JPH0723369B2

JPH0723369B2 - ピリドンカルボン酸誘導体

Info

Publication number: JPH0723369B2
Application number: JP61311992A
Authority: JP
Inventors: 勇夫早川; 省悟新子; 陽一木村
Original assignee: 第一製薬株式会社
Priority date: 1986-12-27
Filing date: 1986-12-27
Publication date: 1995-03-15
Anticipated expiration: 2010-03-15
Also published as: JPS63166876A

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は極めて強い抗菌力と優れた体内動態を有する化
合物に関するものである。

［従来の技術］これまでに抗菌性を有する化合物については種々の検討
が行われており、特開昭59-67269号公報および特開昭60
-214773号公報には、抗菌性を有する物質としてピリド
ンカルボン酸誘導体に属する広範な化合物群が特許請求
の範囲に記載されている。そして、好ましい化合物とし
て、式：においてＸがＮ、CHまたはCFであり、Ｙがフッ素、R₁が
エチル、2-フルオロエチル、シクロプロピルである化合
物が記載されている。

しかし、抗菌力および物理化学的性質に大きく影響する
塩基性置換基Ｚのうち、最も好ましいものとしてピロリ
ジン基を有するものとしては、特開昭59-67279号の実施
例11（化合物のコード名CI-934）および特開昭60-21477
3号の実施例43〜47（実施例44の化合物がPD-117558、第
26回ICAAC抄録参照）に、（式中R₂およびR₃は水素または低級アルキル）で表わさ
れる基を有する化合物を示してある。しかし、CI-934は
グラム陰性菌に対する抗菌力が、PD-117558は緑膿菌に
対する抗菌力が不充分であり、未だ満足とは言い難い。

［発明の目的］本発明は、好気性菌はもとより、嫌気性菌に対しても優
れた抗菌力を有するとともに水に対する溶解性が高く、
腸管吸収性および代謝的安定性に優れた化合物を提供す
ることを目的とする。

［目的を達成するための手段］本発明者は、ピリドンカルボン酸誘導体において、一般
式：で示される基を有し、この式中少なくともRbまたはRcの
いずれか一方が低級アルキル基である化合物、特にこの
置換基と１位置換基の種類および８位の原子の種類の組
合せにより、さらに左旋性の光学活性体が、強力な抗菌
作用と良好な水溶性を兼ねそなえた化合物であることを
見出し、本発明の目的を達成することができた。

［発明の構成］本発明は、一般式（式中、RaおよびRbはそれぞれ水素または低級アルキル
を、Rcは低級アルキルを意味する。またRbはRaまたはRc
と(CH₂)nで表わされるメチレン鎖（ｎは２〜５）を形成
してもよい。Rdはエチル、2-フルオロエチル、ビニル、
イソプロピル、イソプロペニル、シクロプロピル、モノ
フルオロフェニルまたはジフルオロフェニルを意味す
る。ＱはCH、C-F、C-ClまたはＮである）で表わされる
化合物およびその塩に関する。

ここで、低級アルキル基としては炭素数１〜６のもの、
特にメチルおよびエチルが適当である。また、RbとRcと
で炭素数２〜５のメチレン鎖を形成するものおよびRaと
Rbとで炭素数２〜４のメチレン鎖を形成するものも好ま
しい。Rdとしてはエチル、シクロプロピル、2,4-ジフル
オロフェニルが好ましく、ＱとしてはC-H、C-F、C-Clま
たはＮが好ましい。

本発明の化合物の塩としては、塩酸、硫酸、メタンスル
ホン酸の如き無機酸もしく有機酸との塩あるいはカルボ
ン酸のナトリウム塩やカルシウム塩の如きアルカリ金属
塩もしくはアルカリ土類金属塩等が例示される。さらに
本発明化合物は水和物としても存在し得る。

本発明の化合物は、次に例示する方法により合成可能で
ある。すなわち、一般式［II］：（式中、RdおよびＱは前記に同じ、Xsはアミンと求核置
換され得る置換基、たとえばハロゲン、メタンスルホニ
ル基等を意味する）で表わされる化合物に、一般式［III］：（式中、Ra、Rb及びRcは前記に同じ）で表わされるピロリジン誘導体を反応させて製造するこ
とができる。

この反応は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（TH
F）、エタノール、クロロホルム、ジメチルスルホキシ
ド（DMSO）、ジメチルホルムアミド（DMF）、ピリジ
ン、ピコリン、水などの非反応性溶媒の存在下において
約20℃〜約150℃の温度で行うのがよい。

一般式［III］で表わされるピロリジン誘導体は例えば
次の方法により合成される。

すなわち、公知化合物の1-ベンジル‐4-カルボキシ‐2-
ピロリドンを塩化チオニルと処理して酸クロリドとし、
さらにメルドラム酸と反応させ、次いで脱炭酸して4-ア
セチル体に誘導する。そのアセチル基のケトン部分をヒ
ドロキシルアミンでオキシムとした後、ラネーニッケル
で接触還元して4-（1-アミノエチル）‐1-ベンジル‐2-
ピロリドンを得る。これを2-［第三級ブトキシカルボニ
ルオキシイミノ］‐2-フェニルアセトニトリル（以下Bo
c-ONと略示する）で第三級ブトキシカルボニル化（Boc
化）し、この化合物を、高速液体クロマトグラフィー
（HPLC）または分別再結晶で二種の立体異性体に分離す
る。その一方をトリフルオロ酢酸（TFA）で処理して脱B
oc化する。得られる第一級アミノ体に、N-パラトルエン
スルホニルプロリンの酸クロライドを作用させた後カラ
ムクロマトグラフィーで光学分割する。得られる光学活
性体を塩基で処理してトシルプロリンをはずした後、水
素化アルミニウムリチウムでピロリジン環のアミドを還
元し、さらに第一級アミン部分をBoc化して保護後、パ
ラジウム‐炭素等で脱ベンジル化して、光学活性の3-
（1-第三級ブトキシカルボニルアミノ）エチルプロリジ
ンを得る。

なお、上記の本発明の製造方法において、一般式［II
I］で表わされるピロリジン誘導体のアミノ基を、反応
に対して実質的に不活性なように保護してもよい。この
ような保護基としては、ホルミル、アセチル、トリフル
オロアセチルなどのアシル基；エトキシカルボニル、第
三級ブトキシカルボニル（Boc）などの炭素数２〜６の
アルコキシカルボニル基：ベンジルオキシカルボニル、
p-メトキシベンジルオキシカルボニル、フェノキシカル
ボニルなどのアリールオキシカルボニル：トリメチルシ
リルなどのシリル基：トリチル、テトラヒドロピラニ
ル、ビニルオキシカルボニル、o-ニトロフェニルスルフ
ェニル、ジフェニルホスフィニル、p-トルエンスルホニ
ル及びベンジルなどの基が例示される。これらの保護基
は、反応後所望により酸または塩基加水分解などの公知
の方法により除去できる。

次に参考例および実施例により説明するが、これにより
本発明は限定されるものではない。

参考例1:4-アセチル‐1-ベンジル‐2-ピロリドン（１） 1-ベンジル‐4-カルボキシ‐2-ピロリドン4.4gに塩化チ
オニル10ml、ジオキサン30mlを加え、90〜100℃で30分
加熱攪拌した後、溶媒および過剰の塩化チオニルを減圧
留去すると酸クロリドの残渣が得られる。

無水エーテル40mlに、マグネシウムエトキシド2.5gおよ
びマロン酸エチル3.5gを加え、１時間半還流し、得た溶
液を氷冷下で攪拌しつつ、上記酸クロリドのエーテル溶
液を滴下する。滴下後１時間還流し、氷冷下、過剰の希
硫酸を加え弱酸性とし、エーテル抽出し乾燥する。

溶媒留去後、残渣に酢酸10ml、水45ml、濃硫酸1mlを加
え、５時間還流した後、溶媒を減圧留去する。残渣をク
ロロホルムに溶解し、10％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウ
ムで順次洗浄後乾燥し、溶媒を留去すると、上記化合物
（１）3.3gが油状物として得られた。

NMR（CDCl₃）δppm:2.2（3H,s） 2.66（2H,d,J＝7.2Hz）、3.0〜3.6（3H,m） 4.32,4.52（各々1H,d,J＝14Hz,AB-q）、7.29（5H,s）参考例2:1-ベンジル‐4-（1-ヒドロキシイミノエチル）
‐2-ピロリドン（２）化合物（１）3,3gおよび塩酸ヒドロキシルアミン2.5gに
ピリジン15mlを加え、90℃で５時間加熱する。水を加
え、塩酸酸性とした後、ジクロルメタンで抽出する。ジ
クロルメタンを留去し、得た残渣をシリカゲル30gのカ
ラムクロマトグラフィーに付し、メタノール−クロロホ
ルム（1:20）で溶出し、上記化合物（２）2.6gを粉末と
して得た。

NMR（CDCl₃）δppm:1.8（3H,s） 2.62（2H,d,J＝7.2Hz）、2.9〜3.6（3H,m） 4.44（2H,s）、7.28（5H,s）参考例3:4-（1-アミノエチル）‐1-ベンジル‐2-ピロリ
ドン（３）オキシム体（２）69.3g、ラネーニッケル20mlおよびメ
タノール700mlを混合し水素気流下８時間振盪する。触
媒を濾去しメタノールを減圧留去し淡黄色油状物（３）
64gを得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δppm:0.09（3H,d,J＝7Hz）、 1.06（3H,d,J＝7Hz）、1.96（3H,s）、 2.0〜2.6（3H,m）、2.6〜3.5（3H,m）、 4.42（2H,s）、7.28（5H,s）参考例4:1-ベンジル‐4-（1-第三級ブトキシカルボニル
アミノエチル）‐2-ピロリドン（4B）アミノ体（３）64.0gをテトラヒドロフラン600mlに溶解
し、Boc-ON 72.2gを加え70分攪拌する。溶媒を留去し、
残渣を酢酸エチル１に溶解する。0.2N水酸化ナトリウ
ム液、飽和食塩水で洗浄後有機層を芒硝にて乾燥する。
溶媒を留去し残渣にn-ヘキサンを加えると固化する。濾
取後石油エーテルで洗い67.0gの粉末を得た。

エーテルより再結晶すると23.7gの異性体4Aを融点138℃
の無色針状晶として得た。母液をエーテルで再結晶をく
り返し12.9gの異性体4Bを融点139〜141℃の無色プリズ
ム晶として得た。4Aおよび4BはHPLCにて単一のピークを
示す。

カラム：ヌクレオシル50-5 20×250mm 溶媒：酢酸エチル−THF（95:5）、流速:5ml/分保持時間:4A 46.5分 4B 52.5分¹ H-NMR(CDCl₃)δppm: 4A 1.06（3H,d,J＝7Hz）、1.42（9H,s） 2.2〜2.7（2H,m）,2.9〜3.5（2H,m）、 3.5〜3.9（1H,m）、4.3〜4.5（1H,m）、 4.46（2H,AB-q,J＝16Hz）、7.35（5H,m） 4B 1.09（3H,d,J＝7Hz）、1.42（9H,s） 2.1〜2.6（2H,m）、2.8〜3.4（2H,m）、 3.4〜3.8（1H,m）、4.1〜4.4（1H,m）、 4.48（2H,AB-q,J＝16Hz）、7.37（5H,m）参考例5:4-（1-アミノエチル）‐1-ベンジル‐2-ピロリ
ドン（5B） Boc体（4B）8.0gを氷冷下トリフロロ酢酸50mlに加えた
後、室温で１時間攪拌する。トリフロロ酢酸を減圧留去
する。残渣に水50mlを加えてNaHCO₃で中和する。クロロ
ホルム抽出し、Na₂SO₄乾燥後溶媒を留去し5.5gの無色油
状物（5B）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δppm:1.05（3H,d,J＝7Hz）、 1.24（2H,s）、2.0〜2.6（3H,m）、 2.6〜3.0（1H,m）、3.0〜3.5（2H,m）、 4.45（2H,s）、7.28（5H,s）参考例6:（‐）‐1-ベンジル‐4-［1-（（Ｓ）‐1-p-ト
ルエンスルホニルプロリルアミノ）エチル］‐2-ピロリ
ドン（6b）（Ｓ）‐N-p-トルエンスルホニルプロリン2.5g、塩化チ
オニル2.1mlおよびベンゼン20mlを混合し５時間加熱還
流する。ベンゼンを留去し残渣にベンゼンを加え留去を
くり返し（３回）酸クロリドを油状物として得る。

4-アミノエチル体（5B）3.55gとピリジン1.1mlをジクロ
ルメタン15mlに溶解し、これに室温攪拌下、上記酸クロ
リドをジクロルメタン15mlに溶解し滴下する。24時間後
反応液を2N塩酸、水、2N水酸化ナトリウム、水の順で洗
浄し芒硝乾燥後溶媒留去し黄色油状物を得た。このもの
はシリカゲルTLC（酢酸エチル−メタノール95:5）で1:1
の混合物（Rf 0.29およびRf 0.26）であることが認めら
れたのでシリカゲル100gのカラムに付し、酢酸エチル−
メタノール（95:5）で溶出して得られる各異性体を酢酸
エチル‐n-ヘキサンにて再結晶した。異性体6a 870mg、
融点96〜98℃ TLC Rf＝0.29、［α］_D‐91.3°（ｃ＝0.515、クロロホルム）異性体6b 820mg、融点126〜132℃ TLC Rf＝0.26 ［α］_D‐136.0°（ｃ＝0.350、クロロホルム）¹ H-NMR(CDCl₃)δppm: 6a 1.19（3H,d,J＝7Hz）、1.4〜1.8（3H,m） 1.8〜2.2（2H,m）、2.44（3H,m）、 2.28〜2.8（2H,m）、3.0〜3.4（3H,m）、 3.4〜3.7（1H,m）、3.9〜4.2（2H,m）、 4.50（2H,AB-q,J＝16Hz）、6.88（1H,d,J＝8Hz） 7.28（5H,s）、7.44（2H,d,J＝7Hz）、 7.70（2H,d,J＝7Hz） 6b 1.15（3H,d,J＝7Hz）、1.4〜1.9（4H,m） 2.0〜2.8（3H,m）、2.45（3H,s）、 3.0〜3.4（2H,m）、3.4〜3.8（2H,m）、 4.45（2H,AB-q,J＝16Hz）、6.88（1H,d,J＝8Hz） 7.39（5H,s）、7.44（2H,d,J＝7Hz）、 7.69（2H,d,J＝7Hz）参考例7:（‐）‐4-（1-アミノエチル）‐1-ベンジル‐
2-ピロリドン（7b）異性体（6b）1.08g、15％水酸化ナトリウム10ml、エタ
ノール30mlを混合し３日間加熱還流する。エタノールを
濃縮しクロロホルム抽出後芒硝乾燥し溶媒を留去し480m
gの無色油状物（7b）を得た。

［α］_D‐4.6°（ｃ＝2.0、クロロホルム）異性体（6a）1.0g、５％水酸化ナトリウム10ml、エタノ
ール30mlを混合し上記と同様に反応し無色油状物（7a）
430mgを得た。

［α］_D＋4.4°（ｃ＝2.0,クロロホルム）¹ H-NMR(CDCl₃)δppm: 7a,7b 1.05（3H,d,J＝7Hz）、1.24（2H,s） 2.0〜2.6（3H,m）、2.6〜3.0（1H,m） 3.0〜3.5（2H,m）、4.45（2H,s）、 7.28（5H,s）参考例8:（‐）‐1-ベンジル‐4-（1-第三級ブトキシカ
ルボニルアミノエチル）‐2-ピロリドン（8b）（＋）アミノ体（7a）345mgをTHF 30mlに溶解しこれにB
oc-ON 389mgを加え３日間放置する。溶媒を減圧留去
し、残渣を酢酸エチル50mlに溶解する。0.5N水酸化ナト
リウム、水で洗浄し芒硝乾燥後溶媒を留去する。シリカ
ゲル30gのカラムに付しクロロホルム−メタノール（98:
2）にて溶出し340mgの無色結晶（8a）を得た。融点129-
130℃ ［α］_D＋31.9°（ｃ＝0.295、クロロホルム）（‐）アミノ体（7b）406mgをTHF 20mlに溶解しこれにB
oc-ON 530mgを加え24時間攪拌する。THFを留去後上記と
同様に処理し融点129-131℃の無色結晶（8b）410mgを得
た。

［α］_D‐32.5°（ｃ＝0.30、クロロホルム）¹ H-NMRは4Bに一致した。

参考例9:（‐）‐1-ベンジル‐3-（1-第三級ブトキシカ
ルボニルアミノエチル）ピロリジン（9b）（‐）アミノ体（7b）480mgをTHF 30mlに溶解し、これ
にLiAlH₄ 500mgを加えた後２時間加熱還流する。氷冷下
水2mlを滴下し不溶物を濾去する。濾液にBoc-ON 540mg
を加え12時間攪拌する。溶媒を留去し残渣を酢酸エチル
50mlに溶解し0.5N水酸化ナトリウムおよび水で洗浄し芒
硝乾燥する。シリカゲル30gのカラムクロマトに付し酢
酸エチル−ベンゼン（2:1）で溶出し480mgの無色油状物
（9b）を得た。

［α］_D−9.80°（ｃ＝2.0、クロロホルム）¹ H-NMR(CDCl₃)δppm:1.10（3H,d,J＝7Hz） 1.44（9H,s）、1.6〜3.0（m,2H） 3.60（2H,AB-q,J＝16Hz）、7.30（5H,s）参考例10:（‐）‐3-（1-第三級ブトキシカルボニルア
ミノエチル）ピロリジン（10b） 1-ベンジル体（9b）460mgを５％Pd-C（水分52.5％）800
mgを触媒としエタノール20ml中４気圧水素気流下タング
ステンランプ照射し４時間振盪する。

触媒を濾去し濾液を濃縮乾固し320mgの無色油状物（10
b）を得た。放置すると一部固化する。

実施例1:（‐）‐7-［3-（1-アミノエチル）‐1-ピロリ
ジニル］‐1-エチル‐6,8-ジフルオロ‐1,4-ジヒドロ‐
4-オキソキノリン‐3-カルボン酸ベンジル体（9b）1.04gを接触還元して得られる（‐）
‐3-（1-第三級ブトキシカルボニルアミノエチル）ピロ
リジン（10b）および1-エチル‐6,7,8-トリフルオロ‐
1,4-ジヒドロ‐4-オキソキノリン‐3-カルボン酸800mg
をトリエチルアミン2mlと共にアセトニトリル20ml中２
時間加熱還流する。濃縮して析出する結晶を濾取しエー
テルで洗う。これをTFA20mlに加え20分攪拌する。TFAを
留去し水150mlを加えると結晶が析出する。これに濃塩
酸を加えて溶液とし、クロロホルムで抽出する。水層を
100mlに濃縮し水冷下15％水酸化ナトリウム液でpH12と
し塩酸にてpH7.20とする。クロロホルム抽出し、芒硝乾
燥後溶媒を留去する。残渣をエタノールより再結晶し、
融点218℃の無色結晶608mgを得た。

［α］_D−221.0°（ｃ＝0.428、0.1N塩酸）元素分析値 C₁₈H₂₁F₂N₃O₃・1/2H₂Oとして計算値 C 57.75 H 5.92 N 11.22 分析値 C 58.13 H 5.90 N 11.14¹ H‐NMR（NaOD）:1.12（3H,d,J＝7Hz）、 1.44（3H,t,J＝7Hz）1.4〜1.7（1H,m） 1.9〜2.2（2H,m）、2.7〜2.9（1H,m） 3.4〜4.0（4H,m）、4.3〜4.6（2H,m） 7.72（1H dd.J＝2Hz,15Hz）、8.32（1H,S）実施例2:（‐）‐7-［3-（1-アミノエチル）‐1-ピロリ
ジニル］‐1-シクロプロピル‐6,8-ジフルオロ‐1,4-ジ
ヒドロ‐4-オキソキノリン‐3-カルボン酸ベンジル体（9b）1.10gを接触還元して得られるピロリ
ジン誘導体（10b）および1-シクロプロピル‐6,7,8-ト
リフルオロ‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソキノリン‐3-カル
ボン酸750mgをトリエチルアミン2mlと共にアセトニトリ
ル20ml中４時間加熱還流すると結晶が析出する。冷後結
晶を濾取し、融点233-236℃の黄色針状晶1.07gを得た。
この1.04gをTFA20mlに加え20分攪拌する。TFAを留去し
水150mlを加えた後、氷冷下2N水酸化ナトリウム液でpH1
2とする。塩酸にてpH7.20としクロロホルム抽出する。
有機層を芒硝乾燥後溶媒を留去する。残渣をエタノール
−アンモニア水より再結晶し融点217-229℃の無色針状
晶660mgを得た。

［α］_D−250.0°（ｃ＝0.495、0.1N塩酸）元素分析値C₁₉H₂₁F₂N₃O₃として計算値 C 60.47 H 5.61 N 11.13 分析値 C 60.37 H 5.69 N 11.11¹ H‐NMR（NaOD）:1.12（3H,d,J＝7Hz）、 1.0〜1.3（4H,m）、1.4〜1.7（1H,m）、 1.9〜2.2（2H,m）、2.7〜2.9（1H,m）、 3.4〜3.9（2H,m）、3.9〜4.0（1H,m）、 7.65（1H,dd J＝15Hz,2Hz）、8.47（1H,s）実施例3:7-［3-（1-アミノエチル）‐1-ピロリジニル］
‐1-（2,4-ジフルオロフェニル）‐6-フルオロ‐1,4-ジ
ヒドロ‐4-オキソ‐1.8-ナフチリジン‐3-カルボン酸 7-クロロ‐1-（2,4-ジフルオロフェニル）‐1,4-ジヒド
ロ‐6-フルオロ‐4-オキソ‐1,8-ナフチリジン‐3-カル
ボン酸200mgにアセトニトリル50mlと3-［1-第三級ブト
キシカルボニルアミノエチル］ピロリジン250mgを加
え、1.5時間還流する。冷後、溶媒を減圧留去し、残渣
にエタノール5mlを加えて結晶化させ、濾取し、エーテ
ル洗浄する。得られた粗結晶にトリフルオロ酢酸5mlを
加え、室温で10分攪拌して脱Boc化し、溶媒を減圧留去
し、残渣に1N水酸化ナトリウム10mlを加えて溶解後0.05
N塩酸で中和し、析出晶を濾取する。粗結晶を濃アンモ
ニア−エタノールから再結晶し融点213〜214℃の標記化
合物70mgを得た。

元素分析値 C₂₁H₁₉F₃N₄O₃・1/2H₂Oとして計算値:C 60.86 H 6.32 N 10.14 分析値:C 60.65 H 5.99 N 10.07¹ H‐NMR（NaOD）:1.04（3H,d J＝7Hz）、 1.35〜1.6（1H,m）、1.8〜2.1（1H,m）、 1.70（1H,m）、3.0〜4.0（4H,m）、7.25（2H,m） 7.45（1H,m）、7.90（1H,d,J＝12Hz）、8.34（1H,s）実施例4:7-［3-（1-アミノエチル）‐1-ピロリジニル］
‐8-クロロ‐1-シクロプロピル‐6-フルオロ‐4-オキソ
‐1,4-ジヒドロキノリン‐3-カルボン酸（ラセミ体） 1-ベンジル‐3-（1-第三級ブトキシカルボニルアミノエ
チル）‐ピロリジン270mgを５％Pd-C 500mgを触媒とし
エタノール40ml中還元して得られる脱ベンジル体と8-ク
ロロ‐1-シクロプロピル‐6,7-ジフルオロ‐1,4-ジヒド
ロキノリン‐3-カルボン酸150mg、トリエチルアミン1m
l、アセトニトリル20mlとを混合し12時間加熱還流す
る。

冷後アセトニトリルを減圧濃縮して析出する結晶を濾取
しTFA10mlに溶解する。30分攪拌後減圧濃縮する。残渣
に水20mlを加え2N水酸化ナトリウム液でpH12とし塩酸で
pH7.2とする。クロロホルム抽出し、芒硝乾燥後溶媒を
留去し、残留物をエタノーアンモニア水より再結晶し融
点131℃の淡黄結晶55mgを得た。

元素分析値 C₁₉H₂₁FClN₃O₃・3/4H₂Oとして計算値:C 56.02 H 5.77 N 10.32 分析値:C 56.19 H 5.18 N 10.35¹ H‐NMR δ（DMSO-d₆）:1.09（3H,d J＝7Hz）、 0.8〜1.3（4H,m）、1.4〜1.8（1H,m）、 1.8〜2.2（2H,m）、2.6〜2.9（1H,m）、 3.2〜4.0（4H,m）、4.1〜4.5（1H,m）、 7.88（1H,d J＝15Hz）、8.87（1H,s）実施例5:（‐）‐7-［3-（1-アミノエチル）‐1-ピロリ
ジニル］‐8-クロロ‐1-シクロプロピル‐6-フルオロ‐
4-オキソ‐1,4-ジヒドロキノリン‐3-カルボン酸 1-ベンジル‐3-（1-第三級ブトキシカルボニルアミノエ
チル）ピロリジン（9b）410mgを５％Pd−C1.0gを触媒と
しエタノール50ml中還元して得られる脱ベンジル体と、
8-クロル‐1-シクロプロピル‐6,7-ジフルオロ‐4-オキ
ソ‐1,4-ジヒドロキノリン‐3-カルボン酸150mg、トリ
エチルアミン1ml、アセトニトリル30mlとを混合し12時
間加熱還流する。アセトニトリルを減圧留去して残渣を
クロロホルムに溶解する。10％クエン酸、水で洗浄し有
機層を芒硝乾燥後、溶媒を留去する。残渣に水20mlを加
え1N水酸化ナトリウムでpH11にした後、塩酸でpH7.25と
する。クロロホルム抽出しNa₂SO₄乾燥後溶媒を留去す
る。エタノールより再結晶し、融点198-200℃の無色結
晶性粉末118mgを得た。

［α］_D−163.7°（ｃ＝0.430、0.1N塩酸）元素分析値 C₁₉H₂₁ClFN₃O₃・1/2H₂Oとして計算値 C 56.65 H 5.50 N 10.43 分析値 C 56.58 H 5.59 N 10.41¹ H‐NMR（NaOD）:0.08〜1.10（2H,m）、 1.16（3H,d,J＝7Hz）、1.1〜1.35（2H,m） 1.5〜1.9（1H,m）、2.0〜2.3（2H,m）、 2.8〜3.0（1H,m）、3.4〜3.7（4H,m） 3.7〜4.0（1H,m）、4.2〜4.4（1H,m） 7.82（1H,d,J＝15Hz）、8.61（1H,s）［発明の効果］本発明によれば、［Ｉ］において、置換基RbまたはRcの
少なくとも一つに低級アルキル基を導入することによ
り、強力な抗菌活性を維持しながら水溶性を向上させる
ことができ、腸管吸収性および代謝安定性に優れた化合
物が得られる。つまり、本発明の化合物は、良好な体内
動態を示すことが予想され、また毒性も弱く、医薬品と
して高い有用性を期待できる。

従って、本発明の化合物は、抗菌剤として、例えば人間
およびその他の哺乳動物への、経口、非経口および局所
投与の形態で幅広く使用可能である。すなわち、呼吸器
系、泌尿器系、腸管等の各種感染症の治療に適してお
り、気管支炎、腎炎、膀胱炎、前立腺炎、尿道炎等のほ
か、肺炎の如き下気道感染症に対しては特に優れた効果
が期待できる。

投与量としては、成人一日当り50mg〜2g、通常は100〜6
00mgを１回乃至３回に分けて経口投与すればよい。ま
た、非経口投与することもでき、例えば成人一回当り50
〜150mgを点滴静注する方法、あるいは坐剤、軟膏、ク
リーム剤、点眼剤等として外用することもできる。

製剤としては、賦形剤、崩壊剤、溶解補助剤、安定化剤
等を適宜用いて、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シ
ロップ剤のほか注射剤等を製造することができる。例え
ば、本発明化合物100mgに対し、コーンスターチ23mg、C
MC・Na22.5mg、ヒドロキシプロピルセルロース3mg、ス
テアリン酸マグネシウム1.5mgとなるように混合してカ
プセル剤とすることができる。

本発明の化合物の毒性は弱く、例えば実施例１の化合物
200mgを５匹のマウスに静注したところ死亡するものは
なく、LD₅₀は200mg以上と考えられる。

次に本発明化合物の代表例について、抗菌活性（MIC μ
g/ml）を記す。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（式中、RaおよびRbはそれぞれ水素または低級アルキル
を、Rcは低級アルキルを意味する。またRbはRaまたはRc
と(CH₂)nで表わされるメチレン鎖（ｎは２〜５）を形成
してもよい。Rdはエチル、2-フルオロエチル、ビニル、
イソプロピル、イソプロペニル、シクロプロピル、モノ
フルオロフェニルまたはジフルオロフェニルを意味す
る。ＱはCH、C-F、C-Cl又はＮである）で表わされる化合物およびその塩
【請求項２】一般式［Ｉ］において、Raが水素またはメ
チル、Rbが水素またはメチル、Rcがメチルまたはエチ
ル、Rdがエチルまたはシクロプロピル、4-フルオロフェ
ニル、2,4-ジフルオロフェニル、ＱがCHまたはＮである
特許請求の範囲第１項記載の化合物
【請求項３】一般式［Ｉ］において、RaおよびRbが水
素、Rcがメチルまたはエチル、Rdがエチルまたはシクロ
プロピル、ＱがC-Fである特許請求の範囲第１項記載の
化合物
【請求項４】一般式［Ｉ］で表わされる化合物が、光学
活性体である特許請求の範囲第１項記載の化合物
【請求項５】光学活性体が左旋性である特許請求の範囲
第４項記載の化合物
【請求項６】一般式（式中、RaおよびRbはそれぞれ水素または低級アルキル
を、Rcは低級アルキルを意味する。またRbはRaまたはRc
と(CH₂)nで表わされるメチレン鎖（ｎは２〜５）を形成
してもよい。Rdはエチル、2-フルオロエチル、ビニル、
イソプロピル、イソプロペニル、シクロプロピル、モノ
フルオロフェニルまたはジフルオロフェニルを意味す
る。ＱはCH、C-F、C-Cl又はＮである）で表わされる化合物を有効成分とする感染症治療剤