JPH0713059B2 - ４−シクロヘキシルプロリン類の製造法 - Google Patents
４−シクロヘキシルプロリン類の製造法Info
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- JPH0713059B2 JPH0713059B2 JP4124613A JP12461392A JPH0713059B2 JP H0713059 B2 JPH0713059 B2 JP H0713059B2 JP 4124613 A JP4124613 A JP 4124613A JP 12461392 A JP12461392 A JP 12461392A JP H0713059 B2 JPH0713059 B2 JP H0713059B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は４−シクロヘキシルプロ
リン類の製造法に関する。更に詳しくは本発明は、式：
リン類の製造法に関する。更に詳しくは本発明は、式：
【化５】 ［式中、ＲはＨ、低級アルキルまたはアルカリ金属、波
線はシクロヘキシル基がプロリン環に対してトランスも
しくはシスのいずれかであることを表わす］で示される
４−シクロヘキシルプロリン類［Ｉ］の製造法に関す
る。本発明の４−シクロヘキシルプロリン類［Ｉ］は、
米国特許第４,３１６,９０５号および同第４,３１６,９
０６号に開示されたようなアンギオテンシン変換酵素阻
害剤（アンギオテンシン変換酵素を阻害することによ
り、該酵素に関連する高血圧症の治療のために使用され
る）であるホスフィン酸誘導体の製造における中間体と
して有用である。
線はシクロヘキシル基がプロリン環に対してトランスも
しくはシスのいずれかであることを表わす］で示される
４−シクロヘキシルプロリン類［Ｉ］の製造法に関す
る。本発明の４−シクロヘキシルプロリン類［Ｉ］は、
米国特許第４,３１６,９０５号および同第４,３１６,９
０６号に開示されたようなアンギオテンシン変換酵素阻
害剤（アンギオテンシン変換酵素を阻害することによ
り、該酵素に関連する高血圧症の治療のために使用され
る）であるホスフィン酸誘導体の製造における中間体と
して有用である。
【０００２】
【発明の構成と効果】本発明による中間体化合物［Ｉ］
の製造法は、式：
の製造法は、式：
【化６】 ［式中、Ｒは前記と同意義、Ｑは臭素、トシルオキシま
たはメシルオキシ、Ｚは化学的に脱離させうるＮ−保護
基を表わす］で示される化合物［ＩＩ］と式： ＸＹＣuＬi ［III］ ［式中、ＸおよびＹは同一もしくは異なってＸはフェニ
ル、Ｙは低級アルキル、アリールまたはＣＮを表わす］
で示される有機銅リチウム化合物［III］、たとえば
（Ｃ6Ｈ5）2ＣuＬi（ジフェニル銅リチウム）またはＣ6
Ｈ5（ＣＮ）ＣuＬiを反応させることにより、式：
たはメシルオキシ、Ｚは化学的に脱離させうるＮ−保護
基を表わす］で示される化合物［ＩＩ］と式： ＸＹＣuＬi ［III］ ［式中、ＸおよびＹは同一もしくは異なってＸはフェニ
ル、Ｙは低級アルキル、アリールまたはＣＮを表わす］
で示される有機銅リチウム化合物［III］、たとえば
（Ｃ6Ｈ5）2ＣuＬi（ジフェニル銅リチウム）またはＣ6
Ｈ5（ＣＮ）ＣuＬiを反応させることにより、式：
【化７】 ［式中、ＺおよびＲは前記と同意義］で示される４−フ
ェニルプロリン誘導体［ＩＶ］を形成し、次いで該４−
フェニルプロリン誘導体［ＩＶ］をたとえばトリフルオ
ロ酢酸と反応させてそのＺで示される窒素保護基を脱離
させて式：
ェニルプロリン誘導体［ＩＶ］を形成し、次いで該４−
フェニルプロリン誘導体［ＩＶ］をたとえばトリフルオ
ロ酢酸と反応させてそのＺで示される窒素保護基を脱離
させて式：
【化８】 ［式中、Ｒは前記と同意義］で示される脱保護４−フェ
ニルプロリン誘導体［Ｖ］を形成し、次いでこの脱保護
４−フェニルプロリン誘導体［Ｖ］を還元（たとえば水
素化）することにより目的とする中間体化合物［Ｉ］を
得ることから成る。
ニルプロリン誘導体［Ｖ］を形成し、次いでこの脱保護
４−フェニルプロリン誘導体［Ｖ］を還元（たとえば水
素化）することにより目的とする中間体化合物［Ｉ］を
得ることから成る。
【０００３】記号Ｙ、Ｒの定義で用いられる低級アルキ
ルは、炭素数７を越えない直鎖もしくは分枝状炭化水素
基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソ
ペンチルなどを包含する。低級アルキルは炭素数４を越
えない基が好ましく、メチルおよびエチルが最も好まし
い。
ルは、炭素数７を越えない直鎖もしくは分枝状炭化水素
基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソ
ペンチルなどを包含する。低級アルキルは炭素数４を越
えない基が好ましく、メチルおよびエチルが最も好まし
い。
【０００４】記号Ｙの定義で用いられるアリールはフェ
ニル、１−ナフチル、２−ナフチルおよびビフェニルを
包含する。
ニル、１−ナフチル、２−ナフチルおよびビフェニルを
包含する。
【０００５】記号Ｚの定義で用いられる化学的に脱離さ
せうる保護基はｐ−メトキシベンゾイル、ベンジルオキ
シカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンゾイルな
どを包含する。これらの基は、分子の残余部分を変化さ
せることなく、トリフルオロ酢酸およびアニソールとの
反応のような処理により、脱離させることができる。
せうる保護基はｐ−メトキシベンゾイル、ベンジルオキ
シカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンゾイルな
どを包含する。これらの基は、分子の残余部分を変化さ
せることなく、トリフルオロ酢酸およびアニソールとの
反応のような処理により、脱離させることができる。
【０００６】本発明の製造において、ＲがＨである出発
化合物［ＩＩ］を、有機銅リチウム化合物［III］に対
して約１：１.５ないし約１：１０および約１：１.７な
いし約１：１.２、最適には約１：２のモル比で使用す
る。Ｒが低級アルキルまたはアルカリ金属である出発化
合物［ＩＩ］の場合、この化合物［ＩＩ］を、有機銅リ
チウム化合物［III］に対して約０.５：１ないし約１：
１０、好ましくは約０.７：１ないし約１：１.５、最適
には約１：１のモル比で使用する。
化合物［ＩＩ］を、有機銅リチウム化合物［III］に対
して約１：１.５ないし約１：１０および約１：１.７な
いし約１：１.２、最適には約１：２のモル比で使用す
る。Ｒが低級アルキルまたはアルカリ金属である出発化
合物［ＩＩ］の場合、この化合物［ＩＩ］を、有機銅リ
チウム化合物［III］に対して約０.５：１ないし約１：
１０、好ましくは約０.７：１ないし約１：１.５、最適
には約１：１のモル比で使用する。
【０００７】化合物［ＩＩ］と［III］の間の上記反応
は、テトラヒドロフラン、エチルエーテルなどのような
不活性溶媒の存在下、約−２５〜２５℃、好ましくは約
−２０〜２０℃で約１〜１５時間、好ましくは約２〜７
時間で進行する。
は、テトラヒドロフラン、エチルエーテルなどのような
不活性溶媒の存在下、約−２５〜２５℃、好ましくは約
−２０〜２０℃で約１〜１５時間、好ましくは約２〜７
時間で進行する。
【０００８】更に本発明の製造法において、４−フェニ
ルプロリン誘導体［ＩＶ］を、たとえばトリフルオロ酢
酸と反応させてその窒素保護基を脱離せしめ、脱保護４
−フェニルプロリン誘導体［Ｖ］を製し、次いでこれを
常套の還元方法、たとえば白金（またはパラジウム）／
炭素触媒の存在下に水素と反応させて水素化することに
より、４−シクロヘキシルプロリン類［Ｉ］を得ること
ができる。
ルプロリン誘導体［ＩＶ］を、たとえばトリフルオロ酢
酸と反応させてその窒素保護基を脱離せしめ、脱保護４
−フェニルプロリン誘導体［Ｖ］を製し、次いでこれを
常套の還元方法、たとえば白金（またはパラジウム）／
炭素触媒の存在下に水素と反応させて水素化することに
より、４−シクロヘキシルプロリン類［Ｉ］を得ること
ができる。
【０００９】Ｒが低級アルキルであるエステル体［Ｉ］
は、そのカルボン酸化合物すなわちＲが水素である化合
物［Ｉ］を常套のエステル化方法、たとえばジアゾメタ
ン、１−アルキル−３−ｐ−トリルトリアゼン（１−ｎ
−ブチル−３−ｐ−トリルトリアゼンのような化合物）
などを用いるエステル化、または硫酸の存在下、アルコ
ールとの反応により、上記カルボン酸化合物から得るこ
とができる。
は、そのカルボン酸化合物すなわちＲが水素である化合
物［Ｉ］を常套のエステル化方法、たとえばジアゾメタ
ン、１−アルキル−３−ｐ−トリルトリアゼン（１−ｎ
−ブチル−３−ｐ−トリルトリアゼンのような化合物）
などを用いるエステル化、または硫酸の存在下、アルコ
ールとの反応により、上記カルボン酸化合物から得るこ
とができる。
【００１０】前記化合物［ＩＩ］をエステル型として反
応させれば、得られたエステル体すなわちＲがアルキル
である生成物［Ｉ］を、通常の方法によりその遊離酸す
なわちＲが水素である化合物［Ｉ］に変換することがで
きる。たとえばＲがｔ−ブチルである場合、このエステ
ル保護基を、トリフルオロ酢酸とアニソールで処理する
ことにより脱離させることができる。ＲがＣＨ3である
場合、このエステル基を、水酸化ナトリウムの存在下に
加水分解することにより脱離させることができる。
応させれば、得られたエステル体すなわちＲがアルキル
である生成物［Ｉ］を、通常の方法によりその遊離酸す
なわちＲが水素である化合物［Ｉ］に変換することがで
きる。たとえばＲがｔ−ブチルである場合、このエステ
ル保護基を、トリフルオロ酢酸とアニソールで処理する
ことにより脱離させることができる。ＲがＣＨ3である
場合、このエステル基を、水酸化ナトリウムの存在下に
加水分解することにより脱離させることができる。
【００１１】Ｒがアルカリ金属である化合物［Ｉ］は、
対応するカルボン酸と炭酸水素リチウム、炭酸水素ナト
リウムまたは炭酸水素カリウムのような適当なアルカリ
金属（Ｌｉ、ＮａまたはＫ）塩を反応させるだけで得る
ことができる。
対応するカルボン酸と炭酸水素リチウム、炭酸水素ナト
リウムまたは炭酸水素カリウムのような適当なアルカリ
金属（Ｌｉ、ＮａまたはＫ）塩を反応させるだけで得る
ことができる。
【００１２】式［Ｉ］で示されるように、Ｌ配置である
プロリン環における不整中心に関してシクロヘキシル基
はトランス配置もしくはシス配置（好ましくはトランス
配置）で存在することができる。それ故中間体化合物
［Ｉ］は立体異性体型またはそのラセミ混合物として存
在することができる。これらのすべては本発明の範囲内
に包含される。後記合成の例において、出発物質として
ラセミ化合物または光学的対掌体の一方の異性体を使用
することができる。ラセミ出発物質を合成処理に使用す
るとき、最終生成物として得られた立体異性体は、これ
を常套のクロマトグラフィーまたは分別結晶法により分
割することができる。
プロリン環における不整中心に関してシクロヘキシル基
はトランス配置もしくはシス配置（好ましくはトランス
配置）で存在することができる。それ故中間体化合物
［Ｉ］は立体異性体型またはそのラセミ混合物として存
在することができる。これらのすべては本発明の範囲内
に包含される。後記合成の例において、出発物質として
ラセミ化合物または光学的対掌体の一方の異性体を使用
することができる。ラセミ出発物質を合成処理に使用す
るとき、最終生成物として得られた立体異性体は、これ
を常套のクロマトグラフィーまたは分別結晶法により分
割することができる。
【００１３】出発化合物［ＩＩ］は、ポートギース（Ｐ
ortoghese）らの方法（Ｔetrahedron第２７巻９６１〜
９６７頁）に従って、または米国特許第４,３１６,９０
５号および同第４,３１６,９０６号記載のように製造す
ることができる。
ortoghese）らの方法（Ｔetrahedron第２７巻９６１〜
９６７頁）に従って、または米国特許第４,３１６,９０
５号および同第４,３１６,９０６号記載のように製造す
ることができる。
【００１４】米国特許第４,３１６,９０５号および同第
４,３１６,９０６号に記載されているように上記出発化
合物をＣＯ2Ｒに関するシスおよびトランス異性体の混
合物として得ることができる。混合物をこの合成の時点
で個々のシス異性体およびトランス異性体に分割し、そ
の異性体を結晶化、１−アダマンタンアミン塩のような
塩型への変換、またはクロマトグラフィーにより精製す
ることができる。
４,３１６,９０６号に記載されているように上記出発化
合物をＣＯ2Ｒに関するシスおよびトランス異性体の混
合物として得ることができる。混合物をこの合成の時点
で個々のシス異性体およびトランス異性体に分割し、そ
の異性体を結晶化、１−アダマンタンアミン塩のような
塩型への変換、またはクロマトグラフィーにより精製す
ることができる。
【００１５】銅リチウム出発物質［III］は、臭化第一
銅または臭化第一銅・硫化ジメチル錯化合物またはシア
ン化第一銅とアリール（またはアルキル）リチウム化合
物を、テトラヒドロフランもしくはエチルエーテルのよ
うな不活性溶媒中で反応させることにより製造すること
ができる。
銅または臭化第一銅・硫化ジメチル錯化合物またはシア
ン化第一銅とアリール（またはアルキル）リチウム化合
物を、テトラヒドロフランもしくはエチルエーテルのよ
うな不活性溶媒中で反応させることにより製造すること
ができる。
【００１６】
【実施例】次に実施例をあげて本発明の好ましい実施態
様を説明する。 実施例１ トランス−４−フェニル−Ｌ−プロリンの製造：− Ａ．Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−ヒド
ロキシ−Ｌ−プロリンの製造：−水７５mlとｔ−ブタノ
ール５０ml中、水酸化ナトリウム９.５ｇに、４−ヒド
ロキシプロリン３１.２ｇ（０.２３８モル）を溶解し、
氷冷して撹拌しながらこれにジ−ｔ−ブチル−ジカーボ
ネート５７.１ｇ（０.２６２モル）のｔ−ブタノール５
０ml溶液を加え、雰囲気温度で一夜撹拌を続ける。反応
混合物に水１２５mlを加え、ヘキサンで（１００ml×２
回）抽出する。水層を氷浴中、硫酸水素カリウム（水１
５０ml中ほぼ３５ｇ）でｐＨほぼ２または３に調節す
る。これを酢酸エチルで（１００ml×４回）抽出し、有
機層を合して食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥
する。ロータバプ（rotavap）上、溶媒を除き、１００
％収率でガラス様固体を得る。融点１２４℃。この物質
を更に精製することなく次工程に使用する。 元素分析、Ｃ10Ｈ17Ｏ5Ｎとして、 計算値：Ｃ．５１.９５％； Ｈ．７.３６％； Ｎ．
６.０６％、 実測値：Ｃ．５１.６７％； Ｈ．７.３７％； Ｎ．
５.９２％。
様を説明する。 実施例１ トランス−４−フェニル−Ｌ−プロリンの製造：− Ａ．Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−ヒド
ロキシ−Ｌ−プロリンの製造：−水７５mlとｔ−ブタノ
ール５０ml中、水酸化ナトリウム９.５ｇに、４−ヒド
ロキシプロリン３１.２ｇ（０.２３８モル）を溶解し、
氷冷して撹拌しながらこれにジ−ｔ−ブチル−ジカーボ
ネート５７.１ｇ（０.２６２モル）のｔ−ブタノール５
０ml溶液を加え、雰囲気温度で一夜撹拌を続ける。反応
混合物に水１２５mlを加え、ヘキサンで（１００ml×２
回）抽出する。水層を氷浴中、硫酸水素カリウム（水１
５０ml中ほぼ３５ｇ）でｐＨほぼ２または３に調節す
る。これを酢酸エチルで（１００ml×４回）抽出し、有
機層を合して食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥
する。ロータバプ（rotavap）上、溶媒を除き、１００
％収率でガラス様固体を得る。融点１２４℃。この物質
を更に精製することなく次工程に使用する。 元素分析、Ｃ10Ｈ17Ｏ5Ｎとして、 計算値：Ｃ．５１.９５％； Ｈ．７.３６％； Ｎ．
６.０６％、 実測値：Ｃ．５１.６７％； Ｈ．７.３７％； Ｎ．
５.９２％。
【００１７】Ｂ．Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒ
ドロキシ−Ｌ−プロリンベンジルエステルの製造：−Ｎ
−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシプロリン
（前記Ａ項のように製せられる）５５.８２ｇ（０.２４
１６５モル）のアセトン２００ml氷冷溶液に、臭化ベン
ジル４３.１１ml（０.３６２５モル）、次いでトリエチ
ルアミン５０.４３ml（０.３６２５モル）を加える。こ
の混合物を室温で１時間撹拌し、撹拌しながら１２時間
加熱還流する。ロータバプ上、アセトンを除き、得られ
た残渣を水ほぼ２５０mlに溶解し、エーテルで（１００
ml×３回）抽出する。有機層を合して５％炭酸水素ナト
リウムで（５０ml×２回）、水で（５０ml×１回）およ
び食塩水５０mlでそれぞれ洗浄する。これを硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、ロータバプ上、溶媒を除き、黄色油状物
としてベンジルエステル体５７.６ｇを得る。ＴＬＣ、
単一斑点（シリカゲル上、クロロホルム−メタノール−
酢酸（９５：０.２：０.２））、Ｒｆ＝０.５。この物
質を更に精製することなく次工程で使用する。
ドロキシ−Ｌ−プロリンベンジルエステルの製造：−Ｎ
−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシプロリン
（前記Ａ項のように製せられる）５５.８２ｇ（０.２４
１６５モル）のアセトン２００ml氷冷溶液に、臭化ベン
ジル４３.１１ml（０.３６２５モル）、次いでトリエチ
ルアミン５０.４３ml（０.３６２５モル）を加える。こ
の混合物を室温で１時間撹拌し、撹拌しながら１２時間
加熱還流する。ロータバプ上、アセトンを除き、得られ
た残渣を水ほぼ２５０mlに溶解し、エーテルで（１００
ml×３回）抽出する。有機層を合して５％炭酸水素ナト
リウムで（５０ml×２回）、水で（５０ml×１回）およ
び食塩水５０mlでそれぞれ洗浄する。これを硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、ロータバプ上、溶媒を除き、黄色油状物
としてベンジルエステル体５７.６ｇを得る。ＴＬＣ、
単一斑点（シリカゲル上、クロロホルム−メタノール−
酢酸（９５：０.２：０.２））、Ｒｆ＝０.５。この物
質を更に精製することなく次工程で使用する。
【００１８】Ｃ．Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ト
シルオキシ−Ｌ−プロリンベンジルエステルの製造：−
上記Ｂ項から得られた中間体５７.１６ｇ（０.１７８モ
ル）のピリジン２２５ml氷冷溶液に、ピリジン５０ml中
塩化トシル３３.９５ｇ（０.１７８モル）を加える。混
合物をあらかじめ加温（４０℃）した油浴上で加温し、
５時間撹拌する。この冷液に、更にピリジン５０ml中塩
化トシル追加量３３.９ｇ（０.１７８モル）を添加し、
添加後４０℃で一夜加温する。反応混合物を氷ほぼ１０
００ｇ中に注ぐ。ゴム様固体から水を傾瀉、分離し、固
体を酢酸エチル５００mlに溶解し、水で（１００ml×２
回）、氷冷１Ｎ塩酸で（１００ml×２回）、飽和炭酸水
素ナトリウムで（１００ml×２回）および食塩水で（１
００ml×２回）それぞれ洗浄する。有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、ロータバプ上、溶媒を除き、粗固体
７６.４６ｇを得る（この物質を更に精製することなく
次工程で使用する）。エーテル：ヘキサンから結晶化す
ることにより純品を形成せしめ、硬い岩石様白色固体型
として標記Ｃ項の化合物を得る。融点７５〜７６℃。 元素分析、Ｃ24Ｈ29Ｏ7ＮＳとして、 計算値：Ｃ．６０.６３％； Ｈ．６.１１％； Ｎ．
２.９５％； Ｓ．６.７４％、 実測値：Ｃ．６０.６９％； Ｈ．６.１６％； Ｎ．
２.９３％； Ｓ．６.４９％。
シルオキシ−Ｌ−プロリンベンジルエステルの製造：−
上記Ｂ項から得られた中間体５７.１６ｇ（０.１７８モ
ル）のピリジン２２５ml氷冷溶液に、ピリジン５０ml中
塩化トシル３３.９５ｇ（０.１７８モル）を加える。混
合物をあらかじめ加温（４０℃）した油浴上で加温し、
５時間撹拌する。この冷液に、更にピリジン５０ml中塩
化トシル追加量３３.９ｇ（０.１７８モル）を添加し、
添加後４０℃で一夜加温する。反応混合物を氷ほぼ１０
００ｇ中に注ぐ。ゴム様固体から水を傾瀉、分離し、固
体を酢酸エチル５００mlに溶解し、水で（１００ml×２
回）、氷冷１Ｎ塩酸で（１００ml×２回）、飽和炭酸水
素ナトリウムで（１００ml×２回）および食塩水で（１
００ml×２回）それぞれ洗浄する。有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、ロータバプ上、溶媒を除き、粗固体
７６.４６ｇを得る（この物質を更に精製することなく
次工程で使用する）。エーテル：ヘキサンから結晶化す
ることにより純品を形成せしめ、硬い岩石様白色固体型
として標記Ｃ項の化合物を得る。融点７５〜７６℃。 元素分析、Ｃ24Ｈ29Ｏ7ＮＳとして、 計算値：Ｃ．６０.６３％； Ｈ．６.１１％； Ｎ．
２.９５％； Ｓ．６.７４％、 実測値：Ｃ．６０.６９％； Ｈ．６.１６％； Ｎ．
２.９３％； Ｓ．６.４９％。
【００１９】Ｄ．Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ト
シルオキシ−Ｌ−プロリンの製造：−上記Ｃ項で得られ
た中間体４４.３ｇ（０.０９３２６モル）の酢酸エチル
１５０ml溶液に、パラジウム／活性炭（１０％）４.５
ｇを加え、混合物をパル（Ｐarr）振盪器中、雰囲気温
度および４０psiで一夜水素化する。これを濾過し、ロ
ータバプ上、溶媒を除いて白色結晶性物質を得る。融点
１４７〜１４８℃（前記Ｃ項標記の中間体に基づきＤ項
標記の粗生成物の計算から得られた収率は８３.０２
％、Ｄ項標記の化合物純品の計算から得られた収率は定
量的であった。）。 元素分析、Ｃ17Ｈ23Ｏ7Ｓとして、 計算値：Ｃ．５２.９９％； Ｈ．５.９７％； Ｎ．
３.６４％； Ｓ．８.３１％、 実測値：Ｃ．５２.８７％； Ｈ．６.０７％； Ｎ．
３.５７％； Ｓ．８.２６％。 ［α］D＝−５３.３゜（１０mg／ml ＣＨＣl3）。
シルオキシ−Ｌ−プロリンの製造：−上記Ｃ項で得られ
た中間体４４.３ｇ（０.０９３２６モル）の酢酸エチル
１５０ml溶液に、パラジウム／活性炭（１０％）４.５
ｇを加え、混合物をパル（Ｐarr）振盪器中、雰囲気温
度および４０psiで一夜水素化する。これを濾過し、ロ
ータバプ上、溶媒を除いて白色結晶性物質を得る。融点
１４７〜１４８℃（前記Ｃ項標記の中間体に基づきＤ項
標記の粗生成物の計算から得られた収率は８３.０２
％、Ｄ項標記の化合物純品の計算から得られた収率は定
量的であった。）。 元素分析、Ｃ17Ｈ23Ｏ7Ｓとして、 計算値：Ｃ．５２.９９％； Ｈ．５.９７％； Ｎ．
３.６４％； Ｓ．８.３１％、 実測値：Ｃ．５２.８７％； Ｈ．６.０７％； Ｎ．
３.５７％； Ｓ．８.２６％。 ［α］D＝−５３.３゜（１０mg／ml ＣＨＣl3）。
【００２０】Ｅ．トランス−４−フェニル−Ｌ−プロリ
ンの製造：−乾燥エーテル６００ml中、
ンの製造：−乾燥エーテル６００ml中、
【化９】 の臭化第一銅・硫化ジメチル錯化合物２７.０２ｇ（０.
１３１４３モル）の懸濁液にフェニルリチウム２.３５
５モル溶液１１１.５８ml（０.２６２９モル）を、内部
温度−２０〜−１５℃に保持しながら滴下する。滴下の
終りに得られた清澄な明黄色溶液をその温度で更に１５
分間撹拌する。前記Ｄ項標記のトシレート酸２３.０ｇ
（０.５９７モル）の乾燥ＴＨＦ３００ml溶液を、ジフ
ェニル銅リチウム溶液（−１５℃）に加え、混合物をそ
の温度で２時間、０℃で１時間撹拌し、１時間で雰囲気
温度になるのを許容し、雰囲気温度で１時間保持する。
これを氷浴上で冷やしてこれに飽和塩化アンモニウム溶
液２００mlを、撹拌しながら添加し、室温で一夜放置す
る。この溶液に１０％水酸化ナトリウム溶液を加えて溶
液のｐＨを１１〜１２に上昇させ、溶液をエーテルで抽
出する。青色水層を、冷やして撹拌しながら１０％硫酸
水素カリウムでｐＨほぼ１〜２に調節し、この溶液を酢
酸エチルで（１００ml×４回）抽出する。有機層を合し
て水で（５０ml×２回）、食塩水で（５０ml×２回）洗
い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。ロータバプ上、
溶媒を除き、重い白色結晶として粗フェニル置換物質す
なわちＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニルプロ
リン１５.５ｇ（８９％）を得る。この粗生成物をクロ
ロホルム５０mlに溶解してこれにトリフルオロ酢酸５０
mlを加え、混合物を室温で１時間撹拌し、ロータバプ
上、溶媒を蒸発させる。残留物にトルエン１００mlを加
え、ロータバプで再び蒸発させる。残渣を水５００ml
（ほぼｐＨ１）に溶解し、１０％水酸化ナトリウム溶液
を加えて溶液のｐＨを６.３にする。沈澱を熱水２００
０mlに溶解し、これに活性炭ほぼ２ｇを加え、５分間沸
騰させ、濾過し、ほぼ５００ml容に濃縮する。これを冷
蔵庫中に一夜保蔵して結晶化を完成させる。結晶を濾取
して水５０ml、アセトニトリル１００mlおよびエーテル
１００mlで洗い、風乾して標記化合物６ｇを得た。融点
＞３００℃。 ［α］D＝＋２２.３゜（１０mg／１Ｎ塩酸）。 元素分析、Ｃ11Ｈ13ＮＯ2として、 計算値：Ｃ．６９.１１％； Ｈ．６.８１％； Ｎ．
７.３３％。 実測値：Ｃ．６９.０５％； Ｈ．６.８４％； Ｎ．
７.１２％。 ＴＬＣ：シリカゲル、塩化メチレン−メタノール−酢酸
（６：２：２）：Ｒｆ＝０.３。
１３１４３モル）の懸濁液にフェニルリチウム２.３５
５モル溶液１１１.５８ml（０.２６２９モル）を、内部
温度−２０〜−１５℃に保持しながら滴下する。滴下の
終りに得られた清澄な明黄色溶液をその温度で更に１５
分間撹拌する。前記Ｄ項標記のトシレート酸２３.０ｇ
（０.５９７モル）の乾燥ＴＨＦ３００ml溶液を、ジフ
ェニル銅リチウム溶液（−１５℃）に加え、混合物をそ
の温度で２時間、０℃で１時間撹拌し、１時間で雰囲気
温度になるのを許容し、雰囲気温度で１時間保持する。
これを氷浴上で冷やしてこれに飽和塩化アンモニウム溶
液２００mlを、撹拌しながら添加し、室温で一夜放置す
る。この溶液に１０％水酸化ナトリウム溶液を加えて溶
液のｐＨを１１〜１２に上昇させ、溶液をエーテルで抽
出する。青色水層を、冷やして撹拌しながら１０％硫酸
水素カリウムでｐＨほぼ１〜２に調節し、この溶液を酢
酸エチルで（１００ml×４回）抽出する。有機層を合し
て水で（５０ml×２回）、食塩水で（５０ml×２回）洗
い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。ロータバプ上、
溶媒を除き、重い白色結晶として粗フェニル置換物質す
なわちＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニルプロ
リン１５.５ｇ（８９％）を得る。この粗生成物をクロ
ロホルム５０mlに溶解してこれにトリフルオロ酢酸５０
mlを加え、混合物を室温で１時間撹拌し、ロータバプ
上、溶媒を蒸発させる。残留物にトルエン１００mlを加
え、ロータバプで再び蒸発させる。残渣を水５００ml
（ほぼｐＨ１）に溶解し、１０％水酸化ナトリウム溶液
を加えて溶液のｐＨを６.３にする。沈澱を熱水２００
０mlに溶解し、これに活性炭ほぼ２ｇを加え、５分間沸
騰させ、濾過し、ほぼ５００ml容に濃縮する。これを冷
蔵庫中に一夜保蔵して結晶化を完成させる。結晶を濾取
して水５０ml、アセトニトリル１００mlおよびエーテル
１００mlで洗い、風乾して標記化合物６ｇを得た。融点
＞３００℃。 ［α］D＝＋２２.３゜（１０mg／１Ｎ塩酸）。 元素分析、Ｃ11Ｈ13ＮＯ2として、 計算値：Ｃ．６９.１１％； Ｈ．６.８１％； Ｎ．
７.３３％。 実測値：Ｃ．６９.０５％； Ｈ．６.８４％； Ｎ．
７.１２％。 ＴＬＣ：シリカゲル、塩化メチレン−メタノール−酢酸
（６：２：２）：Ｒｆ＝０.３。
【００２１】実施例２ トランス−４−フェニル−Ｌ−プロリンの製造：− Ａ．Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニル−Ｌ−
プロリンの製造：−乾燥エーテル１３０ml中、臭化第一
銅・硫化ジメチル錯化合物５.４７ｇ（０.２６６モル）
の懸濁液に、フェニルリチウム２３.７７ml（０.０５３
２５モル）を、内部反応温度−１５〜−２０℃に保持し
ながら滴下する。滴下の終りに生成した清澄な明黄色溶
液をその温度で１５分間撹拌する。このジフェニル銅リ
チウム溶液を、実施例１Ｄ項標記のトシレート酸５.０
ｇ（０.０１２９９モル）の乾燥ＴＨＦ６５ml溶液に、
反応温度０〜＋２℃に保持して両端開口針（double end
ed needle）により添加する。添加後、反応温度を＋５
〜＋８℃に保持する。１時間１０分経過時点ですべての
出発物質が消費される（ＴＬＣ・塩化メチレン−メタノ
ール（４：１））。反応混合物を−１０℃に冷やし、強
く撹拌しながらこれに飽和塩化アンモニウム５０mlを加
える。この混合物を室温で１夜放置する。水層に１０％
水酸化ナトリウム溶液を加えてそのｐＨを１１〜１２と
し、エーテルで（１００ml×３回）抽出する。深青色水
溶液を１０％硫酸水素カリウムでｐＨ１〜２に調節し、
酢酸エチルで（２００ml×３回）抽出し、有機層を合し
て水で（５０ml×２回）、食塩水で（５０ml×２回）洗
い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。ロータバプ上、
溶媒除去後、重い白色結晶として標記Ａ項の粗化合物
３.７７ｇを得る。これをジイソプロピルエーテルから
結晶化し、単一異性体純品として標記Ａ項の化合物２.
７７ｇ（７１％）を得る。融点１５５〜１５６℃。
［α］D＝−６６.６゜（１０mg／mlクロロホルム）。Ｔ
ＬＣ：シリカゲル、塩化メチレン−メタノール（４：
１）：Ｒf＝０.４５。
プロリンの製造：−乾燥エーテル１３０ml中、臭化第一
銅・硫化ジメチル錯化合物５.４７ｇ（０.２６６モル）
の懸濁液に、フェニルリチウム２３.７７ml（０.０５３
２５モル）を、内部反応温度−１５〜−２０℃に保持し
ながら滴下する。滴下の終りに生成した清澄な明黄色溶
液をその温度で１５分間撹拌する。このジフェニル銅リ
チウム溶液を、実施例１Ｄ項標記のトシレート酸５.０
ｇ（０.０１２９９モル）の乾燥ＴＨＦ６５ml溶液に、
反応温度０〜＋２℃に保持して両端開口針（double end
ed needle）により添加する。添加後、反応温度を＋５
〜＋８℃に保持する。１時間１０分経過時点ですべての
出発物質が消費される（ＴＬＣ・塩化メチレン−メタノ
ール（４：１））。反応混合物を−１０℃に冷やし、強
く撹拌しながらこれに飽和塩化アンモニウム５０mlを加
える。この混合物を室温で１夜放置する。水層に１０％
水酸化ナトリウム溶液を加えてそのｐＨを１１〜１２と
し、エーテルで（１００ml×３回）抽出する。深青色水
溶液を１０％硫酸水素カリウムでｐＨ１〜２に調節し、
酢酸エチルで（２００ml×３回）抽出し、有機層を合し
て水で（５０ml×２回）、食塩水で（５０ml×２回）洗
い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。ロータバプ上、
溶媒除去後、重い白色結晶として標記Ａ項の粗化合物
３.７７ｇを得る。これをジイソプロピルエーテルから
結晶化し、単一異性体純品として標記Ａ項の化合物２.
７７ｇ（７１％）を得る。融点１５５〜１５６℃。
［α］D＝−６６.６゜（１０mg／mlクロロホルム）。Ｔ
ＬＣ：シリカゲル、塩化メチレン−メタノール（４：
１）：Ｒf＝０.４５。
【００２２】Ｂ．トランス−４−フェニル−Ｌ−プロリ
ンの製造：−上記Ａ項から得られたｔ−ブチルオキシカ
ルボニル−酸純品０.１ｇ（０.０００３４４モル）の塩
化メチレン５ml溶液を氷浴上で冷やし、これにトリフル
オロ酢酸５mlを加える。混合物を室温で１時間撹拌し、
ロータバプで溶媒を除き、油状物を得る。この油状物に
トルエン２５mlを加えて混合物を回転蒸発（rotavapora
te）させ、高度減圧乾燥し、この操作を更に２回繰返し
て行ない、灰色の結晶性物質として標記化合物０.０６
６ｇ（１００％）を得た。［α］D＝＋２２.０゜。ＴＬ
Ｃ：シリカゲル、塩化メチレン：メタノール：酢酸
（６：２：２）、Ｒｆ＝０.３（単一斑点）およびＨＰ
ＬＣ単一ピーク。４００ＭＨzのＮＭＲスペクトルは実
施例１の方法により得られた化合物のそれと同一であっ
た。
ンの製造：−上記Ａ項から得られたｔ−ブチルオキシカ
ルボニル−酸純品０.１ｇ（０.０００３４４モル）の塩
化メチレン５ml溶液を氷浴上で冷やし、これにトリフル
オロ酢酸５mlを加える。混合物を室温で１時間撹拌し、
ロータバプで溶媒を除き、油状物を得る。この油状物に
トルエン２５mlを加えて混合物を回転蒸発（rotavapora
te）させ、高度減圧乾燥し、この操作を更に２回繰返し
て行ない、灰色の結晶性物質として標記化合物０.０６
６ｇ（１００％）を得た。［α］D＝＋２２.０゜。ＴＬ
Ｃ：シリカゲル、塩化メチレン：メタノール：酢酸
（６：２：２）、Ｒｆ＝０.３（単一斑点）およびＨＰ
ＬＣ単一ピーク。４００ＭＨzのＮＭＲスペクトルは実
施例１の方法により得られた化合物のそれと同一であっ
た。
【００２３】実施例３ トランス−４−フェニル−Ｓ−プロリンの製造：−エー
テル１３０ml中臭化第一銅・硫化ジメチル錯化合物５.
４７ｇ（０.０２６６２モル）の懸濁液（−１５℃）
に、フェニルリチウム２３.７７ml（０.０５３２５モ
ル）を添加する。添加後、これを１５分間撹拌する。こ
の混合物に、乾燥テトラヒドロフラン６０ml中実施例１
Ｄ項で製せられたプロリン誘導体５.０ｇ（０.１２９８
９モル）を加え、反応温度を＋５〜＋８℃に保持する。
１時間後、出発物質はすべて消費される。混合物を氷中
で冷やし、飽和塩化アンモニウム溶液２０mlを加えて反
応を停止させ、室温で一夜放置する。
テル１３０ml中臭化第一銅・硫化ジメチル錯化合物５.
４７ｇ（０.０２６６２モル）の懸濁液（−１５℃）
に、フェニルリチウム２３.７７ml（０.０５３２５モ
ル）を添加する。添加後、これを１５分間撹拌する。こ
の混合物に、乾燥テトラヒドロフラン６０ml中実施例１
Ｄ項で製せられたプロリン誘導体５.０ｇ（０.１２９８
９モル）を加え、反応温度を＋５〜＋８℃に保持する。
１時間後、出発物質はすべて消費される。混合物を氷中
で冷やし、飽和塩化アンモニウム溶液２０mlを加えて反
応を停止させ、室温で一夜放置する。
【００２４】この溶液に１０％水酸化ナトリウム溶液を
加えることにより溶液のｐＨを１２にし、エーテルで抽
出する。青色水溶液を１０％硫酸水素カリウムでｐＨ１
〜２に調節し、抽出とその後の処理を完結し、白色結晶
純品として標記化合物（収率７１％）を得た。
加えることにより溶液のｐＨを１２にし、エーテルで抽
出する。青色水溶液を１０％硫酸水素カリウムでｐＨ１
〜２に調節し、抽出とその後の処理を完結し、白色結晶
純品として標記化合物（収率７１％）を得た。
【００２５】実施例４ トランス−４−フェニル−Ｌ−プロリンの製造：−Ｎ−
ｔ−ブトキシカルボニル−４−トシルオキシ−Ｌ−プロ
リンの代わりにＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ブロ
モ−Ｌ−プロリンを用い、実施例１記載と同様の処理を
行なって標記化合物を得た。
ｔ−ブトキシカルボニル−４−トシルオキシ−Ｌ−プロ
リンの代わりにＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ブロ
モ−Ｌ−プロリンを用い、実施例１記載と同様の処理を
行なって標記化合物を得た。
【００２６】実施例５ シス−４−フェニル−Ｌ−プロリンの製造：−前記実施
例１Ｄ項標記のトシレート酸の代わりにＮ−ベンジルオ
キシカルボニル−シス−４−トシルオキシ−Ｌ−プロリ
ンメチルエステルを用い、実施例１記載と同様の処理を
行ない、反応処理後、水酸化ナトリウム加水分解により
メチルエステル基を脱離させ、パラジウム触媒上水素化
によりＮ−ベンジルオキシカルボニル基を脱離させて標
記化合物を得た。
例１Ｄ項標記のトシレート酸の代わりにＮ−ベンジルオ
キシカルボニル−シス−４−トシルオキシ−Ｌ−プロリ
ンメチルエステルを用い、実施例１記載と同様の処理を
行ない、反応処理後、水酸化ナトリウム加水分解により
メチルエステル基を脱離させ、パラジウム触媒上水素化
によりＮ−ベンジルオキシカルボニル基を脱離させて標
記化合物を得た。
【００２７】実施例６ ４−トランス−フェニル−（Ｓ）−プロリンの製造：−
アルゴン雰囲気下、乾燥ＴＨＦ２１５mlとシアン化第一
銅１９.２５ｇ（０.２１５モル）の懸濁液（０℃）を磁
気撹拌しながらこれに、２.６Ｍフェニルリチウム８２.
７ml（０.２１５モル）を加える。混合物を雰囲気温度
で１時間撹拌してＣ6Ｈ5（ＣＮ）ＣuＬiの化合物を得
る。標記化合物のトランス−トシレート体１５.５９ｇ
（０.０３５９モル）を脱ガス固体として添加し、３時
間撹拌して反応させる。反応混合物を飽和塩化アンモニ
ウム水溶液３６０ml中に、磁気撹拌しながら注ぐ。濾過
後、得られた２層を分離して水層を塩化メチレンで抽出
する。有機層を合して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過して回転蒸発させる。残留物にＴＨＦ１８０ml、次
いで０.５Ｎ水酸化ナトリウム７２０mlを加える。３時
間撹拌後、混合物を濃塩酸でｐＨ２に調節し、塩化メチ
レンで抽出する。有機層を合して無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過して回転蒸発させ、黄色ガム状物質を得
る。メタノール４００ml、１０％塩酸６０mlおよび１０
％パラジウム／炭素（１.５ｇ）を用い、上記ガム状物
質を水素雰囲気下に３時間水素化する。混合物を濾過
し、回転蒸発させる。残渣を水２００mlに（加温して）
溶解し、水酸化ナトリウム１.４４ｇの水１００ml溶液
を加える。追加量の１Ｎ水酸化ナトリウムを加えて溶液
のｐＨを６にする。溶液をミリポアフィルターに通して
濾過し、溶液を沸騰させて３００ml容に濃縮する。この
溶液を徐々に冷やし、得られた結晶を集め、淡褐色結晶
型として標記化合物３.１６ｇ（４６％）を得た。
アルゴン雰囲気下、乾燥ＴＨＦ２１５mlとシアン化第一
銅１９.２５ｇ（０.２１５モル）の懸濁液（０℃）を磁
気撹拌しながらこれに、２.６Ｍフェニルリチウム８２.
７ml（０.２１５モル）を加える。混合物を雰囲気温度
で１時間撹拌してＣ6Ｈ5（ＣＮ）ＣuＬiの化合物を得
る。標記化合物のトランス−トシレート体１５.５９ｇ
（０.０３５９モル）を脱ガス固体として添加し、３時
間撹拌して反応させる。反応混合物を飽和塩化アンモニ
ウム水溶液３６０ml中に、磁気撹拌しながら注ぐ。濾過
後、得られた２層を分離して水層を塩化メチレンで抽出
する。有機層を合して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過して回転蒸発させる。残留物にＴＨＦ１８０ml、次
いで０.５Ｎ水酸化ナトリウム７２０mlを加える。３時
間撹拌後、混合物を濃塩酸でｐＨ２に調節し、塩化メチ
レンで抽出する。有機層を合して無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過して回転蒸発させ、黄色ガム状物質を得
る。メタノール４００ml、１０％塩酸６０mlおよび１０
％パラジウム／炭素（１.５ｇ）を用い、上記ガム状物
質を水素雰囲気下に３時間水素化する。混合物を濾過
し、回転蒸発させる。残渣を水２００mlに（加温して）
溶解し、水酸化ナトリウム１.４４ｇの水１００ml溶液
を加える。追加量の１Ｎ水酸化ナトリウムを加えて溶液
のｐＨを６にする。溶液をミリポアフィルターに通して
濾過し、溶液を沸騰させて３００ml容に濃縮する。この
溶液を徐々に冷やし、得られた結晶を集め、淡褐色結晶
型として標記化合物３.１６ｇ（４６％）を得た。
【００２８】実施例７ トランス−４−シクロヘキシル−Ｓ−プロリンの製造：
−トランス−４−フェニル−Ｌ−プロリン０.５１ｇ
（０.００２７モル）のエタノール２５ml溶液とエタノ
ール中２.２４％塩酸に、二酸化白金０.１ｇを加え、混
合物をパル（Ｐarr）振盪器中、４０psiおよび雰囲気温
度で一夜水素化する。これを濾過し、ロータバプ上、溶
媒を除き、白色結晶性固体として標記生成物（その塩酸
塩として）０.５８ｇ（９３％）を得た。
−トランス−４−フェニル−Ｌ−プロリン０.５１ｇ
（０.００２７モル）のエタノール２５ml溶液とエタノ
ール中２.２４％塩酸に、二酸化白金０.１ｇを加え、混
合物をパル（Ｐarr）振盪器中、４０psiおよび雰囲気温
度で一夜水素化する。これを濾過し、ロータバプ上、溶
媒を除き、白色結晶性固体として標記生成物（その塩酸
塩として）０.５８ｇ（９３％）を得た。
フロントページの続き (72)発明者 デビッド・エム・フロイド アメリカ合衆国ニュージャージー、ペニン グトン、ボックス404・エム、アール・ア ール１番 (72)発明者 スティーブン・ブラント アメリカ合衆国ニュージャージー、プレイ ンズボロ、クウェイル・リッジ・ドライブ ２−20番 (56)参考文献 特開 昭57−45155（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−116046（ＪＰ，Ａ)
Claims (3)
- 【請求項１】 式： 【化４】 ［式中、ＲはＨ、低級アルキルまたはアルカリ金属、Ｚ
は化学的に脱離させうるＮ−保護基、Ｑは臭素、トシル
オキシまたはメシルオキシを表わす］で示される化合物
と、式： ＸＹＣuＬi［式中、ＸおよびＹは同一もしく
は異なってＸはフェニル、Ｙはアリール、低級アルキル
またはＣＮを表わす］で示される有機銅リチウム化合物
を反応させることにより得られる、式： 【化１】 ［式中、ＲおよびＺは前記と同意義］で示される４−フ
ェニルプロリン誘導体をトリフルオロ酢酸と反応させ
て、式： 【化２】 ［式中、Ｒは前記と同意義］で示される脱保護４−フェ
ニルプロリン誘導体を形成し、該脱保護４−フェニルプ
ロリン誘導体を還元して、式： 【化３】 ［式中、Ｒは前記と同意義、波線はシクロヘキシル基が
プロリン環に対してトランスまたはシスのいずれかであ
ることを表わす］で示される４−シクロヘキシルプロリ
ン類を得ることを特徴とする４−シクロヘキシルプロリ
ン類の製造法。 - 【請求項２】 ＲがＨまたは低級アルキルである請求項
１記載の製造法。 - 【請求項３】 トランス異性体を生成せしめる請求項１
記載の製造法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US533705 | 1983-09-19 | ||
| US06/533,705 US4501901A (en) | 1983-09-19 | 1983-09-19 | Method for making substituted prolines |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59196510A Division JPS6087261A (ja) | 1983-09-19 | 1984-09-18 | 置換プロリン類の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05279327A JPH05279327A (ja) | 1993-10-26 |
| JPH0713059B2 true JPH0713059B2 (ja) | 1995-02-15 |
Family
ID=24127111
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59196510A Granted JPS6087261A (ja) | 1983-09-19 | 1984-09-18 | 置換プロリン類の製造法 |
| JP4124613A Expired - Lifetime JPH0713059B2 (ja) | 1983-09-19 | 1992-05-18 | ４−シクロヘキシルプロリン類の製造法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59196510A Granted JPS6087261A (ja) | 1983-09-19 | 1984-09-18 | 置換プロリン類の製造法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4501901A (ja) |
| JP (2) | JPS6087261A (ja) |
| CA (1) | CA1231714A (ja) |
| DE (1) | DE3434121A1 (ja) |
| FR (1) | FR2552081B1 (ja) |
| GB (2) | GB2146639B (ja) |
| IT (1) | IT1176714B (ja) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4734508A (en) * | 1987-05-01 | 1988-03-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process and intermediates for preparing 4-substituted proline derivatives |
| US4851514A (en) * | 1987-05-01 | 1989-07-25 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing a compound useful in preparing ace inhibitors and intermediate produced thereby |
| US4912231A (en) * | 1987-06-15 | 1990-03-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing (trans)-4-phenyl-L-proline derivatives |
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