JPH0725672B2 - 血液凝固促進剤 - Google Patents
血液凝固促進剤Info
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- JPH0725672B2 JPH0725672B2 JP61084457A JP8445786A JPH0725672B2 JP H0725672 B2 JPH0725672 B2 JP H0725672B2 JP 61084457 A JP61084457 A JP 61084457A JP 8445786 A JP8445786 A JP 8445786A JP H0725672 B2 JPH0725672 B2 JP H0725672B2
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- blood coagulation
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は血液凝固促進剤，特にヘパリン投与を受けてい
る患者から得られる血液検体の凝固を促進する血液凝固
促進剤に関する。
る患者から得られる血液検体の凝固を促進する血液凝固
促進剤に関する。
（従来の技術） 検査技術の目覚ましい進歩とあいまって血清生化学検
査，血清免疫学検査，血球検査などの血液検査が広く普
及し、病気予防や早期診断に役立っている。血液検査の
多くは血清検査であり，その検査に要する血清は，通
常，血液検査用容器に採取した血液を凝固させた後，遠
心分離によって，比重の異なる血餅（フィブリンと血球
が混合したゲル様塊状物）から分離し，ピペットを用い
て，あるいはデカンテーションにより採取している。被
験者から採取された血液が凝固するには比較的長時間を
必要とする。例えば，血液凝固時間が比較的短いとされ
るガラス製検査容器を用いても血液が凝固するまでに40
〜60分を必要とし，合成樹脂製検査容器を用いると，実
に４時間以上の放置時間が必要となる。そのため，検査
に必要な血清を迅速に確保できないという欠点を有す
る。これは，特に緊急に検査を実施する必要のある場合
に問題となる。
査，血清免疫学検査，血球検査などの血液検査が広く普
及し、病気予防や早期診断に役立っている。血液検査の
多くは血清検査であり，その検査に要する血清は，通
常，血液検査用容器に採取した血液を凝固させた後，遠
心分離によって，比重の異なる血餅（フィブリンと血球
が混合したゲル様塊状物）から分離し，ピペットを用い
て，あるいはデカンテーションにより採取している。被
験者から採取された血液が凝固するには比較的長時間を
必要とする。例えば，血液凝固時間が比較的短いとされ
るガラス製検査容器を用いても血液が凝固するまでに40
〜60分を必要とし，合成樹脂製検査容器を用いると，実
に４時間以上の放置時間が必要となる。そのため，検査
に必要な血清を迅速に確保できないという欠点を有す
る。これは，特に緊急に検査を実施する必要のある場合
に問題となる。
このように，従来の血清分取法によれば，血液凝固に長
時間を要するという問題のほか，凝固した全血を遠心分
離にかけて分離するときに血清と血餅とが良好に分離し
にくいという問題もある。分離状態が悪いと，血清部分
をピペットで吸い上げる場合および／もしくはデカンテ
ーションを行う場合に，たとえ細心の注意を払っても，
赤血球の混入が避けられない。その結果，臨床検査結果
に悪影響をおよぼしたり，再度遠心分離する必要を生じ
る。
時間を要するという問題のほか，凝固した全血を遠心分
離にかけて分離するときに血清と血餅とが良好に分離し
にくいという問題もある。分離状態が悪いと，血清部分
をピペットで吸い上げる場合および／もしくはデカンテ
ーションを行う場合に，たとえ細心の注意を払っても，
赤血球の混入が避けられない。その結果，臨床検査結果
に悪影響をおよぼしたり，再度遠心分離する必要を生じ
る。
人工透析を受けている患者や血栓症患者の血液検査をあ
つかう場合は，さらに，別の問題が生じる。このような
患者は，血栓防止のためにヘパリン投与が行われるた
め，血液10mlあたり１〜20単位のヘパリンが存在する。
このヘパリンは，血液中のアンチトロンビンIIIと結合
して，トロンビンの作用を著しく阻害する。さらに，第
XII因子などの血液凝固因子の作用をも阻害するといわ
れている。そのため，フィブリノーゲンのフィブリンへ
の転化が起こらず，その結果，血液が凝固しない。それ
ゆえ，血清の分取が困難となる。
つかう場合は，さらに，別の問題が生じる。このような
患者は，血栓防止のためにヘパリン投与が行われるた
め，血液10mlあたり１〜20単位のヘパリンが存在する。
このヘパリンは，血液中のアンチトロンビンIIIと結合
して，トロンビンの作用を著しく阻害する。さらに，第
XII因子などの血液凝固因子の作用をも阻害するといわ
れている。そのため，フィブリノーゲンのフィブリンへ
の転化が起こらず，その結果，血液が凝固しない。それ
ゆえ，血清の分取が困難となる。
これらの問題を解消するため，発明者は，（ａ）下記一
般式（Ｉ）で示され，かつ，該式中の隣接するカルボニ
ル基が実質的に同一平面状に存在する環式有機化合物と
（ｂ）アミン塩および／または，第４級窒素を有する有
機化合物とを含有する血液凝固促進剤を提案した（特開
昭60−27858号公報）。
般式（Ｉ）で示され，かつ，該式中の隣接するカルボニ
ル基が実質的に同一平面状に存在する環式有機化合物と
（ｂ）アミン塩および／または，第４級窒素を有する有
機化合物とを含有する血液凝固促進剤を提案した（特開
昭60−27858号公報）。
（ここで,Aは環式化合物の残基を示す。） （Ｉ）式で示される化合物としては，例えば，没食子酸
アルキルエステル酸化物，エラジン酸酸化物などが挙げ
られる。アミン塩および／または第４級窒素を有する有
機化合物としてはアルキルアミン塩酸塩などが用いられ
る。これらの化合物を含有する血液凝固促進剤を用いる
と，含有される上記アミン塩などがヘパリンを吸着・中
和して不活性化し，かつ（Ｉ）式で示される化合物が血
液中の血液凝固第XII因子を活性化して短時間で血液を
凝固させることができる。
アルキルエステル酸化物，エラジン酸酸化物などが挙げ
られる。アミン塩および／または第４級窒素を有する有
機化合物としてはアルキルアミン塩酸塩などが用いられ
る。これらの化合物を含有する血液凝固促進剤を用いる
と，含有される上記アミン塩などがヘパリンを吸着・中
和して不活性化し，かつ（Ｉ）式で示される化合物が血
液中の血液凝固第XII因子を活性化して短時間で血液を
凝固させることができる。
上記血液凝固促進剤は，ヘパリンを含有しない血液のみ
ならず，ヘパリンを含有する血液をも速やかに凝固させ
うる血液凝固促進剤であるが，血液中の金属成分と錯体
を形成し血清成分に変化を与えるおそれがあるという欠
点があった。また，さらに熱安定性に優れている血液凝
固促進剤が望まれいた。
ならず，ヘパリンを含有する血液をも速やかに凝固させ
うる血液凝固促進剤であるが，血液中の金属成分と錯体
を形成し血清成分に変化を与えるおそれがあるという欠
点があった。また，さらに熱安定性に優れている血液凝
固促進剤が望まれいた。
（発明が解決しようとする問題点） 本発明の目的は，ヘパリン含有の有無にかかわらず血液
を速やかに凝固させ，かつ血清分離性がよく，しかも血
液中の金属成分と錯体を形成して血清成分に変化を与え
るおそれがなく、さらに熱安定性に優れた血液凝固促進
剤を提供することにある。
を速やかに凝固させ，かつ血清分離性がよく，しかも血
液中の金属成分と錯体を形成して血清成分に変化を与え
るおそれがなく、さらに熱安定性に優れた血液凝固促進
剤を提供することにある。
（問題点を解決するための手段および作用） 本発明の血液凝固促進剤は，下記一般式で示され，か
つ，該式中の隣接するカルボニル基が実質的に同一平面
上に存在する環式有機化合物（Ｉ）を配位子とする金属
錯体，およびアミン塩および／または第４級窒素を含有
する有機化合物を含有し，そのことにより上記目的が達
成される： （ここで,Aは環式化合物の残基を示す）。
つ，該式中の隣接するカルボニル基が実質的に同一平面
上に存在する環式有機化合物（Ｉ）を配位子とする金属
錯体，およびアミン塩および／または第４級窒素を含有
する有機化合物を含有し，そのことにより上記目的が達
成される： （ここで,Aは環式化合物の残基を示す）。
本発明の血液凝固促進剤の主成分である金属錯体の配位
子である上記（Ｉ）式で表される化合物は，同素環式化
合物であっても異節環式化合物であってもよく，また，
単環式化合物であっても，多環式化合物であってもよ
い。このような環式化合物としては，上記２個のカルボ
ニル炭素を含む還が６員還または５員還であることが好
ましい。同素環式化合物のうち好ましい６員環式化合物
としては下記一般式（II）で示されるｏ−キノン還を有
する化合物が挙げられる： （ここで,R1,R2,R3およびR4は，水素，炭化水素基，極
性置換基または多環式化合物における残基を示す）。
子である上記（Ｉ）式で表される化合物は，同素環式化
合物であっても異節環式化合物であってもよく，また，
単環式化合物であっても，多環式化合物であってもよ
い。このような環式化合物としては，上記２個のカルボ
ニル炭素を含む還が６員還または５員還であることが好
ましい。同素環式化合物のうち好ましい６員環式化合物
としては下記一般式（II）で示されるｏ−キノン還を有
する化合物が挙げられる： （ここで,R1,R2,R3およびR4は，水素，炭化水素基，極
性置換基または多環式化合物における残基を示す）。
上記式において炭化水素基は特に限定されていないが，
アルキル基，特に炭素数１〜18のアルキル基が好まし
い。極性置換基も特に限定されていない。例えば，カル
ボキシル基，カルボン酸エステル基，水酸基，アミノ
酸，メルカプト基などがある。ｏ−キノン還を有する化
合物としては,o−キノンをはじめ，下記式（III）〜（V
II）で示される化合物が挙げられる： 没食子酸アルキルエステル酸化物 （ここで,R5はアルキル基を示す。） エラジン酸部分酸化物 エラジン酸完全酸化物 １・４−ジ（３・４−ジヒドロキシフェニル） ２・３−ジメチルブタン部分酸化物 １・４−ジ（３・４−ジヒドロキシフェニル） ２・３−ジメチルブタン完全酸化物 同素環式化合物のうち５員環式化合物の好ましい具体例
としては，下記式（VIII）で示される１・２・３トリケ
トヒドロインデンが挙げられる。
アルキル基，特に炭素数１〜18のアルキル基が好まし
い。極性置換基も特に限定されていない。例えば，カル
ボキシル基，カルボン酸エステル基，水酸基，アミノ
酸，メルカプト基などがある。ｏ−キノン還を有する化
合物としては,o−キノンをはじめ，下記式（III）〜（V
II）で示される化合物が挙げられる： 没食子酸アルキルエステル酸化物 （ここで,R5はアルキル基を示す。） エラジン酸部分酸化物 エラジン酸完全酸化物 １・４−ジ（３・４−ジヒドロキシフェニル） ２・３−ジメチルブタン部分酸化物 １・４−ジ（３・４−ジヒドロキシフェニル） ２・３−ジメチルブタン完全酸化物 同素環式化合物のうち５員環式化合物の好ましい具体例
としては，下記式（VIII）で示される１・２・３トリケ
トヒドロインデンが挙げられる。
異節環式化合物としては，例えば，次の一般式（IX）で
示される化合物が挙げられる。
示される化合物が挙げられる。
（ここで,R6は水素，炭化水素または多環式化合物にお
ける残基を示し,R7およびR8は水素，炭化水素基，極性
置換基または多環式化合物における残基を示す。炭化水
素基および極性置換基については（II）式と同様であ
る。） （IX）式で示される化合物の好ましい具体例としては，
例えば，次式で表されるイチサンがある。
ける残基を示し,R7およびR8は水素，炭化水素基，極性
置換基または多環式化合物における残基を示す。炭化水
素基および極性置換基については（II）式と同様であ
る。） （IX）式で示される化合物の好ましい具体例としては，
例えば，次式で表されるイチサンがある。
錯体を形成する金属は,o,o−配位性を有するアルカリ金
属以外の金属である。特にFa,Co,Ni,Alなどを含む錯体
が取り扱いが容易であるため好適である。本発明の血液
凝固促進剤に用いられる金属錯体は上記配位子となる化
合物（Ｉ）に上記金属イオンを含む塩溶液を加えて得ら
れる。例えば，没食子酸プロピル酸化物の鉄錯体は，没
食子酸プロピル酸化物を含む溶液に塩化第二鉄溶液を混
合することにより得られる。このような金属錯体には，
錯体内部の電気的中性を保つためにハロゲン根，硫酸
根，硝酸根，アンモニウム根の１種または２種以上を含
む配位子が含有されていてもよい。水が配位子として含
有されていてもよい。
属以外の金属である。特にFa,Co,Ni,Alなどを含む錯体
が取り扱いが容易であるため好適である。本発明の血液
凝固促進剤に用いられる金属錯体は上記配位子となる化
合物（Ｉ）に上記金属イオンを含む塩溶液を加えて得ら
れる。例えば，没食子酸プロピル酸化物の鉄錯体は，没
食子酸プロピル酸化物を含む溶液に塩化第二鉄溶液を混
合することにより得られる。このような金属錯体には，
錯体内部の電気的中性を保つためにハロゲン根，硫酸
根，硝酸根，アンモニウム根の１種または２種以上を含
む配位子が含有されていてもよい。水が配位子として含
有されていてもよい。
本発明の血液凝固促進剤に含有されるアミン塩および／
または第４級窒素を有する有機化合物はヘパリンを吸着
・中和して不活性化するヘパリン中和剤として作用す
る。アミノ塩を構成するアミンは第１級，第２級および
第３級アミンのいずれでよく，アミン塩を構成する酸も
無機酸および有機酸のいずれでもよい。無機酸として
は，塩酸などのハロゲン化水素酸，硫酸，亜硫酸などが
あり，有機酸としてはギ酸，酢酸などがある。アミノ塩
の有機残基は通常アルキル基であるが，イミノ基やエー
テル基などの異種元素を含む炭化水素基であってもよ
い。アミノ塩は，分子内塩であってもよい。
または第４級窒素を有する有機化合物はヘパリンを吸着
・中和して不活性化するヘパリン中和剤として作用す
る。アミノ塩を構成するアミンは第１級，第２級および
第３級アミンのいずれでよく，アミン塩を構成する酸も
無機酸および有機酸のいずれでもよい。無機酸として
は，塩酸などのハロゲン化水素酸，硫酸，亜硫酸などが
あり，有機酸としてはギ酸，酢酸などがある。アミノ塩
の有機残基は通常アルキル基であるが，イミノ基やエー
テル基などの異種元素を含む炭化水素基であってもよ
い。アミノ塩は，分子内塩であってもよい。
好ましいアミノ塩の具体例としては，例えば，（XI）式
で表されるヘキサデシルジメチルアミン塩酸塩や，（XI
I）式で表されるテトラデシルジ（アミノエチル）グリ
シンがある。
で表されるヘキサデシルジメチルアミン塩酸塩や，（XI
I）式で表されるテトラデシルジ（アミノエチル）グリ
シンがある。
第４級窒素を有する有機化合物には，例えばテトラアル
キルアンモニウムがある。アルキル基の代わりにアリー
ル基を有する化合物やイミノ基，エーテル基などの異種
元素を含む炭化水素基を有する化合物であってもよい。
好ましい具体例としては，例えば（XIII）式で表される
ドデシルトリメチルアンモニウムクロライドがある。
キルアンモニウムがある。アルキル基の代わりにアリー
ル基を有する化合物やイミノ基，エーテル基などの異種
元素を含む炭化水素基を有する化合物であってもよい。
好ましい具体例としては，例えば（XIII）式で表される
ドデシルトリメチルアンモニウムクロライドがある。
このような比較的低分子量の化合物のほか，第４級窒素
を有する有機重合体も利用されうる。このような重合体
としては，一般式（XIV）で表される繰り返し単位を有
するポリカチオンが挙げられる。
を有する有機重合体も利用されうる。このような重合体
としては，一般式（XIV）で表される繰り返し単位を有
するポリカチオンが挙げられる。
（ここで,R9〜R12は水素またはアルキル基,Xはハロゲン
根または酸根,Yはアルキレン基または−アルキレン基−
SO2−を示し，上記単位の繰り返し数は５〜2000であ
る。） （XVI）で示される化合物のうち，特に（XV）または（X
VI）で表される繰り返し単位を有するポリカチオンが好
適である。
根または酸根,Yはアルキレン基または−アルキレン基−
SO2−を示し，上記単位の繰り返し数は５〜2000であ
る。） （XVI）で示される化合物のうち，特に（XV）または（X
VI）で表される繰り返し単位を有するポリカチオンが好
適である。
本発明の血液凝固促進剤は上記金属錯体と上記中和剤と
を主成分とし，金属錯体100重量部に対し，中和剤が５
〜10,000重量部の割合で含有される。中和剤量が過少で
あるとヘパリンが中和されないため血液が凝固しない。
過剰であっても含有量に応じた効果は得られない。血液
凝固促進剤中には１重量％以下の割合で抗線溶剤などの
助剤が含有されていてもよい。本発明の血液凝固促進剤
は血液1mlあたり１×10-10〜１×10-1gの割合で使用さ
れる。過少であると血液凝固促進効果が得られない。過
剰であっても使用量に応じた効果は得られない。
を主成分とし，金属錯体100重量部に対し，中和剤が５
〜10,000重量部の割合で含有される。中和剤量が過少で
あるとヘパリンが中和されないため血液が凝固しない。
過剰であっても含有量に応じた効果は得られない。血液
凝固促進剤中には１重量％以下の割合で抗線溶剤などの
助剤が含有されていてもよい。本発明の血液凝固促進剤
は血液1mlあたり１×10-10〜１×10-1gの割合で使用さ
れる。過少であると血液凝固促進効果が得られない。過
剰であっても使用量に応じた効果は得られない。
本発明の血液凝固促進剤を使用するときに用いる血液検
査用容器はガラス製であっても樹脂製であってもよい。
血液を凝固させるには，例えば容器中に採取した血液に
血液凝固促進剤を加えてもよく，血液凝固促進剤をあら
かじめ容器内部に付与しておいてもよい。血液凝固促進
剤は，例えば粉末状のまま利用してもよく，あらかじめ
適当な溶媒に溶解もしくは分散させておいてもよい。高
濃度の血液凝固促進剤が血液と接触して蛋白成分を変性
させるのを避けるために，血液凝固促進剤を批表面積の
大きい担体に担持させることも可能である。
査用容器はガラス製であっても樹脂製であってもよい。
血液を凝固させるには，例えば容器中に採取した血液に
血液凝固促進剤を加えてもよく，血液凝固促進剤をあら
かじめ容器内部に付与しておいてもよい。血液凝固促進
剤は，例えば粉末状のまま利用してもよく，あらかじめ
適当な溶媒に溶解もしくは分散させておいてもよい。高
濃度の血液凝固促進剤が血液と接触して蛋白成分を変性
させるのを避けるために，血液凝固促進剤を批表面積の
大きい担体に担持させることも可能である。
このような担体としては，血液検査に有害な影響を与え
ず，大きい比表面積を有するものであれば，時に限定さ
れない。例えば，不織布，織布，樹脂ビーズなどが好適
に用いられる。このような担体に上記血液凝固促進剤を
担持させるには，例えば，その溶液や分散液を担体に塗
布したり，溶液や分散中に担体を浸漬して含浸させた
後，乾燥させる。アラビアゴムなどの適宜の助剤を含む
血液凝固促進剤の水分散液を調製し，これを急速凍結乾
燥して血液凝固促進剤担体粒子状物を得ることもでき
る。
ず，大きい比表面積を有するものであれば，時に限定さ
れない。例えば，不織布，織布，樹脂ビーズなどが好適
に用いられる。このような担体に上記血液凝固促進剤を
担持させるには，例えば，その溶液や分散液を担体に塗
布したり，溶液や分散中に担体を浸漬して含浸させた
後，乾燥させる。アラビアゴムなどの適宜の助剤を含む
血液凝固促進剤の水分散液を調製し，これを急速凍結乾
燥して血液凝固促進剤担体粒子状物を得ることもでき
る。
本発明の血液凝固促進剤がヘパリンを含有する血液に加
えられると血液中のヘパリンが，アミノ塩などの中和剤
に吸着・中和されて沈澱するためヘパリンのトロンビン
や第XII因子に対する阻害作用がなくなる。そのため，
血液は正常な凝固機能を回復する。さらに，血液凝固促
進剤に含有される金属錯体は血液中の第XII因子に作用
してこれを活性化させる能力を有する。第XII因子の活
性化により短時間のうちに連鎖反応的に血液凝固が進行
し，最終的にはプロトロンビンの活性化によって生成さ
れたトロンビンがフィブリノーゲンに作用し，不溶性の
フィブリン網を形成して血液凝固が完了する。血液凝固
に要する時間は血液凝固促進剤中の金属錯体や中和剤の
種類，血液凝固促進剤の量，使用する容器の材質，血液
中のヘパリンの量などにより異なるが，合成樹脂製容器
を用いると通常,20〜40分である。このように，正常血
液のみならずヘパリンが含有される血液も短時間のうち
に凝固しうる。さらに，血清と血餅との分離が容易とな
るため，分離採取された血清中に血餅成分が混在する問
題も解消される。血餅成分の収縮度合も充分であるた
め，血清収率も高い。
えられると血液中のヘパリンが，アミノ塩などの中和剤
に吸着・中和されて沈澱するためヘパリンのトロンビン
や第XII因子に対する阻害作用がなくなる。そのため，
血液は正常な凝固機能を回復する。さらに，血液凝固促
進剤に含有される金属錯体は血液中の第XII因子に作用
してこれを活性化させる能力を有する。第XII因子の活
性化により短時間のうちに連鎖反応的に血液凝固が進行
し，最終的にはプロトロンビンの活性化によって生成さ
れたトロンビンがフィブリノーゲンに作用し，不溶性の
フィブリン網を形成して血液凝固が完了する。血液凝固
に要する時間は血液凝固促進剤中の金属錯体や中和剤の
種類，血液凝固促進剤の量，使用する容器の材質，血液
中のヘパリンの量などにより異なるが，合成樹脂製容器
を用いると通常,20〜40分である。このように，正常血
液のみならずヘパリンが含有される血液も短時間のうち
に凝固しうる。さらに，血清と血餅との分離が容易とな
るため，分離採取された血清中に血餅成分が混在する問
題も解消される。血餅成分の収縮度合も充分であるた
め，血清収率も高い。
本発明の血液凝固促進剤の主成分である化合物は，金属
錯体であるため，発明者が先に開発した血液凝固促進剤
に含有される環式有機化合物（Ｉ）に比べて，さらに熱
安定性に優れる。上記環式有機化合物を血液凝固促進剤
に用いたときには，血液中の金属成分と錯体を形成し血
清成分に変化を与えるおそれがあるが，本発明の血液凝
固促進剤に含有される化合物は血液中の金属成分と反応
することがないため，正確な検査値が得られる。
錯体であるため，発明者が先に開発した血液凝固促進剤
に含有される環式有機化合物（Ｉ）に比べて，さらに熱
安定性に優れる。上記環式有機化合物を血液凝固促進剤
に用いたときには，血液中の金属成分と錯体を形成し血
清成分に変化を与えるおそれがあるが，本発明の血液凝
固促進剤に含有される化合物は血液中の金属成分と反応
することがないため，正確な検査値が得られる。
（実施例） 以下に本発明を実施例につき説明する。
実施例１ エラジン酸酸化物（８頁（Ｖ）式で示される化合物）の
鉄錯体とポリカチオン（15頁（XVI）式で示される化合
物）とを含む水分散液をポリアセテート製不織布に含浸
させ，充分に乾燥させた。不織布1cm2あたりの上記各成
分の量はいずれも10-4gであった。
鉄錯体とポリカチオン（15頁（XVI）式で示される化合
物）とを含む水分散液をポリアセテート製不織布に含浸
させ，充分に乾燥させた。不織布1cm2あたりの上記各成
分の量はいずれも10-4gであった。
市販の10mlポリエチレン製スピッツにヘパリンを２単位
/mlの濃度で含有する人新鮮血8mlを注入し，次いで，上
記成分を担持した不織布1cm2を入れ，緩やかにかき混ぜ
た後,20℃で放置した。全血が完全に流動しなくなるま
でに要した時間を血液凝固時間とした。
/mlの濃度で含有する人新鮮血8mlを注入し，次いで，上
記成分を担持した不織布1cm2を入れ，緩やかにかき混ぜ
た後,20℃で放置した。全血が完全に流動しなくなるま
でに要した時間を血液凝固時間とした。
血液凝固後，直ちに3000回転／分の回転速度で５分遠心
分離し，血清分離状態を観察すると共に，血清をピペッ
トで採取し，その量を血清収量とした。それぞれの結果
を下表に示す。以下，実施例２〜10,および比較例の結
果もあわせて下表に示す。
分離し，血清分離状態を観察すると共に，血清をピペッ
トで採取し，その量を血清収量とした。それぞれの結果
を下表に示す。以下，実施例２〜10,および比較例の結
果もあわせて下表に示す。
また，得られた血清を用いてバソフェナンスロリン法に
よって血清鉄の測定を行ったところ,92μg/dlであっ
た。
よって血清鉄の測定を行ったところ,92μg/dlであっ
た。
実施例２ 没食子酸ｎ−プロピル酸化合物の鉄錯体とテトラデシル
ジ（アミノエチル）グリシンとをそれぞれ0.5重量％お
よび0.2重量％の濃度で含有する生理食塩水分散液を調
製した。
ジ（アミノエチル）グリシンとをそれぞれ0.5重量％お
よび0.2重量％の濃度で含有する生理食塩水分散液を調
製した。
市販の10mlポリエチレン製のスピッツにヘパリンを２単
位/mlの濃度で含有する人新鮮血8mlを注入し，次いで，
上記分散液を80μ添加した後，実施例１と同様に処理
し，評価を行った。
位/mlの濃度で含有する人新鮮血8mlを注入し，次いで，
上記分散液を80μ添加した後，実施例１と同様に処理
し，評価を行った。
実施例３ イサチンの鉄錯体1g,ヘキサデシルジメチルアミノ塩酸
塩0.4gおよび平均粒径1.5mmのポリスチレンビーズ担体1
kgを少量のエタノールを分散助剤として充分に混合した
後，乾燥した。この血液凝固促進剤担持粒子1g中のイサ
チンの鉄錯体およびヘキサデシルジメチルアミノ塩酸塩
の量はそれぞれ10-3gおよび0.4×10-3gであった。市販
の10mlポリエチレン製スピッツにヘパリンを２単位/ml
の濃度で含有する人新鮮血8mlを注入し，次いで，上記
血液凝固促進剤担持粒子1gを加えた後，実施例１と同様
に処理し，評価を行った。
塩0.4gおよび平均粒径1.5mmのポリスチレンビーズ担体1
kgを少量のエタノールを分散助剤として充分に混合した
後，乾燥した。この血液凝固促進剤担持粒子1g中のイサ
チンの鉄錯体およびヘキサデシルジメチルアミノ塩酸塩
の量はそれぞれ10-3gおよび0.4×10-3gであった。市販
の10mlポリエチレン製スピッツにヘパリンを２単位/ml
の濃度で含有する人新鮮血8mlを注入し，次いで，上記
血液凝固促進剤担持粒子1gを加えた後，実施例１と同様
に処理し，評価を行った。
実施例４ 没食子酸ｎ−プロピル酸化物の鉄錯体およびテトラデシ
ルジ（アミノエチル）グリシンの代わりにｏ−キノンの
鉄錯体およびポリカチオン（14頁（XV）式で示される化
合物）をそれぞれ0.5重量％および0.4重量％の割合で用
いたこと以外は実施例２と同様である。
ルジ（アミノエチル）グリシンの代わりにｏ−キノンの
鉄錯体およびポリカチオン（14頁（XV）式で示される化
合物）をそれぞれ0.5重量％および0.4重量％の割合で用
いたこと以外は実施例２と同様である。
実施例５ 没食子酸ｎ−プロピル酸化物の鉄錯体およびテトラデシ
ルジ（アミノエチル）グリシンの代わりに１・２・３−
トリケトヒドロインデンの鉄錯体およびポリカチオン
（15頁（XVI）式で示される化合物を用いたこと以外は
実施例２と同様である。
ルジ（アミノエチル）グリシンの代わりに１・２・３−
トリケトヒドロインデンの鉄錯体およびポリカチオン
（15頁（XVI）式で示される化合物を用いたこと以外は
実施例２と同様である。
実施例６ テトラデシルジ（アミノエチル）グリシンの代わりにド
デシルトリメチルアンモニウムクロライドを用いたこと
以外は実施例２と同様である。
デシルトリメチルアンモニウムクロライドを用いたこと
以外は実施例２と同様である。
実施例７ 没食子酸ｎ−プロピル酸化物の鉄錯体およびテトラデシ
ルジ（アミノエチル）グリシンの代わりに１・４−ジ
（ヒドロキシフェニル）２・３−ジメチルブタン酸化物
の鉄錯体およびポリカチオン（14頁（XV）式で示される
化合物）を用いたこと以外は実施例２と同様である。
ルジ（アミノエチル）グリシンの代わりに１・４−ジ
（ヒドロキシフェニル）２・３−ジメチルブタン酸化物
の鉄錯体およびポリカチオン（14頁（XV）式で示される
化合物）を用いたこと以外は実施例２と同様である。
実施例８ 没食子酸ｎ−プロピル酸化物の鉄錯体およびテトラデシ
ルジ（アミノエチル）グリシンの代わりにエラジン酸酸
化物（Ｖ）のコバルト錯体およびポリカチオン（14頁
（XV）式で示される化合物）を用いたこと以外は実施例
２と同様である。
ルジ（アミノエチル）グリシンの代わりにエラジン酸酸
化物（Ｖ）のコバルト錯体およびポリカチオン（14頁
（XV）式で示される化合物）を用いたこと以外は実施例
２と同様である。
実施例９ 没食子酸ｎ−プロピル酸化物の鉄錯体およびテトラデシ
ルジ（アミノエチル）グリシンの代わりにエラジン酸酸
化物（Ｖ）のニッケル錯体およびポリカチオン（14頁
（XV）式で示される化合物）を用いたこと以外は実施例
２と同様である。
ルジ（アミノエチル）グリシンの代わりにエラジン酸酸
化物（Ｖ）のニッケル錯体およびポリカチオン（14頁
（XV）式で示される化合物）を用いたこと以外は実施例
２と同様である。
実施例10 没食子酸ｎ−プロピル酸化物の鉄錯体およびテトラデシ
ルジ（アミノエチル）グリシンの代わりにエラジン酸酸
化物（Ｖ）のアルミニウム錯体およびポリカチオン（14
頁（XV）式で示される化合物）を用いたこと以外は実施
例２と同様である。
ルジ（アミノエチル）グリシンの代わりにエラジン酸酸
化物（Ｖ）のアルミニウム錯体およびポリカチオン（14
頁（XV）式で示される化合物）を用いたこと以外は実施
例２と同様である。
比較例１ 市販の10mlポリエチレン製スピッツにヘパリンを２単位
/mlの濃度で含有する人新鮮血8mlを注入した後，これに
血液凝固促進剤を添加することなく，実施例１と同様に
処理し，評価を行ってた。
/mlの濃度で含有する人新鮮血8mlを注入した後，これに
血液凝固促進剤を添加することなく，実施例１と同様に
処理し，評価を行ってた。
比較例２ 金属錯体ではないエラジン酸酸化物（８頁（Ｖ）式で示
される化合物）の鉄錯体と，ポリカチオン（15頁（XV
I）式で示される化合物）とを含む水分散液をポリアセ
テート製不織布に含浸させ，充分に乾燥させた。不織布
1cm2あたりの上記各成分の量はいずれも10-4gであっ
た。
される化合物）の鉄錯体と，ポリカチオン（15頁（XV
I）式で示される化合物）とを含む水分散液をポリアセ
テート製不織布に含浸させ，充分に乾燥させた。不織布
1cm2あたりの上記各成分の量はいずれも10-4gであっ
た。
市販の10mlポリエチレン製スピッツにヘパリンを２単位
/mlの濃度で含有する人新鮮血8mlを注入し，次いで，上
記成分を担持した不織布1cm2を入れ，穏やかにかき混ぜ
た後,20℃で放置した。その後，実施例１と同様にし
て，血液凝固時間，血清分離性，血清収量，血清鉄の評
価を行った。
/mlの濃度で含有する人新鮮血8mlを注入し，次いで，上
記成分を担持した不織布1cm2を入れ，穏やかにかき混ぜ
た後,20℃で放置した。その後，実施例１と同様にし
て，血液凝固時間，血清分離性，血清収量，血清鉄の評
価を行った。
その結果，血液凝固時間は35分であり，血清分離性は極
めて良好であり，血清収量は4.0mlであり，血清鉄の測
定値は68μg/dlであった。
めて良好であり，血清収量は4.0mlであり，血清鉄の測
定値は68μg/dlであった。
比較例３ ポリカチオン（15頁（XVI）式で示される化合物）を含
む水溶液をポリアセテート製不織布に含浸させ，充分に
乾燥させた。不織布1cm2あたりのポリカチオンの量は10
-4gであった。
む水溶液をポリアセテート製不織布に含浸させ，充分に
乾燥させた。不織布1cm2あたりのポリカチオンの量は10
-4gであった。
10ml硬質ガラス採血管にヘパリンを２単位/mlの濃度で
含有する人新鮮血8mlを注入し，次いで，上記ポリカチ
オンを担持した不織布1cm2を入れ，穏やかにかき混ぜた
後,20℃で放置した。その後，実施例１と同様にして，
血液凝固時間血清分離性，血清収量，血清鉄の評価を行
った。
含有する人新鮮血8mlを注入し，次いで，上記ポリカチ
オンを担持した不織布1cm2を入れ，穏やかにかき混ぜた
後,20℃で放置した。その後，実施例１と同様にして，
血液凝固時間血清分離性，血清収量，血清鉄の評価を行
った。
その結果，血液凝固時間は40分であり，血清分離性は極
めて良好であり，血清収量は4.1mlであり，血清鉄の測
定値は89μg/dlであった。
めて良好であり，血清収量は4.1mlであり，血清鉄の測
定値は89μg/dlであった。
以上の実施例1,比較例2,比較例３の血清鉄の測定値を比
較すると，硬質ガラス管を使用したもの（比較例３）に
比べて，エラジン酸酸化物（Ｖ）を使用したもの（比較
例２）では低い値を示したが，エラジン酸酸化物（Ｖ）
の鉄錯体を使用したもの（実施例１）では実質的に差の
ない結果が得られた。
較すると，硬質ガラス管を使用したもの（比較例３）に
比べて，エラジン酸酸化物（Ｖ）を使用したもの（比較
例２）では低い値を示したが，エラジン酸酸化物（Ｖ）
の鉄錯体を使用したもの（実施例１）では実質的に差の
ない結果が得られた。
参考例 エラジン酸酸化物（８頁（Ｖ）式で示される化合物）の
鉄錯体の１重量％の精製水懸濁液を調整した。また、エ
ラジン酸酸化物そのものについても,1重量％の精製水懸
濁液を調整した。
鉄錯体の１重量％の精製水懸濁液を調整した。また、エ
ラジン酸酸化物そのものについても,1重量％の精製水懸
濁液を調整した。
得られた精製水懸濁液を,121℃,2気圧,1時間の条件でオ
ートクレーブ熱処理を行った。
ートクレーブ熱処理を行った。
その結果，エラジン酸酸化物の鉄錯体は，オートクレー
ブ熱処理の前後共に，深黒色の粉末でありなにも変化し
ていなかったが，エラジン酸酸化物そのものは，オート
クレーブ熱処理の前は黒褐色粉末であったが，熱処理後
は部分的に明黄色を含む黒褐色粉末となっていた。
ブ熱処理の前後共に，深黒色の粉末でありなにも変化し
ていなかったが，エラジン酸酸化物そのものは，オート
クレーブ熱処理の前は黒褐色粉末であったが，熱処理後
は部分的に明黄色を含む黒褐色粉末となっていた。
オートクレーブ熱処理の後，エラジン酸酸化物そのもの
において，部分的に明黄色に変化したのは，エラジン酸
酸化物が部分的に還元されてもとのエラジン酸に戻った
為と考えられる。これに対して，エラジン酸酸化物の鉄
錯体では，鉄錯体とすることにより熱処理に対して化学
的に安定になり，還元されにくくなっていると考えられ
る。
において，部分的に明黄色に変化したのは，エラジン酸
酸化物が部分的に還元されてもとのエラジン酸に戻った
為と考えられる。これに対して，エラジン酸酸化物の鉄
錯体では，鉄錯体とすることにより熱処理に対して化学
的に安定になり，還元されにくくなっていると考えられ
る。
（発明の効果） 本発明によれば，このように，通常の血液検体のみなら
ずヘパリンを含有する血液をも速やかに凝固させうる血
液凝固促進剤が得られる。血清と血餅との分離状態も良
好であり，しかも，血液凝固促進剤が血清成分を変化さ
せることがないため，血清を用いた各種検査の検査値が
常時正確かつ安定に得られうる。血液凝固促進剤に含有
される金属錯体は比較的熱に安定であるため，血液凝固
促進剤の長期保存も容易である。このような血液凝固促
進剤は，ヘパリン投与を受けている人工透析患者や血栓
症患者の血液検査時の血清の分取に好適に用いられる。
ずヘパリンを含有する血液をも速やかに凝固させうる血
液凝固促進剤が得られる。血清と血餅との分離状態も良
好であり，しかも，血液凝固促進剤が血清成分を変化さ
せることがないため，血清を用いた各種検査の検査値が
常時正確かつ安定に得られうる。血液凝固促進剤に含有
される金属錯体は比較的熱に安定であるため，血液凝固
促進剤の長期保存も容易である。このような血液凝固促
進剤は，ヘパリン投与を受けている人工透析患者や血栓
症患者の血液検査時の血清の分取に好適に用いられる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/40 9454−4Ｃ 31/555 9454−4Ｃ 31/785 9454−4Ｃ
Claims (1)
- 【請求項１】下記一般式で示され，かつ，該式中の隣接
するカルボニル基が実質的に同一平面上に存在する環式
有機化合物（Ｉ）を配位子とする金属錯体，および アミン塩および／または第４級窒素を有する有機化合
物， を含有する血液凝固促進剤： （ここで,Aは環式化合物の残基を示す）。
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61084457A JPH0725672B2 (ja) | 1986-04-11 | 1986-04-11 | 血液凝固促進剤 |
| EP87303182A EP0241314B1 (en) | 1986-04-11 | 1987-04-10 | An accelerator of the activity of hydrolase |
| US07/036,886 US5041558A (en) | 1986-04-11 | 1987-04-10 | Accelerator of the activity of hydrolase |
| CA000534473A CA1313997C (en) | 1986-04-11 | 1987-04-10 | Accelerator of the activity of hydrolase |
| DE3750344T DE3750344T2 (de) | 1986-04-11 | 1987-04-10 | Beschleuniger der Aktivität von Hydrolase. |
| KR1019870003408A KR950006614B1 (ko) | 1986-04-11 | 1987-04-10 | 혈액응고 촉진방법 |
| AU71424/87A AU619442C (en) | 1986-04-11 | 1987-04-10 | An accelerator of the activity of hydrolase |
| US08/135,755 US5413786A (en) | 1986-04-11 | 1993-10-13 | Method of accelerating blood coagulation using a metal complex of oxidized ellagic acid |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61084457A JPH0725672B2 (ja) | 1986-04-11 | 1986-04-11 | 血液凝固促進剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62240617A JPS62240617A (ja) | 1987-10-21 |
| JPH0725672B2 true JPH0725672B2 (ja) | 1995-03-22 |
Family
ID=13831154
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61084457A Expired - Fee Related JPH0725672B2 (ja) | 1986-04-11 | 1986-04-11 | 血液凝固促進剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0725672B2 (ja) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6027858A (ja) * | 1983-07-25 | 1985-02-12 | Sekisui Chem Co Ltd | 血清と血餅との分離方法 |
-
1986
- 1986-04-11 JP JP61084457A patent/JPH0725672B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS62240617A (ja) | 1987-10-21 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |