JPH0745491B2

JPH0745491B2 - ピリドンカルボン酸誘導体

Info

Publication number: JPH0745491B2
Application number: JP61150581A
Authority: JP
Inventors: 勇夫早川; 省悟新子
Original assignee: 第一製薬株式会社
Priority date: 1985-06-26
Filing date: 1986-06-26
Publication date: 1995-05-17
Anticipated expiration: 2010-05-17
Also published as: AU5924586A; IE861696L; NO167090B; US5380874A; IE59188B1; PH24886A; JP2686705B2; US5098912A; JPH09143157A; US5476950A; KR870000321A; FI87071B; PT82839A; JPS62234082A; ES556754A0; FI862688A0; GR861649B; NO862559D0; EP0207420B1; IL79189A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は極めて強い抗菌力と優れた体内動態を有する化
合物に関するものである。

〔従来の技術〕

これまでに抗菌性を有する化合物については種々の検討
が行なわれており、特開昭59−67269号公報及び特開昭6
0−214773号公報には、抗菌性を有する物質としてピリ
ドンカルボン酸誘導体に属する広範な化合物群が特許請
求の範囲に記載されている。そして、好ましい化合物と
しては、下記一般式：においてＸ′がN,CH又はＣ−Ｆであり、Ｙ′がフッ素、
R¹¹がエチル、２−フルオロエチル、シクロプロピルで
ある化合物が記載されている。しかし、抗菌力及び物理
化学的性質に大きく影響する塩基性置換基Ｚ′のうち、
最も好ましい置換基としてピロリジン基を有するものと
しては、特開昭59−67279号の実施例11（化合物のコー
ド名CI−934）及び特開昭60−214773号の実施例43〜47
に、で表わされる基を有する化合物が具体的に示されている
だけである。

しかしながら、抗菌剤の真の効果は、抗菌活性の強さだ
けでなく、その化合物の体内動態の良否によって大きく
影響される。換言すると、すぐれた抗菌剤としては、強
力な抗菌活性と良好な体内動態とを兼ね備えた化合物を
用いるのが最も好ましいのである。このうち、体内動
態、すなわち、腸管吸収や代謝安定性は、薬物の物理化
学的性質のうち、特に水に対する溶解度に依存すること
がよく知られている。つまり、水溶性が極度に悪い薬物
（例えば100μg/以下）では、腸管内における溶解速度
が律速となる為、吸収が悪く、又、吸収されても、代謝
され易いのである。

これらの点からみると、上記化合物（CI−934）は良好
な水溶性とグラム陽性菌に対する強い抗菌活性を示す
が、グラム陰性菌に対する活性が若干弱いという問題が
ある。これに対して、キノリン骨格のＮ−１位のエチル
基をシクロプロピル基に変えた上記特開昭60−214773号
公報の実施例44及び46の化合物などは、グラム陰性菌に
対しても強い活性を示すが、水溶性が極めて悪いので、
体内動態が良くないと推測される。

〔発明の目的〕

本発明は、好気性菌はもとより、嫌気性菌に対しても優
れた抗菌力を有するとともに水に対する溶解性が高く、
腸管吸収性および代謝的安定性に優れた化合物を提供す
ることを目的とする。

〔目的を達成するための手段〕

本発明者は、ピリドンカルボン酸誘導体において、一般
式：で示される基を有し、この式中少なくともR²又はR³のい
ずれか一方が低級アルキル基である化合物、特にこの置
換基と１位置換基の種類及び８位の原子の種類の特定の
組合せによって水溶性がよく、特に腸管吸収性と代謝的
安定性にすぐれた化合物が得られることを見出し、本発
明の目的を達成することができた。

〔発明の構成〕

すなわち、本発明は、一般式〔Ｉ〕：（式中、R¹、R²及びR³は水素又は低級アルキル基であ
り、R²とR³は同一でも異なっていてもよいが、R²及びR³
が同時に水素であることはない。又、R¹はR²およびR³の
いずれか一方と共同してCH₂ _nで表わされるメチレン
鎖（ｎは２〜４）を形成してもよく、R²とR³でCH₂ _m
で表わされるメチレン鎖（ｍは２〜５）を形成してもよ
い。R⁴はエチル、２−フルオロエチル、ビニル、イソプ
ロピル、イソプロペニル又はシクロプロピル基であり、
ＸはCH、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Cl又はＮである。）で表わされる化合物及びその塩を提供する。

一般式〔Ｉ〕において、低級アルキル基としては炭素数
１〜６のものが例示される。又、本発明の化合物の塩と
しては、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸の如き無機酸も
しくは有機酸との塩、あるいはカルボン酸のナトリウム
塩やカルシウム塩の如きアルカリ金属塩もしくはアルカ
リ土類金属塩等が例示される。さらに本発明化合物は水
和物としても存在し得る。又もちろん立体異性体、光学
異性体（Ｌ体、Ｄ体、ラセミ体）も本発明に包含され
る。

本発明の化合物のうち、一般式〔Ｉ〕におけるR¹として
は、水素又は炭素数１〜３のアルキル基が好ましい。R²
としては、水素又は炭素数１〜３のアルキル基が好まし
く、R³としては炭素数１〜３のアルキル基が好ましい。
又R²とR³とで炭素数２〜５のメチレン鎖を形成するもの
及びR¹、R²とR³とで炭素数２〜４のメチレン鎖を形成す
るものも好ましい。R⁴としてはエチル、シクロプロピル
が好ましく、ＸとしてはCF、Ｎが好ましい。

本発明の化合物は、次に例示する方法により合成可能で
ある。すなわち、一般式〔II〕：（式中、R⁴及びＸは前記に同じ。）で表わされる化合物に、一般式〔III〕：（式中、R¹、R²及びR³は前記に同じ。）で表わされるピロリジン誘導体を反応させて製造するこ
とができる。この反応は、アセトニトリル、テトラヒド
ロフラン、エタノール、クロロホルム、ジメチルスルホ
キシド、ジメチルホルムアミド、ピリジン、ピコリン、
水などの非反応性溶媒の存在下において約20°〜約150
℃の温度で行なうのがよい。

一般式〔III〕で表わされるピロリジン誘導体は例えば
次の方法により合成される。すなわち、公知化合物の１
−ベンジル−４−カルボキシ−２−ピロリドンを塩化チ
オニルと処理して酸クロリドとし、さらにメルドラム酸
と反応させ、次いで脱炭酸して４−アセチル体に誘導す
る。そのアセチル基のケトン部分をヒドロキシルアミン
でオキシムとした後、水素化アルミニウムリチウムで還
元し、３−（１−アミノエチル）−１−ベンジルピロリ
ジンを得る。これを２−〔第三級ブトキシカルボニルオ
キシイミノ〕−２−フェニルアセトニトリル（Boc−O
N）で第三級ブトキシカルボニル（以下Bocと略称する）
化し、精製物をパラジウム−炭素を用いて還元して脱ベ
ンジル化すると、３−（１−第三級ブトキシカルボニル
アミノ）エチルピロリジンが得られる。また、前記のBo
c化して得た化合物を水素化アルミニウムリチウムで還
元し、さらにパラジウム−炭素で還元、脱ベンジル化す
ると、３−（１−メチルアミノ）エチルピロリジンが得
られる。

尚、上記の本発明の製造方法において、一般式〔III〕
で表わされるピロリジン誘導体のアミノ基を、反応条件
に対して実質的に不活性にする基により保護してもよ
い。このような保護基としては、ホルミル、アセチル、
トリフルオロアセチルなどのアシル基；エトキシカルボ
ニル、第三級ブトキシカルボニル基（Boc）などの炭素
数２〜６のアルコキシカルボニル基：ベンジルオキシカ
ルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、フ
ェノキシカルボニルなどのアリールオキシカルボニル：
トリメチルシリルなどのシリル基：トリチル、テトラヒ
ドロピラニル、ビニルオキシカルボニル、ｏ−ニトロフ
ェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィニル、ｐ−ト
ルエンスルホニルおよびベンジルなどの基が例示され
る。これらの保護基は、反応後所望により酸または塩基
加水分解などの公知の方法により除去できる。

〔発明の効果〕

本発明によれば、一般式〔Ｉ〕において、R²又はR³の少
なくとも１つに低級アルキル基を導入することにより、
強力な抗菌活性を維持しながら水溶性を向上させること
ができ、特に腸管吸収性及び代謝安定性にすぐれた化合
物が提供される。つまり、本発明の化合物は、良好な体
内動態を示すことが予想され又毒性も弱く、医薬品とし
て高い有用性を期待できる。

従って、本発明の化合物は、抗菌剤として、例えば人間
及びその他の哺乳動物への、経口、非経口及び局所投与
の形態で幅広く使用可能である。

次に実施例により説明するが、これにより本発明は限定
されるものではない。

〔実施例〕

本発明の実施例で用いた原料のカルボン酸誘導体（Ｍ−
１）〜（Ｍ−３）を次に示す。

（Ｍ−１）:1−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ
−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸（Ｍ−２）:1−エチル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（Ｍ−３）:7−クロロ−１−シクロプロピル−６−フル
オロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン
−３−カルボン酸これらの化合物はいずれも公知化合物である。

次に上記原料化合物と反応させるピロリジン誘導体の製
造例を参考例１〜23に示す。

参考例１１−ベンジルオキシカルボニル−３−（１−第３級ブト
キシカルボニルアミノエチル）ピロリジン（Ｐ−２）の
合成参考例25で得た３−（１−第３級ブトキシカルボニルア
ミノエチル）ピロリジン（Ｐ−１）1.5g及びトリエチル
アミン1.0gをテトラヒドロフラン40mlに溶解し、氷冷下
にベンジルオキシカルボニルクロリド1.7gを滴下後、室
温に戻し２時間攪拌した。

溶媒を留去し、残渣に水を加えて、酢酸エチルで抽出
後、有機層を10％クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶
液、飽和食塩水で順次洗浄し乾燥した。次に、溶媒留去
後、残渣をシリカゲル60gのカラムクロマトに付し、ク
ロロホルム−メタノール（20:1）溶出部より目的化合物
（Ｐ−２）を無色粘稠な油状物として1.9g得た。

NMR（CDCl₃）:1.13,1.16（各1.5H,d,J＝7Hz,約1:1）1.4
4（9H,s）1.6〜2.3（3H,m）,2.9〜3.8（5H,m）,4.38（1
H,d,J＝9Hz）5.12（2H,s）7.36（5H,s）参考例２１−ベンジルオキシカルボニル−３−（１−第３級ブト
キシカルボニルアミノエチル）ピロリジン（Ｐ−２）の
高速液体クロマトグラフィー（HPLC）による立体異性体
Ｐ−2A及びＰ−2Bの分離 HPLCによる化合物（Ｐ−２）の分離条件：カラム:Nucleosil50−5,20φ×250mm 溶媒：酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（3:1）流速:5.3ml/min 保持時間:31.0分（Ｐ−2A）、32.2分（Ｐ−2B）異性体（Ｐ−2A）： IR:3330,2970,1680−1700,1520 Mass m/e:349（M⁺＋１） NMR（CDCl₃）:1.13（3H,d,J＝7Hz）,1.44（9H,s）,1.7
〜2.3（3H,m）,2.9〜3.9（5H,m）,4.36（1H,d,J＝9H
z）,5.12（2H,s）,7.36（5H,s）異性体（Ｐ−2B）： IR:3330,2960,1680〜1670,1520 Mass m/e:348（M⁺） NMR（CDCl₃）:1.16（3H,d,J＝7Hz）,1.43（9H,s）,1.6
〜2.4（3H,m）,2.9〜3.9（5H,m）,4.44（1H,d,J＝9H
z）,5.12（2H,s）,7.36（5H,s）参考例３ｉ）３−（１−第３級ブトキシカルボニルアミノエチ
ル）ピロリジンの立体異性体（Ｐ−3A）の合成１−ベンジルオキシカルボニル−３−（１−第３級ブト
キシカルボニルアミノエチル）ピロリジンの異性体（Ｐ
−2A）640mgと５％Pd−Ｃ（50％wet）300mgをエタノー
ル20mlに加え、３気圧、室温で３時間接触還元を行なっ
た。次に触媒を濾去し、エタノールを留去すると無色粘
稠な油状物として目的化合物（Ｐ−3A）390mgを得た。

IR:1700（肩）、1690 NMR（CDCl₃）:1.14（3H,d,J＝7Hz）1.44（9H,s）1.5〜
2.3（3H,m）2.4〜3.3（4H,m）3.4〜3.9（1H,m）4.56（1
H,d,J＝9Hz）， ii）３−（１−第３級ブトキシカルボニルアミノエチ
ル）ピロリジンの立体異性体（Ｐ−3B）の合成参考例３−ｉ）と同様の操作により、異性体Ｐ−2Bより
異性体（Ｐ−3B）を無色粘稠な油状物として得た。

IR:1700（肩）、1685 NMR（CDCl₃）:1.17（3H,d,J＝7Hz）1.43（9H,s）1.7〜
2.5（3H,m）2.7〜3.4（4H,m）3.4〜3.8（1H,m）4.83（1
H,d,J＝9Hz）参考例４ｉ）３−（１−メチルアミノエチル）ピロリジンの立体
異性体（Ｐ−4B）の合成異性体（Ｐ−3B）346mgを無水テトラヒドロフラン20ml
に溶解し、水素化アルミニウムリチウム（LiAlH₄）500m
gを加え、1.5時間還流した。冷後、水0.5ml15％NaOH0.5
ml、水1.5mlを順次加え、30分さらに攪拌した。不溶物
を濾去し、濾液を濃縮し、目的化合物（Ｐ−4B）180mg
を淡黄色油状物として得た。

NMR（CDCl₃）:1.06（3H,d,J＝6Hz）2.39（3H,s） ii）３−（１−メチルアミノエチル）ピロリジンの立体
異性体（Ｐ−4A）の合成参考例４−ｉ）と同様な操作により異性体（Ｐ−3A）よ
り異性体（Ｐ−4A）を油状物として得た。

NMR（CDCl₃）:1.02（3H,d,J＝6Hz）2.39（3H,s）参考例５３−（１−第３級ブトキシカルボニルアミノプロピル）
ピロリジン（Ｐ−５）の合成参考例24及び25に準じた合成法により、マロン酸エチル
に代え、メチルマロン酸エチルを用いて目的化合物（Ｐ
−５）を無色ワックス状の未精製固体として得た。

NMR（CDCl₃）:0.92（3H,t,J＝8Hz）1.42（9H,s）参考例６２−ベンゾイルアミノ−２−メチル−プロピオンアルデ
ヒド（Ｐ−６）の合成脱水塩化メチレン200mlにピリジウムクロロクロメート
（PCC）32.3gを加え、攪拌下、公知化合物のアルコール
体19.3gを含む脱水塩化メチレン溶液50mlを約１時間で
滴下し、更に20時間攪拌を続けた。その後、無水エーテ
ル200mlを加え、さらに30分攪拌した後、沈殿をデカン
トで除き、得られた溶液をフロリジル層（15cm）を通じ
て脱色し、次いで溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製してクロロホルム−メタノ
ール（10:1）溶出部より、目的のアルデヒド（Ｐ−６）
11gを得た。

NMR（CDCl₃）:1.56（3H,s）6.8（1H,bs）7.2〜8.1（5H,
m）9.4（1H,s）参考例７４−ベンゾイルアミノ−４−メチル−ペンテン酸エチル
エステル（Ｐ−７）のシス体、トランス体の合成脱水塩化メチレン60mlに上記アルデヒド（Ｐ−６）4.0g
を溶解し、カルボエトキシメチレントリフェニルホスホ
ラン(C₆H₅)₃Ｐ＝COOC₂H₅）8.0gの脱水塩化メチレン溶液
20mlを滴下後、室温で６時間攪拌した。次に溶媒を留去
し、残渣をシリカゲル600gのカラムクロマトに付し、ベ
ンゼン−酢酸エチル（2:1）で溶出し、目的化合物（Ｐ
−７）のシス体0.7g、トランス体4.5gを無色粉末として
得た。

トランス体:NMR（CDCl₃）:1.34（3H,t,J＝7Hz）1.6（6
H,s）4.24（2H,q,J＝7Hz）6.2（1H,bs）5.9（1H,d,J＝1
6.2Hz）7.10（1H,d,J＝16.2Hz）7.2〜7.9（5H,m）シス体:NMR（CDCl₃）:1.20（3H,t,J＝7Hz）1.72（6H,
s）4.02（2H,q,J＝7Hz）5.78（1H,d,J＝12.6Hz）6.36
（1H,d,J＝12.6Hz）7.25〜7.95（5H,m）参考例８４−ベンゾイルアミノ−４−メチル−３−ニトロメチル
−ペンタン酸エチルエステル（Ｐ−８）の合成ニトロメタン110mlにトランスオレフィン体（Ｐ−７）
2.0gとテトラメチルグアニジン11.5mlを加え室温下20時
間攪拌した。次に溶媒を留去し、残渣をクロロホルムに
溶解し0.5N塩酸、次いで飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾
燥した。

クロロホルムを留去して得た油状残渣をシリカゲル250g
のカラムクロマトに付し、クロロホルム−メタノール
（20:1）で溶出し、目的のニトロメタン付加物（Ｐ−
８）2.4gを無色粉末として得た。

NMR（CDCl₃）:1.25（3H,t,J＝7Hz）1.48and1.56（each
3H,s）2.4〜2.8（2H,m）4.10（2H,q,J＝7Hz）4.4〜5.0
（2H,m）6.35（1H,bs）7.2〜7.9（5H,m）シスオレフィン体からも同様にして上記化合物を得るこ
とができる。

参考例９４−（１−ベンゾイルアミノ−１−メチル）エチル−２
−オキソピロリジン（Ｐ−９）の合成無水エタノール40mlに上記ニトロ体（Ｐ−８）810mgを
溶解し、ラネーニッケルを加え、常温、常圧で３日間接
触還元を行った。触媒を濾別し、３回エタノールで洗浄
し、洗液を濾液に加え、溶媒を留去し、残渣をシリカゲ
ル60gのカラムクロマトに付し、クロロホルム−メタノ
ール（10:1）溶出部より、ピロリドン体（Ｐ−９）50mg
の粉末を得た。

NMR（CDCl₃）:1.46（6H,s）,2.1〜2.6（2H,m）2.8〜3.8
（3H,m）,5.96（1H,bs）6.16（1H,bs）,7.2〜8.0（5H,
m）参考例10 ３−（１−ベンジルアミノ−１−メチル）エチルピロリ
ジン（Ｐ−10）の合成上記アミド体（Ｐ−９）780mgを含む無水テトラヒドロ
フラン20mlに水素化アルミニウムリチウム800mgを加え
て、80℃で６時間還流した。反応後、氷冷下に水0.8m
l、15％NaOH0.8ml、水2.4mlを順次加え30分攪拌した。
不溶物を濾取し、テトラヒドロフランで数回洗浄し、洗
液を濾液に加え、減圧濃縮し、残渣をシリカゲル60gの
カラムクロマトに付し、ｎ−ブタノール−酢酸−水−酢
酸エチル（1:1:1:1）で展開し、溶出部分を集め溶媒留
去した。得られた残渣をクロロホルムに溶解し、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、芒硝
乾燥後クロロホルムを留去して目的化合物（Ｐ−10）34
0mgを得た。

NMR（CDCl₃）:1.12（6H,s）,1.8（2H,m）2.3（1H,m）,
2.9（4H,m）3.72（2H,s）,7.28（5H,m）7.25〜7.3（2H.
m）参考例10−１３−（１−メチル−１−メチルアミノ）エチルピロリジ
ン（Ｐ−10−１）アミド体（Ｐ−９）のベンゾイルをBOCに代えた原料
（Ｐ−９−１）を参考例10と同様な操作で目的化合物
（Ｐ−10−１）を得ることができた。

参考例11 ３−（１−アミノ−１−メチル）エチルピロリジン（水
溶液）（Ｐ−11）の合成上記アミン（Ｐ−10）200mg、パラジウム黒200mg、1N−
塩酸3mlをメタノール20mlに加え、室温、常圧で18時間
接触還元した。反応後1N−塩酸2mlを加えて触媒を濾取
した。濾液を留去し得られた目的物（Ｐ−11）の塩酸塩
に水3ml、50％NaOH2mlを加え減圧蒸留（浴温約100℃）
し、留出するアミン（Ｐ−11）の水溶液をアセトン−ド
ライアイス溶媒下捕集した。蒸留残渣に水3mlを加え同
様の操作を２回繰返し、アミン（Ｐ−11）を含む水溶液
を得、このまゝ次の反応に用いた。

Rf:0.20（ｎ−ブタノール−酢酸−水−酢酸エチル（1:
1:1:1））参考例12 １−第３級ブトキシカルボニルアミノシクロプロパンカ
ルボン酸エチルエステル（Ｐ−12）の合成第３級ブチルアルコール80mlに公知の1,1−シクロプロ
パンジカルボン酸モノエチルエステル5.0g、トリエチア
ミン4.5ml、ジフェニルリン酸アジド6.9mlを加え、90〜
100℃で４時間還流した。溶媒留去後、残渣を酢酸エチ
ルに溶解し、５％クエン酸、飽和炭酸ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で洗い乾燥し、溶媒を留去し、目的化合
物（Ｐ−12）5.7gの淡黄色油状物を得た。

NMR（CDCl₃）:1.2（7H,m）1.44（9H,s）4.12（2H,q,J＝
7Hz）5.04（1H,bs）参考例13 １−第３級ブトキシカルボニルアミノシクロプロパンカ
ルバルデヒド（Ｐ−13）の合成無水ｎ−ヘキサン200mlにエステル体（Ｐ−12）7.1gを
溶解し、−65℃冷却下アルゴン雰囲気中ジイソブチルア
ルミニウムヒドリド81M−ｎ−ヘキサン溶液）46mlを滴
下し、−60〜−70℃で４時間攪拌した。室温に戻し、飽
和亜硫酸水素ナトリウム溶液で充分抽出、析出物を濾去
した後水層を、氷冷下10％NaOHでpH9とし、エーテルで
数回抽出した。エーテル層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸
マグネシウムを加えて乾燥し、エーテルを留去して目的
のアルデヒド（Ｐ−13）2.6gを無色固体として得た。

NMR（CDCl₃）δppm:1.36（4H,m）,1.48（9H,s）,5.20
（1H,bs）,9.20（1H,s）参考例14 ３−（１−第３級ブトキシカルボニルアミノシクロプロ
ピル）アクリル酸エチルエステル（Ｐ−14）の合成無水塩化メチレン22ml中、原料のアルデヒド体1.12gを
溶解し、アルゴン雰囲気下、カルベトキシメチレントリ
フェニルホスホラン2.24gを加え、60℃で、一夜還流し
た。溶媒留去後、残渣をシリカゲル120gのカラムクロマ
トに付し、ベンゼン−酢酸エチル（2:1）溶出部より大
部分トランス体を含む目的化合物（Ｐ−14）を無色粉末
として得た。

NMR（CDCl₃）:1.30（3H,t,J＝7Hz）,1.40（9H,s）,1.0
〜1.3（4H,m）,4.20（2H,q,J＝7Hz）,5.0（1H,bs）,5.8
0（1H,d,J＝18Hz）,6.28（1H,d,J＝18Hz）参考例15 ３−（１−第３級ブトキシカルボニルアミノシクロプロ
ピル）−４−ニトロ酪酸エチルエステル（Ｐ−15）の合
成原料のオレフィン体（Ｐ−14）をニトロメタン60mlに溶
解し、1,1,3,3−テトラメチルグアニジン4.5mlを、加え
室温にて一夜攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリ
カゲル100gのカラムクロマトに付し、目的化合物（Ｐ−
15）960mgを無色油状物として得た。

NMR（CDCl₃）:0.85〜0.95（4H,m）,1.30（3H,t,J＝7H
z）,1.47（9H,s）,2.25（1H,m）,2.6（2H,m）,4.16（2
H,q,J＝7Hz）,4.6（2H,m）,5.0（1H,bs）参考例16 ４−（１−第３級ブトキシカルボニルアミノシクロプロ
ピル）ピロリジン−２−オン（Ｐ−16）の合成無水エタノール50mlにニトロ体（Ｐ−15）960mgを溶解
し、ラネーニッケルを加え、室温で接触還元を行った。
触媒を除去し、エタノールを留去して得た残渣を150℃
で５分間加熱後、シリカゲル80gのシリカゲルカラムク
ロマトに付し、クロロホルム−メタノール（10:1）溶出
部より、閉環体（Ｐ−16）320mgの無色粉末を得た。

NMR（CDCl₃）:0.7〜0.8（4H,m）,1.38（9H,s）,2.3（3
H,m）,3.4（2H,m）,5.0（1H,bs）,5.8（1H,bs），参考例17 ４−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン−２−オ
ン・トリフルオロ酢酸塩（Ｐ−17）の合成 BOC体（Ｐ−16）230mgに氷冷下、トリフルオロ酢酸1.2m
l、アニソール0.6mlを加え室温で１時間攪拌した。次に
エーテルを加え析出沈殿を濾取、エーテルで充分洗浄
し、上記アミンのトリフルオロ酢酸塩（Ｐ−17）200mg
を得た。

参考例18 ３−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン（Ｐ−1
8）水溶液の調製トリフルオロ酢酸塩（Ｐ−17）260mgにテトラヒドロフ
ラン8mlを加え、次いで氷冷下トリエチルアミン0.5mlを
加え化合物（Ｐ−17）を溶解した。この溶液に水素化ア
ルミニウムリチウム300mgを加え一夜還流した。氷冷
下、水0.3ml、15％NaOH0.3ml、水0.9mlを順次加え30分
攪拌した。不溶物を濾去し、濾液に1N−塩酸3mlを加え
溶媒を減圧留去し、残渣に氷冷下水3ml次いで50％NaOH3
mlを加えてアルカリ性とし、減圧蒸留（油浴温約100
℃）し、留出するジアミン（Ｐ−18）の水溶液をドライ
アイス−アセトン浴にて冷却捕集した。得られた化合物
（Ｐ−18）を含む水溶液はこのまゝ次の反応に使用し
た。

TLC Rf値:0.14（ｎ−ブタノール−酢酸−水−酢酸エチ
ル（1:1:1:1））次に化合物（Ｐ−19）〜（Ｐ−23）の合成経路を示す。

参考例19 （Ｓ）−１−三級ブトキシカルボニルピロリジン−２−
メタノール（Ｐ−19）の合成（Ｓ）−ピロリジンメタノール4.04g、Boc−ON9.84gを7
5％含水ジオキサン100mlに溶解し、１時間攪拌した。次
に反応液を濃縮しクロロホルムで抽出後、0.5N−NaOH飽
和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥後、溶媒を留去した。残渣
をシリカゲル100gのカラムクロマトグラフィーに付し、
２％メタノール／クロロホルムで溶出し、8.04gの無色
油状物（Ｐ−19）を得た。

参考例20 （Ｓ）−１−第三級ブトキシカルボニルピロリジン−２
−カルバルデヒド（Ｐ−20）の合成上記アルコール（Ｐ−19）8.04gのジクロルメタン溶液1
0mlをピリジウムクロロクロメート12.9gを含むジクロル
メタン100mlに加え、２時間室温下で攪拌した。次に反
応混合物にエーテル100mlを加えてデカントし、残渣を
クロロホルム200mlで洗い、先の有機層に加えフロリジ
ルカラムを通じ、クロム化合物を除去し、溶媒留去後、
残渣をシリカゲル50gのカラムで精製（クロロホルム）
し、4.76g（60％）のアルデヒド（Ｐ−20）を黄色油状
物として得た。

NMR（CDCl₃）:1.46（9H,s）,1.70〜2.20（4H,m）,3.3〜
3.6（2H,m）,3.9〜4.3（1H,m）,9.4〜9.6（1H,bs）参考例21 トランス−３−（１−第３級ブトキシカルボニル−２−
ピロリジニル）−アクリル酸エチルエステル（Ｐ−21）上記アルデヒド（Ｐ−20）4.76g、カルベトキシメチレ
ントリフェニルフォスホラン8.32gをジクロルメタン100
mlに加え３日間加熱還流した。次に溶媒を留去し、シリ
カゲル（150g）カラムに付し、ベンゼン−酢エス（6:
1）で溶出し、3.83gの目的物（Ｐ−21）を無色油状物と
して得た。

NMR（CDCl₃）:1.28（3H,t,J＝7.3Hz）,1.44（9H,s）,1.
6〜2.2（4H,m）,3.3〜3.55（2H,m）,4.19（2H,q,J＝3H
z）,4.3〜4.6（1H,m）,5.81（1H,d.d,J＝15Hz）,6.83
（1H,d.d,J＝15.6Hz）参考例22 ３−（１−第３級ブトキシカルボニル−２−ヒロリジニ
ル）−４−ニトロ酪酸エチルエステル（Ｐ−22）の合成上記エステル（Ｐ−21）3.83g、1,1,3,3−テトラメチル
グアニンジン3.28g、ニトロメタン20mlを混合し、室温
下24時間攪拌した。次にニトロメタン留去後、シリカゲ
ル（75g）カラムクロマトに付し、ベンゼン−酢エス
（5:1）で溶出し、4.5gの化合物（Ｐ−22）を無色油状
物として得た。

参考例23 ４−（１−第３級ブトキシカルボニル−２−ピロリジニ
ル）ピロリジン−２−オン（Ｐ−23）の合成ニトロ体（Ｐ−22）3.30g、ラネーニッケル1.5mlをエタ
ノール50mlに加え、一昼夜接触還元した。触媒を濾取
し、濾液を減圧濃縮して得た残渣にベンゼン50mlを加
え、一昼夜還流した。次にベンゼンを減圧留去し、残渣
をシリカゲル（50g）カラムクロマトに付し、クロロホ
ルム−メタノール（95:5）にて溶出し、2.13gの無色結
晶として目的の閉環体（Ｐ−23）を得た。

融点 140〜143℃ NMR（CDCl₃）:1.36（9H,s）,1.5〜2.2（4H,m）,2.0〜2.
4（1H,m）,2.9〜3.6（4H,m）,3.70〜3.96（1H,m）参考例24 （１）４−アセチル−１−ベンジル−２−ピロリドン１−ベンジル−４−カルボキシ−２−ピロリドン4.4gに
塩化チオニル10ml、ジオキサン30mlを加え、90〜100℃
で30分加熱攪拌した後、溶媒及び過剰の塩化チオニルを
減圧留去すると酸クロリドの残渣が得られる。

無水エーテル40mlにてマグネシウムエトキシド2.5g、マ
ロン酸エチル3.5gを加え、１時間半還流して得た溶液を
氷冷下攪拌しつつ、上記酸クロリドのエーテル溶液を滴
下する。滴下後１時間還流し、氷冷下、過剰の希硫酸を
加え弱酸性とし、エーテル抽出し乾燥する。

溶媒留去後、残渣に酢酸10ml、水45ml、濃硫酸1mlを加
え、５時間還流した後、溶媒を減圧留去する。残渣をク
ロロホルムに溶解し、10％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウ
ムで順次洗浄乾燥し、溶媒を留去すると、上記化合物3.
3gが油状物として得られた。

NMR（CDCl₃）δppm:2.2（3H,s）2.66（2H,d,J＝7.2Hz）
3.0〜3.6（3H,m）4.32,4.52（各々1H,d,J＝14Hz,AB−
ｑ）7.29（5H,s）（２）１−ベンジル−４−（１−ヒドロキシイミノエチ
ル）−２−ピロリドン（１）で得た化合物3.3g及び塩酸ヒドロキシルアミン2.
5gにピリジン15mlを加え90℃で５時間加熱する。水を加
え、塩酸酸性とした後、ジクロルメタンで抽出する。ジ
クロルメタンを留去して得た残渣をシリカゲル30gのカ
ラムクロマトに付し、メタノール−クロロホルム（1:2
0）で溶出し、上記化合物2.6gを粉末として得た。

NMR（CDCl₃）δppm:1.8（3H,s）2.62（2H,d,J＝7.2Hz）
2.9〜3.6（3H,m）4.44（2H,s）7.28（5H,s）参考例25 （１）３−（１−アミノエチル）−１−ベンジルピロリ
ジン１−ベンジル−４−（１−ヒドロキシイミノエチル）−
２−ピロリドン650mgおよび水素化アルミニウムリチウ
ム500mgに脱水テトラヒドロフラン（THF）30mlを加え20
時間還流する。水素化アルミニウムリチウムを分解した
後、沈殿物を濾過し、THFで充分洗浄し、洗浄液を濾液
に加える。溶媒を減圧留去し、淡黄色油状物として上記
化合物587mgを得た。

NMR（CDCl₃）δppm:0.1〜1.1（3H,2組のdoublet約1:1,J
＝7Hz）3.55（2H,s）7.25（5H,s）（２）３−（１−三級ブトキシカルボニルアミノエチ
ル）−１−ベンジルピロリジン（１）で得た化合物580mgおよびBoc−ON730mgを脱水THF
に溶解し、室温で３時間攪拌する。原料消失後、THFを
留去し、酢酸エチルを加え、0.2N NaOHで２回、飽和食
塩水で１回洗浄後、芒硝乾燥する。溶媒留去後、残渣を
シリカゲル30gのカラムクロマトグラフィーに付し、２
％メタノール−クロロホルムで溶出すると上記化合物の
油状物634mgが得られた。

NMR（CDCl₃）δppm:1.0〜1.2（3H,2組のdoublet,J＝7H
z）1.45（9H,s）3.6（2H,AB型quartet）7.3（5H,s）（３）３−（１−（メチルアミノ）エチル）−１−ベン
ジルピロリジン（２）で得た化合物642mgおよび水素化アルミニウムリ
チウム250mgを脱水THF10mlに加え、２時間還流する。冷
後、水0.25ml、15％NaOH水溶液0.25ml、水0.75mlを順次
加えた後、不溶物を濾過し、THF（10ml）の洗浄を母液
に加え、溶媒を留去する。無色油状物として上記化合物
を448mgを得た。

NMR（CDCl₃）δppm:0.9〜1.1（2H,2組のdoublet,J＝7H
z）2.35（3H,s）3.55（2H,s）7.20（5H,s）（４）３−（１−（メチルアミノ）エチル）−ピロリジ
ン（３）で得た化合物448mgにエタノール20ml、５％Pd−
Ｃ（50％wet）500mgを加え、4.3気圧、40〜50℃で還元
する。７時間後、触媒を濾去し、濾液を減圧留去して淡
黄色油状物の上記化合物240mgを得た。

NMR（CDCl₃）δppm:0.95〜1.15（2H,2組のdoublet,J＝7
Hz）2.39（3H,s）（５）３−（１−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）
エチル）ピロリジン（２）で得た化合物2.35g及び５％Pd−Ｃ（50％wet）1.
1gにエタノール30mlを加え、4.3気圧、約50℃で4.5時間
接触還元した。触媒を除去後エタノールを留去し、無色
粘性液体の上記化合物1.5gを得た。

NMR（CDCl₃）δppm:1.42（9H,s）1.12,1.15（各々1.5H,
d,J＝7Hz）参考例26 （12）４−（１−アミノプロピル）−１−ベンジルピロ
リジン−２−オン参考例24に準じマロン酸エチルに代え、メチルマロン酸
エチルを用いて得られたオキシム体（化合物11）3.0gを
メタノール20mlに溶かしラネーニッケル4mlを加え室温
で24時間還元を行った。触媒濾去後、溶媒を留去すると
淡黄色粘稠油として、アミン体（目的物12）2.8g（100
％）を得た。

NMR（CDCl₃）δppm:0.91（3H,t,J＝7Hz）1.1〜1.5（2H,
m）1.9〜2.7（4H,m）2.9〜3.4（2H,m）4.46（2H,AB−q,
J＝16Hz）7.28（5H,s）（13）１−ベンジル−４−（１−tert−ブチルオキシカ
ルボニルアミノプロピル）−ピロリジン−２−オン及
びHPLC分離（14−A;14−Ｂの生成）アミン体（12）3.0gをテトラヒドロフラン20mlに溶か
し、Boc−ON3.3gを加え、室温にて一夜攪拌を行なっ
た。溶媒留去後残渣に酢酸エチルを加え、10％クエン
酸、0.5N苛性ソーダ−溶液及び飽和食塩水で洗浄後乾燥
した。残渣として得られた粘稠油（13）を高速液体クロ
マトグラフィー（HPLC）に付し、立体異性体（14−
Ａ），（14−Ｂ）に分離した。

分離条件カラム:Nucleosil 50−５（20φ×250mm）溶媒：酢酸エチル−テトラヒドロフラン（9:1％）流速:6.6ml/分保持時間：化合物（14−Ａ）34分、化合物（14−Ｂ）37
分異性体（14−Ａ）1.4g（33％）融点123〜４℃ 元素分析値：C₁₉H₂₈N₂O₃ 計算値:C68.65;H8.49;N8.43 分析値:C68.84;H8.51;N8.37 NMR（CDCl₃）δppm:0.90（3H,t,J＝7.5Hz）1.1〜1.6（2
H,m）1.40（9H,s）2.1〜2.6（3H,m）2.9〜3.7（3H,m）
4.1〜4.4（1H,m）4.43（2H,AB−q,J＝16Hz）7.28（5H,
s）異性体（14−Ｂ）1.4g（33％）融点114〜７℃ 元素分析値：C₁₉H₂₈N₂O₃ 計算値:C68.65;H8.49;N8.43 分析値:C68.88;H8.49;N8.49 NMR（CDCl₃）δppm:0.90（3H,t,J＝7.5Hz）1.0〜1.6（2
H,m）1.40（9H,s）2.0〜2.6（3H,m）2.9〜3.6（3H,m）
4.22（2H,AB−q,J＝16Hz）4.3〜4.5（1H,m）7.28（5H,
s）４−（１−アミノプロピル）−１−ベンジルピロリジン
−２−オン異性体（15−Ｂ）ボック体（14−Ｂ）1.3gにトリフルオロ酢酸5ml、アニ
ソール1mlを加え、室温で30分攪拌を行なった。溶媒を
減圧で留去後、残渣に水を加え、クロロホルムで洗浄
後、苛性ソーダー溶液でアルカリ性にしてクロロホルム
で抽出し乾燥した。無色油状物としてアミン体（異性体
（15−Ｂ））を800mg（88％）を得た。

NMR（CDCl₃）δppm:0.92（3H,t,J＝7.5Hz）1.1〜1.5（2
H,m）1.9〜2.7（4H,m）2.9〜3.5（2H,m）4.45（2H,AB−
q,J＝16Hz）7.28（5H,s）異性体（15−Ａ）も同様にして93％の収率で得ることが
できた。

３−（１−アミノプロピル）−１−ベンジルピロリジン
異性体（16−Ｂ）アミン体（15−Ｂ）800mgをテトラヒドロフラン30mlに
とかし、水素化リチウムアルミニウムヒドリド700mgを
加え、４時間加熱還流を行なった。冷後反応液に水0.7m
l、15％苛性ソーダー0.7ml、水2.1mlを順次加え、30分
攪拌を続け、不溶物を濾去、濾液を留去すると残渣に無
色粘稠油として、ベンジルピロリジン体（異性体（16−
Ｂ））750mg（100％）を得た。

NMR（CDCl₃）δppm:0.92（3H,t,J＝8Hz）1.0〜1.7（7H,
m）1.7〜2.9（3H,m）3.60（2H,s）7.30（5H,s）異性体（16−Ａ）も同様に100％の収率で得ることがで
きた。

１−ベンジル−３−（１−tert−ブトキシカルボニルア
ミノプロピル）ピロリジン異性体（17−Ｂ）アミン体（16−Ｂ）750mgをテトラヒドロフラン20mlに
とかし、Boc−ON830mgを加えて室温で１時間攪拌を行な
った。溶媒留去後、残渣に酢酸エチルを加え、0.2N苛性
ソーダ、次いで水で洗い乾燥、溶媒留去後、得られた油
状物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製（SiO₂20
g）し、ベンジル・酢酸エチル（1:1v/v）で溶出される
フラクションより目的物（異性体（17−Ｂ））を無色油
状物として930mg（85％）得た。

NMR（CDCl₃）δppm:0.90（3H,t,J＝8Hz）1.1〜1.8（4H,
m）1.44（9H,s）1.8〜2.7（5H,m）3.1〜3.5（1H,m）3.5
8（2H,AB−q,J＝14Hz）5.1〜5.4（1H,m）7.30（5H,s）異性体（17−Ａ）も同様にして77％の収率で得ることが
できた。

３−（１−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピル）
ピロリジン異性体（18−Ｂ）ベンジルピロリジン体490mgをエタノール30mlにとか
し、50％wetの５％ハラジウム炭素1.0gを加え、40°〜5
0°加温下、４気圧で８時間接触還元を行なった。触媒
濾去後、溶媒を留去すると一部結晶を含む無色粘稠油を
350mg（100％）得た。

NMR（CDCl₃）δppm:0.94（t,J＝7Hz）1.44（ｓ）、1.6
〜2.2（ｍ）、2.8〜3.8（ｍ）、4.5〜4.8（ｍ）異性体（18−Ａ）も同様に100％の収率で得ることがで
きた。

実施例１７−〔３−（１−第３級ブトキシカルボニルアミノエチ
ル）−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−6,8
−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸（異性体A;1−Ａ−１）を次のように合
成した。

（Ｍ−１）＋（Ｐ−3A）→（１−Ａ−１）１−シクロプ
ロピルトリフルオロカルボン酸（Ｍ−１）530mg、３−
（１−第３級ブトキシカルボニルアミノエチル）ピロリ
ジンの異性体（Ｐ−3A）390mg及びトリエチルアミン190
mgをアセトニトリル25mlに加え１時間還流した。溶媒留
去後、残渣に水を加え不溶物を濾取し、アセトニトリ
ル、エーテルで順次洗浄し乾燥して目的化合物（１−Ａ
−１）548mgを得た。

融点195〜198° IR:1725,1620 NMR:1.22（d,J＝7Hz）1.1〜1.3（ｍ）1.46（9H,s）1.5
〜2.4（3H,m）3.4〜4.2（6H,m）4.3〜4.6（1H,m）7.80
（1H,dd,J＝14Hz,2Hz）8.73（1H,s）元素分析値C₂₄H₂₉F₂N₃O₅として計算値:C60.37;H6.12;N8.80 分析値:C60.10;H6.06;N8.76 ７−〔３−（１−アミノエチル）−１−ピロリジニル〕
−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（異性体A:1
−Ａ−２）実施例１−１−で得たカルボン酸（１−Ａ−１）520mg
にトリフルオロ酢酸12ml、アニソール4.5mlを加え、室
温で30分攪拌した。次に溶媒を留去し、残渣に水を加え
エーテルで洗浄後、水層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液
でpH8.5とし次いで濃塩酸でpH7.0〜7.2に中和した。水
層をクロロホルムで充分抽出、乾燥後、クロロホルムを
留去し、得られた固体を濃アンモニア水−エタノールか
ら再結晶して目的のカルボン酸（１−Ａ−２）300mgを
得た。

融点193〜200℃ IR:1615、1580（肩）、1460 NMR（NaOD）:1.05（d,J＝6Hz）0.9〜1.3（ｍ）1.4〜1.7
（1H,m）1.8〜2.3（2H,m）2.74（1H,quintet）3.2〜3.9
（5H,m）7.53（1H,dd,J＝15Hz,2Hz）8.46（1H,s）元素分析値C₁₉H₂₁F₂N₃O₃・5/4H₂Oとして計算値:C57.06;H5.92;N10.51 分析値:C57.35;H5.81;N10.42 実施例２７−〔３−（１−第３級ブトキシカルボニルアミノエチ
ル）−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−6,8
−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸（異性体B:1−Ｂ−１）を次のように合
成した。

１−シクロプロピルトリフルオロカルボン酸（Ｐ−１）
500mg、３−（１−第３級ブトキシカルボニルアミノエ
チル）ピロリジンの異性体（Ｐ−3B）350mg及びトリエ
チルアミン180mgをアセトニトリル20mlに加え、１時間
還流した。溶媒留去後、残渣に水を加え不溶物を濾取、
アセトニトリル、エーテルで順次洗浄し、乾燥して上記
化合物（１−Ｂ−１）428mgを得た。

融点201〜204℃ IR:1720、1620 NMRδppm:1.25（d,J＝7Hz）1.1〜1.4（ｍ）1.45（9H,
s）1.5〜2.4（3H,m）3.5〜4.2（6H,m）4.3〜4.6（1H,b
r,d）7.80（1H,dd,J＝14Hz,2Hz）8.72（1H,s）元素分析値C₂₄H₂₉F₂N₃O₅・1/4H₂Oとして計算値C59.80;H6.17;N8.72 分析値C59.82;H5.81;N8.41 ７−〔３−（１−アミノエチル）−１−ピロリジニル〕
−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（異性体B:1
−Ｂ−２）実施例２−１で得たカルボン酸（１−Ｂ−１）410mgに
トリフルオロ酢酸10ml、アニソール1mlを加え、室温で3
0分攪拌した。溶媒留去後、残渣に水を加えエーテルで
洗浄後、水層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でpH8.5と
し、次いで濃塩酸でpH7.0〜7.2に中和し、クロロホルム
で抽出した。芒硝乾燥後、クロロホルムを留去し、残渣
の固体を濃アンモニア−エタノールから再結晶して目的
物（１−Ｂ−２）251mgを得た。

融点213〜215℃ IR:1615、1580、1460 NMR（NaOD）:1.11（d,J＝6Hz）1.3〜1.7（1H,m）1.9〜
2.2（2H,m）2.79（1H,quintet,J＝6Hz）3.3〜4.0（5H,
m）7.57（1H,dd,J＝15Hz,2Hz）8.47（1H,s）元素分析値C₁₉H₂₁F₂N₃O₃・1/4H₂Oとして計算値:C59.76;H5.67;N11.00 分析値:C59.79;H5.90;N11.02 実施例３７−〔３−（１−アミノエチル）−１−ピロリジニル〕
−１−エチル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸（異性体A:2−Ａ）実施例４の異性体（２−Ｂ）と同様の方法で異性体（２
−Ａ）を合成した。

融点212〜215℃ 元素分析値C₁₈H₂₁F₂N₃O₃・1/4H₂Oとして計算値:C58.45;H5.86;N11.36 分析値:C58.40;H5.71;N11.41 NMR（NaOD）:1.04（3H,d,J＝7Hz）1.36（3H,t,J＝7Hz）
1.3〜1.6（1H,m）1.8〜2.2（2H,m）実施例４７−〔３−（１−アミノエチル）−１−ピロリジニル〕
−１−エチル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸（異性体B:2−Ｂ）１−エチルトリフルオロカルボン酸（Ｍ−２）160mg、
３−（１−第３級ブトキシカルボニルアミノアチル）ピ
ロリジン（Ｐ−3B）166mg及びトリエチルアミン150mgを
アセトニトリル10ml中に加え、浴温100〜110℃で３時間
加熱攪拌した。冷後溶媒を減圧留去し、残渣に水を加え
て濾取、エタノール、エーテルで順次洗浄後乾燥した。
この固体にアニソール0.5ml、トリフルオロ酢酸5mlを加
え室温で約30分攪拌した後、溶媒を減圧留去し、残渣に
水を加え、クロロホルムで２回洗浄した。水層を飽和炭
酸水素ナトリウムでアルカリ性とした後、濃塩酸で中和
し、クロロホルムで３回抽出し、芒硝乾燥後、溶媒を減
圧留去し得られた残渣を濃アンモニア−エタノールより
再結晶して、目的化合物（２−Ｂ）105mgの微結晶を得
た。

融点212〜217℃（分解）元素分析値C₁₈H₂₁F₂N₃O₃・3/4H₂Oとして計算値:C57.06;H5.99;N11.09 分析値:C57.38;H6.06;N11.05 NMR（NaOD）:1.11（3H,d,J＝7Hz）1.40（3H,t,J＝7Hz）
1.4〜1.7（1H,m）1.9〜2.2（2H,m）2.80（1H,q,J＝7H
z）3.4〜3.9（4H,m）4.35（2H,m）7.63（1H,dd,J＝16H
z,2Hz）8.32（1H,s）実施例５７−〔３−（１−アミノエチル）−１−ピロリジニル〕
−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ
−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸ナフチリジンカルボン酸（Ｍ−３）200mg、３−（１−
第三級ブトキシカルボニルアミノエチル）ピロリジン15
0mgをジメチルスルホキシド5mlに加え、80℃で30分反応
させた。次に溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル10g
のカラムクロマトに付し、クロロホルム−メタノール−
水（15:3:1）の下層で展開し、得られたBoc体にアニソ
ール100mg、トリフルオロ酢酸3mlを加え室温で30分攪拌
した。トリフルオロ酢酸を留去し、残渣に水を加えて溶
解し、ヘキサンで２回分配した。水層を炭酸水素ナトリ
ウムでアルカリ性とした後、塩酸を加えpH7.4とし、ク
ロロホルムで３回抽出し、芒硝乾燥後クロロホルムを留
去した。得られた残渣をエタノールより再結晶し、目的
化合物90mgを得た。

融点226〜228℃ 元素分析値C₁₈H₂₁FN₄O₃・5/4H₂Oとして計算値:C56.33;H5.76;N14.83 分析値:C56.46;H6.19;N14.63 NMR（NaOD）:0.96and1.2（各々2H,m）1.12（3H,d,J＝7H
z）1.6and2.1（各々1H,m）3.3and3.5（各々1H,m）3.6
（1H,m）3.9（2H,m）2.8（1H,m）7.76（1H,d,J＝14Hz）
8.37（1H,s）実施例６１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ
−７−〔３−（１−メチルアミノエチル）−１−ピロリ
ジニル〕−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（異性
体A:3−Ａ）実施例７の異性体（３−Ｂ）と同様の方法で合成した。

融点193〜197℃ 元素分析値C₂₀H₂₃F₂N₃O₃・1/4H₂Oとして計算値:C60.67;H5.98;N10.61 分析値:C60.83;H5.78;N10.61 NMR（NaOD）:1.01（3H,d,J＝7Hz）0.9〜1.3（4H,m）1.4
〜1.7（1H,m）2.0〜2.2（2H,m）2.30（3H,s）2.4〜2.6
（1H,m）3.2〜3.9（5H,m）7.53（1H,dd,J＝15Hz,2Hz）
8.46（1H,s）実施例７１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ
−７−〔３−（１−メチルアミノエチル）−１−ピロリ
ジニル〕−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（異性
体B:3−Ｂ）１−シクロプロピルトリフルオロカルボン酸（Ｍ−１）
200mgをジメチルスルホキシド3mlに加え外温110°〜120
℃に加熱後、３−（１−メチルアミノ）エチルピロリジ
ン（Ｐ−4B）200mgを加え、さらに２時間反応する。溶
媒を減圧留去し、残渣を、少量の水、エタノール、エー
テルで順次洗浄後、濃アンモニア水−エタノールより再
結晶して目的化合物（３−Ｂ）90mgを得た。

融点220〜230℃（分解）元素分析値C₂₀H₂₃F₂N₃O₃・1/2H₂Oとして計算値:C59.99;H6.04;N10.49 分析値:C59.74;H5.79;N10.45 NMR（NaOD）:1.08（3H,d,J＝7Hz）0.9〜1.3（4H,m）1.4
〜1.7（1H,m）1.9〜2.3（2H,m）2.30（3H,s）2.4〜2.7
（1H,m）3.3〜4.0（5H,m）7.55（1H,dd,J＝14Hz,2Hz）
8.46（1H,S）実施例８１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
７−〔３−（１−メチルアミノエチル）−１−ピロリジ
ニル〕−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸原料のナフチリジンカルボン酸（Ｍ−３）150mg、３−
（１−メチルアミノエチル）ピロリジン200mgをジメチ
ルスルホキシド5mlに加え、80℃で30分加熱した。溶媒
を減圧留去し、残渣をシリカゲル10gのカラムクロマト
に付し、クロロホルム−メタノール−水（7:3:1）の下
層で溶出し、エタノール−エーテルより再結晶し、目的
物85mgを得た。

融点199〜202℃（分解）元素分析値C₁₉H₂₃FN₄O₃・7/4H₂Oとして計算値:C56.01;H5.88;N13.91 分析値:C56.22;H6.58;N13.91 NMR（DMSO−d₆）:0.9〜1.0and1.1〜1.2（each 2H,m）1.
04and1.08（3H,d）1.6and2.2（2H,m）2.31（3H,s）3.0
〜4.0（5H,m）7.75（1H,d,J＝14Hz）8.35（1H,s）実施例９７−〔３−（１−アミノプロピル）−１−ピロリジニ
ル〕−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸粗３−（１−第三級ブトキシカルボニルアミノプロピ
ル）ピロリジン（Ｐ−５）の過剰量とトリフルオロカル
ボン酸（Ｍ−１）100mgをジメチルスルホキシド5mlに加
え浴温110〜120℃で30分加熱攪拌した。溶媒を減圧留去
し、エーテルを加えて攪拌、デカントして得られた沈殿
にトリフルオロ酢酸2ml、アニソール1mlを加え室温で30
分攪拌し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカ
ゲル5gのカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホル
ム−メタノール−水（7:3:1）の下層で溶出し、溶出物
を集めエタノール−濃アンモニア水より再結晶して目的
物の淡黄色結晶37mgを得た。

融点177〜179℃ 元素分析値C₂₀H₂₃N₃F₂O₃・1/4H₂Oとして計算値:C60.67;H5.98;N10.61 分析値:C60.33;H5.70;N10.68 NMR（DMSO−d₆）:0.92（3H,t,J＝7Hz）1.25（4H,m）1.1
〜1.3（1H,m）1.3〜1.75（2H,d・ｍ）2.1（2H,m）3.5〜
3.95（4H,m）4.1（1H,m）8.76（1H,d・d,J＝2Hz,14Hz）
8.66（1H,s）実施例10 ７−〔３−（１−アミノプロピル）−１−ピロリジニ
ル〕−１−エチル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸実施例９と同様な操作によりトリフルオロカルボン酸
（Ｍ−２）100mgより目的の化合物54mgの淡黄色微針晶
を得た。

融点200〜202℃ 元素分析値C₁₉H₂₃N₃F₂O₃として計算値:C60.15;H6.11;N11.08 分析値:C60.02;H6.10;N11.06 NMR（DMSO−d₆）:0.97（3H,t,J＝7Hz）1.43（3H,t,J＝7
Hz）1.55（1H,m）1.70（2H,m）2.15and2.45（各1H,m）
3.17（1H,m）3.57〜4.0（4H,m）4.58（2H,q,J＝7Hz）7.
82（1H,d・d,J＝2Hz,14Hz）8.91（1H,s）実施例11 ７−〔３−（１−アミノ−１−メチル）エチル−１−ピ
ロリジニル〕−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ
−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸トリフルオロカルボン酸（Ｍ−１）100mg（0.35mmol）
及び２倍モル以上のアミン（Ｐ−11）を含む水溶液4.5m
lをジメチルスルホキシド10mlに加え、浴温150℃で40分
加熱攪拌した。冷却後、析出した結晶を濾取し、水、エ
タノール、エーテルで順次洗浄し、活性炭処理してエタ
ノールより再結晶して目的化合物50mgを結晶性粉末とし
て得た。

融点227〜230℃ 元素分析値C₂₀H₂₃F₂N₃O₃・1/2H₂Oとして計算値:C59.99;H6.04;N10.50 分析値:C60.02;H5.98;N10.47 NMR（NaOD）:0.84〜1.32（8H,m）1.5〜2.08（2H,m）2.2
0（1H,m）3.34〜4.04（5H,m）7.57（1H,d,J＝14Hz）8.4
7（1H,s）実施例12 ７−〔３−（１−アミノ−１−メチル）エチル−１−ピ
ロリジニル〕−１−エチル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸１−エチル−トリフルオロカルボン酸（Ｍ−２）173mg
を用い、実施例11と同様の操作で目的のカルボン酸187m
gを得た。

融点235〜240℃ 元素分析値C₁₉H₂₃F₂N₃O₃・H₂Oとして計算値:C57.42;H6.34;N10.57 分析値:C57.38;H6.07;N10.47 NMR（NaOD）:1.12（6H,s）1.40（3H,t,J＝8Hz）1.70and
1.96（各1H,m）3.5and3.76（各2H,m）4.34（2H,m）7.64
（1H,d,J＝14Hz）8.32（1H,s）実施例13 ７−〔３−（１−アミノ−１−メチル）エチル−１−ピ
ロリジニル〕−１−シクロプロピル−６−ジフルオロ−
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−
カルボン酸ナフチリジンカルボン酸（Ｍ−３）70mgを用い実施例11
と同様な操作により目的のカルボン酸42mgを得た。

融点264〜267℃ 元素分析値C₁₉H₂₃FN₄O₃として計算値:C60.95;H6.19;N14.97 分析値:C60.75;H6.14;N15.00 NMR（NaOD）:0.96,1.20（各2H×2,m）1.15（6H,s）1.5
〜2.15（2H,m）2.26（1H,m）3.3〜4.06（5H,m）7.80（1
H,d,J＝14Hz）8.37（1H,s）実施例14 １−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ
−７−〔３−（１−メチル−１−メチルアミノ）エチル
−１−ピロリジニル〕−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸トリフルオロキノリンカルボン酸（Ｍ−１）90mgと３−
（１−メチル−１−メチルアミノ）エチルピロリジン
（Ｐ−10−１）60mgを、ジメチルスルホキシド5ml中に
加え、浴温で70℃で30分反応させた。次に溶媒を減圧留
去し、残渣をシリカゲル10gのカラムクロマトに付し、
クロロホルム−メタノール−水（7:3:1）の下層で展開
し、溶出物をエタノールより再結晶し、目的物55mgを得
た。

融点216〜218℃（分解）元素分析値C₂₁H₂₅F₂N₃O₃・1/2H₂Oとして計算値:C60.86;H6.32;N10.14 分析値:C60.65;H5.99;N10.07 NMR（NaOD）:1.0〜1.2（4H,m）1.08（6H,s）2.24（3H,
s）3.60（1H,m）7.63（1H,d,d,J＝14Hz,and2Hz）8.48
（1H,s）実施例15 ７−〔３−（１−アミノシクロプロピル）−１−ピロリ
ジニル〕−１−シクロプロピル−6.8−ジフルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸原料のカルボン酸（Ｍ−１）130mg（0.46mmol）、３−
（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン（Ｐ−18）を
２倍モル以上含む水溶液9mlをジメチルスルホキシド20m
lに加え、浴温130〜150℃で30分攪拌した。原料消失を
確認後、溶媒を減圧留去、残渣をシリカゲル（20g）の
カラムクロマトに付し、クロロホルム−水−メタノール
（８−３−１）の下層で展開し、溶出物をメタノール−
クロロホルム−エーテルで再結晶し、目的物52mgを得
た。

融点227〜230℃ NMR（NaOD）:0.92〜1.18（4H×2,m）1.5＆2.1（各々1H,
m）2.52（1H,m）3.1〜4.0（2H×2,m）3.4（1H,m）7.50
（1H,d,J＝14Hz）8.44（1H,s）元素分析値C₂₀H₂₁F₂N₃O₃・3/2H₂Oとして計算値:C57.68;H5.81;N10.09 分析値:C57.31;H5.66;N10.39 実施例16 ７−〔３−（１−アミノシクロプロピル）−１−ピロリ
ジニル〕−１−エチル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸１−エチル−トリフルオロカルボン酸（Ｍ−２）88mgを
用い実施例15と同様な操作により目的とするカルボン酸
30mgを得た。

融点186〜197℃ 元素分析値C₁₉H₂₁N₃F₂O₃・H₂Oとして計算値:C57.71;H5.86;N10.63 分析値:C57.90;H5.81;N10.49 NMR（NaOD）:0.92〜1.18（4H,m）1.43（3H,t,J＝7Hz）
1.60and2.15（2H,m）2.60（1H,m）3.4〜3.9（4H,m）4.4
（2H,m）7.75（1H,d,J＝14Hz）8.33（1H,s）実施例17 １−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ
−７−〔３−（（2S）−ピロリジニル）−１−ピロリジ
ニル〕−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 Boc体（Ｐ−23）508mg（2.0mmol）、トリフルオロ酢酸
（TFA）10ml、アニソール1mlを混合し、氷冷下１時間攪
拌した。TFAを減圧留去後、残渣にエーテルを加えてデ
カントし、得られた沈殿（Ｐ−24−１）にテトラヒドロ
フラン20mlを加え、さらに氷冷下で水素化アルミニウム
リチウム500mgを加えた後、２時間加熱還流した。氷冷
下、水2mlを滴下し、不溶物を濾去、濾液を濃縮乾固
し、無色油状物（Ｐ−24−２）を得た。この粗（Ｐ−24
−２）にジメチルスルホキシド1ml及び6,7,8−トリフル
オロカルボン酸100mgを加え、120℃で10分間加熱攪拌し
た。溶媒を減圧留去し、残渣にエタノールを加え、析出
する黄色結晶50mgを濾取し、エタノール、アンモニア水
に溶媒し、活性炭処理した後再結晶し無色結晶として目
的物18mgを得た。

融点284〜287℃ 元素分析値C₂₁H₂₃N₃O₂F₂・1/2H₂Oとして計算値:C61.16;H5.87;N10.19 分析値:C61.37;H5.63;N10.17 NMR（NaOD）:0.90〜1.40（4H,m）2.6〜3.0（1H,m）7.54
（1H,d,J＝14Hz）8.46（1H,s）その他1.40〜2.10（6H,
m）,3.30〜3.90（6H,m）実施例18 ７−〔３−（１−アミノエチル）−１−ピロリジニル〕
−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ
−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸（異性体Ａ）ナフチリジンカルボン酸（Ｍ−３）400mg、アミン（Ｐ
−3A）420mgを用い実施例１と同様に反応し、目的化合
物（Ｐ−25）180mgを得た。

融点225〜226℃ 元素分析値C₁₈H₂₁FN₄O₃・3/2H₂Oとして計算値:C55.81;H6.24;N14.46 分析値:C56.05;H6.26;N14.15 NMR（NaOD）δppm:0.8〜1.2（4H,m）1.05（3H,d,J＝6.3
Hz）7.63（1H,d,J＝13.5Hz）8.29（1H,s）実施例19 実施例18の異性体Ａと同様にして、目的化合物である異
性体Ｂ（Ｐ−26）を得た。

融点252〜255℃ 元素分析値C₁₈H₂₁FN₄O₃・3/4H₂Oとして計算値:C57.82;H6.07;N14.98 分析値:C57.93;H6.32;N14.67 NMR（NaOD）δppm:0.8〜1.2（4H,m）1.09（3H,d,J＝6.3
Hz）7.62（1H,d,J＝13.5Hz）8.28（1H,s）実施例20 １−エチル−6,8−ジフルオロ−７−〔３−（１−アミ
ノプロピル）−１−ピロリジニル〕−1,4−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸異性体（Ｐ−27）１−エチル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸（Ｍ−２）200mgを
アセトニトリル20ml、トリエチルアミン160mgの混合液
に懸濁し、ピロリジン体（18−Ｂ）190mgを加え、３時
間還流を行なった。溶媒留去後、残渣に水を加え、不溶
物を濾取、水、アセトニトリル及びエーテルで洗浄して
乾燥した。得られた無色結晶をトリフルオロ酢酸5ml、
アニソール0.5mlの混合液中に加え、室温で30分攪拌を
行なった。溶媒留去後、水を加え、クロロホルムで洗浄
後、水層を1N苛性ソーダーでpH10〜11にし、次いで、10
％クエン酸でpH7.05にしてクロロホルムで３回抽出を行
なった。乾燥後クロロホルムを約3ml位まで濃縮後エー
テルを加えると無色結晶として上記カルボン酸を127mg
（45％）得た。

融点211〜215℃ 元素分析値C₁₉H₂₃F₂N₃O₃・1/2H₂Oとして計算値:C58.75;H6.23;N10.82 分析値:C58.37;H5.87;N10.68 NMR（NaOD）δ:0.94（3H,t,J＝6Hz）1.43（3H,t,J＝6H
z）1.2〜1.9（3H,m）1.9〜2.3（2H,m）2.5〜2.7（1H,
m）3.4〜3.9（4H,m）4.2〜4.5（2H,m）7.70（1H,dd,J＝
15Hz）8.32（1H,s）実施例21 １−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−７〔３−（１
−アミノプロピル）−１−ピロリジニル〕−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸異性体（Ｐ
−28）１−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（Ｍ−１）
250mgをアセトニトリル20ml、トリエチルアミン150mgの
混合液に懸濁し、ピロリジン体（18−Ｂ）250mgを加え
３時間還流を行なった。溶媒留去後、残渣に水を加え、
不溶物を濾取、水、アセトニトリル、及びエーテルで洗
浄後乾燥した。得られた無色結晶をトリフルオロ酢酸5m
l、アニソール0.5mlの溶液中に加え、室温で30分攪拌を
行なった。溶媒留去後、水を加え、クロロホルムで洗浄
後、水層を1N苛性ソーダーでpH10〜11にし、次いで10％
クエン酸でpH7.06にし、クロロホルムで３回抽出を行な
った。乾燥後クロロホルムを約3ml位に濃縮後エーテル
を加えると無色結晶として上記カルボン酸を160mg（46
％）を得た。

融点205〜208℃ 元素分析値C₂₀H₂₃F₂N₃O₃・1/4H₂Oとして計算値:C60.67;H5.98;N10.61 分析値:C60.34;H5.75;N10.58 NMR（NaOD）δ:0.94（3H,t,J＝6Hz）1.0〜1.25（4H,m）
1.25〜1.8（3H,m）1.9〜2.3（2H,m）2.55〜2.7（1H,m）
3.3〜4.1（5H,m）7.64（1H,dd,J＝15Hz）8.48（1H,s）実施例22 異性体（Ｐ−29）も実施例19と同様にして得ることがで
きた。

融点166〜168℃ 元素分析値C₂₀H₂₃F₂N₃O₃・3/2H₂Oとして計算値:C57.41;H6.26;N10.04 分析値:C57.56;H6.06;N10.10 NMR（NaOD）δppm:0.93（3H,t,J＝6Hz）1.0〜1.2（4H,
m）1.2〜1.4（1H,m）1.4〜1.7（2H,m）1.9〜2.3（2H,
m）2.5〜2.65（1H,m）3.3〜4.0（5H,m）7.60（1H,dd,J
＝15Hz,2Hz）8.46（1H,s）最小発育阻止濃度次に本発明化合物の抗菌活性を日本化学療法学会指定の
標準法に準じて測定し、最小発育阻止濃度（MIC）（μg
/ml）を求めた。結果を纒めて下表に示す。尚、比較化
合物として次のものを用いた。

（Ａ）：特開昭60−214773号の実施例44の化合物;1−シ
クロプロピル−6,8−ジフルオロ−（３−エチルアミノ
メチル−１−ピロリジニル）−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸（Ｂ）：特開昭60−214773号の実施例46の化合物;1−シ
クロプロピル−6,8−ジフルオロ−（３−メチルアミノ
メチル−１−ピロリジニル）−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸（Ｃ）：特開昭59−67279号の実施例11の化合物で１−
エチル−７−〔３−（エチルアミノ）メチル〕−１−ピ
ロリジニル〕−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸水に対する溶解度及び急性毒性本発明の化合物及び比較化合物について、水に対する溶
解度とマウスの急性毒性とを測定した。結果をまとめて
次に示すが、溶解度は次の方法により測定した。

（ｉ）標準液の作り方測定試料約400μｇを精密に秤量し（ａμｇとする）、
0.1N NaOHを加えて全量を50mlとした。この溶液の一定
量を採り、UVを測定し、その時の吸光度をA₁とした。

（ii）測定試料の作り方測定試料（微粉末にしたもの）に完全に試料が溶解しな
いで懸濁液となる様な量の蒸留水を加え、30分間室温
（23〜６℃）で激しく攪拌を行った。次に、水に不溶の
試料を別し、液（試料の飽和水溶液）3mlを採り、
そこに0.2N NaOHを3mlを加えて全量を6mlとした（２倍
希釈液）。更にこの溶液1mlを採り、0.1N NaOHで全量を
25mlとした（50倍希釈液）。尚、UVの吸光度の大小に応
じて希釈度を適宜変えた。次に、この溶液を、一定量採
りUVを測定し、その時の吸光度をA₂とした。希釈度をＮ
とすると溶解度（Ｓ）は次式で示される。

上記の結果から、本発明の抗菌剤は水に対する溶解性が
高く、毒性も低いことがわかる。

又、本発明の３−（２−アミノエチル）ピロリジン誘導
体はＮ−シクロプロピル体（実施例２、異性体Ｂ）のみ
ならず対応するN₁−エチル体（実施例４）もグラム陽陰
性菌にわたり極めて強い抗菌活性を示すことから、その
同族体（例えば実施例９、10の異性体Ｂ）も、当然高い
抗菌活性を示すことが予想され、医薬品としての有用性
が期待できる。

経口吸収性ラット（１群５匹）を用い、本発明の化合物を経口投与
（20mg/kg）し、吸収性及び排出性を調べた。結果をま
とめて下表に示すが、表中のC_MAX、T1/2及びAUC_0-6Hは
次の意である。

C_MAX…血中最大濃度であり、投与後15分、30分、１時
間、２時間、３時間、４時間、６時間目にラットの血中
の投与化合物の濃度を測定し、その時の最大濃度値を示
す。

T1/2…薬物が血中から一次反応に従って消失するとき、
最初の血中濃度が1/2になる時間 AUC…血中濃度と時間との関数とする曲線において、０
〜６時間までの積分値を台形法則に基づいて計算した。

上記の結果から、本発明の化合物は、比較化合物に比べ
て吸収性がすぐれていることがわかる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式〔Ｉ〕：（式中、R¹、R²及びR³は水素又は低級アルキル基であ
り、R²とR³は同一でも異なっていてもよいが、R²及びR³
が同時に水素であることはない。又、R¹はR²およびR³の
いずれか一方と共同してCH₂ _nで表わされるメチレン
鎖（ｎは２〜４）を形成してもよく、R²とR³でCH₂ _m
で表わされるメチレン鎖（ｍは２〜５）を形成してもよ
い。R⁴はエチル、２−フルオロエチル、ビニル、イソプ
ロピル、イソプロペニル又はシクロプロピル基であり、
ＸはCH、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Cl又はＮである。）で表わされる化合物及びその塩。
【請求項２】一般式〔Ｉ〕において、R¹が水素またはメ
チル、R²が水素またはメチル、R³がメチルまたはエチ
ル、R⁴がエチルまたはシクロプロピル、ＸがCH、CFまた
はＮである特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
【請求項３】一般式〔Ｉ〕において、R¹がメチル、R²が
水素、R³がメチル、R⁴がシクロプロピル、ＸがＣ−Ｆで
ある特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
【請求項４】一般式〔Ｉ〕で表わされる化合物が、光学
異性体または立体異性体である特許請求の範囲第（１）
項記載の化合物。