボニルアミノ基を
例示できる。

低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブ
チル、ペンチル、ヘキシル等の炭素数１〜６のアルキル
基を例示できる。

シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチル、シクロオクチルなどの炭素数３〜８のシク
ロアルキル基を例示できる。

シアノ低級アルキル基としては、例えば、シアノメチ
ル、１−シアノエチル、２−シアノエチル、２−シアノ
プロピル、３−シアノプロピル、２−シアノ−１−メチ
ルエチル、４−シアノブチル、５−シアノペンチル、６
−シアノヘキシル等のシアノ基を有する炭素数１〜６の
アルキル基を例示できる。

カルボキシ低級アルキル基としては、例えば、カルボキ
シメチル、１−カルボキシエチル、２−カルボキシエチ
ル、２−カルボキシプロピル、３−カルボキシプロピ
ル、２−カルボキシ−１−メチルエチル、４−カルボキ
シブチル、５−カルボキシペンチル、６−カルボキシヘ
キシル等のカルボキシ基を有する炭素数１〜６のアルキ
ル基を例示できる。

カルバモイル低級アルキル基としては、例えば、カルバ
モイルメチル、１−カルバモイルエチル、２−カルバモ
イルエチル、２−カルバモイルプロピル、３−カルバモ
イルプロピル、２−カルバモイル−１−メチルエチル、
４−カルバモイルブチル、５−カルバモイルペンチル、
６−カルバモイルヘキシル等のカルバモイル基を有する
炭素数１〜６のアルキル基を例示できる。

シクロアルキル低級アルキル基としては、例えば、シク
ロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチル、３−シ
クロヘキシルプロピル、４−シクロヘキシルブチル、５
−シクロヘキシルペンチル、６−シクロヘキシルヘキシ
ル、シクロプロピルメチル、２−シクロブチルエチル、
シクロペンチルメチル、２−シクロヘプチルエチル、シ
クロオクチルメチル等のシクロアルキル部分の炭素数が
３〜８であり、アルキル部分の炭素数が１〜６であるシ
クロアルキル−アルキル基を例示できる。

低級アルコキシ低級アルキル基としては、例えば、メト
キシメチル、３−メトキシプロピル、４−エトキシブチ
ル、６−プロポキシヘキシル、５−イソプロポキシペン
チル、1,1−ジメチル−２−エトキシエチル、第３級ブ
トキシメチル、２−ペンチルオキシエチル、６−ヘキシ
ルオキシヘキシル等のアルコキシ部分の炭素数が１〜６
であり、かつアルキル部分の炭素数が１〜６であるアル
コキシアルキル基を例示できる。

低級アルカノイル低級アルキル基としては、例えば、ホ
ルミルメチル、アセトニル、３−アセチルプロピル、４
−アセチルブチル、６−プロピオニルヘキシル、５−イ
ソブチリルペンチル、1,1−ジメチル−２−ペンタノイ
ルエチル、ヘキサノイルメチル、６−ヘキサノイルヘキ
シル等のアルカノイル部分の炭素数が１〜６であり、か
つアルキル部分の炭素数が１〜６であるアルカノイルア
ルキル基を例示できる。

ベンゾイル低級アルキル基としては、例えば、ベンゾイ
ルメチル、２−ベンゾイルエチル、３−ベンゾイルプロ
ピル、２−ベンゾイルブチル、１−ベンゾイル−２−メ
チルブチル、５−ベンゾイルペンチル、６−ベンゾイル
ヘキシル等のアルキル部分の炭素数が１〜６のベンゾイ
ルアルキル基を例示できる。

ハロゲン置換低級アルキル基としては、例えば、クロロ
メチル、ブロモメチル、ヨードメチル、フルオロメチ
ル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、ジフルオロメチ
ル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリフルオ
ロメチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−
フルオロエチル、1,2−ジクロロエチル、2,2−ジフルオ
ロエチル、１−クロロ−２−フルオロエチル、2,2,2−
トリフルオロエチル、2,2,2−トリクロロエチル、３−
フルオロプロピル、3,3,3−トリクロロプロピル、４−
クロロブチル、５−クロロペンチル、６−クロロヘキシ
ル、３−クロロ−２−メチルプロピル等の１〜３個のハ
ロゲン原子を有し、アルキル部分の炭素数が１〜６のハ
ロゲン置換アルキル基を例示できる。

ハロゲン置換低級アルカノイル基としては、例えば、２
−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、２−ヨードア
セチル、２−フルオロアセチル、2,2−ジクロロアセチ
ル、2,2−ジフルオロアセチル、2,2,2−トリフルオロア
セチル、2,2,2−トリクロロアセチル、３−クロロプロ
ピオニル、３−フルオロプロピオニル、3,3,3−トリク
ロロプロピオニル、４−クロロブチリル、４−ブロモブ
チリル、５−クロロペンタノイル、６−クロロヘキサノ
イル、３−クロロ−２−メチルプロピオニル等の１〜３
個のハロゲン原子を有し、アルカノイル部分の炭素数が
２〜６のハロゲン置換アルカノイル基を例示できる。従
って、これらのハロゲン置換低級アルカノイル基で置換
された低級アルキル基としては、例えば、２−クロロア
セチルメチル、２−ブロモアセチルメチル、２−フルオ
ロアセチルメチル、2,2−ジクロロアセチルメチル、2,2
−ジフルオロアセチルメチル、2,2,2−トリフルオロア
セチルメチル、2,2,2−トリクロロアセチルメチル、３
−フルオロプロピオニルメチル、４−クロロブチリルメ
チル、５−クロロペンタノイルメチル、６−クロロヘキ
サノイルメチル、１−（２−クロロアセチル）エチル、
２−（２−クロロアセチル）エチル、１−（２−フルオ
ロアセチル）エチル、２−（２−フルオロアセチル）エ
チル、２−（2,2,2−トリクロロアセチル）エチル、２
−（２−フルオロプロピオニル）エチル、２−（３−ク
ロロ−２−メチルプロピオニル）エチル、２−（６−ク
ロロヘキサノイル）エチル、３−（２−クロロアセチ
ル）プロピル、２−（２−クロロアセチル）プロピル、
３−（２−フルオロアセチル）プロピル、３−（３−フ
ルオロプロピオニル）プロピル、３−（６−クロロヘキ
サノイル）プロピル、３−（２−フルオロアセチル）ブ
チル、４−（２−フルオロアセチル）ブチル、４−（６
−クロロヘキサノイル）ブチル、５−（２−クロロアセ
チル）ペンチル、５−（2,2,2−トリフルオロアセチ
ル）ペンチル、５−（３−フルオロプロピオニル）ペン
チル、５−（６−クロロヘキサノイル）ペンチル、６−
（２−フルオロアセチル）ヘキシル、６−（５−ブロモ
ペンタノイル）ヘキシル、６−（６−クロロヘキサノイ
ル）ヘキシル等の、上記ハロゲン置換低級アルカノイル
基を有し、かつアルキル部分の炭素数が１〜６であるハ
ロゲン置換アルカノイル基で置換されたアルキル基を例
示できる。

カルボキシカルボニル低級アルキル基としては、例え
ば、カルボキシカルボニルメチル、１−カルボキシカル
ボニルエチル、２−カルボキシカルボニルエチル、２−
カルボキシカルボニル−１−メチルエチル、１−カルボ
キシカルボニルプロピル、３−カルボキシカルボニルプ
ロピル、３−カルボキシカルボニル−２−メチルプロピ
ル、２−カルボキシカルボニルブチル、４−カルボキシ
カルボニルブチル、５−カルボキシカルボニルペンチ
ル、３−カルボキシカルボニルヘキシル、６−カルボキ
シカルボニルヘキシル等のカルボキシカルボニル基を有
する炭素数１〜６のアルキル基を例示できる。

低級アルコキシイミノ基で置換された低級アルキル基に
おける低級アルコキシイミノ基としては、メトキシイミ
ノ、エトキシイミノ、プロポキシイミノ、イソプロポキ
シイミノ、ブトキシイミノ、ペンチルオキシイミノ、ヘ
キシルオキシイミノ等の炭素数１〜６のアルコキシ基を
有するアルコキシイミノ基が挙げられ、従って、上記低
級アルコキシイミノ基で置換された低級アルキル基とし
ては、例えば、メトキシイミノメチル、エトキシイミノ
メチル、プロポキシイミノメチル、ブトキシイミノメチ
ル、ペンチルオキシイミノメチル、ヘキシルオキシイミ
ノメチル、１−メトキシイミノエチル、２−メトキシイ
ミノエチル、１−エトキシイミノエチル、２−エトキシ
イミノエチル、２−プロポキシイミノエチル、２−プロ
ポキシイミノエチル、２−ヘキシルオキシイミノエチ
ル、１−メトキシイミノプロピル、２−メトキシイミノ
プロピル、３−メトキシイミノプロピル、３−エトキシ
イミノプロピル、１−メトキシイミノブチル、４−エト
キシイミノブチル、１−メトキシイミノペンチル、５−
メトキシイミノペンチル、５−エトキシイミノペンチ
ル、１−メトキシイミノヘキシル、６−メトキシイミノ
ヘキシル、６−エトキシイミノヘキシル、６−ヘキシル
オキシイミノヘキシル等の低級アルコキシイミノ基を有
する炭素数１〜６のアルキル基を例示できる。

低級アルキレン基としては、例えば、メチレン、メチル
メチレン、エチレン、ジメチルメチレン、トリメチレ
ン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレ
ン、2,2−ジメチルトリメチレン、テトラメチレン、ペ
ンタメチレン、ヘキサメチレン等の炭素数１〜６のアル
キレン基を例示できる。

結合する窒素原子とともに酸素原子、窒素原子または硫
黄原子を介し、または介することなく形成される５員ま
たは６員の飽和複素環基としては、例えば、１−ピペラ
ジニル、ピペリジノ、１−ピロリジニル、１−イミダゾ
リジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、２−イソオキ
サゾリジニル、３−チアゾリジニル等を例示できる。

エステル化されたカルボキシ基におけるエステル残基と
しては、通常のエステル残基、例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第
三級ブチル、ペンチル、ヘキシル等の炭素数１〜６のア
ルキル基；ベンジル、ベンズヒドリル、α−フェネチ
ル、β−フェネチル、α，β−ジフェニルエチル、３−
フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニル
ペンチル、６−フェニルヘキシル等のアルキル部分の炭
素数が１〜６の（モノまたはジ）フェニル低級アルキル
基；ビニル、アリル、クロチル、２−ペンテニル、２−
ヘキセニル等の炭素数２〜６のアルケニル基；シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル、シクロオクチル等の炭素数３〜８
のシクロアルキル基；シクロヘキシルメチル、２−シク
ロヘキシルエチル、３−シクロヘキシルプロピル、４−
シクロヘキシルブチル、５−シクロヘキシルペンチル、
６−シクロヘキシルヘキシル、シクロプロピルメチル、
２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、２−
シクロヘプチルエチル、シクロオクチルメチル等のシク
ロアルキル部分の炭素数が３〜８でありアルキル部分の
炭素数が１〜６であるシクロアルキル（低級）アルキル
基を例示することができる。

前記のエステル残基の（モノまたはジ）フェニル低級ア
ルキル基におけるフェニル部分には、置換基として、例
えば、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子等
のハロゲン原子；メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、
ヘキシル等の炭素数１〜６の低級アルキル基；メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ
等の炭素数１〜６の低級アルコキシ基；ニトロ基；カル
ボキシ基；シアノ基；メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカル
ボニル、ブトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニ
ル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボ
ニル等のアルコキシ部分の炭素数が１〜６の低級アルコ
キシカルボニル基；水酸基；およびアセチルオキシ、プ
ロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキ
シ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ等のアル
カノイル部分の炭素数が１〜６の低級アルカノイルオキ
シ基からなる群より選ばれた置換基を１〜３個、または
メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリメチレンジ
オキシ、テトラメチレンジオキシ等の炭素数１〜４の低
級アルキレンジオキシ基を有していてもよい。

また、前記のエステル残基の低級アルキル基には、置換
基として、例えば、上記のハロゲン原子を１〜３個、水
酸基、メルカプト基、上記の低級アルコキシ基、上記の
低級アルカノイルオキシ基、カルボキシ基、シアノ基、
ニトロ基、アミノ基、上記の低級アルキル基、メチルア
ミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ等の（モノまたは
ジ）低級アルキルアミノ基、上記の低級アルカノイルア
ミノ基またはメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、
ブチルチオ等の低級アルキルチオ基が置換していてもよ
い。

上記の化合物において、R³がピリジニオ基の化合物は、
R³がピリジル基の化合物に例えば、低級アルキルハライ
ド、シクロアルキル低級アルキルハライド、低級アルコ
キシ低級アルキルハライド、低級アルカノイル低級アル
キルハライド、ベンゾイル低級アルキルハライド、ハロ
ゲン置換低級アルキルハライド、ハロゲン置換低級アル
カノイル基で置換された低級アルキルハライド、カルボ
キシカルボニル低級アルキルハライド、低級アルコキシ
イミノ基で置換された低級アルキルハライドまたは基： （式中、Ａ、R⁵およびR⁶は前記と同じ、Ｘはハロゲン原
子を示す。） 等を反応させることにより得ることができる。上記の各
種ハライド化合物のハライド部分としては、クロライ
ド、ブロマイド、ヨーダイド等を例示できる。

次に、本発明の抗菌剤に含有される下記一般式の化合物
の代表的な例を次表に示す。

本発明の抗菌剤に含有される化合物は種々の方法で製造
することができるが、例えば、下記の反応工程式−１〜
反応工程式−６に示す方法により製造することができ
る。

［式中、R¹、R²およびR⁴は前記と同じ、Ｒはピリジル基
またはピリジニオ基を示し、該ピリジニオ基は低級アル
キル基、シクロアルキル低級アルキル基、低級アルコキ
シ低級アルキル基、低級アルカノイル低級アルキル基、
ベンゾイル低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル
基、ハロゲン置換低級アルカノイル基で置換された低級
アルキル基、カルボキシカルボニル低級アルキル基、低
級アルコキシイミノ基で置換された低級アルキル基また
は基： （式中、Ａ、R⁵およびR⁶は前記と同じ）で置換されてい
るものとする。］ 上記反応工程式−１において、一般式（１−ａ）で表さ
れる化合物は、一般式（２）で表されるアミン化合物
と、一般式（３）で表されるカルボン酸化合物またはそ
のカルボキシ基が活性化された化合物とを通常のアミド
結合生成反応にて反応させることにより製造することが
できる。

アミド結合生成反応としては、公知のアミド結合生成反
応の条件がいずれも適用できる。例えば、 ａ）縮合剤を用いる方法：すなわち、一般式（３）で表
されるカルボン酸化合物と一般式（２）で表されるアミ
ン化合物とを縮合剤の存在下に反応させる方法； ｂ）混合酸無水物法：すなわち、一般式（３）で表され
るカルボン酸化合物にアルキルハロカルボン酸を反応さ
せて混合酸無水物とし、これに一般式（２）で表される
アミン化合物を反応させる方法； ｃ）活性エステル化法：すなわち、一般式（３）で表さ
れるカルボン酸化合物をｐ−ニトロフェニルエステル、
Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾールエステル等の活性エステルとし、
これに一般式（２）で表されるアミン化合物を反応させ
る方法； ｄ）一般式（３）で表されるカルボン酸化合物を無水酢
酸等の脱水剤によりカルボン酸無水物とし、これに一般
式（２）で表されるアミン化合物を反応させる方法； ｅ）一般式（３）で表されるカルボン酸化合物の低級ア
ルコールエステルと一般式（２）で表されるアミン化合
物とを高温、高圧下に反応させる方法； ｆ）一般式（３）で表されるカルボン酸化合物を酸ハロ
ゲン化物、すなわちカルボン酸ハライドとし、これに一
般式（２）で表されるアミン化合物を反応させる方法な
どが例示できる。

次に、アミド結合生成反応の一例をより具体的に説明す
る。

一般式（１−ａ）で表される化合物は、縮合剤の存在
下、一般式（２）で表されるアミン化合物に一般式
（３）で表されるカルボン酸化合物を、無溶媒または不
活性溶媒の存在下に反応させることにより得られる。

該反応において用いられる縮合剤としては、チオニルク
ロリド、オキシ塩化リン、五塩化リン、例えば、ジメチ
ルホルムアミドと塩化チオニル、オキシ塩化リン、ホス
ゲン等との反応により合成される（クロロメチレン）ジ
メチルアンモニウムクロライド等のビルスマイヤー（Vi
lsmeier）試薬、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DC
C）、2,2′−ピリジニルジスルフィド−トリフェニルホ
スフィン等の縮合剤が例示される。

溶媒としては、この反応に悪影響を与えない溶媒であれ
ば、いずれの溶媒も使用でき、例えば、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、
ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩
化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ピリジン、ピペリ
ジン、トリエチルアミン等のアミン類、ヘキサン、ヘプ
タン等の脂肪族炭化水素類、メタノール、エタノール、
プロパノール等のアルコール類、ジメチルホルムアミド
（DMF）、ヘキサメチルリン酸トリアミド（HMPA）、ジ
メチルスルホキシド（DMSO）等の非プロトン性極性溶
媒、二硫化炭素等が例示できる。

上記の反応は、塩基性化合物の存在下に行なうのがより
好ましい。該塩基性化合物としては、例えば、トリエチ
ルアミン、トリブチルアミン等のトリアルキルアミン、
ピリジン、ピコリン、1,5−ジアザビシクロ［4.3.0］ノ
ネン−５、1,4−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン、1,
8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデセン−７などの有機
塩基、モノトリメチルシリルアセトアミド、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金
属炭酸水素塩などの無機塩基が例示できる。

また、上記の反応において、一般式（２）で表されるア
ミン化合物に対する一般式（３）で表されるカルボン酸
化合物の使用割合は、１〜10倍モル量、好ましくは１〜
３倍モル量とするのがよい。一般式（２）で表されるア
ミン化合物に対する塩基性化合物の使用割合は、等モル
〜40倍モル量、好ましくは５〜20倍モル量とするのがよ
い。

上記の反応は、−20℃〜100℃、好ましくは−20℃〜50
℃の温度条件下に30分〜24時間、好ましくは30分〜10時
間程度で行なわれる。

斯くして、一般式（１−ａ）で表される化合物を得る。

なお、上記の一般式（２）で表されるアミン化合物と一
般式（３）で表されるカルボン酸化合物との反応におい
て、基:R⁴がカルボキシ基またはカルボキシレート基の
場合、一般式（１−ａ）で表される目的化合物のカルボ
キシ基またはカルボキシレート基と一般式（２）で表さ
れるアミン化合物のカルボキシ基またはカルボキシレー
ト基とが縮合した化合物が得られる場合がある。この場
合には、酸触媒、例えば、塩酸、臭化水素酸、トリフル
オロ酢酸などの無機酸または有機酸存在下に、該縮合化
合物を加水分解することにより一般式（１−ａ）で表さ
れる化合物を得ることができる。

［式中、R¹、R²、R⁴およびＲは前記に同じ、Ｘはハロゲ
ン原子を示す。］ 上記の反応工程式において、一般式（５）で表される化
合物は、一般式（２）で表されるアミン化合物に一般式
（４）で表されるカルボン酸化合物を反応させることに
より得られる。一般式（４）で表わされる化合物におい
て、Ｘで表されるハロゲン原子としては、塩素、臭素、
ヨウ素、フッ素などが挙げられる。この反応は、前記の
反応工程式−１における一般式（２）で表されるアミン
化合物と一般式（３）で表されるカルボン酸化合物との
アミド結合生成反応と同様な方法で行なうことができ
る。

このようにして得られた一般式（５）で表される化合物
に、一般式（６）で表されるチオアセトアミド化合物
を、適当な溶媒の存在下または非存在下に反応させ、一
般式（１−ａ）で表される化合物を得ることができる。

この反応において、使用される不活性溶媒としては、特
に制限はなく、前記の反応工程式−１で用いられた溶媒
が使用できる。

該反応において、一般式（５）で表される化合物に対す
る一般式（６）で表されるチオアセトアミド化合物の使
用割合は、１〜10倍モル量、好ましくは１〜５倍モル量
とするのがよい。該反応は、通常−10℃〜100℃、好ま
しくは−10℃〜50℃で行なわれ、一般的には１〜50時
間、好ましくは１〜10時間で完結する。

［式中、R¹、R²およびＲは前記と同じ、R^4aはカルボキ
シ基またはカルボキシレート基、R^4bはエステル化され
たカルボキシ基を示す。］ 一般式（１−ｃ）で表されるエステル化合物は、一般式
（１−ｂ）で表される化合物を通常のエステル化反応に
付すことにより得ることができる。

例えば、上記のエステル化反応は、触媒の存在下に行な
われ、使用される触媒としては、エステル化反応に慣用
の触媒が用いられる。具体的には、塩化水素、濃硫酸、
リン酸、ポリリン酸、三フッ化ホウ素、過塩素酸等の無
機酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロメタンスルホン
酸、ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸等の有機酸、ト
リクロロメタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタン
スルホン酸無水物等の酸無水物、塩化チオニル、ジメチ
ルアセタールなどが挙げられる。また、カチオン交換樹
脂（酸型）も使用できる。

上記のエステル化反応は、無溶媒または適当な溶媒の存
在下に行なわれる。使用される溶媒としては、エステル
化反応に慣用の溶媒のいずれも使用でき、例えば、ベン
ゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジク
ロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭
素等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類などが挙げ
られる。

一般式（１−ｂ）で表される化合物に対する触媒の使用
割合は、等モル〜100倍モル量、好ましくは10〜30倍モ
ル量とするのがよい。また、反応温度は−20℃〜200
℃、好ましくは０〜150℃で行なうのがよい。

さらに、一般式（１−ｃ）で表される化合物は、次の方
法によっても得ることができる。例えば、 １）脱塩縮合法 本方法は、一般式（１−ｂ）で表される化合物のアルカ
リ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等）に、
R^4bのエステル化されたカルボキシ基におけるエステル
残基に対応するハライド化合物を反応させるものであ
り、溶媒としては、反応に影響を与えないものであれば
何れも使用でき、例えば、ジメチルエーテル、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル類、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジメ
チルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMS
O）、ヘキサメチルリン酸トリアミド（HMPA）等の非プ
ロトン性極性溶媒等を例示できる。一般式（１−ｂ）で
表される化合物のアルカリ金属塩に対するハライド化合
物の使用割合は、少なくとも等モル量、好ましくは１〜
３倍モル量程度とするのがよい。また、該反応は−10℃
〜100℃、好ましくは０℃〜室温下の温度条件で１〜12
時間程度行えばよい。

２）ジアゾ化法 本反応は、不活性溶媒の存在下、一般式（１−ｂ）で表
される化合物に、R^4bのエステル化されたカルボキシ基
におけるエステル残基に対応するジアゾ化合物、例え
ば、ジアゾメタン、フェニルジアゾメタン、ジフェニル
ジアゾメタン等を反応させるものであり、不活性溶媒と
しては、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ク
ロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジ
メチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル類、ニトロメタン、ニトロ
ベンゼン等のニトロ化合物、メタノール、エタノール等
のアルコール類、酢酸メチル、酢酸エチル等の酢酸エス
テル類、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化
水素類、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスル
ホキシド（DMSO）、ヘキサメチルリン酸トリアミド（HM
PA）等の非プロトン性極性溶媒、二硫化炭素等を例示で
きる。

一般式（１−ｂ）で表される化合物に対するジアゾ化合
物の使用割合は、少なくとも等モル量、好ましくは１〜
３倍モル量程度とするのがよい。また、該反応は−10℃
〜室温下にて良好に進行し、通常10分〜６時間程度で反
応は終了する。

［式中、R²、R⁴、ＲおよびＸは前記と同じ、R⁷は低級ア
ルカノイル基、ハロゲン置換低級アルカノイル基、フェ
ニル基を１〜３個有するフェニル低級アルキル基、フェ
ニル低級アルコキシカルボニル基または低級アルコキシ
カルボニル基を示す。］ 一般式（１−ｅ）で表される化合物は、一般式（１−
ｄ）で表される化合物に一般式（７）で表される化合物
を反応させることにより得られる。

この反応は、塩基性化合物の存在下、無溶媒または不活
性溶媒中で、一般式（１−ｄ）で表される化合物と一般
式（７）で表される化合物を反応させることにより行な
われ、前記反応工程式−１のアミド結合形成反応と実質
的に同様に行なうことができる。従って、反応方法およ
び反応条件（例えば、塩基性化合物、溶媒、反応温度、
反応時間など）は前記反応工程式−１の説明を参照する
ことができる。

［式中、R⁴およびＲは前記に同じ、R⁸はハロゲン原子、
ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルカンスル
ホニルオキシ基または低級アルキル基、ハロゲン原子も
しくはニトロ基で置換されていてもよいアリールスルホ
ニルオキシ基、R⁹はアジド基、アミノ基、フタルイミド
基、フェニル酢酸アミド基または基： （式中、R¹およびR²は前記と同じ）を示す。］ 一般式（８）で表わされる化合物のイソセフェム骨格の
３位にピリジン環を有するチオメチル基を導入する方法
には、種々の方法があるが、その方法の一例を反応工程
式−５に示す。

すなわち、適当な不活性溶媒中、一般式（８）で表され
る化合物と一般式（９）で表されるチオール化合物と
を、塩基性化合物の存在下に反応させることにより、本
発明化合物を一部包含する一般式（10）で表される化合
物を得る。

一般式（８）で表される化合物において、R⁸で表される
ハロゲン原子としては、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素等
が挙げられ、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級
アルカンスルホニルオキシ基としては、メタンスルホニ
ルオキシ、エタンスルホニルオキシ、プロパンスルホニ
ルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等が挙
げられ、また低級アルキル基、ハロゲン原子もしくはニ
トロ基で置換されていてもよいアリールスルホニルオキ
シ基としては、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンス
ルホニルオキシ、ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキ
シ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ等が挙げられ
る。

上記の反応で用いられる塩基性化合物としては、トリエ
チルアミン、ピリジン等の第３級アミン類などの有機塩
基性化合物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機
塩基性化合物を例示できる。

不活性溶媒としては、前記の反応工程式−１で使用され
る溶媒を広く用いることができる。

一般式（８）で表される化合物に対する一般式（９）で
表される化合物の使用割合は、少なくとも等モル量、好
ましくは１〜２倍モル量とするのがよく、一般式（９）
で表される化合物に対する塩基性化合物の使用割合は、
少なくとも等モル量、好ましくは等モル〜２倍モル量と
するのがよい。反応温度は−10℃〜100℃、好ましくは
０〜50℃で行なうのがよい。

斯くして、一般式（10）で表される化合物を得る。

上記化合物において、基R¹およびR⁴の少なくとも１つ
が、それぞれ、低級アルカノイルアミノ基、ハロゲン置
換低級アルカノイルアミノ基、フェニル基を１〜３個有
するフェニル低級アルキルアミノ基、フェニル低級アル
コキシカルボニルアミノ基または低級アルコキシカルボ
ニルアミノ基、およびエステル化されたカルボキシ基を
示す場合には、下記反応工程式に示される脱保護基反応
に付すことにより、１またはそれ以上の保護基が脱離し
た化合物に導くことができる。

［式中、R²およびＲは前記と同じ、R^1aおよびR^4cはそれ
ぞれR¹およびR⁴と同じ、ただし、R^1aおよびR^4cの少なく
とも１つは、それぞれ、低級アルカノイルアミノ基、ハ
ロゲン置換低級アルカノイルアミノ基、フェニル基を１
〜３個有するフェニル低級アルキルアミノ基、フェニル
低級アルコキシカルボニルアミノ基または低級アルコキ
シカルボニルアミノ基、およびエステル化されたカルボ
キシ基を示すものとする。

R^1bおよびR^4dはそれぞれR¹およびR⁴と同じ、ただし、R
^1bおよびR^4dの少なくとも１つは、それぞれアミノ基お
よびカルボキシ基またはカルボキシレート基を示すもの
とする。］ 上記の反応工程式において、一般式（１−ｆ）で表され
る化合物から一般式（１−ｇ）で表される化合物を得る
反応は、無溶媒または不活性溶媒中において、一般式
（１−ｆ）で表される化合物に酸性化合物または塩基性
化合物を反応させる方法、一般式（１−ｆ）で表される
化合物を接触還元反応に付す方法などにより行なわれ
る。

上記反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、ジ
クロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化
炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルエーテル、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ア
ニソール等のエーテル類、ニトロメタン、ニトロベンゼ
ン等のニトロ化合物、メタノール、エタノール等のアル
コール類、酢酸エチル、酢酸メチル等の酢酸エステル
類、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素
類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類、ピリジン、ピペリジン等のアミン類、ジメチルホル
ムアミド（DMF）、ヘキサメチルリン酸トリアミド（HMP
A）、ジメチルスルホキシド（DMSO）等の非プロトン性
極性溶媒、二硫化炭素、水または水と上記の有機溶媒と
の混合溶媒などを例示できる。

使用される酸性化合物としては、無水塩化アルミニウ
ム、塩化第２スズ、四塩化チタン、三塩化ホウ素、三フ
ッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体、酸化亜鉛等のルイ
ス酸、塩酸、硝酸、硫酸等の無機酸、トリクロロ酢酸、
トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、酢酸等の有機
酸、酸型イオン交換樹脂などの酸類が挙げられ、また塩
基性化合物としてはトリエチルアミン、トリブチルアミ
ン等のトリアルキルアミン、ピリジン、ピコリン、1,5
−ジアザビシクロ［4.3.0］ノネン−５、1,4−ジアザビ
シクロ［2.2.2］オクタン、1,8−ジアザビシクロ［5.4.
0］ウンデセン−７などの有機塩基、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭
酸水素塩等の無機塩基などの塩基類が例示できる。

上記の反応を接触還元法で行なう場合、用いられる接触
還元触媒としては、例えば、プラチナ触媒（例えば、酸
化白金、白金黒、白金線、白金板、スポンジ状白金、コ
ロイド状白金等）、パラジウム触媒（例えば、パラジウ
ム黒、塩化パラジウム、酸化パラジウム、パラジウム−
炭素、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バ
リウム、スポンジ状パラジウム等）、ニッケル触媒（例
えば、還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケル
等）、コバルト触媒（例えば、還元コバルト、ラネーコ
バルト等）、鉄触媒（例えば、還元鉄、ラネー鉄等）、
銅触媒（例えば、還元銅、ラネー銅等）などを例示でき
る。

上記の反応で、酸性化合物または塩基性化合物を使用す
る場合には、一般式（１−ｆ）で表される化合物に対す
る酸性化合物または塩基性化合物の使用割合は、１〜10
0倍モル量、好ましくは１〜20倍モル量とするのがよ
い。また、該反応は、−20℃〜80℃、好ましくは−10℃
〜50℃の温度条件下で行なわれ、30分〜48時間、好まし
くは１〜24時間程度で終了する。

また、接触還元法を適用する場合には、一般式（１−
ｆ）で表される化合物に対する接触還元触媒の使用割合
は、0.1〜10倍モル量、好ましくは0.1〜１倍モル量とす
るのがよい。また、該反応は０〜200℃、好ましくは０
〜100℃の温度条件下で行なわれ、30分〜48時間、好ま
しくは30分〜６時間程度で終了する。

上記反応工程式−６の反応をより詳細に説明すると、下
記の反応工程式−6aから反応工程式−6bで示すことがで
きる。

［式中、R¹、R²、Ｒ、R^4aおよび4^4bは前記と同じ］ 一般式（１−ｂ）で表されるカルボン酸誘導体は、一般
式（１−ｃ）で表されるイソセフェム環の４位のエステ
ル化合物を脱エステル化反応に付すことにより製造する
ことができる。

該脱エステル化反応は、無溶媒または適当な不活性溶媒
中、加水分解触媒の存在下に行なわれる。使用される不
活性溶媒および加水分解触媒としては、それぞれ前記反
応工程式−６で例示された不活性溶媒並びに酸性化合物
および塩基性化合物が例示できる。

該脱エステル化反応は、R^4bのエステル残基が、例え
ば、ベンジル等の接触還元法により容易に脱離するエス
テル残基の場合には、接触還元法によっても行なうこと
ができる。接触還元法に用いられる触媒としては、前記
反応工程式−６で例示された触媒が挙げられる。

上記の反応で、酸または塩基を使用する場合には、一般
式（１−ｃ）で表される化合物に対する酸または塩基の
使用割合は、１〜100倍モル量、好ましくは１〜20倍モ
ル量とするのがよい。また、該反応は−20℃〜80℃、好
ましくは−10℃〜50℃の温度条件下で、30分〜48時間、
好ましくは１〜24時間程度行なえばよい。

また、接触還元法を適用する場合には、一般式（１−
ｃ）で表される化合物に対する接触還元触媒の使用割合
は、0.1〜10倍モル量、好ましくは0.1〜１倍モル量とす
るのがよい。該反応は、０〜200℃、好ましくは０〜100
℃の温度条件下で、30分〜48時間、好ましくは30分〜６
時間程度行なえばよい。

［式中、R²、R⁴、ＲおよびR⁷は前記と同じ］ チアゾリル基の２位がアミノ基である一般式（１−ｄ）
で表される化合物は、チアゾリル基の２位が、保護され
たアミノ基である一般式（１−ｅ）で表される化合物
を、前記反応式−6aが脱エステル化反応の条件と実質的
に同様な条件下で反応に付すことにより得ることがで
き、例えば、無溶媒または適当な溶媒の存在下、酸性化
合物または塩基性化合物を作用させるか、または接触還
元反応に付すことにより得られる。

該反応に使用される溶媒としては、特に制限はなく、例
えば、反応工程式−６において例示された溶媒が挙げら
れる。

上記の酸性化合物としては、前記反応工程式−６で例示
された酸性化合物が挙げられるが、酸性化合物の好まし
い例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸等の無機
酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、ギ酸等の有機酸、酸型イ
オン交換樹脂等が例示できる。これらの酸性化合物の
内、液体のものは溶媒を兼ねて用いることできる。

また、塩基性化合物としては、トリエチルアミン、トリ
ブチルアミン等のトリアルキルアミン、ピリジン、ピコ
リン、1,5−ジアザビシクロ［4.3.0］ノネン−５、1,4
−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン、1,8−ジアザビシ
クロ［5.4.0］ウンデセン−７などの有機塩基、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化
物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭
酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアル
カリ金属炭酸水素塩などの無機塩基、チオ尿素、尿素等
の尿素化合物などが例示できる。

反応系に水を加える場合、水は酸性化合物または塩基性
化合物に対して、10〜80V/V％程度が好ましく、さらに
反応終了後、10〜20倍量加えるのがよい。

一般式（１−ｅ）で表される化合物に対する酸性化合物
または塩基性化合物の使用割合は、等モル〜100倍モル
量、好ましくは２〜10倍モル量とするのがよい。また、
反応温度は−20℃〜80℃、好ましくは−10℃〜50℃とす
るのがよい。反応時間は１〜24時間程度で終了する。

反応工程式−6bの反応を接触還元反応で行なう場合、接
触還元反応の条件（例えば、接触還元触媒、触媒量、溶
媒、反応温度、反応時間等）は、前記の反応工程式−6a
の接触還元反応条件を援用できる。

このようにして一般式（１−ｄ）で表されるアミン化合
物を得る。

なお、一般式（１）で表される化合物において、 R³がピリジニオ基である化合物は、不活性溶媒の存在
下、対応する化合物に、例えば、低級アルキルハライ
ド、シクロアルキル低級アルキルハライド、低級アルコ
キシ低級アルキルハライド、低級アルカノイル低級アル
キルハライド、ベンゾイル低級アルキルハライド、ハロ
ゲン置換低級アルキルハライド、ハロゲン置換低級アル
カノイル基で置換された低級アルキルハライド、カルボ
キシカルボニル低級アルキルハライド、低級アルコキシ
イミノ基で置換された低級アルキルハライドまたは下記
一般式で表される化合物： （式中、Ａ、R⁵、R⁶およびＸは前記と同じ） 等を反応させることにより得ることができる。上記の各
種ハライド化合物のハライド部分としては、クロライ
ド、ブロマイド、ヨーダイド等を例示できる。上記反応
に使用される不活性溶媒としては、例えば、ジクロロメ
タン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等の
ハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン
等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等のエーテル類を例示することが
できる。該反応は、室温〜100℃程度、好ましくは50〜8
0℃程度にて、２〜８時間程度反応させることにより終
了する。上記のハライド化合物の使用量は、対応する化
合物に対して１〜1.5倍モル量程度使用するのがよい。

反応終了後、ダイヤイオンHP−20（三菱化成工業（株）
製）、アンバーライトXAD−２（ローム アンド ハス
社製）等を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製
することによりハロゲンイオンを除去し、分子内塩を形
成することができる。

前記の反応工程式−１〜６において、出発原料である一
般式（２）および（８）で表される化合物は、新規化合
物を包含し、下記の反応工程により製造することができ
る。

［式中、R⁴およびＲは前記と同じ、R^9aはアジド基、フ
ェニル酢酸アミド基またはフタルイミド基を示す。］ 上記の反応工程式−７は、一般式（11）で表される化合
物を、その置換基であるR^9aの種類に応じて、還元反
応、加水分解反応またはヒドラジン分解反応に付すこと
により、一部新規化合物を包含する一般式（２）で表さ
れる化合物を製造する方法である。

上記の反応工程式において、基R^9aがアジド基の場合、
一般式（２）で表される化合物は一般式（11）で表され
る化合物を無溶媒または適当な不活性溶媒の存在下に還
元剤を作用させて、一般式（２）で表されるアミン化合
物を得る。

この反応において用いられる溶媒としては、例えば、ジ
クロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化
炭素等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、トリエ
チルアミン、ピリジン等のアミン類を例示できる。

還元剤としては、硫化水素等が例示できる。硫化水素等
を使用する場合には、トリエチルアミン、ピリジン等の
アミン類を添加するとよい。

一般式（11）で表される化合物に対する還元剤の使用割
合は等モル〜100倍モル量、好ましくは３〜50倍モル量
とするのがよく、また該反応は通常−30℃〜50℃、好ま
しくは−10℃〜10℃にて行なわれ、30分〜10時間程度で
終了する。

また、基R^9aがフェニル酢酸アミド基の場合には、無溶
媒または不活性溶媒中、一般式（11）で表される化合物
を加水分解反応に付すことにより一般式（２）で表され
るアミン化合物が得られる。

この反応は、前記反応工程式−6bと実質的に同様に行な
うことができ、反応方法および反応条件（例えば、加水
分解触媒、溶媒、反応温度、反応時間等）は、前記反応
工程式−6bの説明を参照することができる。

基R^9aがフタルイミド基の場合には、無溶媒または不活
性溶媒中、一般式（11）で表される化合物をヒドラジン
またはヒドラジン誘導体と反応させるヒドラジン分解反
応に付すことにより一般式（２）で表されるアミン化合
物が得られる。

この反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、ジ
クロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化
炭素等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノー
ル等のアルコール類などが挙げられる。また、ヒドラジ
ン誘導体としては、メチルヒドラジン、エチルヒドラジ
ン等の低級アルキル置換ヒドラジン、フェニルヒドラジ
ン等のアリール置換ヒドラジンなどを例示できる。

一般式（11）で表される化合物に対するヒドラジンまた
はヒドラジン誘導体の使用割合は、少なくとも等モル
量、好ましくは１〜２倍モル量用いられ、また該反応は
通常０〜100℃、好ましくは０〜80℃にて行なわれ、１
〜40時間程度で反応は終了する。

なお、上記反応で得られた一般式（２）で表される化合
物において、基R⁴がエステル化されたカルボキシ基の場
合、生成物を前記反応工程式−6aの脱エステル化反応と
実質的に同様な方法にて脱エステル化し、基R⁴がカルボ
キシ基またはカルボキシレート基の化合物に導くことが
でき、また基R⁴がカルボキシ基またはカルボキシレート
基の場合、生成物を前記反応工程式−３のエステル化反
応と実質的に同様な方法にてエステル化し、基R⁴がエス
テル化されたカルボキシ基である化合物に導くことがで
きる。

［式中、R^4b、R^9aおよびＸは前記と同じ、R¹⁰は水素原
子又は低級アルカノイル基を示す。］ 本反応は、一般式（12）で表される化合物のアルコール
性水酸基または低級アルカノイルオキシ基をハロゲン原
子で置換するハロゲン化反応であり、広く通常のハロゲ
ン化反応の条件を適用できる。

例えば、R¹⁰が水素原子の場合、溶媒の存在下または非
存在下、一般式（12）で表される化合物に塩化チオニ
ル、臭化チオニル、ヨウ化チオニル等のハロゲン化チオ
ニルを反応させることにより一般式（８−ａ）で表され
る化合物を得ることができる。溶媒としては、反応に影
響を与えないものであれば、いずれも使用でき、例え
ば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、
四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルエーテ
ル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等のエーテル類、ニトロメタン、ニトロベンゼン等の
ニトロ化合物、酢酸エチル、酢酸メチル等の酢酸エステ
ル化合物類、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族
炭化水素類、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチル
スルホキシド（DMSO）、ヘキサメチルリン酸トリアミド
（HMPA）等の非プロトン性極性溶媒、二硫化炭素等を例
示できる。一般式（12）に対するハロゲン化チオニルの
使用割合は、少なくとも等モル量、好ましくは１〜２倍
モル量とするのがよく、該反応は−10℃〜室温下、好ま
しくは氷冷下に行われ、５分〜１時間程度で終了する。

該反応は、好ましくは脱酸剤としてピリジン、ジメチル
アニリン、トリエチルアミン等の塩基性化合物を反応系
に添加するのがよい。

また、R¹⁰が低級アルカノイル基の場合、無溶媒または
不活性溶媒の存在下、一般式（12）で表される化合物
に、トリ（低級アルキル）シリルハライドを反応させる
ことにより一般式（８−ａ）で表される化合物が得られ
る。

この反応で使用される不活性溶媒としては、上記と同様
な溶媒が例示できる。トリ（低級アルキル）シリルハラ
イドとしては、トリメチルシリルクロライド、トリエチ
ルシリルクロライド等が挙げられる。

一般式（12）で表される化合物に対するトリ（低級アル
キル）シリルハライドの使用割合は、少なくとも等モル
量、好ましくは１〜２倍モル量用いられる。該反応は、
−20℃〜50℃、好ましくは室温で行なわれ、30分〜５時
間程度で終了する。

本発明の抗菌剤に含有される一般式（１）で表される化
合物において、光学活性を有する化合物は、光学活性を
有する出発原料を用いることにより、前記の反応工程式
１〜６の方法に準じて製造することができ、出発原料の
立体構造に対応した立体構造を有する目的化合物が得ら
れる。

以下に光学活性を有する出発原料の製造方法の一例を示
すが、下記の反応工程式に示される立体構造に限定され
るものではなく、例えば、シス異性体またはトランス異
性体を用いれば、それに対応する立体構造の化合物を得
ることができる。

［式中、R^4aおよびＲは前記と同じ。］ 上記反応工程式において、一般式（10−ａ）で表される
化合物から一般式（10−ｂ）で表される化合物を製造す
る反応は、一般式（10−ａ）の化合物と、フェニル酢酸
またはそのカルボキシ基における反応性誘導体を反応さ
せることにより行なわれる。該反応は前記反応工程式−
１の方法と実質的に同様な方法で行なうことができ、ア
シル化条件（例えば、反応性誘導体、溶媒、反応温度、
反応時間等）は反応工程式−１の説明を参照できる。

一般式（10−ｂ）で表される化合物から一般式（10−
ｃ）で表される化合物を製造する反応は、一般式（10−
ｂ）で表される化合物の７位のフェニル酢酸アミド基
を、酵素反応を用いて選択的に加水分解し、一般式（10
−ｃ）で表される化合物を得る反応である。

該反応は、酵素の存在下、水または水性溶媒中で行なわ
れる。この反応で使用される酵素としては、アミド基を
選択的に加水分解できる酵素であれば、いずれの酵素も
使用でき、例えば、ペニシリンＧアミダーゼ等が挙げら
れる。

一般式（10−ｂ）で表される化合物に対する該酵素の使
用割合は、通常0.5〜２グラム当量程度用いられる。ま
た、該反応にあって、反応の進行とともに生成した酸に
より反応系が酸性となるので、反応系のpHを酵素の至適
pHに維持するため、塩基性化合物を反応系に添加してpH
の調整を図るのが好ましい。前記の塩基性化合物として
は、例えば、アンモニア水、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭
酸塩または炭酸水素塩等が例示できる。該反応の反応温
度は、酵素の至適温度で行なうのが好ましく、また反応
は１〜10時間、好ましくは１〜５時間程度で終了する。

［式中、R^4b、R^9aおよびＸは前記と同じ、R¹¹およびR¹²
はハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル
基、または低級アルキル基、ハロゲン原子もしくはニト
ロ基で置換されていてもよいアリール基、R¹³は低級ア
ルカノイル基、Ｍはアルカリ金属を示す。］ 上記工程式において、一般式（13）で表される化合物か
ら一般式（15）で表される化合物を製造する反応（ａ）
は、不活性溶媒の存在下または非存在下に、一般式（1
3）で表される化合物に一般式（14）で表されるスルホ
ン酸化合物またはそのスルホ基における反応性誘導体を
反応させることにより行なわれる。

不活性溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、ジクロ
ロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭
化水素類、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル等のエ
ーテル類、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭
化水素類等を例示できる。

一般式（14）で表されるスルホン酸化合物としては、例
えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパン
スルホン酸等の低級アルカンスルホン酸、例えば、トリ
フルオロメタンスルホン酸、２−トリフルオロエタンス
ルホン酸等のハロゲン置換低級アルカンスルホン酸、例
えば、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ｐ−
クロロベンゼンスルホン酸、ｐ−ニトロベンゼンスルホ
ン酸等の低級アルキル基、ハロゲン原子またはニトロ基
で置換されていてもよいアリールスルホン酸などが挙げ
られる。また、スルホン酸の反応性誘導体としては、ス
ルホン酸クロリド、スルホン酸ブロミド等のスルホン酸
ハロゲン化物、スルホン酸無水物などを例示できる。

一般式（13）で表される化合物に対する上記スルホン酸
化合物またはそのスルホ基における反応性誘導体の使用
割合は、少なくとも等モル量、好ましくは１〜1.5倍モ
ル量とするのがよく、該反応は−50℃〜氷冷下にて行わ
れ、１〜50分程度で終了する。該反応は、ピリジン、ト
リエチルアミン等の脱酸剤の存在下にても行うことがで
きるが、好ましくは上記反応の終了後に脱酸剤を加え、
30分〜３時間程度、好ましくは１時間程度反応させるの
がよい。脱酸剤の使用割合は、上記スルホン酸の反応性
誘導体に対して少なくとも等モル量、好ましくは１〜1.
5倍モル量程度とするのがよい。

上記反応で得られた一般式（15）で表される化合物から
一般式（16）で表される化合物を製造する反応（ｂ）
は、不活性溶媒の存在下または非存在下に、一般式（1
5）で表される化合物のトリエチルアミン、ピリジン、
ピペリジン等の塩基性化合物を反応させるものである。
使用される不活性溶媒としては、前記の（ａ）工程で使
用した溶媒を例示できる。一般式（15）で表される化合
物に対する該塩基性化合物の使用割合は、少なくとも等
モル量、好ましくは１〜1.5倍モル量程度とするのがよ
く、該反応は氷冷下〜室温下にて、10分〜２時間程度、
好ましくは１時間程度で終了する。

一般式（16）で表される化合物から一般式（18）で表さ
れる化合物を製造する反応（ｃ）は、一般式（16）の化
合物に一般式（17）で表されるハロゲン分子を付加する
反応である。一般式（16）で表される化合物に対するハ
ロゲン分子の使用割合は少なくとも等モル量程度、好ま
しくは１〜1.2倍モル量がよく、ハロゲン分子としては
ヨウ素分子が好ましい。該反応は氷冷下〜室温下にて、
１〜５時間程度、好ましくは３時間程度で終了する。

一般式（18）で表される化合物から一般式（12−ａ）で
表される化合物を製造する反応（ｄ）は、前記の（ａ）
工程で例示した溶媒と水との混合溶媒中にて、一般式
（18）で表される化合物に、一般式（19）で表されるギ
酸ナトリウム、ギ酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カ
リウム、プロピオン酸ナトリウム等の低級アルカン酸ア
ルカリ金属塩を反応させるものである。

溶媒中における水の混合割合は、溶媒に対して0.1〜１
％（容量）程度加えるのがよい。一般式（18）で表され
る化合物に対する一般式（19）で表される低級アルカン
酸アルカリ金属塩の使用割合は１〜６倍モル量、好まし
くは４〜５倍モル量とするのがよく、該反応は室温下、
６〜24時間程度で終了する。

一般式（12−ａ）で表される化合物から一般式（12−
ｂ）で表される化合物を製造する反応（ｅ）は、不活性
溶媒の存在下または非存在下に、一般式（12−ａ）で表
される化合物に塩酸、硝酸、硫酸等の鉱酸を反応させる
ものである。該反応で使用される不活性溶媒としては、
例えば、水、アセトン、ジエチルケトン、アセトフェノ
ン等のケトン類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、ジク
ロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化
炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素類、ピリジン、ピペリジン、トリエチルアミン
等のアミン類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素
類、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコ
ール類、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスル
ホキシド（DMSO）、ヘキサメチルリン酸トリアミド（HM
PA）等の非プロトン性極性溶媒、二硫化炭素等を例示で
きる。一般式（12−ａ）で表される化合物に対する鉱酸
の使用割合は、３倍モル量程度である。該反応は、室温
下、１〜10時間程度で終了する。

一般式（12−ｂ）で表される化合物から一般式（８−
ｂ）で表される化合物を製造する反応（ｆ）は、ピリジ
ン、トリエチルアミン等の塩基性化合物の存在下、一般
式（12−ｂ）で表される化合物に、一般式（14）で表さ
れるスルホン酸化合物またはそのスルホ基における反応
性誘導体を反応させるものであり、該反応は前記の
（ａ）工程と同様な方法で行うことができる。

なお、一般式（13）で表される化合物のアゼチジノン環
の3,4位が、（R,R）、（R,S）および（S,R）の化合物を
用いれば、それぞれ対応する立体構造を有する一般式
（８−ｂ）で表される化合物を得ることができる。

また、一般式（13）で表わされる化合物は次の反応式に
より得ることができる。

［式中、R^4b、R¹¹およびＸは前記と同じ、R^9bはフタル
イミド基またはフェニル酢酸アミド基を示す。］ 上記の反応工程式において、一般式（20）で表される化
合物から一般式（22）で表される化合物を製造する反応
（ａ）は、塩基性化合物の存在下または非存在下に、一
般式（20）で表される化合物に一般式（21）で表される
化合物を反応させることにより行なわれる。ここで使用
される塩基性化合物としては、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金
属炭酸塩または炭酸水素塩などの無機塩基、トリエチル
アミン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリンなどの有機
塩基が挙げられる。該反応は、通常有機溶媒中で行なわ
れ、使用される溶媒しては、例えば、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メチレ
ン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハ
ロゲン化炭化水素類などが例示される。一般式（20）で
表される化合物に対する一般式（21）で表される化合物
の使用割合は、少なくとも等モル量、好ましくは１〜２
倍モル量程度用いられる。該反応は、−50℃〜室温、好
ましくは−30℃〜０℃程度で行なわれ、１〜10時間、好
ましくは30分〜６時間程度で終了する。

一般式（22）で表される化合物から一般式（23）で表さ
れる化合物を製造する反応（ｂ）は、一般式（22）で表
される化合物に、ヒドラジンまたはヒドラジン誘導体を
反応させることにより行なわれる。この反応は、前記の
反応工程式−７のヒドラジン分解法と実質的に同様に行
なうことができ、反応条件（例えば、反応試薬、溶媒、
反応温度、反応時間等）は前記反応工程式−７の説明を
参照することができる。

一般式（23）で表される化合物から一般式（24）で表さ
れる化合物を製造する反応（ｃ）は、一般式（23）で表
される化合物に、フェニル酢酸またはそのカルボキシ基
における反応性誘導体を反応させることにより行なわれ
る。この反応は、前記反応工程式−１と実質的に同様に
行なわれ、反応方法（例えば、縮合剤を用いる方法、混
合酸無水物法、活性エステル化法等）および反応条件
（例えば、塩基性化合物、溶媒、反応温度、反応時間
等）は前記反応工程式−１の説明を参照することができ
る。

一般式（24）で表される化合物から一般式（25）で表さ
れる化合物を製造する反応（ｄ）は、不活性溶媒中、塩
基性化合物の存在下に一般式（24）で表される化合物を
脱エステル化反応に付すことにより行なわれる。

上記反応に使用される付活性溶媒としては、例えば、
水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロ
パノール等のアルコール等、ジエチルエーテル、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン等のエーテル類等が挙げられ
る。また、塩基性化合物としては、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ナトリウ
ムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキ
シド等のアルカリ金属アルコキシドなどを例示できる。
該反応は、０℃〜100℃、好ましくは０℃〜室温程度で
行なわれ、反応は１〜10時間程度で終了する。

一般式（25）で表される化合物から一般式（26）および
（27）で表される化合物を製造する方法（ｅ）は、一般
式（25）で表される化合物に、アミド結合を切断できる
酵素を作用させることにより行なわれる。この反応は、
前記反応工程式−９における一般式（10−ｂ）で表され
る化合物から一般式（10−ｃ）で表される化合物を製造
する方法と実質的に同様に行なわれ、反応条件（例え
ば、使用される酵素、溶媒、反応液のpH、反応温度、反
応時間等）は前記反応工程式−９の説明を参照すること
ができる。反応終了後、反応液中から、酵素反応により
アミド結合が切断された化合物とアミド結合が切断され
なかった化合物を分離することにより、それぞれ一般式
（26）で表される化合物と一般式（27）で表される化合
物を得ることができる。

一般式（26）で表される化合物から一般式（28）で表さ
れる化合物を製造する方法（ｆ）は、一般式（26）で表
される化合物をエステル化反応に付すことにより行なわ
れる。この反応は、前記反応工程式−３と実質的に同様
に行なわれ、反応条件（例えば、酸触媒、溶媒、反応温
度、反応時間等）は前記反応工程式−３の説明を参照す
ることができる。

一般式（28）で表される化合物から一般式（29）で表さ
れる化合物を製造する反応（ｇ）は、一般式（28）で表
される化合物に、フェニル酢酸もしくはそのカルボキシ
基における反応性誘導体を反応させるか、またはフタル
酸もしくはフタル酸の反応性誘導体を反応させることに
より行なわれる。

一般式（28）で表される化合物とフェニル酢酸またはそ
のカルボキシ基における反応性誘導体との反応は、前記
反応工程式−１の反応と実質的に同様に行なわれ、反応
方法（例えば、縮合剤を用いる方法、混合酸無水物法、
活性エステル化法等）および反応条件（例えば、塩基性
化合物、溶媒、反応温度、反応時間等）は前記反応工程
式−１の説明を参照することができる。

一般式（28）で表される化合物とフタル酸またはフタル
酸の反応性誘導体との反応は、通常不活性溶媒中で行な
われる。フタル酸の反応性誘導体としては、フタル酸無
水物、Ｎ−メトキシカルボニルフタルイミド、Ｎ−エト
キシカルボニルフタルイミド、Ｎ−フェノキシカルボニ
ルフタルイミド等のＮ−（エステル化カルボキシ）フタ
ルイミド、２−メトキシカルボニル安息香酸クロリド、
２−エトキシカルボニル安息香酸クロリド、２−フェノ
キシカルボニル安息香酸クロリド等の２−（エステル化
カルボキシ）安息香酸ハライド等が例示される。

この反応において、フタル酸を用いる場合には、該反応
は前記反応工程式−１の方法と実質的に同様に行なうこ
とができ、反応方法（例えば、縮合剤を用いる方法、混
合酸無水物法、活性エステル化法等）および反応条件
（例えば、溶媒、反応温度、反応時間等）は前記反応工
程式−１の説明を参照することができる。

フタル酸無水物を用いる場合には、該反応は不活性溶媒
中で行なわれ、不活性溶媒としては、例えば、ジクロロ
メタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等
のハロゲン化炭化水素類、ジメチルエーテル、ジエチル
エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテ
ル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素類、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水
素類等を例示できる。この反応において、一般式（28）
で表される化合物に対するフタル酸無水物の使用割合
は、少なくとも等モル量、好ましくは１〜２倍モル量用
いられ、反応温度は室温〜100℃、好ましくは40〜80℃
程度で行なわれる。

Ｎ−（エステル化カルボキシ）フタルイミドを用いる場
合には、該反応は不活性溶媒中、塩基性化合物の存在下
に行なわれる。

この反応で使用される不活性溶媒としては、水、メタノ
ール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ジ
メチルエーテル、ジエチルエーテル、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン等のエーテル類などを例示できる。また
塩基性化合物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩
または炭酸水素塩などの無機塩基、トリエチルアミン、
ピリジン、N,N−ジメチルアニリンなどの有機塩基が挙
げられる。

一般式（28）で表される化合物に対するＮ−（エステル
化カルボキシ）フタルイミドの使用割合は、少なくとも
等モル量、好ましくは１〜２倍モル量用いられ、また一
般式（28）で表される化合物に対する塩基性化合物の使
用割合は１〜10倍モル量とされる。該反応の反応温度
は、０〜50℃、好ましくは室温下で行なわれ、１〜５時
間で終了する。

また、２−（エステル化カルボキシ）安息香酸ハライド
を用いる場合には、該反応は不活性溶媒中、塩基性化合
物の存在下に行なわれる。

この反応で使用される不活性溶媒としては、例えば、ジ
クロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化
炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルエーテル、ジ
エチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の
エーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族
炭化水素類等を例示できる。また、塩基性化合物として
は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金
属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素
ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩または炭酸水素塩な
どの無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン、N,N−ジ
メチルアニリンなどの有機塩基が挙げられる。

一般式（28）で表される化合物に対する２−（エステル
化カルボキシ）安息香酸ハライドの使用割合は、少なく
とも等モル量、好ましくは１〜２倍モル量用いられる。
該反応は０℃〜室温にて行なわれ、１〜５時間で終了す
る。

なお、前記の反応（ｆ）と本反応（ｇ）の反応順序を逆
にしてもよい。即ち、一般式（26）で表される化合物を
本反応に付した後、前記エステル化反応に付し、一般式
（29）で表される化合物を製造してもよい。

一般式（29）で表される化合物から一般式（30）で表さ
れる化合物を製造する反応（ｈ）は、一般式（29）で表
される化合物を、不活性溶媒の存在下、オゾン酸化反応
に付すことにより行なわれる。不活性溶媒としては、例
えば、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム等
のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール等の
アルコール類などが例示できる。一般式（29）で表され
る化合物に対するオゾンの使用割合は、少なくとも等モ
ル量以上、通常一般式（29）で表される化合物に対して
過剰に使用される。該反応は、−100℃〜０℃、好まし
くは−50℃〜−30℃にて行なわれる。反応時間は、オゾ
ンの供給量、反応温度等により異なるが、通常反応系に
過剰のオゾンが検出されるまで（例えば、反応系にオゾ
ンの青色が検出されるまで）反応させる。該反応は、反
応終了後、所望により窒素ガス等の不活性ガスを導入し
て過剰のオゾンを除去した後、還元剤で後処理を行なう
のが好ましい。還元剤としては、ジメチルスルフィド、
水素化ホウ素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等が挙げら
れる。この後処理は通常冷却下ないし室温にて行なわれ
る。

一般式（30）で表される化合物から一般式（31）で表さ
れる化合物を製造する反応（ｉ）は、一般式（30）で表
される化合物のアルデヒド基を水酸基に還元するもの
で、アルデヒド基を水酸基に還元する慣用の還元方法の
いずれも用いることができる。この反応は、例えば、溶
媒の存在下、一般式（30）で表される化合物に還元剤を
作用させて行なわれる。この反応で使用される溶媒とし
ては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等のエーテル類、メタノール、エタノール等のアル
コール類などが例示できる。また、使用される還元剤と
しては、水素化ホウ素化合物（例えば、水素化ホウ素ナ
トリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化シウアノホウ
素ナトリウム、水素化ホウ素テトラメチルアンモニウ
ム、ジボランなど）、水素化アルミニウム化合物（例え
ば、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウム
ナトリム、水素化アルミニウム、水素化トリメトキシア
ルミニウムリチウム、水素化トリ−ｔ−ブトキシアルミ
ニウムリチウムなど）を例示できる。該反応は−60℃〜
室温、好ましくは−30℃〜−10℃にて、１〜10時間、好
ましくは１〜５時間程度で終了する。

一般式（31）で表される化合物から一般式（32）で表さ
れる化合物を製造する反応（ｊ）は、溶媒の存在下、一
般式（31）で表される化合物にスルホン酸化合物または
そのスルホ基における反応性誘導体を反応させることに
より行なわれる。この反応で使用される溶媒としては、
例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、
塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロ
ゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロ
トン性極性溶媒、アセトニトリルなどが例示できる。こ
の反応で使用されるスルホン酸化合物およびそのスルホ
基における反応性誘導体としては、前記反応工程式−10
（ａ）工程で例示されたスルホン酸化合物およびそのス
ルホ基における反応性誘導体が挙げられる。一般式（3
1）で表される化合物に対する上記スルホン酸化合物ま
たはそのスルホ基における反応性誘導体の使用割合は、
少なくとも等モル量、好ましくは１〜1.5倍モル量程度
とするのがよい。該反応は、好ましくは塩基の存在下に
行なわれる。塩基としては、前記の反応工程（ａ）で例
示したような有機または無機の塩基性化合物が用いら
れ、好ましくは有機塩基を用いるのがよい。また該反応
は、通常−10℃〜100℃、好ましくは０℃〜室温程度で
行なわれ、１〜20時間、好ましくは１〜10時間程度で終
了する。

一般式（32）で表される化合物から一般式（13−ａ）で
表される化合物を製造する反応（ｋ）は、溶媒の存在下
または非存在下に、一般式（32）で表される化合物に酸
類を反応させることにより行なわれる。使用される酸類
としては、塩酸、硫酸、硝酸等の鉱酸、酢酸、トリフル
オロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸
等の有機酸、塩化アルミニウム、四塩化チタン、四塩化
スズ、塩化亜鉛等のルイス酸、フェノール、クレゾール
等のフェノール性水酸基を有する化合物などが例示でき
る。一般式（32）で表される化合物に対する酸の使用割
合は、通常過剰量用いられる。また使用される溶媒とし
ては、酢酸等の有機酸、メタノール、エタノール等のア
ルコール類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性
極性溶媒、アセトニトリルなどが例示できる。さらに、
使用される前記の酸類が液体の場合には溶媒を兼ねて用
いることができる。該反応は、−20℃〜80℃、好ましく
は０℃〜室温程度で行なわれ、１〜10時間、好ましくは
１〜５時間程度で終了する。

一般式（27）で表される化合物から一般式（33）で表さ
れる化合物を製造する反応（１）は、一般式（27）で表
される化合物をフェニルアセチル基の脱離反応に付すこ
とにより行なわれる。該反応は前記反応工程式−6bの方
法と実質的に同様に行なうことができ、反応方法および
反応条件（例えば、酸性化合物、溶媒、反応温度、反応
時間等）は前記反応工程式−6bの説明を参照することが
できる。

一般式（33）で表される化合物から一般式（13−ｂ）で
表される化合物を製造する反応は、一般式（33）で表さ
れる化合物を、前記の（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、
（ｉ）、（ｊ）および（ｋ）の反応工程に順次付すこと
により行なわれ、これら各工程の反応方法および反応条
件等は前記各反応工程の説明を参照することができる。

本発明の抗菌剤に含有される一般式（１）で表わされる
化合物の内、塩基性基を有する化合物は医薬的に許容さ
れる酸を作用させることにより、また酸性基を有する化
合物は医薬的に許容される塩基性化合物を作用させるこ
とにより容易に塩を形成し得る。該酸としては、例え
ば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸、シュ
ウ酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、ク
エン酸、安息香酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、エ
タンスルホン酸等の有機酸を例示でき、該塩基性化合物
としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化カルシウム等の金属水酸化物、炭酸ナトリウム、
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金
属炭酸塩または重炭酸塩等を例示できる。

また、本発明の抗菌剤に含有される化合物の塩には、当
然に分子内塩および第４級アンモニウム塩も包含され
る。

斯くして得られる化合物は、通常の分離手段により容易
に単離精製できる。該分離手段としては、例えば溶媒抽
出法、希釈法、再結晶法、カラムクロマトグラフィー、
プレパラティブ薄層クロマトグラフィー等を採用でき
る。

本発明の抗菌剤に含有される一般式（１）で表される化
合物は、当然に光学異性体ならびにシン異性体およびア
ンチ異性体を含むものである。これらの異性体は、慣用
の分割法、例えば、光学分割剤を使用する方法、酵素を
使用する方法などで分離することができる。

本発明の抗菌剤は、通常、一般的な医薬製剤の形態で用
いられる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合
剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤などの稀釈剤
あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤とし
ては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表
的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳
剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤
等）などが挙げられる。錠剤の形態に成形するに際して
は、担体として、この分野で従来公知のものを広く使用
でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、
尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セル
ロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノ
ール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン
溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチル
セルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドンな
どの結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カ
ンテン末ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カル
シウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセ
リド、デンプン、乳糖などの崩壊剤、白糖、ステアリ
ン、カカオバター、水素添加油などの崩壊抑制剤、第四
級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸
収促進剤、グリセリン、デンプンなどの保湿剤、デンプ
ン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸
などの吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸
末、ポリエチレングリコールなどの滑沢剤などが例示で
きる。さらに錠剤は必要に応じて通常の剤皮を施した錠
剤、例えば糖衣剤、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フイル
ムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることが
できる。丸剤の形態に成形するに際しては、担体とし
て、この分野で従来公知のものを広く使用でき、例え
ば、ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物
油、カオリン、タルクなどの賦形剤、アラビアゴム末、
トラガント末、ゼラチン、エタノールなどの結合剤、ラ
ミナラン、カンテンなどの崩壊剤などが例示できる。坐
剤の形態に成形するに際しては、担体として、従来公知
のものを広く使用でき、例えば、ポリエチレングリコー
ル、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエス
テル類、ゼラチン、半合成グリセライドなどを挙げるこ
とができる。注射剤として調製される場合には、液剤、
乳剤および懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるの
が好ましく、これら液剤、乳剤および懸濁剤の形態に成
形するのに際しては、稀釈剤としてこの分野において慣
用されているものをすべて使用でき、例えば水、エチル
アルコール、プロピレングリコール、エトキシ化イソス
テアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアル
コール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
類などを挙げることができる。なお、この場合等張性の
溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグ
リセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常
の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤などを、更に必要に応
じて着色材、保存剤、香料、風味剤、甘味剤などや他の
医薬品を該治療剤に含有せしめてもよい。ペースト、ク
リームおよびゲルの形態に成形するに際しては、希釈剤
として例えば、白色ワセリン、パラフィン、グリセリ
ン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリ
コーン、ベントナイト等を使用できる。

本発明の抗菌剤中に含有されるべき一般式（１）で表さ
れる化合物またはその塩の量は、特に限定されず広範囲
に選択されるが、通常全組成物中１〜70重量％とするの
がよい。

本発明の抗菌剤の投与方法は特に制限はなく、各種製剤
形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度など
に応じた方法で投与される。例えば錠剤、丸剤、液剤、
懸濁剤、乳剤、顆粒剤、およびカプセル剤の場合には経
口投与される。また注射剤の場合には単独であるいはブ
ドウ糖、アミノ酸などの通常の補液と混合して静脈内投
与され、さらには必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮
下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投
与される。

本発明の抗菌剤の投与量は用法、患者の年齢、性別その
他の条件、疾患の程度などにより適宜選択されるが、通
常有効成分量として、１日当り体重1kg当り１〜100mg、
好ましくは５〜20mgとするのがよく、これを１日に２〜
４回に分けて投与することができる。

＜実施例＞ 以下、参考例、実施例、製剤例および薬理試験に基づい
て、この発明を詳細に説明する。

参考例１ （3S,4S）−Ｎ−（α−ベンジルオキシカルボニル−β
−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−α，β−プロ
ペニル）−３−アジド−４−メタンスルホニルオキシメ
チル−２−アゼチジノン （3S,4S）−Ｎ−（α−ベンジルオキシカルボニル−β
−ヒドロキシ−α，β−プロペニル）−３−アジド−４
−メタンスルホニルオキシメチル−２−アゼチジノン2
6.3g（64ミリモル）を乾燥した塩化メチレン300mlに溶
かし、その溶液をドライアイス−アセトン浴で−30℃に
冷却する。この溶液に無水トリフルオロメタンスルホン
酸21.7g（77ミリモル）を加える。トリエチルアミン12.
5ml（90ミリモル）を乾燥した塩化メチレン110mlに溶か
した液を40分間かけて、先の溶液に滴下する。滴下終了
後、同温度で20分間攪拌し、10％塩酸水を反応液に加
え、水で２回洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムを
用いて乾燥し、溶媒を減圧留去して、標記化合物31.3g
を暗赤色油として得る。

［α］_D ²⁰＝−15.9゜（Ｃ＝3.48,クロロホルム） NMR（CDCl₃）δ:2.27（3H,s）、2.86（3H,s）、4.18〜
4.64（3H,m）、4.95（1H,d,J＝5Hz）、5.27（2H,s）、
7.38（5H,s） 参考例２ ベンジル（6S,7S）−７−アジド−３−ヒドロキシメチ
ル−Δ^３−Ｏ−２−イソセフェム−４−カルボキシレー
ト Ａ） （3S,4S）−Ｎ−（α−ベンジルオキシカルボニ
ル−β−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−α，β
−プロペニル）−３−アジド−４−メタンスルホニルオ
キシメチル−２−アゼチジノン30.3g（56ミリモル）を
塩化メチレン300mlに溶解し、その溶液を０℃に冷却す
る。この溶液に、トリエチルアミン9.37ml（67ミリモ
ル）を塩化メチレン94mlに溶かした溶液を滴下する。滴
下終了後、室温で40分間攪拌する。次に反応液に、ヨウ
素の0.1M塩化メチレン溶液672ml（67ミリモル）を１時
間半かけて滴下する。１時間攪拌後、反応液を２回水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去する。
このようにして、粗（3S,4S）−Ｎ−（α−ベンジルオ
キシカルボニル−β，γ−ジヨード−α，β−プロペニ
ル）−３−アジド−４−メタンスルホニルオキシメチル
−２−アゼチジノン42.0gを得る。得られた粗生成物を
精製せずに、そのまま次の反応に用いた。

Ｂ） 上記反応で得られた粗ヨウ化物42.0gをジメチル
ホルムアミド600mlに溶解し、この溶液に水0.6mlを加え
た。次に氷冷下でギ酸カリウム18.8g（224ミリモル）を
加えた。室温で12時間攪拌後、反応液を氷水１にあ
け、塩化メチレンで５回抽出する。抽出液を水で４回洗
浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を除去
し、粗ベンジル（6S,7S）−７−アジド−３−ホルミル
オキシメチル−Δ^３−Ｏ−２−イソセフェム−４−カル
ボキシレート24.7gを褐色油状物として得た。

Ｃ） 上記のようにして得られた粗ホルメート化合物2
4.7gをアセトン200mlおよび水100mlの混合溶液に溶し、
これに12M塩酸12mlを加え、この混合液を28℃に加温
し、同温にて６時間攪拌する。反応液を水にあけ、塩化
メチレンで５回抽出し、さらにこれを水で３回洗浄す
る。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧除去
し、粗ベンジル（6S,7S）−７−アジド−３−ヒドロキ
シメチル−Δ^３−Ｏ−２−イソセフェム−４−カルボキ
シレートを得る。これをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー［溶出液；塩化メチレン：酢酸メチル＝15:1］に
より精製し、標記化合物31.5gを橙色油として得る。

［α］_D ²²＝−29゜（Ｃ＝0.62,クロロホルム） NMR（CDCl₃）δ:3.60〜3.90（1H,m）、3.94（1H,d,J＝1
0Hz）、4.27（1H,d,J＝14Hz）、4.51（1H,d,J＝14H
z）、4.61（1H,dd,J＝10Hz,3Hz）、5.20（1H,d,J＝5H
z）、5.29（2H,s）、7.00〜7.73（5H,m） 参考例３ ベンジル（6S,7S）−７−アジド−３−メタンスルホニ
ルオキシメチル−Δ^３−Ｏ−２−イソセフェム−４−カ
ルボキシレート ベンジル（6S,7S）−７−アジド−３−ヒドロキシメチ
ル−Δ^３−Ｏ−２−イソセフェム−４−カルボキシレー
ト3.15g（9.54ミリモル）を塩化メチレン100mlに溶解
後、氷−メタノール浴で冷却し、トリエチルアミン2.13
ml（15.6ミリモル）、続いて塩化メタンスルホニル0.96
ml（12.40ミリモル）を滴下する。40分攪拌後、反応液
を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄する。無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を除去し、標記化合物4.82gを得
る。

参考例４ ベンズヒドリル（6S,7S）−７−アジド−３−（ピリジ
ン−４−イルチオメチル）−Δ^３−Ｏ−２−イソセフェ
ム−４−カルボキシレート ベンジル（6S,7S）−７−アジド−３−アセトキシメチ
ル−Δ^３−Ｏ−２−イソセフェム−４−カルボキシレー
ト15g（40.32ミリモル）を塩化メチレン150mlに溶解し
氷冷する。つぎに、トリメチルヨードシラン12.62ml（8
8.71ミリモル）を滴下する。室温にて１時間反応後，反
応液を氷−食塩の寒剤で冷却し、４−メルカプトピリジ
ン9.85g（88.71ミリモル）及びトリエチルアミン18.50m
lを塩化メチレン150mlに溶解した溶液を同温度で滴下す
る。室温で２時間反応後、反応液を濃縮し、残渣にメタ
ノール80mlを加え撹拌した後、濃縮し、得られる残渣を
ｎ−ヘキサン80ml、次いでジエチルエーテル80mlで洗浄
し粉末化する。得られた粉末をメタノール−テトラヒド
ロフラン（1:1）100mlに溶解し、ジフェニルジアゾメタ
ン15.65g（80.65ミリモル）を加え室温で一夜撹拌す
る。反応液を1/2に濃縮し、氷冷後、析出物を濾取し、
メタノールで洗浄後乾燥することにより標記化合物10.5
5gを得る。

微黄色稜状晶 mp:197〜198℃ 参考例５ ベンズヒドリル（6S,7S）−７−［２−（２−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノアセトアミド］−３−（ピリジン−４−イ
ルチオメチル）−Δ^３−Ｏ−２−イソセフェム−４−カ
ルボキシレート（シン異性体） ベンズヒドリル（6S,7S）−７−アジド−３−（ピリジ
ン−４−イルチオメチル）−Δ^３−Ｏ−２−イソセフェ
ム−４−カルボキシレート13.60gを塩化メチレン150ml
に溶解する。氷冷下、トリエチルアミン5.67mlを加え，
硫化水素ガスを10分間通じる。つぎに室温に戻し40分間
撹拌する。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム及び飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濾過す
る。本濾液を溶液Ａとする。

一方、２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸（シン異性
体）9gの塩化メチレン（150ml）懸濁液に氷冷下、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド（DCC）6.16gを加え10分間
攪拌後、上記溶液Ａを加え、氷冷下にて１時間、さらに
室温にて15時間反応する。反応後、溶液を濾過し濾液を
濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
［溶出液；クロロホルム:n−ヘキサン＝9:1］で分離精
製し、標記化合物15.02gを得る。

淡黄色板状晶 mp:140〜142℃ 参考例６ 3,4−シス−３−フタルイミド−１−（2,2−エチレンケ
タール−１−エトキシカルボニルプロピル）−４−スチ
リル−アゼチジン−２−オン １−（３−フェニルアリリデン）アミノ−2,2−エチレ
ンケタール酪酸エチル30.3g（0.1モル）を塩化メチレン
200mlに溶解する。トリエチルアミン21ml（0.15モル）
を加え、−30℃に冷却する。次いで、２−フタルイミド
アセチルクロリド24,6g（0.11モル）を塩化メチレン200
mlに溶解した溶液を滴下し、１時間撹拌する。反応終了
後、10％塩酸水200mlを加え洗浄する。有機層を水200ml
で２回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過す
る。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー［溶出液；塩化メチレン：酢酸エチル＝10:1］
で分離精製し、標記化合物36.8gを得る。

mp:143〜144℃ 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 66.11 5.34 5.71 実測値 65.92 5.51 5.74 参考例７ 3,4−シス−３−フェニルアセトアミド−１−（2,2−エ
チレンケタール−１−エトキシカルボニルプロピル）−
４−スチリル−アゼチジン−２−オン 3,4−シス−３−フタルイミド−１−（2,2−エチレンケ
タール−１−エトキシカルボニルプロピル）−４−スチ
リル−アゼチジン−２−オン49g（0.1モル）をエタノー
ル300mlに懸濁させ、1Mヒドラジン水和物エタノール溶
液100mlを加え、２時間加熱還流する。反応終了後、析
出物を濾過し、濾液を減圧濃縮する。残渣に塩化メチレ
ン300mlを加え、析出する結晶を濾過する。濾液にトリ
エチルアミン16.7ml（0.12モル）を加え、０℃に冷却
し、フェニルアセチルクロリド15.4g（0.1モル）を滴下
する。滴下終了後、２時間同温度で反応させる。10％塩
酸水200mlを加えて洗浄し、有機層を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過後、濾液を
濃縮し、残渣をベンゼンで再結晶することにより標記化
合物40.5gを得る。

mp:111〜112℃ 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 67.77 6.32 5.85 実測値 67.92 6.18 5.79 参考例８ 3,4−シス−３−フェニルアセトアミド−１−（2,2−エ
チレンケタール−１−カルボキシプロピル）−４−スチ
リル−アゼチジン−２−オン 3,4−シス−３−フェニルアセトアミド−１−（2,2−エ
チレンケタール−１−エトキシカルボニルプロピル）−
４−スチリル−アゼチジン−２−オン47.9g（0.1モル）
をテトラヒドロフラン150mlに溶解し、水100mlを加え
る。次いで室温にて、1N水酸化ナトリウム水溶液110ml
を滴下し、同温度にて３時間反応させる。反応終了後、
濃塩酸を用いpH2に調整した後、酢酸エチル250mlで２回
抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過する。濾液を濃縮し、残渣を酢酸
エチルで再結晶することにより標記化合物38.5gを得
る。

mp:165〜167℃ 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 66.66 5.82 6.22 実測値 66.48 5.92 6.35 参考例９ （3S,4R）−３−アミノ−１−（2,2−エチレンケタール
−１−カルボキシプロピル）−４−スチリル−アゼチジ
ン−２−オンおよび（3S,4R）−３−フェニルアセトア
ミド−１−（2,2−エチレンケタール−１−カルボキシ
プロピル）−４−スチリル−アゼチジン−２−オン 3,4−シス−３−フェニルアセトアミド−１−（2,2−エ
チレンケタール−１−カルボキシプロピル）−４−スチ
リル−アゼチジン−２−オン66.4g（0.147モル）を水74
0mlに懸濁する。これに1N水酸化トリウム147mlを加え
る。pH8以下に調整後、ペニシリンＧアミダーゼ13.3gを
加える。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用い、pH8に
調整しながら室温で４時間撹拌する。反応終了後ペニシ
リンＧアミダーゼを濾去し、濾液のpHを２に調整する。
酢酸エチル−テトラヒドロフラン（1:1）の混合溶媒で
２回洗浄し、洗液である有機層から0.1N塩酸水で３回抽
出する。水層を合せ、pH7に調整後、300ml程度に濃縮
し、10％塩酸水を用いて、pH3に調整する。生じた白色
結晶を濾取する。氷水で３回洗浄した後、乾燥し、白色
結晶の（3S,4R）−３−アミノ−１−（2,2−エチレンケ
タール−１−カルボキシプロピル）−４−スチリル−ア
ゼチジン−２−オン8.9gを得る。

mp:129〜131℃ ［α］_D ²³＝−102.8゜（Ｃ＝0.924、エタノール） 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 61.44 6.07 8.42 実測値 61.59 5.92 8.56 なお、前記の酢酸エチル−テトラヒドロフラン洗浄液を
濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精
製することにより、白色稜状晶の（3S,4R）−３−フェ
ニルアセトアミド−１−（2,2−エチレンケタール−１
−カルボキシプロピル）−４−スチリル−アゼチジン−
２−オンを得る。

mp:166〜167℃ ［α］_D ²³＝−2.9゜（Ｃ＝1.05、クロロホルム−ジメチ
ルホルムアミド） 参考例10 （3S,4R）−３−フタルイミド−１−（2,2−エチレンケ
タール−１−ベンジルオキシカルボニルプロピル）−４
−スチリル−アゼチジン−２−オン （3S,4R）−３−アミノ−１−（2,2−エチレンケタール
−１−カルボキシプロピル）−４−スチリル−アゼチジ
ン−２−オン16.6g（0.05モル）を水100mlおよびアセト
ン100mlの混合溶媒に溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶
液55mlを加えた後、−20℃に冷却する。ここにｏ−メト
キシカルボニルベンゾイルクロリド11g（0.055モル）を
アセトン30mlに溶解させた溶液を滴下する。滴下終了
後、同温度で１時間撹拌し、10％塩酸水にてpH1に調整
する。酢酸エチル200mlで抽出し、抽出液を飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過後、
濾液を減圧濃縮し、残渣にジメチルホルムアミド50mlお
よび炭酸セシウム19g（0.06モル）を加え、次いで臭化
ベンジル10.3g（0.06モル）を加え、室温で３時間反応
させる。反応終了後、水300mlを加え、酢酸エチル200ml
で２回抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、濾液を濃縮し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出液;n−ヘ
キサン：酢酸エチル＝3:2］で分離精製し、白色粉末状
の標記化合物17.7gを得る。

mp:57〜61℃ ［α］_D ²³＝−50.0゜（Ｃ＝1.02、クロロホルム） 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 69.56 5.11 5.07 実測値 69.77 5.39 5.21 参考例11 （3S,4R）−３−フタルイミド−１−（2,2−エチレンケ
タール−１−ベンジルオキシカルボニルプロピル）−４
−ホルミル−アゼチジン−２−オン （3S,4R）−３−フタルイミド−１−（2,2−エチレンケ
タール−１−ベンジルオキシカルボニルプロピル）−４
−スチリル−アゼチジン−２−オン26.56g（48.1ミリモ
ル）を塩化メチレン150mlに溶解する。−50℃に冷却し
た後、オゾンを導入する。反応液の色が淡青色に変化し
た時点でオゾンの導入を中止し、窒素ガスを導入して充
分に窒素置換する。ジメチルスルフィド7.3mlを加えた
後、2.5時間かけて徐々に室温にもどす。反応液を５％
炭酸水素ナトリウム水溶液150mlで洗浄後、水150mlを用
いて２回洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
後、濾液を濃縮する。残渣をｎ−ヘキサンを用いて２回
洗浄後、ジエチルエーテル50mlとｎ−ヘキサン50mlの混
合溶媒で再度洗浄する。残渣を充分に減圧乾燥し、白色
粉末状の標記化合物23.28gを得る。

mp:38〜42℃ ［α］_D ²³＝−60.2゜（Ｃ＝1.245、クロロホルム） 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 55.91 4.69 5.02 実測値 55.72 4.73 5.29 参考例12 （3S,4R）−１−（１−ベンジルオキシカルボニル−2,2
−エチレンケタールプロピル）−３−フタルイミド−４
−ヒドロキシメチル−アゼチジン−２−オン （3S,4R）−１−（１−ベンジルオキシカルボニル−2,2
−エチレンケタールプロピル）−３−フタルイミド−４
−ホルミル−アゼチジン−２−オン8.65g（18ミリモ
ル）をテトラヒドロフラン40mlと水10mlの混合溶媒に溶
解する。室温にて撹拌しながら、ナトリウムシアノボロ
ハイドライドを加える。10％塩酸水を用いpH3から４の
間に調整しながら、３時間反応を行なう。反応液に飽和
食塩水40mlを加えた後、酢酸エチル40mlを用い２回抽出
する。酢酸エチル層を合せ、飽和食塩水80mlを用い２回
洗浄する。無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した後、濾過
し、濾液を減圧濃縮すると微黄色粉末の標記化合物7.80
gを得る。

mp:37〜44℃ ［α］_D ²³＝＋10.3゜（Ｃ＝1.07、クロロホルム） 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 62.50 5.03 5.83 実測値 62.38 5.24 6.02 実考例13 （3S,4R）−１−（１−ベンジルオキシカルボニル−2,2
−エチレンケタールプロピル）−３−フタルイミド−４
−メシルオキシメチル−アゼチジン−２−オン （3S,4S）−１−（１−ベンジルオキシカルボニル−2,2
−エチレンケタールプロピル）−３−フタルイミド−４
−ヒドロキシメチル−アゼチジン−２−オン8.65g（18
ミリモル）を塩化メチレン90mlに溶解する。３℃に冷却
した後、トリエチルアミン3.0mlおよびメシルクロリド
1.5mlを加え、１時間撹拌する。反応液を５％塩酸水90m
lで洗浄した後、水90mlを用い３回洗浄する。無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮すると淡
黄色粉末の標記化合物9.80gを得る。

mp:43〜47℃ ［α］_D ²³＝18.6゜（Ｃ＝1.02、クロロホルム） 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 62.76 4.63 5.85 実測値 63.03 4.75 6.09 参考例14 （3S,4R）−１−（１−ベンジルオキシカルボニル−２
−ヒドロキシ−１−プロペニル）−３−フタルイミド−
４−メシルオキシメチル−アゼチジン−２−オン （3S,4R）−１−（１−ベンジルオキシカルボニル−2,2
−エチレンケタールプロピル）−３−フタルイミド−４
−メシルオキシメチル−アゼチジン−２−オン8.94g（1
6ミリモル）に５％トリフルオロ酢酸32mlを加え溶解す
る。30分間撹拌した後、減圧濃縮する。水100mlを加え
た後、塩化メチレン50mlを用い２回抽出する。塩化メチ
レン層を合せ、水100mlを用い４回洗浄する。無水硫酸
ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧濃縮す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出
液；塩化メチレン：酢酸エチル＝20:1］を用い分離精製
し、白色粉末の標記化合物6.41gを得る。

mp:61〜65℃ ［α］_D ²³＝−34.10゜（Ｃ＝0.85、クロロホルム） 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 56.03 4.31 5.44 実測値 56.12 4.37 5.17 参考例15 （3S,4S）−１−（１−ベンジルオキシカルボニル−２
−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１−プロペニ
ル）−３−フタルイミド−４−メシルオキシメチル−ア
ゼチジン−２−オン （3S,4S）−１−（１−ベンジルオキシカルボニル−２
−ヒドロキシ−１−プロペニル）−３−フタルイミド−
４−メシルオキシメチル−アゼチジン−２−オン5.15g
（10ミリモル）を塩化メチレン40mlに溶解する。−30℃
に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を加え
る。次いで、トリエチルアミン1.9mlを塩化メチレン20m
lに溶解した溶液を10分かけて滴下する。滴下終了後、5
0分間撹拌する。10％塩酸水を加え、弱酸性とした後、
室温に戻す。反応液を水100mlを用い３回洗浄する。無
水硫酸ナトリウムを加え乾燥した後、濾過し、濾液を減
圧濃縮すると白色粉末の標記化合物6.21gを得る。

mp:51〜55℃ ［α］_D ²³＝＋40.8゜（Ｃ＝1.03、クロロホルム） 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 46.44 3.27 4.33 実測値 46.70 3.09 4.61 参考例16 ベンジル（6S,7S）−７−フタルイミド−３−アセトキ
シメチル−Δ^３−Ｏ−２−イソセフェム−４−カルボキ
シレート （3S,4S）−１−（１−ベンジルオキシカルボニル−２
−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１−プロペニ
ル）−３−フタルイミド−４−メシルオキシメチル−ア
ゼチジン−２−オン1.94g（３ミリモル）を塩化メチレ
ン15mlに溶解する。氷冷しながらトリエチルアミン0.42
mlを加えた後、室温にて35分間撹拌する。臭素0.15mlを
塩化メチレン15mlに溶解した溶液を５分かけて滴下し、
滴下終了後15分間撹拌する。反応液を水30mlを用い３回
洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを加え乾燥する。濾過
後、濾液を減圧濃縮する。ジメチルホルムアミド15mlを
加え溶解した後、酢酸カリウム1.18gおよび水0.15mlを
加え５時間撹拌する。反応液に水150mlを加えた後、酢
酸エチル50mlにて３回抽出する。酢酸エチル層を合せ、
水100mlにて３回洗浄した後、飽和食塩水100mlにて１回
洗浄する。無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した後、濾過
し、濾液を減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー［溶出液;n−ヘキサン：酢酸エチル＝7:
4］を用いて分離精製し、淡黄色粉末の標記化合物0.92g
を得る。

mp:80〜83℃ ［α］_D ²³＝＋11.4゜（Ｃ＝2.016、クロロホルム） 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 63.02 4.23 5.88 実測値 63.21 4.34 5.71 実施例１ （6S,7S）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［［１−（１−ピロリジニルカルボニルメチル）−４−
ピリジニオ］チオメチル］−Δ^３−Ｏ−２−イソセフェ
ム−４−カルボキシレート（シン異性体） ベンズヒドリル（6S,7S）−７−［２−（２−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノアセトアミド］−３−（ピリジン−４−イ
ルチオメチル−Δ^３−Ｏ−２−イソセフェム−４−カル
ボキシレート（シン異性体）8gにジメチルホルムアミド
20ml及びＮ−（２−ブロモアセチル）ピロリジン9.6gを
加え、室温で16時間反応する。反応終了後、反応液にジ
エチルエーテル150ml及びｎ−ヘキサン50mlの混液を加
え、生じる油状物質を傾斜法により単離し、さらにジエ
チルエーテル50mlで処理することにより粉末化する。粉
末を濾取し、塩化メチレン300ml及びニトロメタン30ml
の混液に溶解し氷冷下、無水塩化アルミニウム13.3gの
ニトロメタン溶液を滴下する。室温にて1.5時間反応
後、氷水１中に投入し不溶物を濾過し、濾液を分液
し、水層を飽和炭酸水素ナトリウムでpH4とした後、非
イオン性吸着樹脂ダイヤイオンHP−20を200g加え、樹脂
を１の水で水洗後、０〜30％イソプロパノール水溶液
で溶出し、凍結乾燥することにより標記化合物2.82gを
得る。

mp:163℃（変色） 実施例１と同様にして、適当な出発原料を用いて、下記
実施例２〜23の化合物を得る。

実施例２ （6S,7S）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［（１−ベンゾイルメチル−４−ピリジニオ）チオメチ
ル］−Δ^３−Ｏ−２−イソセフェム−４−カルボキシレ
ート（シン異性体） NMR（DMSO−d6）δ:3.84（3H,s）、3.8〜4.1（2H,m）、
4.3〜4.8（3H,m）、5.1（2H,br.）、5.2〜5.65（1H,d
d）、6.77（1H,s）、7.0〜7.8（5H,m）、7.9〜8.15（2
H,dd）、8.4〜8.65（2H,dd）、9.0〜9.16（1H,d） 実施例３ （6S,7S）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［（１−アセトニル−４−ピリジニオ）チオメチル］−
Δ^３−Ｏ−２−イソセフェム−４−カルボキシレート
（シン異性体） NMR（DMSO−d6）δ:2.28（3H,s）、3.83（3H,s）、3.85
〜4.05（2H,m）、4.40〜4.70（3H,m）、5.04（2H,s）、
5.45〜5.65（1H,m）、6.76（1H,s）、8.2〜8.35（2H,d
d）、8.37〜8.52（2H,dd）、9.0〜9.15（1H,d） 実施例４ （6S,7S）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−シクロペンチルオキシイミノアセトアミ
ド］−３−［［１−（１−ピロリジニルカルボニルメチ
ル）−４−ピリジニオ］チオメチル］−Δ^３−Ｏ−２−
イソセフェム−４−カルボン酸 硫酸塩（シン異性体） mp:138℃（変色） 実施例５ （6S,7S）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−シクロペンチルオキシイミノアセトアミ
ド］−３−［（１−N,N−ジメチルカルバモイルメチル
−４−ピリジニオ）チオメチル］−Δ^３−Ｏ−２−イソ
セフェム−４−カルボン酸 硫酸塩（シン異性体） mp:154℃（変色） 実施例６ （6S,7S）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−カルバモイルメトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［（１−メチル−４−ピリジニオ）チオメチ
ル］−Δ^３−Ｏ−２−イソセフェム−４−カルボキシレ
ート（シン異性体） mp:165℃（変色） 実施例７ （6S,7S）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［（１−N,N−ジメチルカルバモイルメチル−４−ピリ
ジニオ）チオメチル］−Δ^３−Ｏ−２−イソセフェム−
４−カルボン酸 硫酸塩（シン異性体） mp:121℃（変色） 実施例８ （6S,7S）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−シクロペンチルオキシイミノアセトアミ
ド］−３−［（１−プロパノイルメチル−４−ピリジニ
オ）チオメチル］−Δ^３−Ｏ−２−イソセフェム−４−
カルボン酸 硫酸塩（シン異性体） NMR（DMSO−d6）δ:1.02（3H,t）、1.36〜2.0（8H,b
r.）、3.8〜4.1（2H,m）、4.35〜5.0（6H,m）、5.45〜
5.83（3H,m）、6.85（1H,s）、8.0〜8.18（2H,dd）、8.
4〜8.58（2H,dd）、9.05〜9.25（1H,d） 実施例９ （6S,7S）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−シクロペンチルオキシイミノアセトアミ
ド］−３−［［１−（１−ピペラジニルカルボニルメチ
ル−４−ピリジニオ］チオメチル］−Δ^３−Ｏ−２−イ
ソセフェム−４−カルキシレート（シン異性体） mp:148℃（褐色に変色） 実施例10 （6S,7S）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−シクロペンチルオキシイミノアセトアミ
ド］−３−［（１−ヒドロキシアミノカルボニルメチル
−４−ピリジニオ）チオメチル］−Δ^３−Ｏ−２−イソ
セフェム−４−カルボキシレート（シン異性体） mp:156℃（褐色に変色） 実施例11 （6S,7S）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［（１−モルホリノカルボニルメチル−４−ピリジニ
オ）チオメチル］−Δ^３−Ｏ−２−イソセフェム−４−
カルボキシレート（シン異性体） mp:153℃（褐色に変色） 実施例12 （6S,7S）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−シクロペンチルオキシイミノアセトアミ
ド］−３−［（１−クロロメチル−４−ピリジニオ）チ
オメチル］−Δ^３−Ｏ−２−イソセフェム−４−カルキ
シレート（シン異性体） NMR（DMSO−d6）δ:1.4〜2.0（8H,m）、3.6〜3.9（2H,
m）、4.2〜5.2（6H,m）、5.47（1H,dd）、6.72（1H,
s）、7.16（2H,bs）、7.95（2H,d）、8.31（2H,d）、9.
07（1H,d） 淡黄色粉末 mp:134℃付近より徐々に変色 実施例13 ベンズヒドリル（6S,7S）−７−［２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−シクロペンチルオ
キシイミノアセトアミド］−３−［（１−クロロメチル
−４−ピリジニオ）チオメチル］−Δ^３−Ｏ−２−イソ
セフェム−４−カルボキシレート ヨウ化物（シン異性
体） 赤褐色粉末 mp:172〜175℃（分解） 実施例14 ベンズヒドリル（6S,7S）−７−［２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−シクロペンチルオ
キシイミノアセトアミド］−３−［（１−シクロプロピ
ルメチル−４−ピリジニオ）チオメチル］−Δ^３−Ｏ−
２−イソセフェム−４−カルボキシレート 臭化物（シ
ン異性体） 淡黄色粉末 mp:161〜164℃ 実施例15 （6S,7S）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−シクロペンチルオキシイミノアセトアミ
ド］−３−［（１−シクロプロピルメチル−４−ピリジ
ニオ）チオメチル］−Δ^３−Ｏ−２−イソセフェム−４
−カルボン酸ジトリフルオロ酢酸塩（シン異性体） NMR（DMSO−d6）δ:0.56〜0.65（4H,m）、1.3〜1.9（9
H,m）、3.8〜4.8（12H,m）、5.68（1H,dd）、6.80（1H,
s）、8.08（1H,d）、8.85（2H,d）、9.16（1H,d） 微黄色粉末 mp:145℃より徐々に変色 162℃よりさらに褐色変化 実施例16 ベンズヒドリル（6S,7S）−７−［２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−シクロペンチルオ
キシイミノアセトアミド］−３−［［１−（２−フルオ
ロエチル）−４−ピリジニオ］チオメチル］−Δ^３−Ｏ
−２−イソセフェム−４−カルボキシレート メタンス
ルホン酸塩（シン異性体） 黄色粉末 mp:117〜119℃ 実施例17 （6S,7S）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−シクロペンチルオキシイミノアセトアミ
ド］−３−［［１−（２−フルオロエチル）−４−ピリ
ジニオ］チオメチル］−Δ^３−Ｏ−２−イソセフェム−
４−カルボキシレート（シン異性体） NMR（DMSO−d6）δ:1.4〜2.0（8H,m）、3.3〜5.2（10H,
m）、5.52（1H,dd）、6.72（1H,s）、7.16（2H,bs）、
8.30（2H,bs）、8.75（2H,bs）9.06（1H,d） 淡黄色粉末 mp:164℃より徐々に変色 176℃よりさらに褐色変化 実施例18 （6S,7S）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−シクロペンチルオキシイミノアセトアミ
ド］−３−［［１−（２−フルオロエチル）−４−ピリ
ジニオ］チオメチル］−Δ^３−Ｏ−２−イソセフェム−
４−カルボン酸 硫酸塩（シン異性体） 微黄色粉末 mp:161℃より徐々に変色 174℃より褐色変化 実施例19 ベンズヒドリル（6S,7S）−７−［２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド］−３−［［１−（２−フルオロエチル）−
４−ピリジニオ］チオメチル］−Δ^３−Ｏ−２−イソセ
フェム−４−カルボキシレート メタンスルホン酸塩
（シン異性体） 淡黄色粉末 mp:126〜129℃ 実施例20 （6S,7S）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［［１−（２−フルオロエチル）−４−ピリジニオ］チ
オメチル］−Δ^３−Ｏ−２−イソセフェム−４−カルボ
キシレート（シン異性体） NMR（DMSO−d6）δ:3.2〜5.2（12H,m）、5.60（1H,d
d）、6.77（1H,s）、7.16（2H,bs）、8.34（2H,d）、8.
72（2H,d）、9.14（1H,d） 淡赤色粉末 mp:128℃より徐々に変色 174℃より変色が強く褐色に変化 実施例21 （6S,7S）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−シクロペンチルオキシイミノアセトアミ
ド］−３−［（１−アセトニル−４−ピリジニオ）チオ
メチル］−Δ^３−Ｏ−２−イソセフェム−４−カルボキ
シレート（シン異性体） 淡黄色粉末 mp:152℃（変色） NMR（DMSO−d6）δ:1.3〜1.9（8H,m）、2.28（3H,s）、
3.7〜4.0（2H,m）、4.3〜4.75（3H,m）、5.08（1H,
m）、5.38〜5.76（3H,m）、6.72（1H,s）、7.16（2H,b
s）、8.36（2H,d）、8.56（2H,d）、9.08（1H,d） 実施例22 （6S,7S）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−シクロペンチルオキシイミノアセトアミ
ド］−３−［（１−アセトニル−４−ピリジニオ）チオ
メチル］−Δ^３−Ｏ−２−イソセフェム−４−カルボン
酸 硫酸塩（シン異性体） 微黄色稜状晶 mp:154℃（変色） 実施例23 （6S,7S）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−シクロペンチルオキシイミノアセトアミ
ド］−３−［（１−アセトニル−４−ピリジニオ）チオ
メチル］−Δ^３−Ｏ−２−イソセフェム−４−カルボン
酸 硫酸塩（シン異性体） 黄色稜状晶 mp:161℃（変色） ［α］_D ²⁰＝−70.3℃（Ｃ＝1.55、水） 実施例24 ベンズヒドリル（6S,7S）−７−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−カルバモイルメトキシイミ
ノアセトアミド］−３−［（ピリジン−４−イル）チオ
メチル］−Δ^３−Ｏ−２−イソセフェム−４−カルボキ
シレート（シン異性体） ベンズヒドリル（6S,7S）−７−［２−（２−トリメチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−カルバモイルメ
トキシイミノアセトアミウド］−３−［（ピリジン−４
−イル）チオメチル］−Δ^３−Ｏ−２−イソセフェム−
４−カルボキシレート（シン異性体）0.21g（0.22ミリ
モル）を酢酸6ml、水1mlの混液に溶かして40℃に加温す
る。２時間後、反応液を蒸発乾固し、残渣を酢酸エチル
に溶解する。この溶液を５％炭酸水素ナトリウム水溶
液、ついで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、濾過し、溶媒を留去して、0.09gの標記化合物
を得る。

mp:147℃（変色） 参考例５と同様にして、適当な出発原料を用いて、実施
例25〜28の化合物を得た。

実施例25 ベンズヒドリル（6S,7S）−７−［２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−カルバモイルメト
キシイミノアセトアミド］−３−［（ピリジン−４−イ
ル）チオメチル］−Δ^３−Ｏ−２−イソセフェム−４−
カルボキシレート（シン異性体） NMR（CDCl₃）δ:3.7〜4.0（2H,m）、4.28（2H,dd,J＝1
3.5Hz）、4.4〜4.7（3H,m）、5.60（1H,dd、Ｊ＝4.5H
z）、6.67（1H,s）、6.91（1H,s）、7.05〜7.50（30H,
m）、8.23（2H,d、Ｊ＝6Hz）、8.55（1H,bs） 実施例26 ベンズヒドリル（6S,7S）−７−［２−（２−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノアセトアミド］−３−［［１−（１−ピロ
リジニルカルボニルメチル）−４−ピリジニオ］チオメ
チル］−Δ^３−Ｏ−２−イソセフェム−４−カルボキシ
レート 臭化物（シン異性体） mp:143℃（変色） 実施例27 ベンズヒドリル（6S,7S）−７−［２−（２−ベンジル
オキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド］−３−［［１−（１−ピ
ロリジニルカルボニルメチル）−４−ピリジニオ］チオ
メチル］−Δ^３−Ｏ−２−イソセフェム−４−カルボキ
シレート 臭化物（シン異性体） mp:156℃（変色） 実施例28 ベンズヒドリル（6S,7S）−７−［２−（２−ホルムア
ミドチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド］−３−［［１−（１−ピロリジニルカルボニ
ルメチル）−４−ピリジニオ］チオメチル］−Δ^３−Ｏ
−２−イソセフェム−４−カルボキシレート 臭化物
（シン異性体） mp:151℃（変色） 実施例29 （6S,7S）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−シアノメトキシイミノアセトアミド］−３
−［（１−アセトニル−４−ピリジニオ）チオメチル］
−Δ^３−Ｏ−２−イソセフェム−４−カルボキシレート
（シン異性体） 実施例と同様にして、適当な出発原料を用いて、標記化
合物を得た。

mp:115℃（変色） NMR（DMSO−d6）δ:2.28（3H,s）、3.60〜3.95（2H,
m）、4.2〜4.75（3H,m）、5.01（2H,s）、5.30（1H,d
d）、5.78（2H,s）、6.70（1H,s）、7.18（2H,bs）、8.
56（4H,dd）、9.08（1H,d） 実施例30 （6S,7S）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１−カルバモイル−１−メチルエトキシ
イミノ）アセトアミド］−３−［（４−ピリジニオ）チ
オメチル］−Δ^３−Ｏ−２−イソセフェム−４−カルボ
キシレート（シン異性体） 実施例１と同様にして、適当な出発原料を用い、標記化
合物を得た。

淡橙色稜状晶 mp:126℃（変色） 実施例31 （6S,7S）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１−カルバモイル−（1S）−エトキシイ
ミノ）アセトアミド］−３−［（４−ピリジニオ）チオ
メチル］−Δ^３−Ｏ−２−イソセフェム−４−カルボキ
シレート（シン異性体） 実施例１と同様にして、適当な出発原料を用い、標記化
合物を得た。

微黄色稜状晶 mp:134℃（変色） 実施例32 （6S,7S）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１−カルバモイル−１−メチルエトキシ
イミノ）アセトアミド］−３−［（１−メチル−４−ピ
リジニオ）チオメチル］−Δ^３−Ｏ−２−イソセフェム
−４−カルボン酸 硫酸塩（シン異性体） 実施例１と同様にして、適当な出発原料を用い、標記化
合物を得た。

白色稜状晶 mp:168℃（変色） 実施例33 （6S,7S）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（イソプロポキシイミノ）アセトアミド］
−３−［（１−アセトニル−４−ピリジニオ）チオメチ
ル］−Δ^３−Ｏ−２−イソセフェム−４−カルボン酸
硫酸塩（シン異性体） 実施例１と同様にして、適当な出発原料を用い、標記化
合物を得た。

白色稜状晶 mp:165℃（変色） 製剤例１ （6S,7S）−７−［２− （２−アミノチアゾール−４−イル）− ２−メトキシイミノアセトアミド］− ３−［（１−アセトニル−４− ピリジニオ）チオメチル］−Δ^３− Ｏ−２−イソセフェム−４− カルボキシレート（シン異性体） 200mg ブドウ糖 250mg注射用蒸溜水 適量 全 量 5ml 注射用蒸溜水に、（6S,7S）−７−［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド］−３−［（１−アセトニル−４−ピリジニオ）チ
オメチル］−Δ^３−Ｏ−２−イソセフェム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）およびブドウ糖を溶解させた
後、5mlアンプルに注入し、窒素置換後、121℃で15分間
加圧滅菌を行なって上記組成の注射剤を得る。

製剤例２ ベンズヒドリル（6S,7S）− ７−［２−（２−トリチルアミノ チアゾール−４−イル）−２− シクロペンチルオキシイミノ アセトアミド］−３−［（１− クロロメチル−４−ピリジニオ） チオメチル］−Δ^３−Ｏ−２− イソセフェム−４−カルボキシレート ヨウ化物（シン異性体） 100g アビセル（商標名、旭化成（株）製） 40g コーンスターチ 30g ステアリン酸マグネシウム 2g TC−５（商標名、信越化学工業（株）製、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース） 10g ポリエチレングリコール−6000 3g ヒマシ油 40gエタノール 40g ベンズヒドリル（6S,7S）−７−［２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−シクロペンチルオ
キシイミノアセトアミド］−３−［（１−クロロメチル
−４−ピリジニオ）チオメチル］−Δ^３−Ｏ−２−イソ
セフェム−４−カルボキシレート ヨウ化物（シン異性
体）、アビセル、コーンスターチおよびステアリン酸マ
グネシウムを、混合研磨後、糖衣R10mmのキネで打錠す
る。得られた錠剤をTC−５、ポリエチレングリコール−
6000、ヒマシ油およびエタノールからなるフィルムコー
ティング剤被膜を行い、上記組成のフィルムコーティン
グ錠を製造する。

製剤例３ （6S,7S）−７−［２− （２−アミノチアゾール−４− イル）−２−シクロペンチルオキシ イミノアセトアミド］−３− ［（１−クロロメチル−４− ピリジニオ）チオメチル］− Δ^３−Ｏ−２−イソセフェム− ４−カルボキシレート（シン異性体） 2g 精製ラノリン 5g サラシミツロウ 5g白色ワセリン 88g 全量 100g サラシミツロウを加温して液状となし、次いで（6S,7
S）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−シクロペンチルオキシイミノアセトアミド］−３
−［（１−クロロメチル−４−ピリジニオ）チオメチ
ル］−Δ^３−Ｏ−２−イソセフェム−４−カルボキシレ
ート（シン異性体）、精製ラノリンおよび白色ワセリン
を加え、液状となるまで加温後、固化しはじめるまで撹
拌して、上記組成の軟膏剤を得る。

［抗菌試験］ 下記に示す供試化合物について、種々の菌に対する抗菌
作用を調べるため、寒天希釈平板法により最小増殖阻止
濃度（MIC）を求めた。

［CHEMOTHERAPY,22,1126〜1128（1974）参照］ 得られた結果を第１表に示す。

なお、各種菌は１×10⁶菌数/ml（O.D.600mμ,0.07〜0.1
6）に調整した。

供試化合物 No.1 （6S,7S）−７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３
−［（１−ベンゾイルメチル−４−ピリジニオ）チオメ
チル］−Δ^３−Ｏ−２−イソセフェム−４−カルボキシ
レート（シン異性体） No.2 （6S,7S）−７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３
−［［１−（１−ピロリジニルカルボニルメチル）−４
−ピリジニオ］チオメチル］−Δ^３−Ｏ−２−イソセフ
ェム−４−カルボキシレート（シン異性体） No.3 （6S,7S）−７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−シクロペンチルオキシイミノアセト
アミド］−３−［［１−（１−ピロリジニルカルボニル
メチル）−４−ピリジニオ］チオメチル］−Δ^３−Ｏ−
２−イソセフェム−４−カルボン酸 硫酸塩（シン異性
体） No.4 （6S,7S）−７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−シクロペンチルオキシイミノアセト
アミド］−３−［（１−N,N−ジメチルカルバモイルメ
チル−４−ピリジニオ）チオメチル］−Δ^３−Ｏ−２−
イソセフェム−４−カルボン酸 硫酸塩（シン異性体） No.5 （6S,7S）−７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−カルバモイルメトキシイミノアセト
アミド］−３−［（１−メチル−４−ピリジニオ）チオ
メチル］−Δ^３−Ｏ−２−イソセフェム−４−カルボキ
シレート（シン異性体） No.6 （6S,7S）−７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３
−［（１−N,N−ジメチルカルバモイルメチル−４−ピ
リジニオ）チオメチル］−Δ^３−Ｏ−２−イソセフェム
−４−カルボン酸 硫酸塩（シン異性体） No.7 （6S,7S）−７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−シクロペンチルオキシイミノアセト
アミド］−３−［（１−プロパノイルメチル−４−ピリ
ジニオ）チオメチル］−Δ^３−Ｏ−２−イソセフェム−
４−カルボン酸 硫酸塩（シン異性体） No.8 （6S,7S）−７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−シクロペンチルオキシイミノアセト
アミド］−３−［［１−（１−ピペラジニルカルボニル
メチル）−４−ピリジニオ］チオメチル］−Δ^３−Ｏ−
２−イソセフェム−４−カルボキシレート（シン異性
体） No.9 （6S,7S）−７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−シクロペンチルオキシイミノアセト
アミド］−３−［（１−ヒドロキシアミノカルボニルメ
チル−４−ピリジニオ）チオメチル］−Δ^３−Ｏ−２−
イソセフェム−４−カルボキシレート（シン異性体） No.10 （6S,7S）−７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３
−［（１−モルホリノカルボニルメチル−４−ピリジニ
オ）チオメチル］−Δ^３−Ｏ−２−イソセフェム−４−
カルボキシレート（シン異性体） No.11 （6S,7S）−７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−シクロペンチルオキシイミノアセト
アミド］−３−［（１−クロロメチル−４−ピリジニ
オ）チオメチル］−Δ^３−Ｏ−２−イソセフェム−４−
カルボキシレート（シン異性体） No.12 （6S,7S）−７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−シクロペンチルオキシイミノアセト
アミド］−３−［（１−シクロプロピルメチル−４−ピ
リジニオ）チオメチル］−Δ^３−Ｏ−２−イソセフェム
−４−カルボン酸 ジトリフルオロ酢酸塩（シン異性
体） No.13 （6S,7S）−７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−シクロペンチルオキシイミノアセト
アミド］−３−［［１−（２−フルオロエチル）−４−
ピリジニオ］チオメチル］−Δ^３−Ｏ−２−イソセフェ
ム−４−カルボキシレート（シン異性体） No.14 （6S,7S）−７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３
−［［１−（２−フルオロエチル）−４−ピリジニオ］
チオメチル］−Δ^３−Ｏ−２−イソセフェム−４−カル
ボキシレート（シン異性体） No.15 （6S,7S）−７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（１−カルバモイル−１−メチルエ
トキシイミノ）アセトアミド］−３−［（４−ピリジニ
オ）チオメチル］−Δ^３−Ｏ−２−イソセフェム−４−
カルボキシレート（シン異性体） No.16 （6S,7S）−７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（１−カルバモイル−（1S）−エト
キシイミノ）アセトアミド］−３−［（４−ピリジニ
オ）チオメチル］−Δ^３−Ｏ−２−イソセフェム−４−
カルボキシレート（シン異性体） No.17 （6S,7S）−７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（１−カルバモイル−１−メチルエ
トキシイミノ）アセトアミド］−３−［（１−メチル−
４−ピリジニオ）チオメチル］−Δ^３−Ｏ−２−イソセ
フェム−４−カルボン酸 硫酸塩（シン異性体） No.18 （6S,7S）−７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（イソプロポキシイミノ）アセトア
ミド］−３−［（１−アセトニトリル−４−ピリジニ
オ）チオメチル］−Δ^３−Ｏ−２−イソセフェム−４−
カルボン酸 硫酸塩（シン異性体）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 壺内 英継 滋賀県大津市におの浜２丁目２番６号― 608 (72)発明者 須藤 公夫 滋賀県大津市美空町１―１―26―302 (72)発明者 辻 浩一 滋賀県大津市坂本７丁目30番56号

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 ［式中、R¹はアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、ハ
   ロゲン置換低級アルカノイルアミノ基、フェニル基を１
   〜３個有するフェニル低級アルキルアミノ基、フェニル
   低級アルコキシカルボニルアミノ基または低級アルコキ
   シカルボニルアミノ基； R²は低級アルキル基、シクロアルキル基、シアノ低級ア
   ルキル基、カルボキシ低級アルキル基またはカルバモイ
   ル低級アルキル基； R³はピリジル基またはピリジニオ基を示し、該ピリジニ
   オ基は低級アルキル基、シクロアルキル低級アルキル
   基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルカノイル
   低級アルキル基、ベンゾイル低級アルキル基、ハロゲン
   置換低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルカノイル基
   で置換された低級アルキル基、カルボキシカルボニル低
   級アルキル基、低級アルコキシイミノ基で置換された低
   級アルキル基または基： （式中、Ａは低級アルキレン基、R⁵は水素原子または低
   級アルキル基を示し、R⁶は低級アルキル基またはヒドロ
   キシ基を示し、またR⁵およびR⁶は結合する窒素原子とと
   もに酸素原子、窒素原子または硫黄原子を介し、または
   介することなく５員または６員の飽和複素環を形成して
   もよく、該飽和複素環にはヒドロキシ基または低級アル
   キル基が置換していてもよい。） で置換されており；および R⁴はカルボキシ基、カルボキシレート基またはエステル
   化されたカルボキシ基を示す。 但し、R³がピリジル基、または低級アルキル基で置換さ
   れたピリジニオ基であるとき、R²はカルバモイル低級ア
   ルキル基を示すものとする。］ で表される２−オキサ−イソセフェム誘導体およびそれ
   らの化合物の医薬的に許容される塩からなる群より選ば
   れた少なくとも一種を有効成分として含有することを特
   徴とする抗菌剤。