JPH0729979B2 - 抗ウィルス性化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は抗ウィルス性化合物の製造に有用
な新規な中間体に関する。従来、抗ウィルス性化合物と
してプリン誘導体の使用は知られている。例えば米国特
許第４，０２７，０２５号は抗ウィルス性化合物として
９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）−８−アザグア
ニンおよび９−（２−ベンゾイルオキシエトキシメチ
ル）−８−アザグアニンのような８−アザプリン誘導体
を開示している。米国特許第４，１４６，７１５号は２
−アミド−９−（２−アシロキシエトキシメチル）ヒポ
キサンチンを開示している。米国特許第４，１９９，５
７４号は特定の６−および２，６−置換プリンの９−
（２−ヒドロキシエトキシメチル）および関連誘導体が
抗ウィルス作用を有することを開示している。ヨーロッ
パ特許出願公告第００４９０７２号は９−〔〔２−ヒド
ロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ〕メチル〕
グアニンが抗ウィルス作用を有することを開示してい
る。

【０００２】本発明の目的は新規な抗ウィルス性化合物
を製造するのに有用な中間体化合物を提供することにあ
る。本発明の化合物を用いることにより、公知の抗ウィ
ルス性化合物に比べて増大した抗ウィルス作用を有する
新規かつ有用な抗ウィルス性の最終化合物を好都合に製
造することができる。この最終化合物は、特にヘルペス
ウィルスに対して有効な抗ウィルス作用を示し、さらに
抗マイコプラズマ作用をも示す。本発明のこれらの及び
他の目的は次の説明から明白となる。

【０００３】最終化合物である９−（１，３−ジヒドロ
キシ−２−プロポキシメチル）グアニンおよび９−
（２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシメチル）グア
ニンが有効な抗ウィルス作用を有することを見出した。
これらの化合物、それらのアシル誘導体、それらのホス
フェート誘導体およびそれらの医薬的に使用し得る塩、
これらの化合物を含有する医薬処方、これらの化合物で
のウィルス性感染の治療、これらの化合物の製造方法お
よびそれらの製造に有用な本発明の新規な中間体をすべ
て開示する。さらにアシル誘導体は抗マイコプラズマ作
用を有する。

【０００４】本発明の化合物は、以下の式で表わされる
化合物であり、

【化２】 式中、Ｒは低級アルカノイルオキシ基であり、Ｒ′は低
級アルカノイルオキシ基又は臭素、塩素又はヨウ素であ
る。本発明の化合物により製造される化合物は適当なア
セトキシメチルエーテルをジアセチルグアニンと反応さ
せ、次に脱保護することによって製造することができ
る。アセトキシメチルエーテルは触媒の存在下グリセロ
ルホルマルを酢酸無水物と反応させることによって得る
ことができる。本発明の化合物により製造される抗ウィ
ルス性化合物は、例えば式Ｉの９−（２，３−ジヒドロ
キシ−１−プロポキシメチル）グアニンおよび式ＩＩの
９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）
グアニンである。

【０００５】

【化３】 式ＩおよびＩＩの化合物においてヒドロキシル基の水素
原子を式−Ｃ（Ｏ）Ｒ₃ （式中Ｒ₃ は飽和またはモノー
またはポリ不飽和であることができる１〜２０個の炭素
原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基、アリール，
置換アリール、ヘテロシクリル、アラルキル，アルコキ
シアルキルまたはアリールオキシアルキルである）を有
するアシル基に置き換えることができるかまたはヒドロ
キシ基の水素原子を式

【化４】 （式中Ｒ⁴ およびＲ⁵ は各々Ｈ、医薬的に使用し得るカ
チオン、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖
アルキル、アリール、アラルキル、ホスフェートまたは
ピロホスフェートである）を有するホスフェート基に置
換することができる。

【０００６】好適にはアルキル基は１〜１０個の炭素原
子であり、アリール基は所望によりハロゲンまたはＣ
_1-4 を有するアルキルで置換されたフェニルであり、ヘ
テロシクリル基はピリジル、ピペリジル、フリル、イミ
ダゾリル、テトラヒドロフリルまたはチェニルであり、
アラルキル基はＣ_1-4 を有するアルキルで置換されたフ
ェニルであり、アルコキシアルキル基のアルコキシおよ
びアルキル基は両方とも１〜４個の炭素原子を含有し、
アリールオキシアルキル基はＣ_1-4 を有するアルキルで
置換されたフェノキシであり、医薬的に使用し得るカチ
オンはナトリウム、カリウム、アンモニウム、アルキル
（Ｃ_1-4 ）置換アンモニウム、マグネシウム／２、カル
シウム／２またはアルミニウム／３である。

【０００７】式ＩおよびＩＩの化合物はグリセロルホル
マル、式ＩＩＩの化合物が通常優勢な化合物である式

【化５】 （式中ＲはＨである。）を有する１，３−ジオキサン−
５−オールおよび式

【化６】 （式中ＲはＨである。）を有する１，３−ジオキソラン
−４−メタノールの混合物から出発して製造することが
できる。グリセロルホルマル中式ＩＩＩおよびＩＶの比
はＨ，チベルト、フレセニウズ Ｚ．Ａｎａｌ．Ｃｈｅ
ｍ第２６５巻、第３２８頁（１９７３年）によって５
７：４３であることが定量されている。しかしながらこ
の比はグリセロルホルマルの異なる製造法に対して変わ
ることができる。種々の比の式ＩＩＩおよびＩＶの化合
物を含有する混合物が本発明に従って使用することがで
きることは理解されるべきである。

【０００８】グリセロルホルマル（式ＩＩＩおよびＩＶ
の化合物の混合物）は好適には式ＩＩＩおよびＩＶの個
々の化合物を分解せずに、ピリジンの存在下酢酸無水物
のようなアシル化剤と反応させることによってアシル化
してＲがアシルである対応するアシルオキシ誘導体を生
成する。この混合物は例えば高性能液体クロマトグラフ
ィ（ＨＰＬＣ）によって分離される。触媒例えばＺｎＣ
ｌ₂ の存在下ＲがＡ_C （アセチル）である式ＩＩＩを有
する化合物を酢酸無水物で処理して式

【化７】 を有するアセトキシメチル２，３−ジアセトキシ−１−
プロピルエーテルを生成する。この反応は発熱であり、
好適には不活性雰囲気例えばＮ₂ 中包囲温度で起る。

【０００９】次に式Ｖの化合物を精製しそしてニートま
たはトリグリムのような不活性溶媒中イシド等、Ｂｕｌ
ｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．日本第３７巻、第１３８９頁
（１９６４年）で記載されるように酸性触媒例えばエタ
ンスルホン酸の存在下、真空下上昇温度で調製した式

【化８】 を有するジアセチルグアニンと反応させて粘性油として
式

【化９】 を有する２−アセタアミド−９−（２，３−ジアセトキ
シ−１−プロポキシメチル）ヒポキサンチンＶＩＩＩを
生成する。

【００１０】次に式ＶＩＩＩの化合物を例えば還流下好
適には不活性雰囲気例えばＮ₂ 中水性メチルアミンで加
熱することによって脱アセチル化し、次いで冷却して式
Ｉの化合物を含有する溶液を生成し、所望により木炭で
処理して濾過する。濾液を濃縮して固体を生成し、Ｈ₂
Ｏで再結晶して結晶性生成物を生成する。本発明の中間
体化合物、例えば式

【化１０】 のアセトキシメチル１，３−ジアセトキシ−２−プロピ
ルエーテルは、ＲがAcである式ＩＶを有する化合物を触
媒例えばＺｎＣｌ₂ の存在下酢酸無水物と反応させるこ
とにより生成することができる。この反応はＲがＡ_C で
ある化合物ＩＩＩから化合物Ｖを生成するために用いた
同様の条件下で行われる。更に、このアセトキシメチル
１，３−ジアセトキシ−２−プロピルエーテルをハロゲ
ン化水素と反応させることによりハロゲン化メチル１，
３−ジアセトキシ−２−プロピルエーテルを製造するこ
とができる。

【００１１】次に式ＶＩの化合物を精製しそして式Ｖの
化合物をジアセチルグアニンと反応させるために用いた
のと同様の条件下で式ＶＩＩのジアセチルグアニンと反
応させて式ＩＸの２−アセタミド−９−（１，３−ジア
セトキシ−２−プロポキシメチル）ヒポキサンチンを粘
性油として生成し、式ＶIII の化合物に使用したのと同
様の操作によって結晶化する。

【化１１】 次に式ＶＩＩＩの化合物を式Ｉに転化するために使用し
たのと同様の処理によって式ＩＸの化合物を式IIの結晶
性生成物に転化する。また所望によりグリセロルホルマ
ルを式ＩＩＩおよびＩＶ（式中各場合のＲはＨである）
を有する成分化合物に分離し、次に上記で記載したよう
に各分離化合物を処理することが可能である。

【００１２】同様に式ＶおよびＶＩの化合物の混合物を
グリセロルホルマルから触媒例えばＺｎＣｌ₂ の存在下
酢酸無水物で直接後者を処理することによって生成する
ことが可能である。生成混合物はＨＰＬＣによってクロ
マトグラフィ処理することができる。分析ＨＰＬＣによ
って式Ｖの化合物だけを示している留分を高真空下で濃
縮し、次に上記で記載したように式ＶＩＩのジアセチル
グアニンと反応させて式ＶＩＩＩの化合物を生成し、順
次上記で記載したように式Ｉの化合物を生成する。他
方、式ＶおよびＶＩのアセチル中間体を各別々にまたは
混合物として、非極性溶媒中ハロゲン化水素で（ジクロ
ロメタン中塩化水素が好ましい）処理してさらに反応性
のハロゲン誘導体に転化することができ、末端Ａc ＯＣ
Ｈ₂ Ｏ−作用性をＸＣＨ₂ Ｏ−〔式中Ｘはハロゲン（塩
素、臭素またはヨウ素）である〕に転換することができ
る。これらのハロゲン化合物はベンゼン、トルエン、ア
セトニトリルまたはジメチルホルムアミドのような非極
性または二極性溶媒中例えば米国特許第４，１９９，５
７４号の文献に記載されているようなトリエチルアミン
または粉末炭酸カルシウムの存在下または不在下で保護
グアニン〔パー（トリメチルシリル）グアニンまたはジ
アセチルグアニンが二つの好ましい誘導体である〕とと
もにアルキル化反応で用いることができる。

【００１３】主として式ＶＩの化合物を含有するクロマ
トグラフィ留分をＨＰＬＣで再クロマトグラフィ処理
し、十分な純度の留分を混合し、高真空下で濃縮し、次
に上記で記載したように式ＶIIのジアセチルグアニンと
反応させて式ＩＸの化合物を生成し、順次上記で記載し
たように式IIの化合物に転化する。

【００１４】前述の方法の説明はアシル基がアセチルで
ある化合物に特に好適であったが、一方アシル基が同様
に飽和またはモノーまたはポリ不飽和および所望により
アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、アラルキ
ル、アルコキシアルキルまたはアリールオキシアルキル
基で置換することができる約２０個以下の炭素原子を有
する直鎖または分枝鎖アルカノイル基であることができ
ることは理解されるべきである。

【００１５】アシル誘導体は好適には例えばピリジン−
ジメチルホルムアミドのような適当な併用溶媒の存在下
ＩまたはIIの化合物を適当なアシルハライド、酸無水物
または他の活性化アシル化合物と反応させることによっ
て製造する。４−ジメチルアミノピリジンが有効な触媒
である。他の活性化アシル化合物は酸を例えば１，１′
−カルボニルイミダゾール、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミドのような適当な活性化剤と反応させて
あるいは公知の方法によるＮ−ヒドロキシスクシンイミ
ドまたは１−ヒドロキシベンゾトリゾールのアシル化に
よって製造することができる。

【００１６】アシクログアノシン、９−（２−ヒドロキ
シメチル）グアニンに比べて本発明の化合物により製造
される最終化合物はさらに溶解性であり、ウィルス性酵
素によってさらに容易にホスフォリル化しそしてアシク
ログアノシンより生体内で実質的に活性が高い。最終化
合物は抗ヘルペスウィルス作用を与えるのに有効な用量
レベルで個々にまたは組合わせて哺乳類または鳥類に抗
ウィルス性化合物として使用することができる。典型的
にはかかるレベルは約0.０１〜２００mg／kg／日であ
る。最終化合物は経口的に、局所的にまたは注射による
投与に対して受け入れられた医薬実施に従って処方する
ことができる。適当な経口用量形態は錠剤、カプセル
剤、エリキシル剤または散剤であり、一方例えばリン酸
緩衝食塩水または水中の液剤または懸濁液剤が注射に適
当である。適当な局方処方の具体例はゲル、軟膏、液剤
または懸濁液剤である。

【００１７】本発明の化合物により製造される最終化合
物のアシル誘導体（Ｃ_1-20）は抗マイコプラズマ作用を
有し、豚および鶏のこの疾病の治療または予防に有用で
ある。次の実施例は本発明を具体的に説明するものであ
るが、それらに限定されるものではない。温度はすべて
℃で表わす。 尚、実施例１．Ａ、実施例２．Ａ及び実施例３乃至５
は、本発明の化合物の製造例である。 実施例１．Ｂ及びＣ、実施例２．Ｂ及びＣ、及び実施例
６乃至３８は、新規な抗ウィルス性を有する最終化合物
の製造例及びその抗ウィルス活性を示す参考例である。

【００１８】実施例１ ９−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシメチル）
グアニン Ａ．アセトキシメチル２，３−ジアセトキシ−
１−プロピルエーテル 式ＩＩＩおよび式ＩＶの化合物の混合物を含有するグリ
セロルホルマル１7.１ml（２0.８ｇ、２００ミリモル）
の撹拌混合液に酢酸無水物６０ml、氷酢酸6.７mlおよび
無水ＺｎＣｌ₂ 2.０ｇを添加した。混合液をＮ₂ 雰囲
気下包囲温度で撹拌した。すぐにＺｎＣｌ₂ が溶解し、
2.３分で溶液の色が薄黄色に変化しながら強い発熱反応
があった。１時間後発熱反応が軽減し、薄層クロマトグ
ラフィ（ＴＬＣ）（１：１および２：１ヘキサン−エチ
ルアセテート）が明白に完全なそしてきれいな反応を示
した。4.５時間後、溶液を高真空で濃縮した。残留油を
ジエチルエーテル７００mlに取り飽和ＮａＨＣＯ₃ 溶液
２×１００ml次にＨ₂ Ｏ１００mlで洗浄した。エーテル
溶液をＭｇＳＯ₄ で乾燥し、木炭で脱色し濾過する。濾
液を高真空で濃縮して無色の残留物４5.８ｇ（９２％）
を生成する。分析ＨＰＬＣ（７：３ヘキサン−エチルア
セテート）は式ＶおよびＶＩの二つの生成物異性体だけ
を示した。この生成物異性体の塊（４4.５ｇ）を各１１
〜１1.５ｇの４つのバッチでＨＰＬＣに委ねた。作業は
すべてシリカゲル（二つのＷａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ−５
００パック）、再循環（３サイクル）させながら７：３
ヘキサン−酢酸エチル（１分当り２５０ml流動速度）お
よび再留分指数検出を用いる同一条件下で行なった。留
分を各作業に対して同一場所でカットし、種々の作業か
らの留分を収集しながら混合した。ピークの澄明な分離
は再留分指数痕跡量に観察されなかった。式Ｖの純粋な
化合物として分析ＨＰＬＣによって同定された留分（さ
らに短い保持時間）を集め高真空で濃縮してＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ₃ ）がアセトキシメチル２，３−ジアセトキ−１
−プロピルエーテルに一致する無色の残留油１7.０ｇを
生成した。

【００１９】Ｂ．２−アセタシド−９−（２，３−ジア
セトキシ−１−プロポキシメチル）ヒポキサンチン ジアセチルグアニン（ＶＩＩ）2.６１ｇ（１1.１ミリモ
ル）、上記段階Ａからのアセトキシ−１−プロピルエー
テル5.５０ｇ（２2.２ミリモル）およびエタンスルホン
酸５５mgを低真空下油浴中１５５〜１６０℃で蒸留アダ
プターを備えたフラスコ中で加熱した。混合液を漸次磁
気撹拌させるのに十分に希釈して蒸留物を収集した。混
合液は約４５分後均質になり７５分後冷却した。粘性油
を酢酸エチル約１００mlに取り、ほとんど白色の結晶の
収量1.２３ｇ（２９％）、ｍ．ｐ．１６2.５〜１６５°
で結晶化するために誘導した。薄層クロマトグラフィ
（ＴＬＣ）（９：１ ＣＨＣｌ₃ −ＣＨ₃ ＯＨ）はシン
グルスポットを示した。

【００２０】Ｃ．９−（２，３−ジヒドロキシ−１−プ
ロポキシメチル）グアニン 上記段階Ｂからの２−アセタミド−９−（２，３−ジア
セトキシ−１−プロポキシメチル）ヒポキサンチン（Ｖ
ＩＩＩ）1.１４ｇ（3.０ミリモル）の溶液をＮ₂ 下撹拌
しながら４０％水性メチルアミン中還流で１時間加熱し
次いで冷却した。ＴＬＣ（８０：２０：２ＣＨＣｌ₃ −
ＣＨ₃ ＯＨ−Ｈ₂ Ｏ）はタイトルの化合物（Ｉ）へ完全
な軟化を示した。薄橙色溶液を木炭で処理しスーパーセ
ルで濾過した。濾液を濃縮して固体を生成し、Ｈ₂ Ｏ
（2.３滴のＣＨ₃ ＣＯＯＨで約ｐＨ６に調節した）で再
結晶してクリーム色の結晶、ｍｐ２４６〜２４７°分
解、６８７mgを生成した。

【００２１】実施例２ ９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）
グアニン Ａ．アセトキシメチル１，３−ジアセトキシ−
２−プロピルエーテル高真空下で乾燥した後、式ＶＩ
（さらに長い保持時間）の含有量の高い実施例の１の段
階Ａからの留分を混合して残留油9.７１ｇを生成し上記
で記載したのと同一条件下でＨＰＬＣに委ねた。分析Ｈ
ＰＬＣで定量された十分な純度の式ＶＩの化合物を含有
する留分を混合し高真空下で濃縮してほとんど無色の残
留油5.１０ｇを生成した。分析ＨＰＬＣは式Ｖの化合物
に対する式ＶＩの化合物の比ピークの高さに基づいて約
１５：１を示した。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）はこの異性体
比と一致し、アセトキシメチル１，３−ジアセトキシ−
２−プロピルエーテルとしてこの化合物の固定と一致し
た。

【００２２】Ｂ．２−アセタミド−９−（１，３−ジア
セトキシ−２−プロポキシメチル）ヒポキサンチン 蒸留アダプターを備えたフラスコ中ジアセチルグアニン
（ＶＩＩ）3.７６ｇ（１６ミリモル）、アセトキシメチ
ル１，３−ジアセトキシ−２−プロピルエーテル（Ｖ
Ｉ）4.９６ｇ（２０ミリモル）、エタンスルホン酸４０
mgおよびトリグリム１５mlの混合液を油浴中低真空下１
５５〜１６０°で加熱した。混合液を漸次撹拌するのに
十分希釈し、澄明な蒸留液を徐々に収集した。反応混合
液は約７５分後澄明な溶液になった。３時間後溶液を冷
却し、生成物を結晶化に誘導した。放置した後、濃厚な
混合液を少量の１，２−ジメトキシエタンで希釈した。
固体を濾過で集め少量の１，２−ジメトキシエタンで次
に酢酸エチルで洗浄してＴＬＣ（９：１ ＣＨＣｌ₃ −
ＭｅＯＨ）で定量された９および７−アルキル化異性体
の混合物からなるクリーム色の結晶3.２７ｇを生成し
た。（９−異性体はこの系で７−異性体よりさらに緩慢
に作業する。）母液はさらに0.６５ｇの物質を生成し
た。混合した生成物（3.９２ｇをシリカゲルカラムで２
回クロマトグラフィ処理（９７：３および次に９６：４
ＣＨ₂ Ｃｌ₂ −ＭｅＯＨで溶離）した。ほとんど純粋な
９−アルキル化異性体を含有する留分を混合し、濃縮し
た。最少量の１，２−ジメトキシエタンで残渣を結晶化
して第一生成物６６５mg（白色結晶、ｍｐ１７1.５〜１
７2.５°）および第二生成物１８９mg（ｍｐ１７３〜１
７3.５°）を生成した。初期のバッチと比較してＴＬＣ
で定量される純粋な９−アルキル化生成物からなる生成
物は両方ともＮＭＲおよび元素分析で十分に特徴付けら
れた。

【００２３】Ｃ．９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プ
ロポキシメチル）グアニン ４０％メチルアミン（水性）8.５ml中２−アセタミド−
９−（１，３−ジアセトキシ−２−プロポキシメチル）
ヒポキサンチン８３８mg（2.２ミリモル）溶液をＮ₂ 下
緩かな還流で１時間撹拌した。次いで溶液を冷却し、濃
縮乾固した。残渣の白色固体を酢酸２滴を含有する最少
量Ｈ₂ Ｏで再結晶した。冷蔵庫に放置した後、生成物を
濾過器で集め少量のＨ₂ Ｏ、次にアセトンで洗浄した。
材料を高真空下７５°で３時間乾燥して白色結晶５２９
mg（0.７５Ｈ₂ Ｏとの水和に基づいて９０％）ｍｐ２４
９〜２５０°分解を生成した。物質はＴＬＣ（８０：２
０：２（ＣＨＣｌ₃ −ＭｅＯＨ−Ｈ₂ Ｏ）により均質で
あり、構造はＮＭＲによって確認された。

【００２４】実施例３ アセトキシメチル１，３−ジアセトキシ−２−プロピル
エーテル Ａ．１，３−ジオキサン−５−イルアセテートおよび
１，３−ジオキソラン−４−メチルアセテート グリセロルホルマル１0.０ｇ（９６ミリモル）、ピリジ
ン8.３５ｇ（１０５ミリモル）および酢酸無水物２０ml
を湿気から保護した包囲温度で撹拌した。２，３分から
５日の後、溶液を真空下で分別蒸留した。最初の留分は
主としてピリジン、酢酸および酢酸無水物からなる。生
成物塊を５６〜５７°（1.１mm）で蒸留した。生成物留
分（１0.８ｇ）を再循環させながら３：１ヘキサン−酢
酸エチル中シリカゲルで分取用ＨＰＬＣによって５−お
よび６−員環異性体に分離した。留分を同定し、分析Ｈ
ＰＬＣによって純度をチェックした。全体で１，３−ジ
オキソラン−４−酢酸メチル（より短い保持時間）3.１
９ｇ（２３％）および１，３−ジオキサン−５−イルア
セテート（より長い保持時間）5.２３ｇ（３７％）を得
た。構造はＮＭＲで確認した。

【００２５】Ｂ．アセトキシメチル１，３−ジアセトキ
シ−２−プロピルエーテル 酢酸無水物１２mlおよび氷酢酸1.４mlの混合物液中１，
３−ジオキソラン−４−メチルアセテート6.０ｇ（４１
ミリモル）および塩化亜鉛0.４ｇの溶液をＮ₂ 下包囲温
度で撹拌した。発熱が起り、１時間後ＴＬＣ（２：１ヘ
キサン−酢酸エチル）は完全な反応を示した。溶液を高
真空下濃縮した。生成した液体をエーテルに溶解し、Ｎ
ａＨＣＯ₃ 飽和溶液で次にＨ₂ Ｏで十分に洗浄した。エ
ーテル層をＭｇＳＯ₄ で乾燥し、濾過しそして濃縮して
式ＶＩの化合物（多量の）および式Ｖの化合物（少量
の）の混合物からなる残留油8.６８ｇを生成した。この
物質を同一バッチからの3.５０ｇと混和した。粗生成物
１2.１８ｇの全部を再循環しながらヘキサン−酢酸エチ
ル７：３中シリカゲルで分取用ＨＰＬＣによって精製し
た。留分を分析ＨＰＬＣで純度をチェックした。良好な
留分を混和し濃縮して構造ＶＩを有する化合物5.８４ｇ
（≧９０％純度）を生成した。構造および純度をＮＭＲ
で確認した。

【００２６】実施例４ ブロモメチル１，３−ジアセトキシ−２−プロピルエー
テル アセトキシメチル１，３−ジアセトキシ−２−プロピル
エーテル（２５０mg、１ミリモル）を臭化水素ガスで前
飽和させたジクロロメタンに０°で溶解させた。混合液
を湿気から防ぎ、０℃で２時間撹拌し次いで過剰の臭化
水素をへらしながら包囲温度に暖めておいた。３時間後
溶媒をアスピレーター真空下除去した。蒸発残渣をジク
ロロメタンの２×１０ml定分部で連続して処理し、アス
ピレーター真空下蒸発させた。最後に残留油を臭化水素
の強い臭気がもはや明白でなくなるまで高真空下で乾燥
した。生成した物質を直接アルキル化反応に用いること
ができた。ＣＤＣｌ₃ 溶液のプロトン磁気共鳴スペクト
ルはＡｃＯＣＨ₂ からＢｒＣＨ₂ Ｏまでの変化を表わす
適当な低磁場（ｄｏｗｎｆｉｅｌｄ）シフトを示した。

【００２７】実施例５ クロロメチル１，３−ジアセトキシ−２−プロピルエー
テル 塩化メチレン４５ml中アセトキシメチル１，３−ジアセ
トキシ−２−プロピルエーテル4.３４ｇ（１7.５ミリモ
ル）溶液を室温でＨＣｌの緩かな流れが通過するように
撹拌した。２時間後ＨＣｌ流れを除去した。フラスコに
栓をし、室温で一晩撹拌しておいた。次にフラスコを２
５〜３０°で水浴中に置き、溶液をＮ₂ の流れでパージ
し、過剰のＨＣｌのほとんどを除去した。残存する溶液
を回転蒸発によって濃縮した。ＨＣｌの痕跡量を除去す
るために残留油をトルエンに取り、高真空下室温で濃縮
した。この方法を３回以上繰り返した。室温で真空乾燥
後無色の残留油の収量は3.８３ｇ（９７％）であった。
ＮＭＲスペクトルは生成物に完全に転化したことを示し
た。

【００２８】実施例６ ２−アセタミド−９−（１，３−ジアセトキシ−２−プ
ロポキシメチル）ヒポキサンチン グアニン2.５７ｇ（１８ミリモル）、硫酸アンモニウム
1.８ｇおよびヘキサメチルジシラザン１２６mlの混合液
をＮ₂ 下還流で撹拌した。固体を徐々に溶解した。２日
後溶液を冷却し、高真空下で濃縮した。粘性の残留油を
乾燥トルエン約２８mlに溶解し、Ｎ₂ 下で維持して乾燥
トルエン１２ml中クロロメチル−１，３−ジアセトキシ
−２−プロピルエーテル５ｇ（２2.３ミリモル）溶液を
添加した。生成溶液をＮ₂ 下還流で1.５時間加熱した。
次いで冷却し、濃縮し、真空下で乾燥した。粘性の橙色
残留油を水３０mlおよび重炭酸ナトリウム飽和溶液３０
mlで処理した。混合液を蒸気浴上で５分間暖めながら振
盪し、その間に残渣が凝固した。冷却後固体をフィルタ
ーで収集し、少量の水で洗浄した。このクリーム色の固
体（4.６ｇ）はＴＬＣ（８０：２０：２ＣＨＣｌ₃ −Ｍ
ｅＯＨ−Ｈ₂ Ｏ）でシングルスポットを示したが、ＮＭ
Ｒは７−アルキル化異性体１０〜１５％さらに所望の９
−異性体を含有することを示した。物質を他の作業から
の同様の物質0.６ｇと混和し、酢酸無水物１８４mlに懸
濁させた。混合液を９７°で１８時間加熱し、その時間
によって固体のほとんどすべてが溶解し、そしてＴＬＣ
が完全なアセチル化を示した。反応を冷却し、真空下で
濃縮した。塩化メチレン２００mlで残渣を処理して固体
を生成し、濾過によって分離し、塩化メチレンで１回洗
浄した。塩化メチレンで再結晶して純粋な９−異性体0.
５５ｇを生成した。濾液をシリカゲル４０ｇを含有する
カラムを通過させた。ＣＨ₂ Ｃｌ₂ −ＭｅＯＨで溶離し
て部分精製した生成物4.５ｇを生成した。塩化メチレン
（約４５ml）で再結晶させて純粋な９−異性体3.０ｇを
得た。

【００２９】実施例７ ９−（１，３−ジアセトキシ−２−プロポキシメチル）
グアニン グアニン５0.０ｇ（0.３３モル）、硫酸アンモニウム３
３ｇおよびヘキサメチルジシラザン2.２リットルの混合
液をＮ₂ 下還流で３日間撹拌し、その間に固体の全部を
溶解した。次いで溶媒を減圧下蒸留で除去した。極めて
粘性の橙色の残留油をＮ₂ 下アセトキシメチル１，３−
ジアセトキシ−２−プロピルエーテル８４ｇ（0.３４モ
ル）を添加し、フラスコの底に第二液相を生成した。フ
ラスコは蒸留アダプターを備えており、混合液を低真空
下油浴中で約１３５°に加熱した。数分続く誘導期間の
後沸騰が始まり、まもなくかなり激しくなる。トリメチ
ルシリルアセテート（あらゆる残渣のヘキサメチルジシ
ラザンとともに）の蒸留は最初急速に進行するが３０分
後におそくなった。２時間後混合液を９０％ＥｔＯＨ1.
３リットルに添加した。混合液を沸騰するまで加熱し、
分離したゴム様物質が扱いやすい固体に変形するまで維
持した。固体（ほとんど独占的にグアニンからなる8.２
ｇ）を熱しながら濾過によって除去した。濾液を一晩放
置し、橙褐色ゴムを分離した。上澄をゴムから傾瀉し、
濾過し次に少量に濃縮した。濃縮時に分離した固体をフ
ィルターに集め、Ｈ₂ Ｏで次にＥｔＯＨで洗浄してクリ
ーム色の結晶１5.４ｇを生成した。ＴＬＣは部分側鎖脱
アセチル化を示したがＮＭＲによってこの物質は単独で
９−アルキル化異性体であった。物質はさらに精製せず
に脱保護に適当であった。母液および傾瀉によって除去
したゴムをさらに処理してさらに９−および７−アルキ
ル化異性体（部分的に脱アセチル化された）の変化比か
らなる生成物を生成した。これらの純度の低い生成物は
クロマトグラフィ精製（シリカゲル・ＣＨ₂ Ｃｌ₂ −Ｍ
ｅＯＨで溶離）に先立って十分にアセチル誘導体（０，
０′，Ｎ² −トリアセチル）に転化することが好まし
い。典型的なアセチル化条件は粗グアニン誘導体１０ｇ
および酢酸無水物４００mlの混合液を９５〜１００°で
一晩撹拌することからなり、次に濃縮およびクロマトグ
ラフィ処理した。

【００３０】実施例８ ９−（１，３−ジアセトキシ−２−プロポキシメチル）
グアニン ９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）
グアニン１水和物２０５mg（0.７５ミリモル）酢酸無水
物1.５ml、乾燥ジメチルホルムアミド６mlおよび乾燥ピ
リジン1.５mlの混合液を室温下乾燥管で４日間撹拌し
た。次に混合液をＥｔ₂ Ｏ １５mlで希釈した。固体を
フィルターで集め、Ｅｔ₂ Ｏで洗浄した。２−メトキシ
エタノールで再結晶した後、無色の結晶＝１４９mg（５
９％）ｍ．ｐ．２３９〜２４０°を生成した。物質はＴ
ＬＣ（９：１ ＣＨＣｌ₃ −ＭｅＯＨ）で均質であり、
ＮＭＲは指定した構造を確認した。 分析（Ｃ₁₃Ｈ₁₇Ｎ₅ Ｏ₆ ） 計算値：Ｃ４6.０１，Ｈ5.０５，Ｎ２0.６４ 測定値：Ｃ４5.７１，Ｈ5.０４，Ｎ２0.３６

【００３１】実施例９ ９−（１，３−ジプロピオニルオキシ−２−プロポキシ
メチル）グアニン ９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）
グアニン１水和物２０５mg（0.７５ミリモル）、プロピ
オン酸無水物1.５ml、乾燥ジメチルホルムアミド６mlお
よび乾燥ピリジン1.５mlの混合液を室温において乾燥管
で撹拌した。４日後混合液をエーテル２５mlで希釈し
た。固体をフィルターで集め、エーテルで洗浄した。イ
ソプロパノールで再結晶して白色結晶、ｍ．ｐ．１９６
〜１９7.５℃ １３６mg（５０％）を生成した。物質は
ＴＬＣ（９：１ ＣＨＣｌ₃ −ＭｅＯＨ）でシングルス
ポットとして進行し構造をＮＭＲによって確認した。分
析（Ｃ₁₅Ｈ₂₁Ｎ₅ Ｏ₆ ） 計算値：Ｃ４9.０４，Ｈ5.７６，Ｎ１9.０７ 測定値：Ｃ４8.９６，Ｈ5.８３，Ｎ１9.２６

【００３２】実施例１０ ９−（１−ヒドロキシ−３−オクタノイルオキシ−２−
プロポキシメチル）グアニン 乾燥ジメチルホルムアミド６mlおよび乾燥ピリジン1.５
ml中９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチ
ル）グアニン１水和物４１０mg（1.５ミリモル）の懸濁
液を氷浴中で冷却しながら乾燥管で撹拌し、ジメチルホ
ルムアミド1.５ml中オクタノイルクロライド４８９mg
（3.０ミリモル）溶液を約５分にわたって注射器で滴加
した。混合液を室温に徐々に暖めておき、２４時間後高
真空下で濃縮した。残留油を９枚の１０００−μシリカ
ゲルプレート（ＣＨＣｌ₃ −ＭｅＯＨ５：１で展開）で
分取用ＴＬＣによって精製した。生成物バンドを分離
し、混合し、ジメチルホルムアミドで抽出した。高真空
下で抽出液を濃縮し、ゴム様残渣を生成した。イソプロ
パノールで結晶化して物質を生成し、再びフィルターで
ゴム様にした。しかしながらエーテルで十分研和して微
薄黄色結晶１０５mg（１８％）、ｍ．ｐ．２０1.５〜２
０3.５°を生成した。

【００３３】実施例１１ ９−（１，３−ジオクタノイルオキシ−２−プロポキシ
メチル）グアニン 乾燥ジメチルホルムアミド2.８mlおよび乾燥ピリジン0.
７ml中９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメ
チル）グアニン（水和物１３７mg（0.５モル）の懸濁液
を室温で撹拌し、オクタノイルクロライド２４４mg（1.
５ミリモル）を添加した。添加を緩かな発熱によって達
成し、澄明溶液を得た。オクタノイルクロライドをさら
に８２mg（0.５ミリモル）を3.５時間後添加した。最後
に２１時間後、溶液を高真空下で濃縮した。残渣を塩化
メチレン５mlおよび水５mlに分配した。塩化メチレン相
を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して薄黄色
の残留油を生成し、放置の際凝固した。この物質を５枚
の２０００−μシリカゲルプレート（ＣＨＣｌ₃ −Ｍｅ
ＯＨ １２：１で展開）で分取用ＴＬＣで精製した。生
成物バンドを分離し、メタノールで抽出した。抽出液を
濃縮して得た残渣をエーテル中に取り濾過した。濾液を
蒸発して次に高真空で乾燥して薄黄橙色の光沢のある残
渣１６２mg（６４％）を生成した。純度および構造をＴ
ＬＣ（ＣＨＣｌ₃ −ＭｅＯＨ １２：１）、ＮＭＲおよ
び質量スペクトルで確認した。この化合物は用量レベル
８７５μｇ／１羽で全身に投与した場合鶏のひなのマイ
コプラズマ増殖を７５％阻害した。

【００３４】実施例１２ ナトリウム９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキ
シメチル）グアニン環状モノホスフェート 無水トリエチルホスフェート６０ml中オキシ塩化リン3.
６ｇ（2.２ml、２3.６ミリモル）溶液中無水９−（１，
３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）グアニン5.
９１ｇ（２3.２ミリモル）懸濁液を室温で５時間撹拌し
た。非常に清澄化した混合液を濾過し、濾液を撹拌ヘキ
サン６００mlに注入した。約５分後上澄ヘキサンを沈殿
生成物から傾瀉し、残渣をヘキサンの第二６００ml部と
加熱した。上澄ヘキサンを傾瀉し、残渣を真空内で乾燥
した後、固体生成物１5.９ｇを得た。固体を脱イオン水
８００mlに十分に溶解し、濁った混合液を５Ｎ水酸化カ
リウム、次に１Ｎ水酸化カリウムでｐＨ７に滴定した。
中和した混合液を濾過し、濾液を凍結乾燥して生成物9.
２５ｇを生成した。凍結乾燥残渣の試料を0.０５Ｍ ｐ
Ｈ6.６リン酸塩緩衝液溶離を有するホワットマンパーテ
ィシル^TMＰＸＳ １０／２５ＳＡＸイオン交換カラムを
用いて高性能液体クロマトグラフィによって分析した。
生成物は約４分、７分および９分の保持時間で３本のピ
ークを示した。ナトリウムおよびカリウム９−（１，３
−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）グアニン環式
および非環式モノホスフェートの確実な試料を本特許出
願のこのおよび他の実施例で開示したように分離し上記
の系の高性能液体クロマトグラフィに委ねた後、環式モ
ノホスフェートを約４分の保持時間でそして非環式ホス
フェートを約７分の保持時間で結合した。カリウム塩の
凍結乾燥混合液を脱イオン水１リットルに溶解し、ひだ
付の濾紙で濾過した。濾液を重炭酸塩循環で２００〜４
００メッシュバイオラドＡＧ１−Ｘ８アニオン交換樹脂
４６０mlの４〜５cm直径カラムに徐々に通過させた。次
に0.０５Ｍおよび0.５Ｍ重炭酸カリウム２リットルを含
有する勾配溶離容器から0.０５〜0.５Ｍ重炭酸カリウム
の勾配にカラムを通して注入し、留分約２０mlを８分間
隔で収集した。留分１９リットルで溶離剤を0.５Ｍ重炭
酸カリウムに変え、試料２０〜２５mlを6.８分間隔で収
集した。溶離パターンを２５２nmにおける紫外線吸収に
よって監視し、種々の溶離ピークの特定の成分留分をさ
らに0.０５ＭｐＨ6.６リン酸塩溶離を用いるホワットマ
ンパーティシル^TMＰＸＳ １０／２５ＳＡＸイオン交換
カラムの高性能液体クロマトグラフィによって特徴付け
た。これらのデータに基づいて特定の留分を混和し、次
の通り生成した。

【００３５】上記の高性能液体クロマトグラフィ系にお
いて保持時間約５分でシングルピークによって特徴付け
られる留分４５０〜５４０（１６８０ml）を混和し、酸
循環で２００〜４００メッシュバイオラドＡＧ５０Ｗ−
Ｘ８カチオン交換樹脂６００ml（１０２０ミリ当量）で
処理した。撹拌混合液を適度の真空下保持して濾過する
前に二酸化炭素を除去した。混合液を濾過し樹脂を少量
の脱イオン水で洗浄した。混和した濾液を真空内で約３
５°で１５mlに濃縮し、沈殿生成物を遊離の酸の形で濾
過によって分離し、真空内で乾燥して９−（１，３−ジ
ヒドロキシ−２−プロポキシメチル）グアニン環状モノ
ホスフェート４４５mgを生成した。生成物は偏光の顕微
鏡により結晶性であり、２５２nm（ １０６００，0.１
Ｍ ｐＨ７リン酸塩中）で最大紫外線吸収を示し、放出
された構造に従って十分に核磁気共鳴スペクトルを示し
た。母液を濃縮して遊離酸形態の生成物をさらに４６mg
を生成した。母液をｐＨ７に滴定し次に凍結乾燥してナ
トリウム９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシ
メチル）グアニン環状モノホスフェート１９６mgを生成
した。後者の化合物は時々少量の水溶性無機塩で汚染さ
れ、排除クロマトグラフィによってまたはギ酸塩サイク
ルでバイオラドＡＧ１−Ｘ８アニオン交換樹脂のイオン
交換クロマトグラフィによって精製することができる。

【００３６】純粋なナトリウム塩もまた次の通り結晶性
遊離酸の滴定によって得ることができる。結晶性９−
（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）グア
ニン環式モノホスフェート２１３mgの懸濁液を１Ｎ水酸
化ナトリウムでｐＨ７に滴定し、凍結乾燥してナトリウ
ム９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチ
ル）グアニン環式モノホスフェート２２７mgを生成し
た。この生成物の乾燥した試料は２５２nmで（0.１Ｍ
ｐＨ７ホスフェート中１１８００）紫外線吸収最大を有
した。Ｄ₂ Ｏ中環状生成物の２００ＭＨｚ ＮＭＲスペ
クトルはモノホスフォリル化で低磁場へシフトした２当
量メチレンからのシグナルによって特徴付けられる。ス
ペクトルを次のケミカルシフトによって特徴付けられ
る。 δ3.９４ Ｃ−ＨＣ（Ｏ）−Ｃ ｍ １Ｈ （ＪＨ，Ｈ ｇｅｍ １2.５Hz） δ4.２５ Ｐ−Ｏ−ＣＨ eq d,d,d ２Ｈ（ＪＰ−ＯＣＨ eq １9.５Hz） （ＪＨ，Ｈ ｖｉｃ eq 2.２Hz） （ＪＨ，Ｈ ｇｅｍ １2.５Hz） δ4.３９ Ｐ−Ｏ−ＣＨ_ax d,d,d ２Ｈ（ＪＰ−ＯＣＨ ａｘ 5.０Hz） （ＪＨ，Ｈ ｖｉｃ eq 1.８Hz） δ5.６４ Ｎ−ＣＨ₂ Ｏ ｓ ２Ｈ δ7.９９ Ｃ₈ −Ｈ ｓ １Ｈ さらに構造の確認はシフトの予測したパターンが Ｃ−ＨＣ（Ｏ）−Ｃ プロトン の照射でＰ−Ｏ−ＣＨ₂ 基に実現する時得られる。１０
〜１０００ｍＭ非緩衝ＫＨ₂ ＰＯ₄ の勾配を用いるヴァ
リアンＡＸ−１０高性能液体クロマトグラフィアニオン
交換カラムにおいて環状生成物は保持時間4.３分を有す
るが、酵素的に誘導された非環式モノホスフェートは保
持時間4.８分を有する。二つの混合物が上記の系のＨＰ
ＬＣに委ねられる時非環式酵系性誘導モノホスフェート
から合成環式モノホスフェートをはっきりと分離するこ
とができる。

【００３７】他方、環式モノホスフェートのナトリウム
またはカリウム塩を結晶性遊離酸の分離をせずにバイオ
ライドＡＧ１−Ｘ８重炭酸塩溶出留分から分離すること
ができる。0.５Ｍ ＫＨＣＯ₃ 約８００mlに達する留分
の組合わせを酸循環の２００〜４００メッシュＡＧ５０
Ｗ−Ｘ８カチオン交換樹脂３２５ml（５５２ミリモル）
で処理した。撹拌混合液を適度の真空下１５分間維持し
て二酸化炭素を除去しそして濾過した。濾液を約１００
ml容量に濃縮し、次に１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ７に
滴定した。生成溶液を凍結乾燥して少量の水溶性無機塩
で汚染された環状リン酸塩のナトリウム塩５２９mgを生
成した。

【００３８】生成物を脱塩するためナトリウム塩２００
mgを脱イオン水1.５mlに溶解し、ギ酸塩循環でバイオラ
ド２００〜４００メッシュＡＧ１−Ｘ８アニオン交換樹
脂６mlの1.５cm直径カラム装填した。脱イオン水約３５
mlをカラムに通過させた後２Ｎギ酸アンモニウム溶液で
溶離を開始した。3.５ml容量の留分を３分間隔で集め、
各留分の２５０nmにおける紫外線吸収を測定して管番号
に対してプロットした。上記のプロットで得られた曲線
の形に基づいて留分１３〜２８を混和し、２００〜４０
０メッシュバイオライドＡＧ５０Ｗ−Ｘ８カチオン交換
樹脂１２０ml（２０４ミリ当量）の２〜３cm直径カラム
に装填した。カラムを水で溶離し、留分１3.５mlを4.５
分間隔で収集した。溶離パターンを紫外線吸収によって
２５２nmで監視し、プロットに基づいて留分２２〜４０
を混和し、濃縮乾固した。残渣を脱イオン水１０mlに取
り、0.１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ７に滴定した。中和した溶
液を凍結乾燥してナトリウム９−（１，３−ジヒドロキ
シ−２−プロポキシメチル）グアニン環式モノホスフェ
ート１０６mgを生成した。

【００３９】実施例１３ 二ナトリウム９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポ
キシメチル）グアニン非環式モノホスフェート 製造１ 対応する環式モノホスフェートを生成するためにオキシ
塩化リンでの９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポ
キシメチル）グアニンのホスフォリル化において粗縮合
生成物をバイオライドＡＧ１−Ｘ８（ＣＯ₃ ⁼ ）のイオ
ン交換クロマトグラフィによって精製した。環状モノホ
スフェートの製造の実施例で記載したように0.５Ｍ重炭
酸カリウムで溶離する過程で留分２４５〜２４８からな
る別のピークを分離し、対応する非環式化合物二カリウ
ム９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチ
ル）グアニン非環式モノホスフェートを含有することを
見出した。パーティシル^TMＰＸＳ １０／２５ＳＡＸ高
性能液体クロマトグラフィカラムおよび0.０５Ｍ ｐＨ
6.６リン酸塩緩衝液での溶離を用いてこのピークは保持
時間約５および８分を有する物質を含有した。確実な非
環式モノホスフェートを同一系の保持時間７〜８分と結
合した。１０〜４００ｍＭ非緩衝ＫＨ₂ ＰＯ₄ で勾配溶
離を用いるヴァリアンＡｘ−１０高性能液体クロマトグ
ラフィアニオン交換カラムでのこの混和留分の分析は物
質の約４０％が二カリウム９−（１，３−ジヒドロキシ
−２−プロポキシメチル）グアニン非環式モノホスフェ
ートであることを示した。

【００４０】製造２ ５Ｎ水酸化ナトリウム４ml中ナトリウム９−（１，３−
ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）グアニン環式モ
ノホスフェート４4.５mg溶液を５５〜６０℃で窒素下で
８時間加熱した。反応混合液を脱イオン水で１２ml容量
に希釈し、スルホン酸循環のパイオライドＡＧ５０Ｗ−
Ｘ８カチオン交換樹脂の３０ml（直径２cm×長さ１２c
m）カラムにゆっくりと通過させた。カラムを脱イオン
水で溶離し、留分５mlを４分間隔で収集した。留分６０
を収集した後、留分１２mlを４分毎に集めた。種々の留
分を２５２nmにおける紫外線吸収によっておよび0.０５
ＭｐＨ6.６リン酸塩緩衝溶離を用いるパーティシャル^TM
ＰＸＳ １０／２５ＳＡＸアニオン交換カラムの高性能
液体クロマトグラフィによっても評価した。独占的に約
7.５分の保持時間を有する物質からなる留分４５〜６４
を混和し、0.１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ７に滴定し、
次に凍結乾燥して二ナトリウム９−（１，３−ジヒドロ
キシ−２−プロポキシメチル）グアニン非環式モノホス
フェート３０mgを生成した。酸化デューテリウム中生成
物の２００ＭＨｚ核磁気スペクトルは非環式モノホスフ
ェート構造と完全に一致する。分析Ｃ₉ Ｈ₁₂Ｎ₅ Ｏ₇ Ｐ
Ｎａ₂ （３７9.１９）に対する計算値、Ｎ１8.４７，Ｃ
２8.５１，Ｈ3.１９，Ｐ8.１７，Ｎａ１2.１３，測定
値，Ｎ１8.０７，Ｃ２8.６７，Ｈ3.３６，Ｐ8.５１，Ｎ
ａ１1.９０．（原子吸収による）。λmax ２５２nm，ε
９６００（0.１Ｍ ｐＨ７リン酸塩）

【００４１】実施例１４ ９−〔１，３−ビス（フェノキシアセトキシ）−２−プ
ロポキシメチル〕グアニン 乾燥ジメチルホルムアミド４mlおよび乾燥ピリジン1.４
ml中９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチ
ル）グアニン１水和物２７３mg（1.０ミリモル）の懸濁
液を氷浴で冷却しながら窒素下で撹拌し、ジメチルホル
ムアミド1.６mg中フェノキシアセチルクロライド５５２
μｌ（６８２mg、４ミリモル）溶液を１０分間にわたっ
て隔膜を通して注射器で滴加した。氷が融解した後混合
液を室温に徐々に暖めておいた。薄黄色溶液を得た。１
５時間後溶液を高真空下緩かに暖めながら濃縮した。金
色の残留油をシリカゲルカラム（勾配溶離ＣＨ₂ Ｃｌ₂
−ＭｅＯＨ９８：２〜ＣＨ₂ Ｃｌ₂ −ＭｅＯＨ９２：
８）でクロマトグラフィ処理した。ほとんど純粋な生成
物を含有する留分を混和し、濃縮して油を生成し、エー
テル−アセトンで研和した際凝固した。少量のアセトニ
トリルで再結晶して白色結晶１１４mg、ｍ．ｐ．１１４
〜１１６°を生成した。構造および純度をＮＭＲおよび
ＴＬＣ（ＣＨＣｌ₃ −ＭｅＯＨ）によって確認した。第
二生成物６６mgを母液から得た。分析（Ｃ₂₅Ｈ₂₅Ｎ₅ Ｏ
₈ ）Ｃ₂₅Ｈ₂₅Ｎ₅ Ｏ₈ ・Ｈ₂ Ｏ ９3.５％＋無機 6. ５
％に対する 計算値：Ｃ５1.８４，Ｈ4.７０，Ｎ１2.０９ 測定値： Ｃ５1.９４， Ｈ4.７４， Ｎ１1.９９

【００４２】実施例１５ ９−（２，３−ジベンゾイルオキシ−１−プロポキシメ
チル）グアニン 乾燥ジメチルホルムアミド４mlおよび乾燥ピリジン1.４
ml中水化９−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシ
メチル）グアニン（１ミリモル）の懸濁液を窒素下氷浴
で攪拌し、ジメチルホルムアミド1.６ml中塩化ベンゾイ
ル（４ミリモル）溶液を滴加した。混合液を室温に徐々
に暖めておいた。一晩攪拌した後溶液を高真空で濃縮し
た。残渣をシリカゲル（ＣＨ₂ Ｃｌ₂ −ＭｅＯＨで溶
離）でクロマトグラフイ処理して生成物を得た。構造お
よび純度をＮＭＲおよびＴＬＣ（ＣＨＣｌ₃ −ＭｅＯＨ
９：１）で確認した。

【００４３】実施例１６ ９−（１，３−ジイソバレリルオキシ−２−プロポキシ
メチル）グアニン 乾燥ジメチルホルムアミド４mlおよび乾燥ピリジン1.４
ml中水化９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシ
メチル）グアニン（１ミリモル）の懸濁液を氷浴で窒素
下攪拌し、ジメチルホルムアミド1.６ml中イソバレリル
クロライド（４ミリモル）溶液を滴加した。室温に徐々
に暖めた後混合液を一晩攪拌した。生成溶液を緩かに暖
めながら高真空下で蒸発させた。シリカゲル（ＣＨ₂ Ｃ
ｌ₂ −ＭｅＯＨで溶離）で残渣をクロマトグラフイ処理
して生成物を生成した。構造および純度をＮＭＲおよび
ＴＬＣ（ＣＨＣｌ₃ −ＭｅＯＨ ９：１）で確認した。

【００４４】実施例１７ ９−〔１，３−ビス（フエニルアセトキシ）−２−プロ
ポキシメチル〕グアニン ９−〔１，３−ビス（フエノキシアセトキシ）−２−プ
ロポキシメチル〕グアニン（実施例１４）に用いた操作
に従って９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシ
メチル）グアニン（１ミリモル）をフエニルアセチルク
ロライド（４ミリモル）と反応させて化合物を製造し
た。クロマトグラフイ処理した後ＮＭＲおよびＴＬＣ
（ＣＨＣｌ₃ −ＭｅＯＨ ９：１）によって生成物を特
徴付けた。

【００４５】実施例１８ ９−〔１，３−ビス（１０−ウンデセノイルオキシ）−
２−プロポキシメチル〕グアニン ９−〔１，３−ビス（フエノキシアセトキシ）２−プロ
ポキシメチル〕グアニン（実施例１４）に用いた方法に
従って水化９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキ
シメチル）グアニン（１ミリモル）を１０−ウンデセノ
イルクロライド（４ミリモル）と反応させて化合物を製
造した。クロマトグラフイ処理後生成物を得た。構造お
よび純度をＮＭＲおよびＴＬＣ（ＣＨＣｌ₃ −ＭｅＯＨ
９：１）によって確認した。

【００４６】実施例１９ ９−〔１，３−ビス（メトキシアセトキシ）−２−プロ
ポキシメチル〕グアニン ９−〔１，３−ビス（フエノキシアセトキシ）−２−プ
ロポキシメチル〕グアニン（実施例１４）に用いた方法
に従って水化９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポ
キシメチル）グアニン（１ミリモル）をメトキシアセチ
ルクロライド（４ミリモル）と反応させて、クロマトグ
ラフイ処理後所望の生成物を生成した。構造および純度
の確認をＮＭＲおよびＴＬＣ（ＣＨＣｌ₃ −ＭｅＯＨ
９：１）によって得た。

【００４７】実施例２０ ９−〔１，３−ビス（イミダゾール−１−イルカルボニ
ルオキシ）−２−プロポキシメチル〕−グアニン ９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）
グアニン１水和物５５mg（0.２ミリモル）、１，１′−
カルボニルジイミダゾール１３０mg（0.８ミリモル）お
よび乾燥ジメチルホルムアミド２mlを窒素下９５〜１０
０°で1.５時間攪拌し、その時に澄明溶液を得次に生成
物を沈殿させた。冷却後沈殿をフイルターで集め、ジメ
チルホルムアミドで次にアセトンで洗浄して白色結晶、
ｍ．ｐ．２５２〜２５３°分解、３７mgを生成した。Ｎ
ＭＲスペクトルは指定された構造と一致した。分析（Ｃ
₁₇Ｈ₁₇Ｎ₉ Ｏ₆ ） 計算値： Ｃ４6.０５， Ｈ3.８７， Ｎ２8.４３ 測定値： Ｃ４5.６８， Ｈ3.９０， Ｎ２8.１８

【００４８】実施例２１ ２５℃におけるpH7.２緩衝液の比較溶解度 約0.１５モルリン酸塩緩衝液（pH7.２）中に過剰量の化
合物を懸濁させ水浴に２５℃で一晩振盪させて飽和溶液
を生成することによって溶解度を定量した。濾過した溶
液中の化合物濃度を分光測光測定即ち飽和溶液に対する
λmax における紫外線吸光度と公知の化合物濃度に対し
て観察された吸光度値との比較に基づいて計算した。結
果は次の通り要約された。 化合物 溶解度（mg／ml） ━━━━━━━━━━ ━━━━━━━━━━ アシクログアノシン 1.３〜1.５ 式Ｉの化合物 3. ６ 式IIの化合物 2. ８

【００４９】実施例２２ ヘルペスウイルス誘発チミジンキナーゼによる式Ｉおよ
び式IIの化合物およびアシクログアノシンのホスフオリ
ル化 ５０％ジメチルスルホキサイド（ＤＭＳＯ）３０μ
ｌに溶解した式Ｉの化合物３０μｇを５０ｍＭトリス−
ＨＣｌ緩衝液、pH7.５，2.５mMアデノシントリホスフエ
ート、2.５mM塩化マグネシウム、7.５mMホスフオクレア
チン、クレアチンキナーゼ２単位、２mMジチオスレイト
ール、2.５mMフツ化ナトリウム、牛の血清アルブミンお
よびチミジンキナーゼ0.００１４単位と最終容量１５０
μｌで３時間培養し、CHENG & OSTRNDERの方法（ジヤー
ナルオブバイオロジカルケミストリ，１９７６年、第２
５１巻、第２６０５頁）によって感染後８時間取り入れ
た重複度１０（１細胞につき１０ウイルス粒子）でウイ
ルス感染ＨｅＬａ細胞（ＨＳＶＩウイルス）から分離し
た。両方とも５０％ＤＭＳＯ中の一つが式IIの化合物３
０μｇおよび他がアシクログアノシン３０μｇを含有す
る二つの類似の混合液を同様に処理した。５０％ＤＭＳ
Ｏ３０μｌだけを含有し抗ウイルス化合物のないほかは
上記と類似の４番目の混合液もまたコントロールとして
同様に処理した。３時間の培養期間の終りに各混合液の
１０μｌ試料をＡｘ−１０カラムおよびリン酸カリウム
（ＫＨ₂ ＰＯ₄ ）勾配溶離（0.０１〜1.０Ｍ）を用いる
ＨＰＬＣによって分析した。各抗ウイルス化合物のモノ
ホスフエート誘導体の量を各クロマトグラフイピークの
面積の総和によって評価した。結果はアシクログアノシ
ン１６％がモノホスフエート誘導体に転化する一方式Ｉ
の化合物９０％および式IIの化合物９５％が同一条件下
で各モノホスフエートに転化することを示した。そこで
培養混合液の残りにグアノシンモノホスフエートキナー
ゼ0.０４単位およびＨＳＶ１−感染ＨｅＬａ細胞の抽出
物２０μｌ〔細胞は重複度１０でウイルスに感染し８時
間後に取り入れた。それらを0.３５Ｍ ＫＨ₂ ＰＯ₄ ，
pH7.５，0.５mMジチオスレイトール、0.２％ポリオキシ
エチレン（９）オクチルフエノール（ノニデットＰ−４
０），１４％グリセロール５０mg／ml溶液に懸濁させ４
°で３０分後１０0.０００ｇで遠心分離した。上澄液は
粗生成物であった。〕を添加した。培養を３０°で４時
間以上続け、その後ＨＰＬＣで分析し、各化合物のトリ
ホスフエート誘導体量を各々クロマトグラフイピークの
面積の総和によって定量した。結果は式Ｉの化合物５５
％および式IIの化合物９３％が各々トリホスフエート誘
導体に転化するのに比較されるようにアシクログアノシ
ン３０％がこれらの条件下でトリホスフエートに転化し
たことを示した。ホスフオリル化がこれらの化合物の抗
ウイルス作用に対する前要件であると推定されることか
ら式Ｉおよび式IIの化合物のモノホスフエートおよびト
リホスフエート誘導体へのホスフオリル化のより高い割
合がアシクログアノシンにまさるかなりの改良を示す。

【００５０】実施例２３ 式IIの化合物の非環式モノホスフエートの酵素調製 式IIの化合物（２５mg）をpH6.５の５０mMリン酸カリウ
ム緩衝液、牛の血清アルブミン、１mg／ml、アデノシン
トリホスフエート、５mM、塩化マグネシウム、５mM，ジ
チオスレイトール、１mM，ホスフオクレアチン、１mM，
クレアチンキナーゼ、１2.５単位／ml、フツ化ナトリウ
ム、2.５mMおよび精度ＨＳＶ１−誘導チミジンキナーゼ
５００単位を全容量１０mlで含有する混合液で３７°で
培養した。反応の進行を高性能液体クロマトグラフイ
（ＨＰＬＣ）によって監視した。化合物IIの３５％がモ
ノホスフエートに転化した時、反応を終結した。生成物
を分取用アニオン交換カラム（ＡＸ−１０，ヴアリア
ン）のＨＰＬＣクロマトグラフイで精製し、溶離溶媒と
してトリエチルアンモニウムカーボネツトpH7.６を有す
るジエチルアミノエチルセルロース（ＤＥＡＥ）のクロ
マトグラフイによって脱塩した。生成物を含有するプー
ルした留分から溶媒を凍結乾燥して式IIモノホスフエー
トの化合物８mgを生成し、その純度を分析ＨＰＬＣによ
って確認した。

【００５１】実施例２４ 式IIの化合物のジホスフエートの酵素調製 式IIの化合物（２０mg）をpH6.５の５０mMリン酸塩緩衝
液、牛の血清アルブミン１mg／ml、アデノシンホスフエ
ート５mM，塩化マグネシウム５mM，ジチオスレイトール
１mM，ホスフオクレアチン１mM，クレアチンキナーゼ１
2.５単位／ml，フツ化ナトリウム2.５mM，精製ＨＳＶ１
誘導チミジンキナーゼ５００単位および豚の脳からのグ
アノシンモノホスフエートキナーゼ１００μｇを含有す
る１０ml混合液中３７°で培養した。反応の進行を高性
能液体クロマトグラフイ（ＨＰＬＣ）で監視した。培養
を３７°で４時間および３７°で２０時間続けた。ピロ
ホスフエート生成物を分取用アニオン交換カラム（ＡＸ
−１０ヴアリアン）のＨＰＬＣクロマトグラフイで精製
し、溶離剤としてトリエチルアンモニウムカーボネット
pH7.６を有するジエチルアミノエチルセルロース（ＤＥ
ＡＥ）のクロマトグラフイによって脱塩した。生成物を
含有するプールした留分から凍結乾燥して式IIジホスフ
エート化合物１０mgを生成し、その純度を分析ＨＰＬＣ
によって確認した。

【００５２】実施例２５ 式IIの化合物のジホスフエートの線状トリホスフエート
への酵素転化 実施例２３でのように調製した式IIの化合物のジホスフ
エート（５mg）をトリス−アセテート緩衝液、pH7.６，
５０mM，塩化マグネシウム，３mM，エチレンジアミン四
酢酸（ＥＤＴＡ）１mM，リン酸カリウムpH7.５，３０m
M，ビルベート５mM，グリセラルデヒドホスフエート，
３０mM，乳酸脱水素酵素１５０μｇ，グリセラルデヒド
ホスフエート脱水素酵素，１５０μｇ，３−ホスフオグ
リセレートキナーゼ，１５０μｇおよびニコチンアミド
アデニンジスクレオチド（ＮＡＤ⁺ ）１５mMを含有する
５ml混合液中３７°で培養した。反応の進行を高性能液
体クロマトグラフイ（ＨＰＬＣ）によって監視した。培
養を３７°で４時間および３０°で２０時間続けた。生
成物をアニオン交換カラム（ＡＸ−１０，ヴアリアン）
のＨＰＬＣクロマトグラフイで分離し溶離溶媒としてト
リエチルアンモニウムカーボネートpH7.６を有するジエ
チルアミノエチルセルロース（ＤＥＡＥ）のクロマトグ
ラフイによって脱塩した。生成物を含有するプールした
留分を凍結乾燥して式IIの化合物のトリホスフエート４
mgを生成し、その純度を分析ＨＰＬＣによって確認し
た。

【００５３】実施例２６ 式IIの化合物のトリホスフエートの酵素調製 式IIの化合物（２０mg）をトリス−ＨＣｌ，pH7.５，５
０mM，塩化マグネシウム2.５mM，アデノシン−５′−ト
リホスフエート，2.５mM，牛の血清アルブミン５００mg
／ml，ジチオスレイトール２mM，ホスフオクレアチン７
mM，クレアチンキナーゼ１2.５単位／ml，フツ化ナトリ
ウム2.５mM，ＨＳＶ１−誘導チミジンキナーゼ、４００
単位およびグアノシンモノホスフエートキナーゼ８０μ
ｇを含有する１０ml混合液中３７°で培養した。培養を
３７°で４時間および３０°で２０時間続けた。反応の
進行を分析高性能液体クロマトグラフイによって監視し
た。生成物を分取用アニオン交換カラム（ＡＸ−１０，
ヴアリアン）のＨＰＬＣクロマトグラフイによって分離
し次に分析カラム（ゾルバツクス−ＮＨ₂ ）で再クロマ
トグラフイ処理して汚染ＡＴＰを除去した。生成物を溶
離剤としてトリエチルアンモニウムカーボネツトpH7.６
を有するジエチルアミノエチルセルロース（ＤＥＡＥ）
でクロマトグラフイ処理することによって脱塩した。生
成物を含有するプールした留分を凍結乾燥して式IIの化
合物のトリホスフエート誘導体１５mgを生成し、その純
度を分析ＨＰＬＣによって確認した。

【００５４】実施例２７ ウイルス・誘発チミジンキナーゼによるホスフオリル化
に対するチミジンおよびアシクログアノシンまたは式II
の化合物間の競争 (1) ５０％ＤＭＳＯ２０μｌの溶解したアシクログア
ノシン２０μｇを８０mMトリス−ＨＣｌ，pH7.５，４mM
アデノシントリホスフエート，４mM塩化マグネシウム，
1.７mMジチオスレイトール、１2.５mMホスフオクレアチ
ン，5.０mMフツ化ナトリウム，１００μｇ牛の血清アル
ブミン、クレアチンキナーゼ2.５単位およびＨＳＶ１−
感染ＨｅＬａ細胞から分離した（実施例２２のように）
チミジンキナーゼ0.００６単位を有する全量１２０μｌ
（0.７５mM）で培養した。培養を３７°で２時間実施
し、次に３０°で１８時間続けた。 (2) NO. １の混合液と同一の成分と2.５mMチミジンを
含有する第２混合液を同様の方法で培養した。 (3) アシクログアノシンを式IIの化合物２０μｇで置
き換えたほかはNO. １の混合液と同一の成分を含有する
第３混合液を同様の方法で培養した。 (4) NO. ３の混合液と同一の成分と2.５mMチミジンを
含有する第４混合液を同様の方法で培養した。培養の終
りに対応するモノホスフエート誘導体に転化した各抗ウ
イルス化合物量をＨＰＬＣ分析後クロマトグラフイピー
クの面積の総和によって定量した（実施例２２でのよう
なカラムおよび溶離条件）。４種の混合液での培養の終
りに存在するモノホスフエートの％は次の通りである。 混合液NO. 存在する化合物 モノホスフエート％ ━━━━━━ ━━━━━━━━━━━━━━━━━ ━━━━━━━━━━ １ アシクログアノシン ２７ ２ アシクログアノシン ＆ チミジン ０ ３ 式IIの化合物 ９３ ４ 式IIの化合物 ＆ チミジン ２３ 結果は式IIの化合物がかなり過剰のチミジンの存在下で
さえウイルスチミジンキナーゼによってオフフオリル化
されるがアシクログアノシンは同一条件下で全くホスフ
オリル化されなかったことを示した。ホフフオリル化が
これらの化合物の抗ウイルス作用に前要件であり、チミ
ジンが細胞の正常な成分であることから式IIの化合物は
アシクログアノシンにまさる有効な改良を表わす。

【００５５】実施例２８ アシクログアノシンおよび式IIの化合物と精製ウイルス
チミジンキナーゼとの比較 pH6.５の２２μモルＫＰＯ₄ 緩衝液、0.３μモルＭｇＣ
ｌ₂ ，アデノシントリホスフエート0.５μモル、牛の血
清アルブミン１００μｇ，ＨＳＶ１−誘導チミジンキナ
ーゼ２０単位および式IIの化合物またはグアニン環の８
位に放射性炭素（１４Ｃ）で標示されたアシクログアノ
シンの変化量の全量１００μｌに含有する一連の混合液
を３７°で１５分間培養した。この時間の終りに各管か
らの８０μｌ試料をジエチルアミノエチルセルロース
（ホワツトマンＤＥ８１）の円形濾紙（直径2.５cm）に
塗布した。５分後水の入ったビーカーに入れ水で１回、
0.５mMグアノシンを含有する５０％エタノールで２回そ
して無水エタノールで１回連続的に洗浄した。次にシン
チレーシヨンヴアイアルに置き、空気の流れで乾燥しシ
ンチレーシヨン混合液（アクアゾル２，ニユーイングラ
ンドスクレア）を添加した後シンチレーシヨンカウンタ
ーで数えた。この操作によってホスフオリル化合物を洗
い流し、ＤＥ８１フイルターにホスフオリル化誘導体だ
けが密着した。従ってカウントされた放射能は基質、式
IIの化合物またはアシクログアノシンのウイルスチミジ
ンキナーゼの作用によるホスフオリル化誘導体への転化
の程度であった。背景放射能に対する適当なコントロー
ルは検定に包含され、結果を訂正するために用いた。培
養時間の終りに各検定管に存在するホスフオリル化誘導
体のモル数を各フイルターおよび検定混合液の各基質の
特異活性（１モルにつき１分当りの数）に対して測定し
た放射能のカウント数から計算した。データを基質濃度
に対する反応速度のグラフにプロットした。第１図は実
際の実験データに良好に適合するコンピユーター発生理
論曲線のグラフである。基質としてチミジンでの同様の
実験で得た曲線を比較のため第１図に包含する。二つの
基質に対する運動パラメーターを同一データから計算し
た。上記で記載したように３種の別の実験を平均するこ
とによって得た値は次の通りであった。 式IIの化合物 アシクログアノシン ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ Ｋｍ（μＭ） ６６ ４２６ Ｖmax （Ｐモル／分） ２８０ ６１ Ｖmax ／Ｋｍ 4.２５ 0.１４ Ｖmax ／Ｋｍ比は基質効率を比較するために最も普通に
用いられる基準であるがＨＳＶ１−誘発チミジンキナー
ゼに対する基質として式IIの化合物およびアシクログア
ノシンの相対効率は4.２５〜0.１４または３０〜１であ
る。

【００５６】実施例２９ アシクログアノシンおよび式IIの化合物と精製グアノシ
ンモノホスフエートキナーゼとの運動パラメーターの比
較 pH7.６のトリス−アセテート緩衝液７０μモル、ＫＣｌ
７０μモル，ＭｇＣｌ₂ ７μモル、ＡＴＰ2.８μモ
ル、ホスフオエノールピルビート1.０５μモル、牛の血
清アルブミン１７５μｇ，還元ニコチンアミド−アデニ
ンジスクレオチド（ＮＡＤＨ）0.１５μモル、乳酸脱水
素酵素３単位、ピルべートキナーゼ1.５単位およびアシ
クログアノシンモノホスフエートまたは式IIの化合物の
モノホスフエートの変化量を全量で７００μｌを含有す
る一連の混合液を豚の脳（ポーエリンガーマンハイム）
からのグアノシンモノホスフエートキナーゼとともに３
４０nmで吸光度を記録するカリイ分光度計のセルで２５
°において培養した。この結合した分光測光検定におい
てモノホスフエート基質の対応するジホスフエートのホ
スフオイル化の割合をＮＡＤＨの３４０nmにおける吸光
度の減少から計算した。アシクログアノシンモノホスフ
エートと式IIモノホスフエートの化合物よりキナーゼが
かなり乏しい基質であるため、式IIモノホスフエートの
化合物の場合（0.００５６単位）よりもアシクログアノ
シンモノホスフエートの場合（0.２８単位）に多くの酵
素を使用した。上記の実験で得た開始速度を次の表で示
される二つの基質の運動パラメーターを計算するために
用いた。デオキシグアノシンモノホスフエートに対して
同様の実験で得たパラメーターを比較のため包含した。 式IIの化合物 アシクログア デオキシグア モノホスフエ ノシンモノホ ノシンモノホ ート スフエート スフエート ━━━━━━━ ━━━━━━━━ ━━━━━━ Ｋｍ（μＭ） ２２ ３１６ １２４ Ｖmax （μｇ／分／mg） 7.１ 0.２０ １7.２ Ｖmax ／Ｋｍ 0.３１ 0.０００６５ 0.１４ 各ジホスフエートへ転化する酵素の基質として式IIモノ
ホスフエートの化合物およびアシクログアノシンモノホ
スフエートの相対効率は0.３２／0.０００６５または４
９２〜１であった。

【００５７】実施例３０ 式Ｉの化合物の非環式モノホスフエートの酵素調製 式Ｉの化合物（１mg）をpH6.５の５０mMリン酸カリウム
緩衝液、牛の血清アルブミン１mg／ml，アデノシントリ
ホスフエート５mM、塩化マグネシウム５mM，ジチオスレ
イトール１mM，ホスフオクレアチン１mM，クレアチンキ
ナーゼ１2.５単位／ml，フツ化ナトリウム2.５mMおよび
精製ＨＳＶ１−誘発チミジンキナーゼを含有する全量0.
５mlの混合液中３７°で培養した。反応の進行を高性能
液体クロマトグラフイ（ＨＰＬＣ）で監視した。式Ｉの
化合物がモノホスフエートに転化した時、反応が終結し
た。生成物を分取用アニオン交換カラム（ＡＸ−１０，
ヴアリアン）のＨＰＬＣクロマトグラフイで精製し、溶
離溶媒としてトリエチルアンモニウムカーボネートpH7.
６を有するジエチルアミノエチルセルロース（ＤＥＡ
Ｅ）のクロマトグラフイによって脱塩した。生成物を含
有するプールした留分からの溶媒を凍結乾燥して化合物
Ｉモノホスフエート５００μｇを生成し、その純度を分
析ＨＰＬＣで確認した。

【００５８】実施例３１ 試験管内細胞培養におけるウイルス感染の処理 数種の異なるウイルス感染を防御するのに有効な式Ｉ，
式IIの化合物またはアシクログアニジンの最小濃度を定
量するために種々の細胞培養系において検定を行なっ
た。 ａ．単純ヘルペスウイルス１および２型：ウイルスの１
０組織培養感染服用量（ＴＣＩＤ₅₀）に感染したウサギ
の腎臓細胞単層の５０％のウイルス細胞変性の展開を全
体に抑制するために必要とされる式Ｉ式IIまたはアシロ
グアノシンの化合物を添付の表に示す。３種の化合物す
べてが匹敵する活性を示した。 ｂ．水痘−帯状疱疹ウイルス：式IIの化合物およびアシ
クログアノシンの両方ともヒトの胎児の二倍体肺細胞，
ＭＲＣ−５の単層を用いるプラク減少検定によって定量
したようにこのヘルペスウイルスに対して同様に活性で
あった。結果を添付の表に示す。 ｃ．エプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）：ＥＢＶ−
感染臍帯細胞（Ｂリンパ球）を感染時から式IIの化合物
１〜５μｇ／mlで連続処理して正常リンパ球の連続増殖
リンパ球細胞への転換阻害を生じた。反対に同様の活性
を示すためにアシクログアノシン１０〜１００μｇ／ml
を必要とした。 ｄ．サイトメガロウイルス：式IIの化合物は0.１〜0.６
μｇ／mlを用いるＭＲＣ−５細胞単層のサイトメガロウ
イルスプラク生成を抑制するのに有効であった。アシク
ログアノシンを用いて等価プラク抑制（５０％）を得る
ために２，２−１7.７μｇ／mlを必要とした。アシクロ
グアノシン（９５％（Ｉ）に対する式IIの化合物の計算
された平均相対効力は２8.６であった。結果を添付の表
に示す。組織培養においてヘルペスウイルスに対して活
性な式Ｉ，式IIまたはアシクログアノシンの最小濃度 最小有効濃度（μｇ／ml） ウイルス ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 式Ｉ 式II アシクログアノシン ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 単純ヘルペス１型 １−３^a １−３^a １−３^a （スクラー菌株） 単純ヘルペス１型 ＮＤ １−３^a ＮＤ （Ｓ菌株） 単純ヘルペス１型 ＮＤ ３^a ＮＤ （マキンスタイル菌株） 単純ヘルペス１型 ＮＤ １−３^a ＮＤ （マツクラエ菌株） 単純ヘルペス２型 ３−６^a １−３^a １−３^a （カーチス菌株） ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 水痘−帯状疱疹 ＮＤ １−２^b １−２^b （ＫＭｃＣ菌株） ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ エプスタイン−バー ＮＤ １−５^a １０−１００^c （Ｂａ５−８） ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ サイトメガロウイルス ＮＤ 0.1 −0.6 ^d 2.2 −１７．７
^ｄ （タウン菌株） ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ＮＤ−未実施 ａ −初代ウサギの腎臓細胞培養の管希釈検定 ｂ −ヒトのＭＲＣ−５細胞単層のプラク減少検定 ｃ −ヒトの臍帯リンパ球転換検定 ｄ −ヒトのＭＲＣ−５細胞単層のプラク減少検定

【００５９】実施例３２ マウスにおける単純ヘルペスウイルス感染治療 ２０ｇＩＣＲ／Ｈａマウスに単純ヘルペスウイルスＩ型
（ＨＳＶ−１）スクーラー菌株の保存製剤 １０^−５希
釈0.５mlを腹腔内（ｉｐ）に注射した。このウイルス攻
撃を約１００ＬＤ₅₀で各動物に感染させた。ウイルス感
染後直ちに開始し毎日２回４日間続け各動物にアシクロ
グアノシン５００μｇ，１２５μｇまたは３１μｇ，式
Ｉの化合物５００μｇ，１２５μｇ，または３１μｇ，
式IIの化合物５００μｇ，１２５μｇまたは３１μｇま
たはプラセボー（生理食塩水，pH１1.５）を１５のグル
ープに皮下注射した。プラセボーグループは４５匹の動
物から構成された。化合物はすべて生理食塩水pH１1.５
に溶解した。マウスを１５日間毎日同じ時間に観察し、
死亡の日を各動物に対して記録した。統計的分析（参
照：リデル，Ｆ．Ｄ．Ｋ．１９７８年，Evalution of S
urvival in Challenge Experiments, Microbiol. Rev.
第４２巻，第２３７〜２４９頁）を負の指数転換によっ
て転換される生存時間によって行なった。 ｆ（ｔ）＝１−（0.１）^t/T 式中ｔ＝動物が生存した日数 Ｔ＝試験期間（１５日） 連続補正を毎日の観察を説明するために用いた。 ｆｃ（ｔ）＝１／２〔ｆ（ｔ）＋ｆ（ｔ−１）〕 各グループの中で試験期間を通じて生存するマウスを0.
９および1.０の数値を同様に指定して試験の停止を調節
した。１グループ当り平均生存時間を次の通り平均補正
転換生存時間〔ｆｃ（ｔ）〕から計算した。 ｔ平均＝〔Ｔ／log （0.１）〕．〔log （１−ｆｃ（ｔ）〕 要約した結果を次の表に示す。 ─────────────────────────────────── 化学薬剤 動物治療 生存％^* 平均生存 μｇ／服用量 mg／kg／日 時間（日） ─────────────────────────────────── アシクログアノシン 500 50 0 7.7 125 12.5 6 6.2 ^** 31 3.1 6 6.4 ^** 式Ｉの化合物 500 50 60 11.8 125 12.5 26 9.0 31 3.1 0 6.3 ^** 式IIの化合物 500 50 100 19.1 125 12.5 73 14.1 31 3.1 53 12.5 プラセボー 0.1 ml − 6 6.2 ─────────────────────────────────── ＊ １５日目に定量した ＊＊ プラセボー治療動物のそれと統計的に異ならない
数値（Ｐ＜0.０５）

【００６０】実施例３３ マウスにおける単純ヘルペスウイルス感染の治療 各動物にアシクログアノシン１０００μｇ，５００μｇ
または１２５μｇ，式Ｉの化合物５００μｇ，１２５μ
ｇまたは３１μｇ，式IIの化合物５００μｇ，１２５μ
ｇ，３１μｇ，８μｇまたは２μｇまたはプラセボーを
１５のグループに毎日２回皮下注射した以外は実施例３
２に記載した実験を繰り返した。１０００μｇ服用量ア
シクログアノシン治療グループおよび式IIの化合物の５
００μｇ服用量治療グループは各１０匹の動物で構成さ
れた。要約した結果を次の表に示す。 ─────────────────────────────────── 化学薬剤 動物治療 生存 平均生存 μｇ／服用量 mg／kg／日 ％^* 時間（日） ─────────────────────────────────── アシクログアノシン 1000 100 10 7.8 500 50 0 7.8 125 12.5 6 7.0 ^** 式Ｉの化合物 500 50 36 10.5 125 12.5 33 9.8 31 3.1 6 7.2 ^** 式IIの化合物 500 50 100 19.5 125 12.5 93 17.2 31 3.1 46 11.8 8 0.8 40 9.8 2 0.2 26 9.0 プラセボー 0.1 ml − 0 6.3 ─────────────────────────────────── ＊ １５日目に定量した ＊＊ プラセボー治療動物のそれと統計的に異ならない
数値（Ｐ＜0.０５） 実施例３２および３３からの組合わせた結果を用いて式
Ｉの化合物および式IIの化合物のアシクログアノシン
（９５％ＣＩ）に対する計算平均相対効力は各々9.２お
よび２８7.０であった。

【００６１】実施例３４ 次は単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ１）および２型
（ＨＳＶ２）に対するカリウム９−（１，３−ジヒドロ
キシ−２−プロポキシメチル）グアニン環状モノホスフ
エートの試験管内および生体内抗ウイルス作用の概要で
ある。試験管内検定 ：方法 ： ウサギの腎臓の初代細胞培養の融合単層を試
験化合物の系列希釈を含有する細胞維持培養液で再供給
し、３７°で一晩培養した。各希釈において４培養を約
１０ ＴＣＩＤ₅₀ ＨＳＶ１で攻撃し、４培養を約１０
ＴＣＩＤ₅₀ ＨＳＶ２で攻撃しそして２培養を毒性コ
ントロールとして残した。培養を３７°で再培養し５日
および７日目にウイルス誘発細胞変性を観察した。結果 ： 最小有効服用量（μｇ／ml） 化合物 ＨＳＶ１ ＨＳＶ２ 毒性 ━━━━━━━━━━━━ ━━━━━━ ━━━━━━ ━━━━━ カリウム９−（１，３ジ ヒドロキシ−２−プロポ キシメチル）グアニン １2.５ ５０ １００で毒性 環状モノホスフエート ２５ １００生体内検定： 方法 ： ２０ｇＩＣＲ／Ｈａマウスに腹腔内経路でＨＳ
Ｖ１（スクーラー菌株）の約１００致死量（１００ＬＤ
₅₀）を感染させた。１０匹の感染した動物のグループに
カリウム９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシ
メチル）グアニン環状モノホスフエートの最終日用量５
０，１2.５，3.１，0.８，0.２，0.０５および0.０１２
５mg／kgで皮下注射することによって感染後直ちに始め
て４日間毎日２回治療した。マウスを１５日間同じ時間
に毎日観察し、死亡の日を各動物に対して記録した。平
均生存時間（日）および１５日間における生存％を添付
の表に示す。 動物治療 生存％ 平均生存時間（日） 化合物 mg／kg／日 実験１ 実験２ 実験１ 実験２ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ カリウム９−（１， 50 100 ND 19.5 ND ３−ジヒドロキシ 12.5 100 60 19.5 15.0 -2-フ゜ロホ゜キシ 3.1 20 50 10.7^* 11.5 メチル）−グアニ 0.8 40 0 10.5^* 7.4^* ン環式モノホスフ 0.2 70 30 13.5 8.3^* エート 0.05 ND 0 ND 6.0^* 0.0125 ND 10 ND 6.3^* ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ プラセボー 0.1ml 20 10 7.8 6.4 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ＊ プラセボー治療動物のそれと統計的に異ならない数
値（Ｐ＜0.０５）生存時間に対して計算した。結論：カ
リウム９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメ
チル）グアニン環式モノホスフエートは試験管内および
生体内で単純ヘルペスウイルスに対して有効な抗ウイル
ス作用を示した。

【００６２】実施例３５ マウスにおける単純ヘルペスウイルス感染の治療 ：単純ヘルペス１型腹腔内感染、経口治療 ＩＣＲ／Ｈａマウスを実施例３２で記載した通り感染さ
せた。１０匹の感染動物のグループを感染後直ちに始め
るアシクログアノジン１００，５０，１２，５，３，１
または0.８mg／kgまたは式IIの化合物５０，１2.５，
３，１，0.８または0.２mg／kgの最終日用量の経口摂食
によって７日間毎日２回治療した。さらに５匹の非感染
動物の２グループを最終日用量５０mg／kgの経口摂食に
よって７日間毎日２回アシクログアノシンまたは式IIの
化合物で治療した。これらの動物を毒性コントロールと
して扱った。要約した結果を次の表に示す。マウスの単
純ヘルペスウイルスＩ型腹腔内感染の経口治療 動物治療 生存 平均生存 化学薬剤 μｇ／服用量 mg／kg／日 ％^* 時間（日） ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ アシクログアノシン １０００ １００ ６０ １1.４ ５００ ５０ ２０ 8.２ １２５ １2.５ ０ 6.６^** ３１ 3.１ ０ 6.３^** ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 式IIの化合物 ５００ ５０ １００ １6.９ １２５ １2.５ ８０ １3.９ ３１ 3.１ ５０ １1.７ ８ 0.８ ２０ 8.５ ２ 0.２ ０ 6.８^** ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ プラセボー 0.１ １０ 6.３ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ＊ １３日目に定量した。 ＊＊ プラセボー治療動物のそれと統計的に異ならない
数値（Ｐ＜0.０５）、生存時間に対してのみ計算した。
式IIの化合物での治療は５０，１2.５，３，１および0.
８mg／kg日用量でプラセボー処理動物に比較して統計的
に有効な生存時間の延長を生じる。アシクログアノシン
治療は１００および５０mg／kg日用量だけでプラセボー
処理動物に比較して統計的に有効な生存時間の延長を生
じる。式IIの化合物５０mg／kgで治療した動物全部が試
験に残った。５０および１2.５mg／kg治療グループの生
存はプラセボー処理グループより統計的に有効な長さで
あった。反対にアシクログアノシン治療グループはいず
れも生存の延長を示さなかった。アシクログアニジンに
対する式IIの化合物の相対効力は５0.３であり統計的に
有効であった。試験動物の最終重量によって測定される
ようにアシクログアノシンまたは式ＩＩ化合物治療グル
ープに明白な毒性は見られなかった。

【００６３】実施例３６ マウスにおける単純ヘルペスウイルス感染治療：単純ヘ
ルペスウイルス２型膣感染、経口治療 ３０ｇＩＣＲ／Ｈａ雌のマウスに膣内経路によって単純
ヘルペスウイルス２型（カーチス菌株）１０ＬＤ₅₀以上
を感染させた。１０匹の動物のグループを感染後直ちに
始めて５０，１2.５，３，１，0.８または0.２mg／kgの
最終日用量のアシクログアノシンまたは式IIの化合物を
用いて経口摂食で１０日間毎日２回治療した。感染まで
の平均日数および生存平均日数を各グループに対して定
量し感染したプラセボー治療グループと比較した。要約
した結果を次の表に示す。マウスの単純ヘルペスウイル
スII型膣感染の経口的治療 動物治療 生存 平均生存 化学薬剤 μｇ／服用量 mg／kg／日 ％^* 時間（日） ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ アシクログアノシン ７５０ ５０ ６０ １7.６ １８８ １2.５ ４０ １4.１ ４７ 3.１ ２０ １0.２^** １２ 0.８ １０ １0.１^** ３ 0.２ ０ 8.８^** ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 式IIの化合物 ７５０ ５０ １００ ２4.７ １８８ １2.５ １００ ２4.７ ４７ 3.１ ７５ １9.１ １２ 0.８ ４０ １5.１ ３ 0.２ ３０ １2.１^** ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ プラセボー 0.１ml − ０ 9.３ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ＊ １９日目に定量した。 ＊＊ プラセボー治療動物のそれと統計的に異ならない
数値（Ｐ＜0.０５）、生存時間に対してのみ計算した。 ５０mgまたは１2.５mg／kgの式IIの化合物で治療した全
動物がテストに生き残り、５０，１2.５および3.１mg／
kg式IIの化合物の治療グループの生存率がプラセボー治
療グループに比較して統計的に有効に増加した。反対に
５０mg／kgアシクログアノシン治療グループだけが統計
的に有効な増加した生存を示した。５０，１2.５，３，
１および0.８mg／kgの式IIの化合物がプラセボー治療感
染動物に比較して生存時間に統計的に有効な増大を生じ
た。５０および１2.５mg／kgのアシクログアノシンが同
様に有効であった。生存によって測定されるようにアシ
クログアノシンに対する式IIの化合物の相対効力は２8.
１であり、統計的に有効であった。５０mg／kgの式IIの
化合物で治療した動物はすべてテスト期間中疱疹性感染
の徴候がないままであった。５０mg／kgおよび１2.５mg
／kg両方の式IIの化合物およびアシクログアノシンはプ
ラセボー治療動物に比較して感染までの（膣病巣および
／または痲痺の進行）日数に統計的に有効な増加を生じ
た。感染までの時間で測定される式IIの化合物のアシク
ログアノシンに対する相対効力は4.１４であり、統計的
に有効であった。

【００６４】実施例３７ マウスにおける単純ヘルペスウイルスの治療：単純ヘル
ペスウイルス１型口・顔面（Orofacial ）感染、経口治
療 ２０ｇのＨＲＳ（無毛）マウスに単純ヘルペスウイルス
１型（Ｓ菌株）をすりむいた口・顔面範囲に感染させ
た。各々１０匹の感染した動物からなるグループをアシ
クログアノシンに対して５０，１2.５，３，１および0.
８mg／kgおよび式IIの化合物に対して５０，１2.５，
３，１，0.８および0.２mg／kgの最終日用量を用いて感
染後３時間から始めて７日間毎日２回経口摂食によって
治療した。感染開始７日後に口・顔面範囲の病変進行の
程度を０（病変なし）から４（完全な鼻より大きい病
変）の度合で測定した。病変の頻度および平均病変の評
点を添付の表および第２図に示す。式IIの化合物の治療
は病変進行の程度によって測定される場合、プラセボー
治療感染動物に比較して使用した全濃度において統計的
に有効な防御を生じた。アシクログアノシン治療は５０
および１2.５mg／kg服用量だけ統計的に有効な防御を生
じた。式IIの化合物の治療は病変の頻度によって測定さ
れる場合プラセボー治療感染動物の頻度に比較して５０
および１2.５mg／kgで統計的に有効な防御を生じた。反
対にアシクログアノシン治療は５０mg／kgでだけ統計的
に有効な防御を生じた。アシクログアノシンに対する式
IIの化合物の相対効力は6.９であり、統計的に有効であ
った。 動物治療 病変頻度 病変 化学薬剤 ━━━━━━━━━━━ ━━━━━ μｇ／服用量 mg／kg／日 全体（％） 重さ^a ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ アシクログアノシン ５００ ５０ 1/7 （14) 0.１４ １２５ １2.５ 6/6 （100)^** 2.６７ ３１ 3.１ 6/6 （100)^** 3.２５^** ８ 0.８ 7/8 （88) ^** 3.１１^** ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 式IIの化合物 ５００ ５０ 1/10 (10) 0.０５ １２５ １2.５ 2/10 (20) 0.４５ ３１ 3.１ 6/9 (67) ^** 1.００ ８ 0.８ 7/7 (100)^** 2.９３ ２ 0.２ 7/7 (100)^** 2.９３ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ プラセボー 0.１ml − 10/10 (100) 3.９５ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ａ 病変頻度を０（病変なし）から４（完全な顔面積
より大きい病変）までの度合いでこの表に示される平均
病変評点で測定した。 ＊＊ 治療した動物のそれと統計的に異ならない数値
（Ｐ＜0.０５）病変頻度および重さを顔面感染後７日間
定量した。

【００６５】実施例３８ マウスにおける単純ヘルペスウイルス感染の治療：単純
ヘルペスウイルス１型口・顔面感染経口治療 ２０ＨＲＳ（無毛）マウスに単純ヘルペスウイルス１型
（Ｓ菌株）をすりむいた口・顔面範囲に感染させた。 ａ．１０匹の感染した動物のグループを感染後３，８，
１２，２４，４８，７２または９６時間に始めて１2.５
mg／kg／日の式IIの化合物で７日までの間に経口摂食で
毎日２回治療した。 ｂ． 第二実験ではアシクログアノシンの治療効能を同
様の方法で評価した。１０匹の感染した動物のグループ
を感染後３，８，１２，２４，４８，７２または９６時
間で開始して１2.５mg／kg／日のアシクログアノシンで
７日までの間に経口摂食で毎日２回治療した。感染開始
後７日において口・顔面範囲の病変進行の程度を０（病
変なし）から ４（完全な鼻より重い病変）の度合いで測定した。平均
病変評点を添付の表に示す。ＨＳＶ−１で感染後７２時
間ほど遅く始めて式IIの化合物を受ける感染マウスはプ
ラセボーを受けるマウスよりも統計的に有効な低い病変
評点を示した。反対にアシクログアノシン治療に対して
感染３時間後に始める治療を受けるマウスだけがプラセ
ボーグループより病変評点が統計的に異なった。さらに
感染８，１２および２４時間後に始める式IIの化合物を
受ける感染マウスはプラセボーを受けるマウスより統計
的に有効な低い頻度の病変進行を有した。アシクログア
ノシン治療グループはいずれも各プラセボー治療動物よ
り有効な低い頻度の病変を有しなかった。マウスの単純ヘルペスウイルスＩ型口・顔面感染の経口的治療 経口的^a 治療 病変頻度 病変の 化学薬剤 の開始（感染 ━━━━━ 後の時間） 全体（％） 重さ^b ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ アシクロアデノシン ３ 10/10（100)^** 2.８０ １2.５mg／kg／日 ８ 10/10（100)^** 2.９５^** １２ 9/10（90) ^** 3.３０^** ２４ 9/10（90) ^** 2.８５^** ４８ 8/10 (80) ^** 2.８５^** ７２ 9/10 (90) ^** 3.６０^** ９６ 7/7 (100)^** 4.００^** ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ プラセボー ３ 9/9 (100) 3.３５ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 式IIの化合物 ３ 6/10 (60) ^** 1.３０ １2.５mg／kg／日 ８ 3/10 (30) 0.５５ １２ 5/10 (50) 0.５５ ２４ 4/10 (40) 0.４０ ４８ 9/10 (90) ^** 1.５０ ７２ 8/10 (80) ^** 2.５５ ９６ 10/10 (100)^** 3.８５^** ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ プラセボー ３ 10/10 (100) 4.００ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ａ． 経口的治療を感染開始後指示された時間に始め、
７日間毎日２回吸用し続けた。病変頻度および重さは口
・顔面感染後７日間定量した。 ｂ． 病変の重さを０（病変なし）から４（完全な口・
顔面範囲より大きい病変）の度合いでこの表に示される
平均病変評点で測定した。 ＊＊ プラセボー治療動物のそれと統計的に異ならない
数値（Ｐ＜0.０５）

【００６６】式ＩおよびIIの化合物のホスフエート誘導
体の製造方法 式ＩおよびIIの化合物のモノおよびポリホスフエートは
トリエチルホスフエートのような適当な非プロトン性溶
媒中式ＩまたはIIの化合物をホスフオリルクロライドの
ようなホスフオリル化剤と反応させ、生成した中間体を
水または塩基で処理することによって化学的に製造する
ことができる。この反応の多量の生成物は式ＩまたはII
の環式ホスフエートであるが、非環式モノおよびジホス
フエートもまた製造される。生成物比は作用物質の量ま
たは治療は長さおよび温度の変化によって変えることが
できる。炭化水素非極性溶媒で沈殿し、アルコールで急
冷することによってホスフオリル化中間体を分離するこ
とも都合がよい。この反応の生成物は塩基性水性処理が
使用されるかされないかに依存してアルキルホスフオト
リエステルまたはアルキルホスフオジエステルであるこ
とができる。式ＩおよびIIの化合物のホスフオリル化誘
導体〔即ちモノ−線状ジ（ピロホスフエート）または線
状トリホスフエート〕もまた式ＩまたはIIの化合物をＨ
ＳＶ１チミジンキナーゼ（モノホスフエートを製造する
ために）で、さらにグアノシンモノホスフエートキナー
ゼ（ピロホスフエートを製造するために）で、そしてさ
らに３−ホスフオグリセレートキナーゼ（トリホスフエ
ートを製造するために）で処理することによって酸素的
に製造することができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は濃度に対するホスフオリル化反応速度曲
線を示すものである。

【図２】第２図はＨＳＶ−１感染マウスをアシクログア
ノシンまたは式IIの化合物で治療する結果を示す棒グラ
フである。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 69/34 9279−4Ｈ (72)発明者 ジョン デー．カーカス アメリカ合衆国．10027 ニューヨーク. ニューヨーク．ウエスト ワンハンドレッ ドシックスティーンス ストリート 404 (72)発明者 アーサー ケー．フィールド アメリカ合衆国．19454 ペンシルヴァニ ア．ノース ウエールズ．メドウブルック ロード 376 (72)発明者 リチャード エル．トルマン アメリカ合衆国．07060 ニュージャーシ ィ．ウオルーレン．アッパー ウォーレン ウエイ 29

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 （式中、Ｒは低級アルカノイルオキシ基であり、Ｒ′は
   低級アルカノイルオキシ基又は臭素、塩素又はヨウ素で
   ある。）を有する化合物。