JPH07116200B2 - セファロスポリンの製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、次の化学式 で表わされる化合物（シン異性体）またはその塩を工業
的に高収率かつ高純度で製造する方法に関する。

［従来の技術］ 優れた抗菌スペクトルを有し、グラム陽性菌およびグラ
ム陰性菌に優れた抗菌活性を示す抗菌剤として有用な化
学式［IV］で表わされる化合物（シン異性体）およびそ
の塩並びにその製造法は、特開昭57-99592号に開示され
ている。

［発明が解決しようとする問題点］ しかしながら、これを工業的に実施するには、さらに優
れた製造方法が求められていた。

［問題を解決するための手段］ 本発明者らは、上記問題点を解決すべく鋭意研究を重ね
た結果、一般式 ［式中、Ｘはハロゲン原子を表わす。］ で表わされる化合物（シン異性体）またはその塩と化学
式 で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの反応
性誘導体とを反応させた後、脱水反応に付し、ついで、
ジオキサンで処理して化学式［III］で表わされる化合
物（シン異性体）を単離し、ついで、このものからジオ
キサンを脱離すれば、化学式［IV］で表わされる化合物
（シン異性体）またはその塩が高収率でかつ高純度に得
られること、さらに化学式［III］ で表わされるジオキサン付加化合物（シン化合物）が上
記製造法の中間体として有用であることを見出し、本発
明を完成するに至った。

以下、本発明を詳細に説明する。

式［Ｉ］、［II］、［IV］または［Ｖ］で表わされる化
合物の塩としては、従来ペニシリンおよびセファロスポ
リン系化合物の分野で周知の塩基性基または酸性基にお
ける塩が挙げられる。塩基性基における塩としては、た
とえば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸
などの鉱酸との塩；シュウ酸、コハク酸、ギ酸、トリク
ロロ酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との
塩；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸、トルエン−２−スルホン酸、トルエン−４−
スルホン酸、メシチレンスルホン酸、（2,4,6−トリメ
チルベンゼンスルホン酸）などのスルホン酸との塩が挙
げられ、また酸性基における塩としては、たとえば、ナ
トリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシ
ウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；ア
ンモニウム塩；トリエチルアミン、トリメチルアミン、
アニリン、N,N−ジメチルアニリン、ピリジン、ジシク
ロヘキシルアミンなどの含窒素有機塩基との塩が挙げら
れる。

つぎに、本発明方法の実施態様について説明する。この
発明の製造法を示せば、つぎの通りである。

なお、式中、Ｘはハロゲン原子を表わす。

（１）アシル化 化学式［Ｖ］で表わされる化合物（シン異性体）または
その塩は、一般式［Ｉ］で表わされる化合物（シン異性
体）またはその塩と化学式［II］で表わされる化合物ま
たはその塩とを溶媒中、塩基の存在下または不存在下、
反応させることにより得ることができる。この反応に用
いられる溶媒としては、反応に悪影響を与えない限りい
かなるものでもよく、たとえば、水、アセトン、ジオキ
サン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、
塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸メチル、酢酸
エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルア
セトアミド、エチレングリコールモノメチルエーテル、
エチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルスルホ
キシド、スルホランなどの溶媒またはこれらの溶媒を二
種以上混合したものが挙げられる。この反応に用いられ
る塩基としては、アルカリ金属の水酸化物、炭酸水素塩
もしくは炭酸塩などの無機塩基またはトリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、
メチルピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ルチジン、コ
リジンなどの第三級アミンが挙げられる。また化学式
［II］で表わされる化合物はそのアミノ基および／また
はカルボキシル基における反応性誘導体として使用する
こともでき、その反応性誘導体としては、たとえば、化
学式［II］で表わされる化合物とビス（トリメチルシリ
ル）アセトアミド、トリメチルシリルアセトアミド、ト
リメチルシリルクロリドなどのシリル化合物、三塩化リ
ン、 (CH₃CH₂)₂PClなどのリン化合物または(C₄H₉)₂S_nClなど
のスズ化合物との反応により生成するシリル誘導体、リ
ン誘導体またはスズ誘導体など当該分野におけるアシル
化において繁用されるものが挙げられる。一般式［Ｉ］
で表される化合物（シン異性体）またはその塩の使用量
は、化学式［II］で表わされる化合物もしくはその塩ま
たはそれらの反応性誘導体に対して約1.0〜1.5倍モルで
ある。この反応は、通常−35℃〜25℃で、数分〜数時間
実施すればよい。

（２）脱水反応 ついで、アシル化により得られた化学式［Ｖ］で表わさ
れる化合物（シン異性体）またはその塩を、酸の存在下
または不存在下、脱水反応に付すことにより化学式［I
V］で表わされる化合物（シン異性体）またはその塩を
得ることができる。この反応は、好ましくは、溶媒中で
行われ、溶媒としては、反応に悪影響を与えない限りい
かなるものでもよく、たとえば、メタノール、エタノー
ル、アセトン、アセトニトリル、ニトロメタン、酢酸メ
チル、酢酸エチル、クロロホルム、塩化メチレン、テト
ラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジ
メチルアセトアミドなどの溶媒、これらの溶媒を二種以
上混合したものまたは水とこれらの溶媒を二種以上混合
したものが挙げられる。この反応に用いられる酸として
は、たとえば、塩酸、臭化水素酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、メシチレンスルホン酸などのプロトン酸；三弗化
硼素、塩化アルミニウム、塩化亜鉛などのルイス酸；三
弗化硼素・ジエチルエーテルなどのルイス酸の錯化合物
などが挙げられる。使用する溶媒が非水溶媒である場合
には、反応系内に適当な脱水剤、たとえば、無水硫酸マ
グネシウムまたはモレキュラーシーブなどを添加しても
よい。この反応は０℃〜30℃で、数分〜数時間実施すれ
ばよい。

（３）ジオキサン付加体の生成 化学式［IV］で表わされる化合物（シン異性体）または
その塩を、溶媒の存在下または不存在下、ジオキサンで
処理することにより化学式［III］で表わされる化合物
（シン異性体）を得ることができる。溶媒としては、特
に限定されないが、たとえば、水とアセトニトリルなど
の親水性有機溶媒との混合溶媒が挙げられる。ここで使
用されるジオキサンの量は、化学式［IV］で表わされる
化合物（シン異性体）またはその塩に対して１〜10倍モ
ルである。この処理は酸性下で行うことが好ましく、最
適にはpH2.5〜3.0である。また、この処理は15℃〜30℃
で、10分〜10時間実施すればよい。

（４）ジオキサンの脱離 化学式［III］で表わされる化合物（シン異性体）のジ
オキサンを脱離する方法としては、酸・塩基処理、溶媒
処理などを単独または組み合わせて使用する方法が挙げ
られ、具体的には、（ｉ）化学式［III］で表わされる
化合物（シン異性体）を塩基を用いて常法により塩に変
換した後、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチルな
どの有機溶媒でジオキサンを抽出除去し、pH2.5〜3.0で
アセトンを加えアセトン付加体を得、ついでこのものを
メタノールで処理する方法、（ii）化学式［III］で表
わされる化合物（シン異性体）を酸（たとえば、塩酸な
ど）−有機溶媒の系にて処理し、酸付加塩（たとえば、
塩酸塩など）とした後、このものをアルコールもしくは
含水アルコールに溶解または懸濁させ、しかる後、脱酸
剤、たとえば、トリエチルアミン、ピリジン、プロピレ
ンオキサイドと反応させる方法、（iii）酸・塩基処理
を行う方法などがある。

（ｉ）において用いられる塩基としては、アルカリ金属
の水酸化物、炭酸塩もしくは炭酸水素塩などの無機塩基
またはトリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基が挙
げられる。（ii）で用いられる有機溶媒としては、反応
に悪影響を与えない限りいかなるものでもよく、たとえ
ば、アセトン、アセトニトリル、エタノールなどが挙げ
られる。（iii）で用いられる酸としては、塩酸、硫酸
などが挙げられ、また塩基としては、（ｉ）と同様な無
機または有機の塩基が挙げられる。

つぎに、原料として用いられる一般式［Ｉ］の化合物
（シン異性体）またはその塩の製造法について説明す
る。

これらの化合物は、たとえば、つぎに示す製造法によっ
て容易に製造することができる。さらに、具体的には、
特開昭60-199894号記載の方法で製造することができ
る。

なお、式中、Ｘはハロゲン原子を表わす。

［発明の効果］ かくして、本発明の方法を実施することにより、化学式
［IV］で表わされる化合物（シン異性体）またはその塩
を工業的に高収率でかつ高純度に得ることができる。

［実施例］ つぎに、本発明を参考例および実施例を挙げて説明する
が、本発明はこれに限定されるものではない。

参考例１ （１）水330mlに亜硝酸ナトリウム38.0gおよび３−オキ
ソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステル66.1gを加え、５〜８
℃で撹拌下に4N−硫酸210mlを30分を要して滴下する。
滴下終了後、同温度で30分間反応させた後、反応液を酢
酸エチル500ml中に導入する。有機層を分取し、水500ml
で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧
下に溶媒を留去する。得られた残留物を炭酸ナトリウム
106gを含む水溶液650mlに溶解させた後、メタノール150
mlを加える。この溶液にジメチル硫酸75.7gを15〜20℃
で滴下した後、同温度で２時間反応させる。ついで、反
応液を酢酸エチル１中に導入した後、有機層を分取
し、水300mlで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を減
圧蒸留すれば、沸点80〜86℃/2mmHgを示す２−メトキシ
イミノ−３−オキソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステル（シ
ンおよびアンチ体の混合物）60.4g（収率68.9％）を得
る。

（２）２−メトキシイミノ−３−オキソチオ酪酸−Ｓ−
メチルエステル（シンおよびアンチ体の混合物）10.0g
を1,4−ジオキサン150mlに溶解させ、ピリジニウムハイ
ドロブロマイド・パーブロマイド20.1gを加えて、室温
で４時間反応させる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物に酢酸エチル100mlおよび水100mlを加え
る。有機層を分取し、５％亜硫酸水素ナトリウム水溶液
100ml、水100mlおよび飽和食塩水100mlで順次洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒
を留去すれば、４−ブロモ−２−メトキシイミノ−３−
オキソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステル（シンおよびアン
チ体の混合物）11.6g（収率80.0％）を得る。

（３）（ｉ）４−ブロモ−２−メトキシイミノ−３−オ
キソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステル（シンおよびアンチ
混合物）50.0gをアセトン250mlに溶解させ、−25〜−20
℃でチオ尿素7.5gを１時間を要して加える。同温度で２
時間反応させ、析出晶を濾取した後、アセトン50mlで洗
浄すれば、２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−２−チ
アゾリン−４−イル）−２−（シン）−メトキシイミノ
チオ酢酸−Ｓ−メチルエステルの臭化水素酸30.9g（収
率47.5％）を得る。

IR（KBr）cm^-1；ν_C=O1650 （ii）上の（ｉ）で得られた濾液を減圧下に濃縮し、得
られた残留物を酢酸エチル200mlに溶解させる。つい
で、水200mlで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。０〜５℃で乾燥塩化水素2.0gを導入し、室温で
５時間反応させた後、水100mlで２回洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物をアセトン120mlに溶解させ、−25〜−20℃
でチオ尿素3.0gを１時間を要して加える。同温度で２時
間反応させ、析出晶を濾取し、アセトン20mlで洗浄すれ
ば、２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−２−チアゾリ
ン−４−イル）−２−（シン）−メトキシイミノチオ酢
酸−Ｓ−メチルエステルの臭化水素酸塩10.1g（収率15.
5％）を得る。

IR（KBr）cm^-1；ν_C=O1650 （４）２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−２−チアゾ
リン−４−イル）−２−（シン）−メトキシイミノチオ
酢酸−Ｓ−メチルエステルの臭化水素酸塩20.0gを無水
塩化メチレン100mlに懸濁させ、０〜５℃で塩素8.6gを
含む無水塩化メチレン溶液100mlを10分を要して滴下す
る。ついで、同温度で30分間反応させた後、析出晶を濾
取し、無水塩化メチレン20mlで２回洗浄すれば、融点12
0〜122℃（分解）を示す２−（２−アミノ−４−ヒドロ
キシ−２−チアゾリン−４−イル）−２−（シン）−メ
トキシイミノ酢酸クロリドの臭化水素酸塩14.6g（収率7
5.7％）を得る。

IR（KBr）cm^-1；ν_C=O1780 実施例１ ７β−アミノ−３−［（５−メチル−2H−テトラゾール
−２−イル）メチル］−Δ³−セフェム−４−カルボン
酸10.00gを無水塩化メチレン100mlに懸濁させ、０〜５
℃でトリメチルシリルクロリド9.16gを加え、さらに、
同温度でトリエチルアミン8.53gを30分を要して滴下
し、同温度で１時間反応させる。反応液を−30℃に冷却
し、２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−２−チアゾリ
ン−４−イル）−２−（シン）−メトキシイミノ酢酸ク
ロリドの臭化水素酸塩12.87gを−30〜−20℃で10分を要
して加えた後、０〜５℃で1.5時間反応させる。つい
で、水50mlを加えて水層を分取した後、アセトニトリル
50mlを加える。炭酸ナトリウムでpH2.7に調整し、不溶
物を濾別した後、濾液にジオキサン16mlを加え、23〜27
℃で１時間、さらに18〜22℃で１時間攪拌する。得られ
た結晶を濾取すれば、融点183〜185℃（分解）を示す７
β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（５
−メチル−2H−テトラゾール−２−イル）メチル］−Δ
³−セフェム−４−カルボン酸のジオキサン付加体15.15
g（収率79.2％）を得る。

IR（KBr）cm^-1；ν_C=O1770,1675〜1610 NMR（ｄ_６‐DMSO）δ値； 2.47（3H,s,−CH₃）,3.46（2H,bs,C₂−Ｈ）,3.58（8H,
s, ）,3.86（3H,s,−OCH₃）,5.15（1H,d,J＝5Hz,C₆−Ｈ）,
5.64（2H,bs,C₃−CH₂）,5.83（1H,dd,J＝5Hz,8Hz,C₇−
Ｈ）,6.74（1H,s,チアゾールC₅−Ｈ）,7.15（3H,bs,−N
H₃ ）,9.59（1H,d,J＝8Hz,−CONH−） 実施例２ （１）７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［（５−メチル−2H−テトラゾール−２−イル）メチ
ル］−Δ³−セフェム−４−カルボン酸のジオキサン付
加体10.00gを水25mlに懸濁させ、18〜22℃で炭酸水素ナ
トリウム1.48gを10分を要して添加して溶解させる。つ
いで、塩化メチレン50mlを加えて10分間攪拌した後、水
層を分取する。再び塩化メチレン50mlを加えて10分間攪
拌した後、水層を分取する。ついで、アセトン38mlを加
えて2N−塩酸でpH5.0に調整し、活性炭500mgを添加して
10分間攪拌した後、セライト濾過する。濾滓をアセトン
7mlおよび水5mlの混合溶媒で洗浄し、濾液を23〜27℃で
2N−塩酸でpH2.7に調整した後、同温度で30分間、さら
に18〜22℃で30分間攪拌する。得られた結晶を濾過し、
50％アセトン5mlおよび水15mlで２回ずつ順次洗浄した
後乾燥すれば、融点149〜153℃（分解）を示す７β−
［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（５−メチ
ル−2H−テトラゾール−２−イル）メチル］−Δ³−セ
フェム−４−カルボン酸の1/4アセトン付加体6.86g（収
率78.9％）を得る。

IR（KBr）cm^-1；ν_C=O1770,1690〜1610 NMR（ｄ_６‐DMSO）δ値； 2.09（1.5H,s,1/4アセトン）,2.47（3H,s,−CH₃）,3.46
（2H,bs,C₂−Ｈ）,3.85（3H,s,−OCH₃）,5.15（1H,d,J
＝5Hz,C₆−Ｈ）,5.41（3H,bs,−NH₃ ）,5.64（2H,bs,C
₃−CH₂）,5.81（1H,dd,J＝5Hz,8Hz,C₇−Ｈ）,6.71（1H,
s,チアゾールC₅−Ｈ）,9.64（1H,d,J＝8Hz,−CONH−） （２）（１）で得られた７β−［（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド］−３−［（５−メチル−2H−テトラゾール−
２−イル）メチル］−Δ³−セフェム−４−カルボン酸
の1/4アセトン付加体5.00gをメタノール10mlに懸濁さ
せ、18〜22℃で１時間攪拌する。得られた結晶を濾取
し、メタノール3.8mlで洗浄した後乾燥すれば、７β−
［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（５−メチ
ル−2H−テトラゾール−２−イル）メチル］−Δ³−セ
フェム−４−カルボン酸4.00g（収率82.3％）を得る。

NMR（ｄ_６‐DMSO）δ値； 2.57（3H,s,−CH₃）,3.47（2H,bs,C₂−Ｈ）,3.86（3H,
s,−OCH₃）,5.15（1H,d,J＝5Hz,C₆−Ｈ）,5.65（2H,bs,
C₃−CH₂）,5.81（1H,dd,J＝5Hz,8Hz,C₇−Ｈ）,6.73（1
H,s,チアゾールC₅−Ｈ）,6.92（3H,bs,−NH₃ ）,9.61
（1H,d,J＝8Hz,−CONH−） 実施例３ （１）７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［（５−メチル−2H−テトラゾール−２−イル）メチ
ル］−Δ³−セフェム−４−カルボン酸のジオキサン付
加体10.00gを90％エタノール30mlに懸濁させ、23〜27℃
で濃塩酸2.1mlを加えて溶解させ、活性炭1.00gを加えて
10分間攪拌する。ついで、セライト濾過し、濾滓を90％
エタノール15mlで洗浄した後、濾液に濃塩酸2.1mlを加
えて23〜27℃で５時間攪拌する。得られた結晶を濾取
し、90％エタノール5mlで洗浄し乾燥すれば、融点156〜
158℃（分解）を示す７β−［（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド］−３−［（５−メチル−2H−テトラゾール−２
−イル）メチル］−Δ³−セフェム−４−カルボン酸の
塩酸の塩酸塩6.84g（収率75.2％）を得る。

IR（KBr）cm^-1；ν_C=O1770,1720,1680〜1620 NMR（ｄ_６‐DMSO）δ値； 2.48（3H,s,−CH₃）,3.61（2H,bs,C₂−Ｈ）,3.99（3H,
s,−OCH₃）,5.20（1H,d,J＝5Hz,C₆−Ｈ）,5.68（2H,bs,
C₃−CH₂）,5.81（1H,dd,J＝5Hz,8Hz,C₇−Ｈ）,6.41（3
H,bs,−NH₃ ）,6.97（1H,s,チアゾールC₅−Ｈ）,9.95
（1H,d,J＝8Hz,−CONH−） （２）７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［（５−メチル−2H−テトラゾール−２−イル）メチ
ル］−Δ³−セフェム−４−カルボン酸の塩酸塩5.20gを
11mlのメタノールに溶解させ、25℃でプロピレンオキサ
イド1.17gを添加した後、23〜27℃で1.5時間攪拌する。
得られた結晶を濾取し、メタノール3mlで２回洗浄し乾
燥すれば、７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−［（５−メチル−2H−テトラゾール−２−イル）メ
チル］−Δ³−セフェム−４−カルボン酸3.61g（収率7
4.7％）を得る。

なお、この化合物の物性（NMR）は、実施例２（２）で
得られたものと一致した。

実施例４ ７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（５
−メチル−2H−テトラゾール−２−イル）メチル］−Δ
³−セフェム−４−カルボン酸のジオキサン付加体3.50g
を水21mlに懸濁させ、13〜17℃で炭酸水素ナトリウム52
0mgを10分を要して加えて溶解させる。ついで、2N−塩
酸でpH2.7に調整し、同温度で10分間攪拌する。得られ
た結晶を濾取し、水5mlで２回洗浄し乾燥すれば、７β
−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（５−メ
チル−2H−テトラゾール−２−イル）メチル］−Δ³−
セフェム−４−カルボン酸2.35g（収率79.4％）を得
る。

なお、この化合物の物性（NMR）は、実施例２（２）で
得られたものと一致した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き 審査官 弘實 謙二 (56)参考文献 特開 昭57−99592（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−61388（ＪＰ，Ａ) 特開 昭52−83574（ＪＰ，Ａ)

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 ［式中、Ｘは、ハロゲン原子を表わす。］ で表わされる化合物（シン異性体）またはその塩を化学
   式 で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの反応
   性誘導体と反応させた後、脱水反応に付し、ついでジオ
   キサンで処理して化学式 で表わされるジオキサン付加化合物（シン異性体）を単
   離し、この化合物からジオキサンを脱離させることを特
   徴とするつぎの化学式 で表わされる化合物（シン異性体）またはその塩の製造
   法。