JPH07116172B2 - ２−アミノ−３−ホモフラノサイド類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［目的］ （産業上の利用分野） 本発明は、抗菌作用を有する新規なアミノ糖に関する。

（当該発明が解決しようとする問題点） 本発明者等は、糖骨格を有する誘導体の合成とその薬理
活性について永年に亘り鋭意研究を行なった結果、既知
のアミノ糖とは全く構造を異にする新規なシス−２−ア
ミノ−３−ホモ糖が、抗菌作用を有することを見出し本
発明を完成した。

［構成］ 本発明の新規な２−アミノ−３−ホモフラノサイド類及
びその薬理学上許容される塩は、一般式 ［式中、R¹は、水素原子、下記（水酸基保護基群）から
選択された水酸基の保護基、下記（水酸基置換基群）か
ら選択された水酸基の置換基を示し、R²又はR³は同一又
は異なって、水素原子、下記（アミノ基保護基群）から
選択されたアミノ基の保護基又は下記（アミノ基置換基
群）から選択されたアミノ基の置換基を示し、R⁴は式−
COR⁶（式中、R⁶は、水素原子、低級アルキル基、下記
（水酸基保護基群）から選択された基で保護されていて
もよい水酸基、下記（水酸基置換基群）から選択された
基で置換された水酸基、下記（メルカプト保護群）から
選択された基で保護されていてもよいメルカプト基、下
記（メルカプト置換基群）より選択された基で置換され
たメルカプト基又は一般式−NR²R³を示す。）又は式−C
H₂OR¹（式中、R¹は、前記と同意義を示す。）を示し、R
⁵は、水素原子、低級アルキル基、アリール基、アリル
基、ビニル基又は式 （式中、R⁸は、R¹と同様の基を示し、R⁷は下記（ジオー
ル保護基群）から選択されたジオールの保護基を示
す。）を示し、又は、R⁴、R⁵は一緒になって、 （式中、R⁹は、R¹と同様の基を示す。）を示す。但し、
２位置換基NR²R³と３位置換基R⁴の配位は、シス配位を
有する。

（水酸基保護基群） 脂肪族アシル基；アラルキル基 （水酸基置換基群） 低級アルキル基；アリル基 （アミノ基保護基群） 脂肪族アシル基；芳香族アシル基；アラルキル基 （アミノ基置換基群） 低級アルキル基；ビニル基 （メルカプト基保護基群） アルキルカルボニル基；芳香族アシル基 （メルカプト基置換基群） 低級アルキル基；アリール基 （ジオール保護基群） 低級アルキリデン基；アラルキリデン基］を有する２−
アミノホモフラノサイド類及びその薬理学上許容される
塩に関するものである。

上記一般式（Ｉ）において、R¹及びR⁶の定義における
（水酸基保護基群）は、例えば、ホルミル、アセチル、
プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイ
ル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オクタノイ
ル、ラウロイル、パルミトイル、ステアロイルのような
アルキルカルボニル基、クロロアセチル、ジクロロアセ
チル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルのよ
うなハロゲン化脂肪族アシル基、メトキシアセチルのよ
うな低級アルコキシ脂肪族アシル基、（Ｅ）−２−メチ
ル−２−ブテノイルのような不飽和脂肪族アシル基等の
脂肪族アシル基が挙げられるが、好適には、アルキルカ
ルボニル基であり、更に好適には、アセチル基である。

また、例えば、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプ
ロピル、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、
ｐ−クロロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−シアノ
ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α
−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、α−ナフチル
ジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメ
チルのようなアラルキル基が挙げられるが、好適には、
ベンジル基である。

上記一般式（Ｉ）において、R¹及びR⁶の定義における
（水酸基置換基群）は、例えば、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチ
ル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルのような低級アル
キル基又はアリル基を挙げることができ、好適には低級
アルキル基又はアリル基であり、更に好適には、メチル
基である。

R²及びR³の定義における（アミノ基保護基群）は、通常
アミノ基の保護基として使用するものであれば限定はな
いが、好適には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、
ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、
バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ラウロイル、
パルミトイル、ステアロイルのようなアルキルカルボニ
ル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロ
アセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲン化脂
肪族アシル基、メトキシアセチルのような低級アルコキ
シ脂肪族アシル基、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイ
ルのような不飽和脂肪族アシル基等の脂肪族アシル基が
挙げられるが、好適にはアルキルカルボニル基であり、
更に好適には、アセチル基である。

また、例えば、ベンゾイル、ｏ−（ジブロモメチル）ベ
ンゾイル、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾイル、ｐ
−フェニルベンゾイル、2,4,6−トリメチルベンゾイ
ル、ｐ−トルオイル、ｐ−アニソイル、ｐ−クロロベン
ゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｏ−ニトロベンゾイ
ル、α−ナフトイルのような芳香族アシル基が挙げられ
るが、好適にはベンゾイル基である。

また、例えば、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプ
ロピル、ｐ−メトキシベンジル、2,4−ジメトキシベン
ジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−クロロベンジル、ｐ−
ニトロベンジル、ｐ−シアノベンジルジフェニルメチ
ル、トリフェニルメチル、α若しくはβ−ナフチルメチ
ル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェ
ニルジフェニルメチルのようなアラルキル基が挙げられ
るが、好適には2,4−ジメトキシベンジル基である。

R²及びR³の定義における（アミノ基置換基群）は、例え
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキ
シルのような低級アルキル基又はビニル基であり、好適
には、メチル基又はエチル基である。

R⁵及びR⁶の定義における低級アルキル基としては、例え
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキ
シルのような炭素数１乃至６のアルキル基を示し、好適
には、炭素数１乃至４のアルキル基である。

R⁶の定義における（メルカプト基保護基群）は、例え
ば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イ
ソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イ
ソバレリル、オクタノイル、ラウロイル、パルミトイ
ル、ステアロイルのようなアルキルカルボニル基、クロ
ロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、
トリフルオロアセチルのようなハロゲン化脂肪族アシル
基、メトキシアセチルのような低級アルコキシ脂肪族ア
シル基、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイルのような
不飽和脂肪族アシル基等の脂肪族アシル基又はベンゾイ
ル、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾイル、ｏ−（メトキ
シカルボニル）ベンゾイル、ｐ−フェニルベンゾイル、
2,4,6−トリメチルベンゾイル、ｐ−トルオイル、ｐ−
アニソイル、ｐ−クロロベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾ
イル、ｏ−ニトロベンゾイル、α−ナフトイルのような
芳香族アシル基を挙げることができ、好適には、脂肪族
アシル基であり、更に好適には、アセチル基である。

R⁶の定義における（メルカプト基置換基群）は、好適に
はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキ
シルのような低級アルキル基；フェニル、ｐ−トリル、
ｐ−メトキシフェニル、ｐ−クロロフェニル、α−若し
くはβ−ナフチルのようなアリール基であり、好適に
は、低級アルキル基であり、更に好適には、メチル貴で
ある。

R⁵の定義におけるアリール基としては、フェニル、ｐ−
トリル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−クロロフェニル、
α若しくはβ−ナフチルのようなアリール基をあげるこ
とができ、好適にはフェニル基である。

R⁷の定義における（ジオール保護基群）は、メチリデ
ン、エチリデン、イソプロピリデンのような低級アルキ
リデン基；ベンジリデンのようなアラルキリデン基を挙
げることができ、好適には低級アルキリデン基であり、
更に好適には、イソプロピリデン基である。

本発明の化合物（Ｉ）は、薬理学上許容される無毒性塩
にすることができるが、そのような塩としては、カルボ
ン酸の場合には好適には、ナトリウム塩、カリウム塩又
はカルシウム塩のようなアルカリ金属又はアルカリ土類
金属の塩；アミンの場合には好適には、弗化水素酸、塩
酸、臭化水素酸、沃化水素酸のようなハロゲン化水素
酸、硫酸、燐酸等の無機酸；メタンスルホン酸、トリフ
ルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸のような低
級アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸のようなアリールスルホン酸、蓚酸、マ
レイン酸等の有機酸及びグルタミン酸、アスパラギン酸
のようなアミノ酸をあげることができる。

本発明の化合物（Ｉ）は、その分子内に不斉炭素を有
し、各々がＳ配位、Ｒ配位である多種の立体異性体が存
在するが、その各々、或いはそれらの混合物のいずれも
本発明に包含される。

化合物（Ｉ）において、好適な化合物としては、 （１）R¹が、水素原子、脂肪族アシル基、アラルキル
基、低級アルキル基又はアリル基である化合物 （２）R²及びR³が同一又は異なって、水素原子、脂肪族
アシル基、芳香族アシル基、アラルキル基又は低級アル
キル基である化合物 （３）R⁴が、式−COR⁶（式中、R⁶は水素原子、低級アル
キル基、保護されていてもよい水酸基又は置換された水
酸基を示す。）である化合物 （４）R⁴が、式−CH₂OR¹（式中、R¹は水素原子又は水酸
基の保護基を示す。）である化合物 （５）R⁵が、低級アルキル基又は （式中、R⁸は、R¹と同様の基を示し、R⁷はジオールの保
護基を示す。）を示し、又は、R⁴及びR⁵は一緒になっ
て、 （式中、R⁹は、R¹と同様の基を示す。）である化合物 （６）R¹が、水素原子、脂肪族アシル基、アラルキル
基、低級アルキル基又はアリル基であり、R²及びR³が同
一又は異なって、水素原子、脂肪族アシル基、芳香族ア
シル基、アラルキル基又は低級アルキル基であり、R
⁴が、式−COR⁶（式中、R⁶は水素原子、低級アルキル
基、保護されていてもよい水酸基又は置換された水酸基
を示す。）であり、R⁵が、低級アルキル基又は （式中、R⁸は、R¹と同様の基を示し、R⁷はジオールの保
護基を示す。）を示し、又は、R⁴及びR⁵は一緒になっ
て、 （式中、R⁹は、R¹と同様の基を示す。）である化合物 （７）R¹が、水素原子、脂肪族アシル基、アラルキル
基、低級アルキル基又はアリル基であり、R²及びR³が同
一又は異なって、水素原子、脂肪族アシル基、芳香族ア
シル基、アラルキル基又は低級アルキル基であり、R
⁴が、式−CH₂OR¹（式中、R¹は水素原子又は水酸基の保
護基を示す。）であり、R⁵が、低級アルキル基又は （式中、R⁸は、R¹と同様の基を示し、R⁷はジオールの保
護基を示す。）を示し、又は、R⁴及びR⁵は一緒になっ
て、 （式中、R⁹は、R¹と同様の基を示す。）である化合物 をあげることができる。

本発明の代表的化合物としては、例えば、第１表に記載
する化合物を挙げることができるが、本発明はこれらの
化合物に限定されるものではない。

上記例示化合物のうち、好適な化合物としては、1,3,4,
5,7,9,10,12,13,15,17,18,19,20,22,24,25,26,27,28,2
9,30,31,32,33,34,35,36,37,39,40,43,45,46,48,49,51,
53,54,56,57,58,60,61,62,63,64,65,66,67,68,69,70,7
1,72,73,74,75,77,78,79,81,83,84,86,87,89,91,92,94,
96,98,99,100,101,102,103,104,105,106,107,108,109,1
10,111,112,114,115,117,119,120,122,123,125,127,12
8,130,132,133,134,135,136,137,138,140,141,145,146,
149,151,153,154,155,156,158,159,160,161,162,163,16
4,165,166,167,168,170,173,175,176,178,179,181,183,
184,186,188,189,190,191,192,193,194,195,196,197の
化合物をあげることができる。

更に、好適な化合物としては、1,5,9,13,19,24,25,28,3
0,37,45,46,51,56,57,60,64,67,75,102,106,108,112,12
5,138,168の化合物をあげることができる。

本発明の２−アミノ−３−ホモフラノサイド類は以下に
記載する方法によって製造することができる。

［製法１］ ［製法２］ ［製法３］ ［製法４］ 上記式中、R¹,R²,R³、R⁷及びR⁸は前記と同意義を示す。
Ｍは、ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属を示
す。R¹¹はカルボキシ基の保護基を示し、好適には、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル
のような低級アルキル基;2、２、２−トリクロロエチ
ル、２−ハロエチル、２、２−ジブロモエチルのような
ハロゲノ低級アルキル基又はベンジル、フェネチル、３
−フェニルプロピル、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニト
ロベンジル、ｐ−クロロベンジル、ｐ−ブロモベンジ
ル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、ｐ−シア
ノベンジルジフェニルメチル、ジフェニルメチル、ビス
（ｏ−ニトロフェニル）メチル、９−アンスリルメチ
ル、２、４、６−トリメチルベンジル、トリフェニルメ
チル、α若しくはβ−ナフチルメチル、α−ナフチルジ
フェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチ
ル、ピペロニルのようなアラルキル基である。R¹²は、R
²及びR³の定義におけるアミノ基の保護基又はアミノ基
の置換基と同様の基を示す。R¹³は、R¹の定義における
水酸基の保護基又は水酸基の置換基と同様の基を示す。
R¹⁴は、R¹と同様の基を示す。R¹⁵は、R⁶と同様の基を示
す。R¹⁶は、R⁵の定義における水素原子、低級アルキル
基、アリール基、アリル基又はビニル基を示す。

第１工程は、例えば、一般式（II）を有する化合物を、
ジメチルテチン酸と反応させることにより、一般式（II
I）を有するエポキシ化合物を製造する工程である。

原料化合物（Ｉ）は、チッテンデン等の方法［J.F.Chit
tenden,Carbohydrate Res.,84,352（1980）］及びバー
ル等の方法［E.Baer and H.O.L.Fisher,Chem.Ber.,128,
463（1939）］に従って、Ｄ−マンニトールから製造さ
れる。

使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質を
ある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適
にはエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメ
トキシエタンのようなエーテル類；ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリ
アミドのようなアミド類又はジメチルスルホキシドのよ
うなスルホキシド類を挙げることができる。

使用される塩基としては、通常、塩基としてアニオンを
発生させるものであれば特に限定はないが、好適には、
ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、ブチルリチウ
ム、リチウムジトリメチルシリルアミド、リチウムジイ
ソプロピルアミドのような塩基を挙げることができる。

反応温度は−78℃乃至100℃で行なわれるが、好適に
は、０℃乃至50℃である。反応時間は、主に反応温度、
原料化合物又は使用される溶媒及び塩基の種類によって
異なるが、通常10分乃至５日間である。反応終了後、本
反応の目的化合物（III）は常法に従って、反応混合物
から採取される。例えば、反応混合物に水と混和しない
有機溶媒を加え、水洗後、溶剤を留去することによって
得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例
えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィー等によって
更に精製できる。

第２工程は、例えば、一般式（III）を有する化合物
を、縮合剤の存在下アミノ化合物と反応させることによ
り、一般式（IV）を有する化合物を製造する工程であ
る。

使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質を
ある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適
には、メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素の
ようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キ
シレンのような芳香族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プ
ロピルのようなエステル類；エーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル
類；ヘキサン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素
類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘ
キサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメ
チルスルホキシドのようなスルホキシド類又はアセトニ
トリルのようなニトリル類が用いられる。

使用される縮合剤としては、通常、縮合剤として作用す
るものであれば特に限定はないが、好適には、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（DCC），ジフェニルカルボジ
イミド、シアノリン酸ジエチル（DEPC）のような有機縮
合剤が挙げられる。

反応温度は、通常、−50℃乃至100℃で行なわれ、反応
時間は、主に反応温度、原料化合物又は使用される溶
媒、縮合剤の種類及び量によって異なるが、通常１乃至
24時間である。反応終了後、本反応の目的化合物（IV）
は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、
反応混合物に水と混和しない有機溶媒を加え、水洗後、
溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化
合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿又はク
ロマトグラフィー等によって更に精製できる。

第３工程は、例えば、一般式（IV）を有する化合物を、
塩基存在下に環化縮合させ、一般式（Ｖ）を有する化合
物を製造する工程である。使用される塩基としては、通
常、塩基として作用するものであれば特に限定はない
が、好適には、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、ピリジン、４−（N,N−ジメチルアミノ）ピリジ
ン、N,N−ジメチルアニリン、1,8−ジアザビシクロ［5.
4.0］ウンデク−７−エン（DBU）,1,5−ジアザビシクロ
［4.3.0］ノン−５−エン（DBN）、1,4−ジアザビシク
ロ［2.2.2］オクタン（DABCO）のような有機塩基；リチ
ウムジイソプロピルアミド、リチウムジトリメチルシリ
ルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、カリウムジ
トリメチルシリルアミド、ナトリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドのような
有機塩基金属又は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化バリウム，リチウムジイソ
プロピルアミド、リチウムジトリメチルシリルアミド、
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウ
ム−ｔ−ブトキシドのような無機塩基を挙げることがで
きる。

使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質を
ある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適
には、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭
化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭
素のようなハロゲン化炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プ
ロピルのようなエステル類；エーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル
類；ヘキサン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素
類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘ
キサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメ
チルスルホキシドのようなスルホキシド類又はアセトニ
トリルのようなニトリル類が用いられる。

反応温度は、通常、０℃乃至150℃で行なわれ、反応時
間は、主に反応温度、原料化合物、使用される塩基又は
使用される溶媒の種類によって異なるが、通常10分乃至
24時間である。

尚、反応の際、生成するアルコールを共沸等により除く
と収率が向上する。

反応終了後、本反応の目的化合物（Ｖ）は常法に従っ
て、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物に
水と混和しない有機溶媒を加え、水洗後、溶剤を留去す
ることによって得られる。得られた目的化合物は必要な
らば、常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフ
ィー等によって更に精製できる。

第４工程は、一般式（Ｖ）を有する化合物のカルボニル
基を、常法により還元し、一般式（VI）を有する化合物
を製造する工程である。

使用される還元剤としては、通常、カルボニルを還元
し、エステルを還元しないものであれば特に限定はない
が、好適には、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素
リチウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化ジイソブチルアル
ミニウム、水素化ジイソブチルホウ素、ジボラン、水素
化トリメトキシアルミニウムリチウム、水素化−ｔ−ブ
トキシアルミニウムリチウム、水素化ビスメトキシエト
キシアルミニウムリチウムのような還元剤が挙げられ
る。

使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質を
ある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適
には、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭
化水素類；エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメトキシエタン、ジグライムのようなエーテル
類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ
プロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、イソ
アミルアルコールのようなアルコール類；ヘキサン、シ
クロヘキサンのような脂肪族炭化水素類を挙げることが
できる。

反応温度は、通常、−78℃乃至150℃で行なわれ、反応
時間は、主に反応温度、原料化合物、使用される還元剤
又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常１分
乃至24時間である。

反応終了後、本反応の目的化合物（VI）は常法に従っ
て、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物に
水と混和しない有機溶媒を加え、水洗後、溶剤を留去す
ることによって得られる。得られた目的化合物は必要な
らば、常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフ
ィー等によって更に精製できる。

第５工程は、一般式（VI）を有する化合物のカルボキシ
基を、脱炭酸し、一般式（VII）を有する化合物を製造
する工程である。

使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質を
ある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適
には、水、又は含水有機溶媒である。このような有機溶
媒として、好適にはテトラヒドロフラン、ジオキサン、
ジメトキシエタン、ジグライムのようなエーテル類；メ
タノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパ
ノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、イソアミル
アルコールのようなアルコール類；ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリ
アミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのよう
なスルホキシド類；アセトニトリルのようなニトリル類
又はトリエチルアミン、ピリジン、コリジンのような有
機塩基類を挙げることができる。

使用される塩基としては、通常、塩基として作用するも
のであれば特に限定はないが、好適には、トリエチルア
ミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（N,N−
ジメチルアミノ）ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、
1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデク−７−エン（DB
U）,1,5−ジアザビシクロ［4.3.0］ノン−５−エン（DB
N）、1,4−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン（DABCO）
のような有機塩基又は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム，リチウムジイ
ソプロピルアミド、リチウムジトリメチルシリルアミ
ド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カ
リウム−ｔ−ブトキシドのような無機塩基を挙げること
ができる。

反応温度は、通常、30℃乃至200℃で行なわれ、反応時
間は、主に反応温度、原料化合物又は使用される溶媒、
塩基の種類によって異なるが、通常10分乃至24時間であ
る。

反応終了後、本反応の目的化合物（VII）は常法に従っ
て、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物に
水と混和しない有機溶媒を加え、水洗後、溶剤を留去す
ることによって得られる。得られた目的化合物は必要な
らば、常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフ
ィー等によって更に精製できる。

第６工程は、一般式（VII）を有する化合物の水酸基
を、R¹³基で保護することによって、一般式（VIII）を
有する化合物を製造する工程である。尚、この工程によ
り、１位が保護された水酸基の配位がα又はβである化
合物が得られ、各々単離できるので、以降の工程は、一
方の異性体又は混合物を用いて実施できる。第８、第９
工程も同様である。

製造は、以下に記載する３種の方法により行なうことが
できる。

ａ法）一般式R¹³OHを有する化合物［式中、R¹³は前記と
同意義を示す］を、酸触媒下、化合物（VII）と反応さ
せ保護する方法 溶媒は使用してもしなくてもよく、使用される溶媒とし
ては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するも
のであれば特に限定はないが、好適には、メチレンクロ
リド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類が用
いられる。使用される酸は、好適には、塩酸、硫酸、リ
ン酸のような無機プロトン酸、トリフルオロ酢酸、メタ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のような有機プ
ロトン酸又は三弗化ホウ素−エーテル、三塩化アルミニ
ウム、二塩化亜鉛、三塩化ガリウム、四塩化チタン、四
塩化スズ、三塩化ホウ素、三塩化鉄、五塩化アンチモ
ン、五塩化ヒ素のような無機ルイス酸が用いられる。反
応温度及び反応時間は、原料化合物及び使用される酸に
より異なるが、通常、−50℃乃至100℃で、10分乃至24
時間行なわれる。

ｂ法）一般式R¹³Xを有する化合物［式中、R¹³は前記と
同意義を示し、Ｘは、塩素、臭素、沃素等のハロゲン原
子のような求核性脱離基を示す。］を、触媒下、化合物
（VII）と反応させ保護する方法 使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質を
ある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適
には、メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素の
ようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キ
シレンのような芳香族炭化水素類；エーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエ
ーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド
類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；ニ
トロメタンのようなニトロアルカン類アセトニトリルの
ようなニトリル類アセトンのようなケトン類；酢酸エチ
ル、酢酸プロピルのようなエステル類及びピリジンをあ
げることができる。

使用される触媒は、酸化銀、酸化水銀、酢酸銀、シアン
化水銀又は臭化水銀が用いられる。反応温度及び反応時
間は、原料化合物及び使用される触媒により異なるが、
通常、０℃乃至100℃で、30分乃至24時間行なわれる。

主にアルキル化において行なわれる。

ｃ法）一般式R¹³Xを有する化合物［式中、R¹³及びＸは
前記と同意義を示すか、R¹³Xとして、酸無水物若しくは
混合酸無水物を示す。］を、塩基の存在下、化合物（VI
I）と反応させ保護する方法 使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質を
ある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適
には、メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素の
ようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キ
シレンのような芳香族炭化水素類；ヘキサン、シクロヘ
キサンのような脂肪族炭化水素類；エーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエ
ーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類
及び酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類をあ
げることができる。

使用される塩基としては、通常、塩基として作用するも
のであれば特に限定はないが、好適には、トリエチルア
ミン、ピリジン、４−（N,N−ジメチルアミノ）ピリジ
ン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリン、
1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデク−７−エン（DB
U）,1,5−ジアザビシクロ［4.3.0］ノン−５−エン（DB
N）のような有機塩基を挙げることができる。

反応温度及び反応時間は、原料化合物及び使用される塩
基により異なるが、通常、−30℃乃至150℃で、１分乃
至24時間行なわれる。

主に、アシル化において用いられる。

反応終了後、本反応の目的化合物（VIII）は常法に従っ
て、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物に
水と混和しない有機溶媒を加え、水洗後、溶剤を留去す
ることによって得られる。得られた目的化合物は必要な
らば、常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフ
ィー等によって更に精製できる。

第７工程は、一般式（VIII）を有する化合物を、還元剤
で処理することにより、ラクタム環を開環させ、更に、
所望により、水酸基の保護基（R⁷若しくは／及びR¹³）
又は／及びアミノ基の保護基（R¹²）の脱保護並びに／
或いは水酸基の保護・再保護、置換（R¹、R⁸若しくは／
及びR¹⁴）又は／及びアミノ基の保護、置換（R²若しく
は／及びR³）を行ない、一般式（IX）を有する本願発明
化合物を製造する工程である。

使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質を
ある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適
にはエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメ
トキシエタン、ジグライムのようなエーテル類；トルエ
ン、キシレン、ベンゼンのような芳香族炭化水素類及び
ヘキサン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類を
挙げることができる。

使用される還元剤としては、通常、還元剤として用いる
ものであれば特に限定はないが、好適には、水素化リチ
ウムアルミニウムを挙げることができる。

反応温度及び反応時間は、原料化合物により異なるが、
通常、−78℃乃至120℃で、10分乃至24時間実施され
る。

所望の工程における保護基の除去はその種類によって異
なるが、一般にこの分野の技術において周知の方法によ
って以下の様に実施される。

水酸基の保護基として、トリ低級アルキルシリル基を使
用した場合には、通常弗化テトラブチルアンモニウムの
ような弗素アニオンを生成する化合物で処理することに
より除去する。反応溶媒は反応を阻害しないものであれ
ば特に限定はないが、テトラヒドロフラン、ジオキサン
のようなエーテル類が好適である。反応温度及び反応時
間は特に限定はないが、通常室温で10分乃至18時間反応
させる。

水酸基の保護基が、アラルキルオキシカルボニル基又は
アラルキル基である場合には、通常還元剤と接触させる
ことにより除去することができる。例えば、パラジウム
炭素、白金、ラネーニッケルのような触媒を用い、常温
にて接触還元を行なうか、又は硫化ナトリウム、硫化カ
リウムのようなアルカリ金属硫化物を使用して実施され
る。反応は溶媒の存在下に行なわれ、使用される反応溶
媒としては本反応に関与しないものであれば特に限定は
ないが、メタノール、エタノールのようなアルコール
類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル
類、酢酸のような脂肪酸又はこれらの有機溶媒と水との
混合溶媒が好適である。反応温度及び反応時間は出発物
質及び使用する還元剤等によって異なるが、通常は０℃
乃至室温で、５分乃至12時間である。

水酸基の保護基が、脂肪族アシル基、芳香族アシル基又
はアルコキシカルボニル基である場合には、水性溶媒の
存在下に塩基で処理することにより除去することができ
る。塩基としては、化合物の他の部分に影響を与えない
ものであれば特に限定はないが、好適には炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸
化物又は濃アンモニア−メタノールを用いて実施され
る。使用される溶媒としては通常の加水分解反応に使用
されるものであれば特に限定はなく、水又は水とメタノ
ール、エタノール、ｎ−プロパノールのようなアルコー
ル類若しくはテトラヒドロフラン、ジオキサンのような
エーテル類のような有機溶媒との混合溶媒が好適であ
る。反応温度及び反応時間は出発物質及び用いる塩基等
によって異なり特に限定はないが、副反応を抑制するた
めに、通常は０℃乃至150℃で、１乃至10時間である。

水酸基の保護基が、アルコキシメチル基、テトラヒドロ
ピラニル基、テトラヒドロフラニル基又は置換されたエ
チル基である場合には、通常溶媒中で酸で処理すること
により除去することができる。使用される酸としては、
好適には塩酸、酢酸−硫酸又はｐ−トルエンスルホン酸
−酢酸等である。使用される溶媒としては本反応に関与
しないものであれば特に限定はないが、メタノール、エ
タノールのようなアルコール類；テトラヒドロフラン、
ジオキサンのようなエーテル類又はこれらの有機溶媒と
水との混合溶媒が好適である。反応温度及び反応時間は
出発物質及び用いる酸の種類等によって異なるが、通常
は０℃乃至50℃で、10分乃至18時間である。

水酸基の保護基が、アルケニルオキシカルボニル基であ
る場合は、通常前記水酸基の保護基が脂肪族アシル基、
芳香族アシル基又はアルコキシカルボニル基である場合
の除去反応の条件と同様にして塩基と処理することによ
り脱離させることができる。尚、アリルオキシカルボニ
ルの場合は、特にパラジウム及びトリフェニルホスフィ
ン若しくはニッケルテトラカルボニルを使用して除去す
る方法が簡便で、副反応が少なく実施することができ
る。保護基の除去はその種類によって異なるが、一般に
この分野の技術において周知の方法によって以下の様に
実施される。

尚、上記のような水酸基の保護基を除去する操作によっ
て、アミノ基の保護基が同時に除去されることもある。

アミノ基の保護基として、トリ低級アルキルシリル基を
使用した場合には、通常弗化テトラブチルアンモニウム
のような弗素アニオンを生成する化合物で処理すること
により除去する。反応溶媒は反応を阻害しないものであ
れば特に限定はないが、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンのようなエーテル類が好適である。反応温度及び反応
時間は特に限定はないが、通常室温で10分乃至18時間反
応させる。

アミノ基水酸基の保護基が、脂肪族アシル基、芳香族ア
シル基又はアルコキシカルボニル基である場合は、水性
溶媒の存在下に酸又は塩基で処理することにより除去す
ることができる。酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、臭
化水素酸が用いられ、塩基としては、化合物の他の部分
に影響を与えないものであれば特に限定はないが、好適
には炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金
属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような
アルカリ金属水酸化物又は濃アンモニア−メタノールを
用いて実施される。尚、塩基による加水分解では異性化
が起こることがある。使用される溶媒としては通常の加
水分解反応に使用されるものであれば特に限定はなく、
水又は水とメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール
のようなアルコール類若しくはテトラヒドロフラン、ジ
オキサンのようなエーテル類のような有機溶媒との混合
溶媒が好適である。反応温度及び反応時間は出発物質及
び用いる塩基等によって異なり特に限定はないが、副反
応を抑制するために、通常は０℃乃至150℃で、10分乃
至10時間である。

アミノ基の保護基が、アラルキル基又はアラルキルオキ
シカルボニル基である場合には、白金若しくはパラジウ
ム炭素のような触媒を使用して、常温で接触還元を行な
い、除去する方法又は酸化剤を用いて除去する方法が好
適である。

還元による除去において使用される溶媒としては本反応
に関与しないものであれば特に限定はないが、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール
類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンのようなエーテル類、トルエン、ベンゼン、キシレン
のような芳香族炭化水素類、ヘキサン、シクロヘキサン
のような脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸プロピル
のようなエステル類、酢酸のような脂肪酸類又はこれら
の有機溶媒と水との混合溶媒が好適である。

使用される触媒としては、通常、接触還元反応に使用さ
れるものであれば、特に限定はないが、好適にはパラジ
ウム炭素、ラネーニッケル、酸化白金、白金黒、ロジウ
ム−酸化アルミニウム、トリフェニルホスフィン−塩化
ロジウム、パラジウム−硫酸バリウムが用いられる。

圧力は、特に限定はないが、通常１乃至10気圧で行なわ
れる。

反応温度及び反応時間は、出発物質及び触媒の種類等に
より異なるが、通常、０℃乃至100℃で、５分乃至24時
間実施される。

酸化による除去において使用される溶媒としては本反応
に関与しないものであれば特に限定はないが、好適に
は、含水有機溶媒である。このような有機溶媒として好
適には、アセトンのようなケトン類、メチレンクロリ
ド、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化
水素類、アセトニトリルのようなニトリル類、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ
ーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類
及びジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類を挙
げることができる。

使用される酸化剤としては、通常、酸化に使用される化
合物であれば特に限定はないが、好適には過硫酸カリウ
ム、過硫酸ナトリウム、アンモニウムセリウムナイトレ
イト（CAN）、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−ｐ−ベ
ンゾキノン（DDQ）が用いられる。

反応温度及び反応時間は、出発物質及び触媒の種類等に
より異なるが、通常、０℃乃至150℃で、10分乃至24時
間実施される。

アミノ基の保護基がアルケニルオキシカルボニル基であ
る場合は、通常前記アミノ基の保護基が脂肪族アシル
基、芳香族アシル基又は低級アルコキシカルボニル基で
ある場合の除去反応の条件と同様にして塩基と処理する
ことにより脱離させることができる。尚、アリルオキシ
カルボニルの場合は、特にパラジウム及びトリフェニル
ホスフィン若しくはニッケルテトラカルボニルを使用し
て除去する方法が簡便で、副反応が少なく実施すること
ができる。

尚、上記のようなアミノ基の保護基を除去する操作によ
って、水酸基の保護基が同時に除去されることもある。

上記の水酸基の保護基の除去反応及びアミノ基の保護基
の除去反応は、順不同で希望する除去反応を順次実施す
ることができる。

水酸基の保護・再保護、置換並びに／或いはアミノ基の
保護、置換は、第６工程と同様にして実施される。

反応終了後、本本願発明化合物（IX）は常法に従って、
反応混合物から採取される。例えば、反応混合物に水と
混和しない有機溶媒を加え、水洗後、溶剤を留去するこ
とによって得られる。得られた目的化合物は必要なら
ば、常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ
ー等によって更に精製できる。

第８工程は、一般式（VIII）を有する化合物をリチウム
化合物又は常法に従って塩基と反応させ、ラクタム環を
開環し、所望により、第７工程の所望の工程を同様に実
施又は／及び常法に従ってカルボキシ基をアミド化又は
チオエステル化［酸ハライドとした後、相当する求核試
薬と反応させる］することにより、本願発明化合物
（Ｘ）を製造する工程である。使用される溶媒として
は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するもの
であれば特に限定はないが、好適には、エーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジグ
ライムのようなエーテル類が用いられる。使用されるリ
チウム化合物としては特に限定はないが、好適にはメチ
ルリチウム、ブチルリチウム、フェニルリチウムのよう
な有機リチウム化合物があげられる。

反応温度及び反応時間は、原料化合物及び反応試薬によ
り異なるが、通常、−78℃乃至50℃で、１分乃至５時間
である。反応終了後、本願発明化合物（Ｘ）は常法に従
って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物
に水と混和しない有機溶媒を加え、水洗後、溶剤を留去
することによって得られる。得られた目的化合物は必要
ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラ
フィー等によって更に精製できる。

第９工程は、一般式（VIII）を有する化合物を、酸で処
理することにより、開環・再閉環させ、更に、所望によ
り、第７工程の所望の工程を同様に実施することによ
り、一般式（XI）を有する本願発明化合物を製造する工
程である。

使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質を
ある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適
には、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコー
ル、ベンジルアルコール、アリルアルコールのようなア
ルコール類が用いられる。

使用される酸としては、通常、酸として作用するもので
あれば特に限定はないが、好適には、塩酸、硫酸、臭化
水素酸、弗化水素酸を挙げることができる。

反応温度及び反応時間は、原料化合物及び使用する酸に
より異なるが、通常、０℃乃至100℃で、１乃至24時間
である。

反応終了後、本願発明化合物（XI）は常法に従って、反
応混合物から採取される。例えば、反応混合物に水と混
和しない有機溶媒を加え、水洗後、溶剤を留去すること
によって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、
常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。

第10工程は、一般式（XI）を有する化合物のカルボニル
基を、第４工程と同様の方法で還元剤で処理しすること
によりヒドロキシ基とし、更に、所望により、第７工程
の所望の工程を同様に実施することにより、一般式（XI
I）を有する本願発明化合物を製造する工程である。

第11工程及び第11′工程は、一般式（XI）又は（XII）
を有する化合物のカルボニル基又はヒドロキシ基を、ル
イス酸存在下、還元剤で処理し、更に、所望により、第
７工程の所望の工程を同様に実施することにより、一般
式（XIII）を有する本願発明化合物を製造する工程であ
る。

使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質を
ある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適
には、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ン、ジグライムのようなエーテル類又はベンゼン、トル
エンのような芳香族炭化水素類が用いられる。

使用される還元剤としては、通常、還元剤として作用す
るものであれば特に限定はないが、好適には、水素化リ
チウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム又は水素
化ジイソブチルアルミニウムを挙げることができる。

使用されるルイス酸としては、通常のルイス酸であれば
よいが、好適には三弗化ホウ素−エーテル、三塩化アル
ミニウムである。

反応温度及び反応時間は、原料化合物及び使用する還元
剤により異なるが、通常、−78℃乃至100℃で、10分乃
至24時間である。

反応終了後、本願発明化合物（XIII）は常法に従って、
反応混合物から採取される。例えば、反応混合物に水と
混和しない有機溶媒を加え、水洗後、溶剤を留去するこ
とによって得られる。得られた目的化合物は必要なら
ば、常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ
ー等によって更に精製できる。

第12工程は、一般式（XIV）を有する公知化合物のヒド
ロキシ基を、第６工程と同様にして保護又は置換し、一
般式（XVI）を有する化合物を製造する工程である。

尚、原料化合物（XIV）は、例えば、汐崎らの文献［M.S
hiozaki,N.Ishida,H.Maruyama and T.Hiraoka,Tetrahed
ron,39,2399-2407（1983）］に記載の方法により製造さ
れる。

第13工程は、一般式（XVI）を有する化合物を、第９工
程と同様に処理し開環させ、更に所望により、第７工程
の所望の工程を同様に実施及び／又はカルボキシ基の保
護、修飾又は保護基の除去等を行ない、本願発明化合物
であるカルボキシ誘導体（XV）を製造する工程である。

保護反応は、常法に従って実施される。

保護基の除去はその種類によって異なるが、一般にこの
分野の技術において周知の方法によって以下の様に実施
される。

カルボキシ基の保護基として、低級アルキル基を使用し
た場合には、酸又は塩基で処理することにより除去する
ことができる。酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、臭化
水素酸が用いられ、塩基としては、化合物の他の部分に
影響を与えないものであれば特に限定はないが、好適に
は炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属
炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなア
ルカリ金属水酸化物又は濃アンモニア−メタノールを用
いて実施される。尚、塩基による加水分解では異性化が
起こることがある。使用される溶媒としては通常の加水
分解反応に使用されるものであれば特に限定はなく、水
又は水とメタノール、エタノール、ｎ−プロパノールの
ようなアルコール類若しくはテトラヒドロフラン、ジオ
キサンのようなエーテル類のような有機溶媒との混合溶
媒が好適である。反応温度及び反応時間は出発物質及び
用いる塩基等によって異なり特に限定はないが、副反応
を抑制するために、通常は０℃乃至150℃で、１乃至10
時間である。

カルボキシ基の保護基がジフェニルメチル基である場合
には、通常酸性条件下で除去する。使用される反応溶媒
としてはアニソールのような芳香族炭化水素類又はメチ
レンクロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水
素類がよく、酸としてはトリフルオロ酢酸のようなフッ
素置換有機酸が用いられる。反応温度及び反応時間は出
発物質等によって異なるが、通常は室温で30分乃至10時
間である。

カルボキシ基の保護基がアラルキル基（ジフェニルメチ
ルを含む。）又はハロゲノ低級アルキル基である場合に
は、通常還元剤と接触させることにより除去することが
できる。還元剤としては、カルボキシ基の保護基がハロ
ゲノ低級アルキル基である場合には、亜鉛−酢酸が好適
であり、アラルキル基である場合には、パラジウム炭
素、白金、ラネーニッケルのような触媒を用い、接触還
元を行なうか、又は硫化カリウム、硫化ナトリウムのよ
うなアルカリ金属硫化物を用いて実施される。反応は溶
媒の存在下に行なわれ、使用される溶媒としては本反応
に関与しないものであれば特に限定はないが、メタノー
ル、エタノールのようなアルコール類；テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンのようなエーテル類；酢酸のような脂
肪酸又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒が好適であ
る。反応温度及び反応時間は出発物質及び用いる還元剤
等によって異なるが、通常は０℃乃至室温付近で、５分
乃至12時間である。

カルボキシ基の保護基がアルコキシメチル基である場合
には、通常酸で処理することにより除去することができ
る。使用される酸としては、好適には塩酸、酢酸−硫酸
又はｐ−トルエンスルホン酸−酢酸等である。反応は溶
媒の存在下に行なわれ、使用される溶媒としては本反応
に関与しないものであれば特に限定はないが、メタノー
ル、エタノールのようなアルコール類；テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンのようなエーテル類又はこれらの有機
溶媒と水との混合溶媒が好適である。反応温度及び反応
時間は出発物質及び用いる酸の種類等によって異なる
が、通常は０℃乃至50℃で、10分乃至18時間である。

又、カルボキシ基の保護基の除去を常法に従って、アン
モニア処理によって行なうと、アミド化することもでき
る。

更に、カルボキシ基を酸ハライドとして、相当する求核
試薬と反応させることにより、アミド化合物又はチオエ
ステル化合物を製造することができる 尚、所望により、常法に従って、上記生成したカルボン
酸化合物を水と酢酸エチルのような水と混和しない有機
溶媒との混合溶媒に溶かし、炭酸水素ナトリウム水溶
液、炭酸カリウム水溶液のようなアルカリ金属炭酸塩若
しくは重炭酸塩水溶液を、０℃乃至室温下に加え、pH7
付近とし析出した沈殿を瀘取することによりアルキル金
属塩を形成することができる。

更に、このようにして製造した塩、又はカルボン酸化合
物をテトラヒドロフランのようなエーテル類又はN,N−
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサ
メチルホスホロトリアミド、トリエチルホスフェートの
ような極性溶媒類に溶解し、２当量のトリエチルアミ
ン、ジシクロヘキシルアミンのような有機塩基、ナトリ
ウムヒドリドのような水素化アルカリ金属類又は炭酸水
素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような
アルカリ金属炭酸塩若しくは重炭酸塩を反応させること
によって生成した塩を使用し、これにアセトキシメチル
クロリド、プロピオニルオキシメチルブロミドのような
脂肪族アシルオキシメチルハライド類、１−メトキシカ
ルボニルオキシエチルクロリド、１−エトキシカルボニ
ルオキシエチルイオダイドのような１−低級アルコキシ
カルボニルオキシエチルハライド類、フタリジルハライ
ド類又は（２−オキソ−５−メチル−1,3−ジオキソレ
ン−４−イル）メチルハライド類を反応させることによ
り、生体内で加水分解されやすいカルボキシ基の保護基
で再び保護されたエステル体を製造することができる。
反応溶媒は反応を阻害するものでなければ特に限定はな
いが、好適には上記極性溶媒を使用する。反応温度及び
反応時間は出発物質、溶媒及び反応試薬の種類によって
異なるが、通常０℃乃至100℃の範囲で、0.5乃至10時間
反応させる。

尚、上記のようなカルボキシ基の保護基を除去する操作
によって、水酸基、R⁶基におけるメルカプト基及び／又
はアミノ基の保護基が同時に除去されることもある。

上記のカルボキシ基の保護基の除去反応、水酸基の保護
基の除去反応、メルカプト基の保護基の除去反応及びア
ミノ基の保護基の除去反応は、順不同で希望する除去反
応を順次実施することができる。

第14工程は、第13工程と同様の工程であり、一般式（XI
V）を有する化合物を、第９工程と同様に処理し、開環
した本願発明化合物であるカルボキシ誘導体（XV）を製
造する工程である。

第15工程は、一般式（XVI）を有する化合物を、第７工
程と同様に処理し開環させ、本願発明化合物（XVII）を
製造する工程である。

ところで、本願発明化合物は不斉炭素を有するため、そ
の各々の炭素につき立体異性が存在するが、このような
化合物は、以下に示す［製法５〜８］における（III-1
〜４）を出発物質として用いて上記の工程を実施するこ
とにより、相当するすべての異性体を製造することがで
きる。

尚、［製法８］においては、エポキシの配位を省略して
記載したが、各々選択的に製造することのできる各種エ
ポキシ異性体を用い、製法１、５、６及び７に準じて相
当する本願発明化合物が製造できる。

［製法５］ ［製法６］ ［製法７］ ［製法８］ 上記式中、R¹、R²、R³、R⁸、R¹⁴及びR¹⁵は前記と同意義
を示す。

本願発明の原料化合物である（III,III-1〜４）、は、
文献公知の方法により以下に示すように立体選択的に製
造できる。例えば、化合物（XIX）は、田中等の方法
［A.Tanaka,S.Otsuka and K.Yamasita,Agric.Biol.Che
m.,48（８）,2135（1984）］に従って製造できる。

（効果） 本発明の新規な２−アミノ−３−ホモ糖誘導体は、抗菌
作用を有し、且つ、毒性もないので、治療剤として有用
である。

本発明の化合物（Ｉ）の投与形態としては、例えば、錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等に
よる経口投与又は注射剤若しくは坐剤等による非経口投
与を挙げることができる。これらの製剤は、賦形剤、結
合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味矯臭剤等の添加剤
を用いて周知の方法で製造される。その使用量は症状、
年齢等により異なるが、１日1-500mg/kg体重を通常成人
に対して、１日１回又は数回に分けて投与することがで
きる。

以下に、実施例をあげて本発明を更に具体的に説明す
る。

実施例１ ４、５−Ｏ−イソプロピリデン−２、３−エポキシペン
タノイックアシッド ジメチルテチン酸 臭化水素塩（40.2g,0.2mol）のジメ
チルスルホキシド（500ml）溶液に、水素化ナトリウム
（55％鉱油分散、25.8g,0.6mol）を氷冷下20℃以下に温
度を保ちながら、攪拌しつつ窒素ガス中で加えた。更に
1.5-2時間、室温25℃で反応させると、ジメチルテチン
アニオンが析出してきた。ここに、２、３−Ｏ−イソプ
ロピリデン−α−Ｄ−グリセルアルデヒドと酢酸の混合
物（2:1、21.4g）のジメチルスルホキシド（100ml）溶
液を氷冷下攪拌しつつ滴下した。混合物を室温で20時間
反応させ、氷1.5kgにあける。溶液をエーテルで洗い、
水層は１規定塩酸500mlで酸性とした。酢酸エチルで抽
出し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、瀘過後、溶
媒を減圧下濃縮すると、18.1gの油状の目的物が得られ
た。この化合物はエポキシドの立体配位の異なる2.6:1
の混合物であった。

実施例２ Ｎ−（ビス−カルボエトキシ）メチル−Ｎ−２、４−ジ
メトキシベンジル−４、５−Ｏ−イソプロピリデン−
２、３−エポキシペンタノアミド 実施例１の化合物（3.45g,18.3mmol）とＮ−２、４−ジ
メトキシベンジル−Ｎ−（ビスカルボエトキシ）メチル
（5.96g,18.3mmol）のメチレンクロリド（30ml）溶液に
ジシクロヘキシルカルボジイミド4g（19.3mmol）を加え
た。１時間攪拌した後、生成するジシクロヘキシルカル
ボジイミド・１水を瀘去し、瀘液は濃縮した後にカラム
クロマトグラフィーにて精製すると3.78g（41.6％）が
得られた。

赤外吸収スペクトル ν_max（フィルム） 1750（shoulder）,1740,1668,1610,1587cm-1 マススペクトル m/z:495（M⁺） 元素分析値（C₂₄H₃₃O₁₀Nとして） 計算値:C:58.17,H:6.71,N:2.83 実測値:C:57.89,H:6.80,N:2.91 実施例３ （1R,2S,5R）−６−（2,4−ジメトキシベンジル）−５
−エトキシカルボニル−２−［（Ｒ）−１、２−Ｏ−イ
ソプロピリデンエチル］−４、７−ジオキソ−３−オキ
サ−６−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン 実施例２の化合物4.96g（10mmol）をベンゼン500mlに溶
解し、共沸し100mlのベンゼンを除き、これに１、８−
ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデ−７−セン200mgを加
え、生成するエタノールをベンゼンと共沸しつつ、20分
間で150ml留去した。冷却後、酢酸エチルにて希釈し、
希塩酸、水、食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて
乾燥すた。濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーを行ない（溶出液：酢酸エチル−シクロヘキサン（1:
1））、2.35gの目的物を得た。

赤外吸収スペクトル ν_max（フィルム） 1770、1740（shoulder）,1613,1590cm-1 NMRスペクトル（60MHz）（CDCl₃） δ 1.25（3H,t,J＝7.0Hz）,1.36（3H,s）,1.43（3H,s）,3.
80（6H,s）,3.9-4.6（9H,m）,6.3-6.5（2H,m）,7.15（1
H,d,J＝9.0Hz） 実施例４ （1R,2S,4RS,5S）−６−（２、４−ジメトキシベンジ
ル）−２−［（Ｒ）−１、２−Ｏ−イソプロピリデンエ
チル］−５−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−７
−オキソ−３−オキサ−６−アザビシクロ［3.2.0］ヘ
プタン 実施例３の化合物3.58gをメタノール80mlに溶解し、−4
0℃に冷却する。クロマト用シリカゲル粉を50mg加え、
水素化ホウ素ナトリウム650mgの粉末を一気に攪拌しつ
つ加えると発泡しつつ水素化ホウ素ナトリウムが溶解し
た。15分後、この温度で酢酸2.5mlを加え、過剰の水素
化ホウ素ナトリウムを分解した。酢酸エチルにて希釈
し、炭酸水素ナトリウム水、食塩水で洗い、硫酸マグネ
シウムにて乾燥した。瀘過、濃縮後シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにて精製し、油状物3.51gの目的物が
得られた。

赤外吸収スペクトル ν_max（フィルム） 3380,1760（shoulder）,1750-1730,1610,1588cm-1 実施例５ （1R,2S,4S,5S）−６−（２、４−ジメトキシベンジ
ル）−２−［（Ｒ ）−１、２−Ｏ−イソプロピリデン
エチル］−４−ヒドロキシ−７−オキソ−３−オキサ−
６−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン 実施例４の化合物1.83gをピリジン20ml、水1mlに溶解し
１、８−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデ−７−セン300
mgを加え、45分間還流した。減圧下濃縮しシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにて精製した。酢酸エチル−シ
クロヘキサン（2:1）にて溶出し、目的化合物1.15gの結
晶を得た。

融点 172-173℃ 赤外吸収スペクトル ν_max（ヌジョール） 3320,1715,1612,1590cm-1 ［α］_D ²⁴ −10.5°（C 1.61,クロロホルム） マススペクトル m/z:379（M⁺）,364,321,279,250,193,
166,151,121,101 元素分析値（C₁₉H₂₅O₇Nとして） 計算値:C:60.14,H:6.64,N:3.69 実測値:C:59.86,H:6.56,N:3.72 NMRスペクトル（60MHz）（CDCl₃） δ 1.36（3H,s）,1.42（3H,s）,3.10（1H,d,J＝2.0Hz）,3.
4-4.6（14H,m）,5.17（1H,d,J＝2.0Hz）,6.3-6.6（2H,
m）,7.12（1H,d,J＝9.0Hz） 実施例６ （1R,2S,4RS,5S）−６−（２、４−ジメトキシベンジ
ル）−２−［１、２−Ｏ−イソプロピリデンエチル］−
４−メトキシ−７−オキソ−３−オキサ−６−アザビシ
クロ［3.2.0］ヘプタン 実施例５の化合物379mgをジメチルホルムアミド−沃化
メチル（1:1、10ml）に溶解し、酸化銀700mgを加え、４
時間、室温にて攪拌した。酢酸エチルにて希釈した後、
酸化銀を瀘去し、有機層を水、食塩水にて洗浄した。濃
縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し
た。酢酸エチル−シクロヘキサンにて溶出し、目的化合
物340mgを得た。

赤外吸収スペクトル ν_max（フィルム） 1748,1610,1588cm-1 マススペクトル m/z:393（M⁺） 実施例７ メチル ２、３−ジデオキシ−２−（２、４−ジメトキ
シベンジルアミノ）−３−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−
５、６−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−マンノフラノ
シド メチル ２、３−ジデオキシ−２−（２、４−ジメトキ
シベンジルアミノ）−３−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−
５、６−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−マンノフラノ
シド 実施例６の化合物200mgのテトラヒドロフラン4ml溶液に
氷冷下60mgの水素化リチウムアルミニウムを加え、40分
間攪拌した。酢酸にて過剰の水素化リチウムアルミニウ
ムを分解し、酢酸エチルにて希釈し、炭酸水素ナトリウ
ム水、食塩水で洗い、硫酸マグネシウムにて乾燥した。
瀘過、濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて
精製した。シクロヘキサン−酢酸エチル（1:4）にて溶
出すると、Rf値の高いα−異性体136mg,Rf値の低いβ−
異性体34mgが得られた。

［α−異性体］ 赤外吸収スペクトル ν_max（フィルム） 3500-3300,1610,1588cm-1 マススペクトル m/z:397（M⁺） NMRスペクトル（60MHz）（CDCl₃） δ 1.34（3H,s）,1.39（3H,s）,2.64（1H,m）,2.78（2H,s,
OH及びNH）,3.7-4.3（14H,m）,4.76（1H,d,J＝2.5Hz）,
6.3-6.5（2H,m）,7.10（1H,d,J＝8.5Hz） ［β−異性体］ 赤外吸収スペクトル ν_max（フィルム） 3500-3300,1612,1590cm-1 マススペクトル m/z:397（M⁺） 実施例８ メチル ２、３−ジデオキシ−２−アミノ−３−Ｃ−
（ヒドロキシメチル）−５、６−Ｏ−イソプロピリデン
−α−Ｄ−マンノフラノシド 実施例７のα−異性体143mgをエタノール8mlに溶解し、
10％パラジウム炭素500mlを加え、室温、一気圧で５時
間加水素分解した。触媒を瀘去し、濃縮し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーにて精製した。メタノール−
酢酸エチル（1:9）にて溶出すると、目的化合物43mgを
得た。

赤外吸収スペクトル ν_max（フィルム） 3360（broad）cm-1 マススペクトル m/z:248（M⁺＋１） NMRスペクトル（60MHz）（CDCl₃） δ 1.35（3H,s）,1.41（3H,s）,2.17（3H,broad,）,2.64
（1H,quintuplet,J＝6.5Hz）,3.35（3H,s）,3.50（1H,b
d,J＝6.5Hz）,3.7-4.4（6H,m）,4.65（1H,d,J＝1.5Hz） 実施例９ メチル ２、３−ジデオキシ−２−ベンゾイルアミド−
３−Ｃ−ヒドロキシメチル−５、６−Ｏ−イソプロピリ
デン−α−Ｄ−マンノフラノシド 実施例８の化合物37mgをテトラヒドロフラン2mlに溶解
し、トリエチルアミン50mgとベンゾイルクロリド25mgを
攪拌しつつ加えた。15分後、酢酸エチルにて希釈し、炭
酸水素ナトリウム水、食塩水で洗い、硫酸マグネシウム
にて乾燥した。瀘過、濃縮後シリカゲル薄層カラムクロ
マトグラフィーにて精製すると、目的化合物51mgを得
た。

赤外吸収スペクトル ν_max（フィルム） 3350,1640cm-1 実施例10 メチル ２、３−ジデオキシ−２−ベンゾイルアミド−
３−Ｃ−（アセトキシメチル）−５、６−Ｏ−イソプロ
ピリデン−α−Ｄ−マンノフラノシド 実施例９の化合物29mgをピリジン−無水酢酸（2:1）に
てアセチル化すると定量的に目的化合物が得られた。

融点 120-121℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン、1:9） 赤外吸収スペクトル ν_max（ヌジョール） 3360,1737,1640cm-1 マススペクトル m/z:378（M⁺−15）,362,345,333,304,
292,232,173 ［α］_D＋48.9° （C 1.125,エタノール） NMRスペクトル（270MHz）（CDCl₃） δ 1.37（3H,s）,1.41（3H,s）,2.04（3H,s）,3.19（1H,
m）,3.38（3H,s）,3.86（1H,dd,J＝6.6,8.4Hz）,4.13
（1H,dd,J＝7.1,8.6Hz）,4.28（1H,dd,J＝5.5,8.4Hz）,
4.41-4.34（2H,m）,4.50（1H,dd,J＝8.1,11.7Hz）,4.79
（1H,ddd,J＝1.0,6.4,8.8Hz）,4.84（1H,d,J＝1.0Hz）,
7.08（1H,d,J＝8.8Hz）,7.54-7.40（3H,m）,7.80-7.77
（2H,m） 元素分析値（C₂₀H₂₇O₇Nとして） 計算値:C:61.05,H:6.92,N:3.56 実測値:C:61.22,H:7.13,N:3.59 実施例11 メチル ２、３−ジデオキシ−２−アセチル−３−Ｃ−
（２、４−ジメトキシベンジルアミノ）−５、６−Ｏ−
イソプロピリデン−α−Ｄ−マンノフラノシド 実施例６の化合物393.4mgをテトラヒドロフラン10mlに
溶解し、−78℃、窒素気流下、メチルリチウムのエーテ
ル溶液（1.4M,1.5ml）をテトラヒドロフラン2mlに希釈
して滴下した。15分後酢酸にてメチルリチウムを分解し
た。酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水、食塩
水で洗い、硫酸マグネシウムにて乾燥した。瀘過、濃縮
後シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。
シクロヘキサン−酢酸エチル（1:1）にて溶出すると、
目的化合物176mgを得た。尚、α、β−混合物が106mg得
られ、更に次の分画からβ−異性体29mgが得られた。

［α−異性体］ マススペクトル m/z:409（M⁺） ［β−異性体］ マススペクトル m/z:409（M⁺） 実施例12 メチル ２、３−ジデオキシ−２−［（Ｎ−２、４−ジ
メトキシベンジル）ベンゾイルアミド］−３−Ｃ−アセ
チル−５、６−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−マンノ
フラノシド 実施例11のα−異性体82mgをテトラヒドロフラン2mlに
溶解し、トリエチルアミン50mgとベンゾイルクロリド30
mgを攪拌しつつ加えた。20分後、そのまま瀘過、濃縮後
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。シ
クロヘキサン−酢酸エチル（3:2）にて溶出すると、目
的化合物76mgが得られた。

融点 143-146℃（酢酸エチル−シクロヘキサン） 赤外吸収スペクトル ν_max（ヌジョール） 1705,1625,1607,1588,1205cm-1 マススペクトル m/z:513（M⁺）,495,481,436,408,350,
322,270,188,151 ［α］_D ²⁵＋140.03° （C 1.21,クロロホルム） NMRスペクトル（270MHz）（CDCl₃） δ 1.31（3H,s）,1.43（3H,s）,2.37（3H,s）,2.96（3H,
s）,3.67（3H,s）,3.81（3H,s）,3.91-3.87（1H,m）,4.
18-4.06（3H,m）,4.36（1H,bs）,4.51（2H,s）,4.95（1
H,dd,J＝2.9,7.4Hz）,5.05（1H,d,J＝2.9Hz）,6.36（1
H,d,J＝2.3Hz）,6.51（1H,dd,J＝2.3,8.4Hz）,7.11（1
H,d,J＝8.4Hz）,7.31-7.23（5H,m） 元素分析値（C₂₈H₃₅O₈Nとして） 計算値:C:65.48,H:6.87,N:2.73 実測値:C:65.15,H:6.86,N:2.76 実施例13 （1S,3S,4S,5R,8R）−３−メトキシ−４−（２、４−ジ
メトキシベンジルアミノ）−８−（ヒドロキシメチル）
−２、７−ジオキサ−５−オキソビシクロ［3.3.0］オ
クタン 実施例６の化合物67mgを乾燥メタノール2mlと塩酸の２
規定メタノール溶液0.17ml（２当量の塩酸）を加え、1.
5時間還流させた。減圧下濃縮し残る油状物を4mlメチレ
ンクロリドに溶解し、炭酸水素ナトリウム200mgを加
え、室温で30分間激しく攪拌した。シリカゲル薄層クロ
マトグラフィーにて精製した。酢酸エチルにて展開し、
目的化合物47mgを得た。

マススペクトル m/z:354（M⁺＋１）、353（M⁺）,352
（M⁺−１）,322,166,151,121 赤外吸収スペクトル ν_max（フィルム） 3500-3200,1760（broad）,1612,1588cm-1 NMRスペクトル（60MHz）（CDCl₃） δ 2.8（2H,b）,3.2-3.6（5H,m）,3.70-3.85（10H,m）,4.4
-4.9（3H,m）,6.3-6.5（2H,m）,7.11（1H,d,J＝9.0Hz） 実施例14 （1S,3S,4S,5R,8R）−３−メトキシ−４−（２、４−ジ
メトキシベンジルアミノ）−８−［（メトキシジメチ
ル）メチルオキシメチル］−２、７−ジオキサ−６−オ
キソビシクロ［3.3.0］オクタン 実施例13の化合物20mgをジメチルホルムアミド0.5mlと
２、２−ジメトキシプロパン1mlに溶解し、ピリジニウ
ム ｐ−トルエンスルホネート5mgを加え、1.5時間還流
させた。減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにて精製した。シクロヘキサン−酢酸エチル（1:
1）にて溶出し、目的化合物15mgが油状物質として得ら
れた。

赤外吸収スペクトル ν_max（フィルム） 1763,1612,1588cm-1 マススペクトル m/z:426（M⁺＋１）、394352,323,29
3、275、204、166、151、121、91、73、43 NMRスペクトル（400MHz）（CDCl₃） δ 1.28（3H,s）,1.30（3H,s）,1.92（1H,b）,3.16（3H,
s）,3.37（3H,s）,3.37（1H,dd,J＝8.0-9.0,6.0-7.0H
z）,3.47（1H,dd,J＝8.8,1.0Hz）,3.52（1H,dd,J＝10.
7,1.9Hz）,3.73（1H,dd,J＝10.7,2.4Hz）,3.78（3H,
s）,3.83（3H,s）,3.87,3.70（2H,AB-q,J＝13.6Hz）,4.
68（1H,t,J＝1.9-2.4Hz）,4.72（1H,d,J＝6.8Hz）,4.90
（1H,bs）,6.43（1H,dd,J＝2.4,8.3Hz）,6.45（1H,d,J
＝2.4Hz）,7.13（1H,d,J＝8.3Hz） 実施例15 （1R,2S,4R,5S）−６−（２、４−ジメトキシベンジ
ル）−２−メチル−４−ベンジルオキシ−７−オキソ−
３−オキサ−６−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン ベンジルアルコールに塩酸を飽和させた溶液に氷冷下粉
末状の文献公知の化合物である（1R,2S,4R,5S）−６−
（２、４−ジメトキシベンジル）−２−メチル−４−ヒ
ドロキシ−７−オキソ−３−オキサ−６−アザビシクロ
［3.2.0］ヘプタン500mgを加え攪拌すると結晶が溶解し
た。０−５℃の冷蔵庫内に一夜放置した。酢酸エチルに
て希釈し、炭酸水素ナトリウム水で洗い、硫酸マグネシ
ウムにて乾燥した。瀘過、濃縮した後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにて精製する。酢酸エチル−シク
ロヘキサン（1:2）にて溶出し、目的化合物454mgの結晶
を得た。更に、実施例17の化合物のβ−異性体65mgが得
られた。

赤外吸収スペクトル ν_max（フィルム） 1750,1610,1586cm-1 NMRスペクトル（60MHz）（CDCl₃） δ 1.30（3H,d,J＝6.0Hz）,3.38（1H,dd,J＝0.5,4.0Hz）,
3.71（3H,s）,3.80（3H,s）,4.02（1H,d,J＝4.0Hz）,4.
11,4.40（2H,AB-q,J＝14.0Hz）,4.39,4.71（2H,AB-q,J
＝12.0Hz）,4.60（1H,dq,J＝0.5,6.0Hz）,4.93（1H,
s）,6.38-6.53（2H,m）,7.12（1H,d,J＝9.0Hz）,7.33
（5H,s） 実施例16 ベンジル ２、３、５−トリデオキシ−２−（２、４−
ジメトキシベンジルアミノ）−３−Ｃ−（ヒドロキシメ
チル）−β−Ｄ−リボフラノシド 実施例15の化合物38mgのテトラヒドロフラン2ml溶液に
氷冷下10mgの水素化リチウムアルミニウムを加え、室温
で一夜攪拌した。酢酸にて過剰の水素化リチウムアルミ
ニウムを分解し、酢酸エチルにて希釈し、炭酸水素ナト
リウム水で洗い、硫酸マグネシウムにて乾燥した。瀘
過、濃縮後シリカゲル薄層クロマトグラフィーにて精製
した。シクロヘキサン−酢酸エチル（1:1）にて展開す
ると、目的化合物16mgを得た。

融点 73-78℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン） ［綿状晶］ 赤外吸収スペクトル ν_max（フィルム） 3350（broad）,1610,1585cm-1 マススペクトル m/z:387（M⁺） NMRスペクトル（60MHz）（CDCl₃） δ 1.32（3H,d,J＝6.0Hz）,2.16（1H,m）,2.90（2H,bs）,
3.37（1H,d,J＝6.0Hz）,3.5-4.0（10H,m）,4.1-4.3（1
H,m）,4.38,4.75（2H,AB-q,J＝12.0Hz）,4.79（1H,s）,
6.3-6.4（2H,m）,7.09（1H,d,J＝9.0Hz）,7.33（5H,s） 実施例17 ベンジル ２、３、５−トリデオキシ−２−（２、４−
ジメトキシベンジルアミノ）−３−Ｃ−（ベンジルオキ
シカルボニル）−β−Ｄ−リボフラノシド 粉末状の文献公知の化合物である（1R,2S,4R,5S）−６
−（２、４−ジメトキシベンジル）−２−メチル−４−
ヒドロキシ−７−オキソ−３−オキサ−６−アザビシク
ロ［3.2.0］ヘプタン500mg又は実施例15の化合物をベン
ジルアルコールに塩酸を飽和させた溶液に氷冷下溶解
し、室温で一夜放置した。酢酸エチルにて希釈し、炭酸
水素ナトリウム水で洗い、硫酸マグネシウムにて乾燥し
た。瀘過、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにて精製した。酢酸エチル−シクロヘキサン（1:
2）にて溶出し、目的化合物507mgを得た。又、次の分画
からα−異性体311mgが得られた。

［β−異性体］ 赤外吸収スペクトル ν_max（フィルム） 3330,1730,1610,1585cm-1 マススペクトル m/z:491（M⁺）,400,354,220,206,167,
151,121,91 元素分析値（C₂₉H₃₃O₆Nとして） 計算値:C:70.85,H:6.77,N:2.85 実測値:C:70.75,H:7.00,N:2.80 NMRスペクトル（60MHz）（CDCl₃） δ 1.34（3H,d,J＝6.5Hz）,1.83（1H,s）,3.12（1H,dd,J＝
6.0,9.0Hz）,3.52（1H,d,J＝6.0Hz）,3.68（3H,s）,3.7
4（3H,s）,3.68-3.74（2H,m）,4.35,4.72（2H,AB-q,J＝
12.0Hz）,4.4-4.8（1H,m）,4.89（1H,s）,5.13（2H,
s）,6.25-6.4（2H,m）,7.05（1H,d,J＝9.0Hz）,7.28（5
H,s）,7.30（5H,s） ［α−異性体］ 赤外吸収スペクトル ν_max（フィルム） 3350,1730,1613,1588cm-1 マススペクトル m/z:491（M⁺）,400,354,220,206,167,
151,121,91 NMRスペクトル（60MHz）（CDCl₃） δ 1.27（3H,d,J＝6.0Hz）,2.10（1H,s）,2.82（1H,dd,J＝
7.0,10.0Hz）,3.58（1H,dd,J＝7.0,4.0Hz）,3.59（3H,
s）,3.68（2H,s）,3.78（3H,s）,4.30,4.73（2H,AB-q,J
＝12.0Hz）,4.52（1H,m）,4.88（1H,d,J＝4.0Hz）,5.11
（2H,s）,6.2-6.5（2H,m）,7.06（1H,d,J＝9.0Hz）,7.3
2（10H,s） 実施例18 ベンジル ２、３、５−トリデオキシ−２−アミノ−３
−Ｃ−ベンジルオキシカルボニル−β−Ｄ−リボフラノ
シド 実施例17の化合物453mgをアセトン12mlに溶解しこれに
セリックアンモニウムナイトライト1.5gの水8mlの水溶
液を加えた。５分間攪拌した後、酢酸エチルで希釈し、
炭酸水素ナトリウム水で洗い、硫酸マグネシウムにて乾
燥した。瀘過、濃縮した後、残る油状物をアセトン5ml
に溶解し、１規定塩酸5mlを加え、３時間攪拌した。ア
セトンを減圧下留去し水6mlを加えエーテルにて洗い、
残った水層を炭酸水素ナトリウムでアルカリ性とした。
酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。
瀘過、濃縮すると、目的化合物144mgが得られた。

赤外吸収スペクトル ν_max（フィルム） 1733cm-1 マススペクトル m/z:341（M⁺）,234,218,204,186,114 NMRスペクトル（60MHz）（CDCl₃） δ 1.30（2H,bs）,1.39（3H,d,J＝6.0Hz）,3.13（1H,dd,J
＝5.5,9.0Hz）,3.69（1H,d,J＝5.5Hz）,4.43,4.78（2H,
AB-q,J＝12.0Hz）,4.4-4.9（1H,m）,4.85（1H,s）,5.18
（2H,s）,7.34（5H,s）,7.36（5H,s） 実施例19 ベンジル ２、３、５−トリデオキシ−２−アミノ−３
−Ｃ−ベンジルオキシカルボニル−α−Ｄ−リボフラノ
シド 実施例17のα−異性体600mgを実施例18と同様に処理す
ると目的化合物320mgを得た。NMRスペクトル（60MHz）
（CDCl₃） δ 1.30（3H,d,J＝6.0Hz）,1.52（2H,s）,2.75（1H,dd,J＝
8.0,9.5Hz）,3.84（1H,dd,J＝4.5,9.5Hz）,4.49,4.84
（2H,AB-q,J＝11.5Hz）,4.66（1H,dq,J＝6.0,8.0Hz）,
5.05（1H,d,J＝4.5Hz）,5.15（2H,s）,7.35（10H,s） 実施例20 ベンジル ２、３、５−トリデオキシ−２−アセトアミ
ド−３−Ｃ−（ベンジルオキシカルボニル）−β−Ｄ−
リボフラノシド 実施例18の化合物を常法に従い、無水酢酸−ピリジン
（1:2）にてアセチル化し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて精製すると、定量的に目的化合物が得ら
れた。

融点 144-145℃ （酢酸エチル−シクロヘキサン） 赤外吸収スペクトル ν_max（ヌジョール） 3270,1728,1652cm-1 マススペクトル m/z:383（M⁺）,368,324、292,277,24
6,204,188 ［α］_D ²⁴−74.4°（Ｃ＝1.03,エタノール） NMRスペクトル（60MHz）（CDCl₃） δ 1.37（3H,d,J＝6.0Hz）,1.83（3H,s）,3.28（1H,dd,J＝
6.0,9.0Hz）,4.45,4.75（2H,AB-q,J＝12.0Hz）,4.66（1
H,d,J＝6.0Hz）,4.4-4.8（1H,m）,4.96（1H,s）,5.12
（2H,s）,5.91（1H,bs）,7.34（5H,s）,7.37（5H,s） 実施例21 ベンジル ２、３、５−トリデオキシ−２−アミノ−３
−Ｃ−カルボキシ−α−Ｄ−リボフラノシド 実施例19の化合物27mgのエタノール2ml溶液に0.1規定水
酸化ナトリウム1mlを加え、室温にて一夜放置した。１
規定塩酸0.2mlを加え、減圧下濃縮した。エタノール1ml
を加え、塩酸塩を溶解し、塩化ナトリウムを瀘去した。
瀘液にトリエチルアミン30mgを加え、減圧下濃縮した。
メチレンクロリド2mlを加え、トリエチルアミンの塩酸
塩を溶解した。残った不溶物をデカンテーションにより
得た。デカンテーションを数回繰り返すと、粉状の目的
化合物8mgが得られた。

NMRスペクトル（60MHz）（D₂O） δ 1.33（3H,d,J＝6.0Hz）,2.73（1H,dd,J＝7.5,9.0Hz）,
4.00（1H,dd,J＝5.0,9.0Hz）,4.2-4.7（1H,m）,4.53,4.
79（2H,AB-q,J＝12.0Hz）,5.37（1H,d,J＝5.0Hz）,7.39
（5H,s）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｈ 15/18 // Ａ６１Ｋ 31/34 ＡＤＺ 31/395 31/70

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 ［式中、R¹は、水素原子、下記（水酸基保護基群）から
   選択された水酸基の保護基、下記（水酸基置換基群）か
   ら選択された水酸基の置換基を示し、R²又はR³は同一又
   は異なって、水素原子、下記（アミノ基保護基群）から
   選択されたアミノ基の保護基又は下記（アミノ基置換基
   群）から選択されたアミノ基の置換基を示し、R⁴は式−
   COR⁶（式中、R⁶は、水素原子、低級アルキル基、下記
   （水酸基保護基群）から選択された基で保護されていて
   もよい水酸基、下記（水酸基置換基群）から選択された
   基で置換された水酸基、下記（メルカプト保護群）から
   選択された基で保護されていてもよいメルカプト基、下
   記（メルカプト置換基群）より選択された基で置換され
   たメルカプト基又は一般式−NR²R³を示す。）又は式−C
   H₂OR¹（式中、R¹は、前記と同意義を示す。）を示し、R
   ⁵は、水素原子、低級アルキル基、アリール基、アリル
   基、ビニル基又は （式中、R⁸は、R¹と同様の基を示し、R⁷は下記（ジオー
   ル保護基群）から選択されたジオールの保護基を示
   す。）を示し、又は、R⁴、R⁵は一緒になって、 （式中、R⁹は、R¹と同様の基を示す。）を示す。但し、
   ２位置換基NR²R³と３位置換基R⁴の配位は、シス配位を
   有する。 （水酸基保護基群） 脂肪族アシル基；アラルキル基 （水酸基置換基群） 低級アルキル基；アリル基 （アミノ基保護基群） 脂肪族アシル基；芳香族アシル基；アラルキル基 （アミノ基置換基群） 低級アルキル基；ビニル基 （メルカプト基保護基群） アルキルカルボニル基；芳香族アシル基 （メルカプト基置換基群） 低級アルキル基；アリール基 （ジオール保護基群） 低級アルキリデン基；アラルキリデン基］を有する２−
   アミノホモフラノサイド類及びその薬理学上許容される
   塩。