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JPH0755945B2 - 抗菌剤 - Google Patents
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JPH0755945B2 - 抗菌剤 - Google Patents

抗菌剤

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JPH0755945B2
JPH0755945B2 JP60026669A JP2666985A JPH0755945B2 JP H0755945 B2 JPH0755945 B2 JP H0755945B2 JP 60026669 A JP60026669 A JP 60026669A JP 2666985 A JP2666985 A JP 2666985A JP H0755945 B2 JPH0755945 B2 JP H0755945B2
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ethyl
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ワ−ナ−−ランバ−ト・コンパニ−
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Description

【発明の詳細な説明】 米国特許第4,341,784号には一般式 を有するある種の置換７−（３−アミノ−１−ピロリジ
ニル）−１−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸が公
開されている。この化合物は抗菌活性を有すると記載さ
れている。
ザ・ジヤーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー
（The Journal of Medicinal Chemistry）第23巻第1358
頁（1980年）には構造式 （式中 はピロリジニルでありうる）を有するある種の置換キノ
リン−３−カルボン酸が記載されている。米国特許第4,
146,719号も参照されたい。これら化合物は抗菌活性を
有すると記載されている。
ヨーロッパ特許出願81 10 6747号（1982年３月10日公
告、公告番号第047,005号）には構造式 （式中ＡはハロゲンでありそしてＢはピロリジンまたは
ピペリジンのような環状アミン置換基でありうる）を有
するある種のベンゾオキサジン誘導体が公開されてい
る。
ある種の７−複素環置換1,8−ナフチリジンはユーロ・
ジエー・メド・ケム・キミカ・セラポイチカ（Eur.J.Me
d.Chem.Chimica Therapeutica）第29巻第27頁（1977
年）に記載されている。米国特許第3,753,993号および
同第3,907,808号にはある種の７−ピリジルキノリンが
公開されている。
これら文献にはこれら化合物が抗菌活性を有することが
教示されている。
本発明はその第一番目の一般的な化学的化合物面におい
ては構造式Ｉ を有する化合物およびその医薬上受容しうる酸付加塩ま
たは塩基塩に関する。ここで上式Ｉ中Ｚは−Ｚ′〜(CR5
R6)n″NR3R4、 ＸはCH、CCl、CF、Ｃ−OH、１〜３個の炭素原子を有す
るCO−アルキル、１〜３個の炭素原子を有するＣ−NH−
アルキルまたはＮであり、Ｙは水素、弗素、塩素または
臭素であり、ｎは１、２、３または４であり、ｎ′は
１、２、３または４（ここでｎ＋ｎ′は合計２、３、４
または５である）でありｎ″は０、１または２でありそ
してｎは１または２であり、R1は水素、１〜６個の炭
素原子を有するアルキルまたは陽イオンであり、R2は１
〜４個の炭素原子を有するアルキル、ビニル、ハロアル
キルまたは２〜４個の炭素原子を有するヒドロキシアル
キルであるかまたは３〜６個の炭素原子を有するシクロ
アルキルであり、R3は水素、１〜４個の炭素原子を有す
るアルキルまたは３〜６個の炭素原子を有するシクロア
ルキルであり、R4は水素、１〜４個の炭素原子を有する
アルキル、２〜４個の炭素原子を有するヒドロキシアル
キル、トリフルオロエチルまたはR7CO−（ここでR7は１
〜４個の炭素原子を有するアルキルまたは１〜４個の炭
素原子を有するアルコキシである）であるが但しＸがＮ
でありそしてＺが （式中ｎ＋ｎ′は３である）である場合はR3は３〜６個
の炭素原子を有するシクロアルキルであるか、またはR3
が１〜４個の炭素原子を有するアルキルでありそしてR4
が１〜４個の炭素原子を有するアルキル、２〜４個の炭
素原子を有するヒドロキシアルキルまたはトリフルオロ
エチルであるものとし、R5は水素、または１〜３個の炭
素原子を有するアルキルであり、R6は水素または１〜３
個の炭素原子を有するアルキルであり、ここでＸがＣ−
OHである場合はＣ−OHのその水素およびＮ−R2のR2は環
形成性の基 （ここでR8は水素または１〜３個の炭素原子を有するア
ルキル基でありそしてR9は水素または１〜３個の炭素原
子を有するアルキル基である）により置換されうるもの
とする。
記号〜の意味はその基がその分子の残りの構成分の他の
原子に結合する位置を示すことのみを意図するものであ
る。
ＸがＣ−OHである化合物（ここでこの水素およびNR2のR
2は環形成性の により置換されている）は下記の式を有する。
本発明の好ましい化合物はＺ′が である化合物である。Ｚが である本発明化合物も好ましい。
本発明の他の好ましい化合物はＹが弗素である化合物で
ある。
本発明の他の好ましい化合物はＸがＮ、CHまたはＣ−Ｆ
である化合物である。
本発明の他の好ましい化合物はＣ−Ｏが−CHR8CHR9基に
より１−位の窒素に結合しておりそしてR8およびR9がそ
れぞれ水素またはメチルである環状誘導体である。
本発明の他の好ましい化合物はR1が水素であるかまたは
医薬上受容しうる塩基塩例えば金属塩またはアミン塩で
ある化合物である。
本発明の他の好ましい化合物はR2がエチル、ビニルまた
は２−フルオロエチルである化合物である。
本発明の他の好ましい化合物はｎ″が１であり、R3が水
素、メチル、エチルまたはｎ−プロピルでありそして
R4、R5およびR6が水素である化合物である。
最も好ましい化合物はＸがＮまたはCFであり、Ｚが であり、R1が水素であり、R2がエチル、ビニルまたは２
−フルオロエチルでありそしてR3が水素、メチル、エチ
ル、１−または２−プロピルである化合物、またはその
医薬上受容しうる酸付加塩または塩基塩である。
さらに、最も好ましい化合物にはＹが弗素であり、Ｘが
CFであり、R2がシクロプロピルであり、Ｚが （式中ｎ″は０または１でありそしてR3は水素、メチ
ル、エチル、１−または２−プロピルである）でありそ
してR1が水素である化合物またはその医薬上受容しうる
塩基塩が包含される。
最も好ましい化合物にはまたＹが弗素であり、ＸがＮで
あり、R2がシクロプロピルであり、Ｚが （式中ｎ″は０または１でありそしてR3は水素、メチ
ル、エチル、１−または２−プロピルである）でありそ
してR1が水素である化合物またはその医薬上受容しうる
塩基塩が包含される。
すなわち、本発明が意図する化合物は式Ｉ′ 〔式中、Ｚは基−(CH2)nNR3R4（ここでｎは０または１
であり、R3は水素またはC1〜C4−アルキルであり、そし
てR4は水素またはC1〜C4−アルキルである）で置換され
る１−ピロリジニルであり;XはCFであり；そしてR2はシ
クロプロピルである〕で表される化合物、その医薬上受
容しうる酸付加塩または塩基塩である。
本発明の特に好ましい種類を列記すれば下記のとおりで
ある。
７−〔３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル〕−１
−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 １−シクロプロピル−７−〔３−〔（エチルアミノ）メ
チル〕−１−ピロリジニル〕−6,8−ジフルオロ−1,4−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 ７−〔３−アミノ−１−ピロリジニル〕−１−シクロプ
ロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸、 １−シクロプロピル−７−〔３−〔（メチルアミノ）メ
チル〕−１−ピロリジニル〕−6,8−ジフルオロ−1,4−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 １−シクロプロピル−７−〔３−（エチルアミノ）−１
−ピロリジニル〕−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 １−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ
−７−〔３−〔〔（１−メチルエチル）アミノ〕メチ
ル〕−１−ピロリジニル〕−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸、 およびそれらの医薬上受容しうる酸付加塩または塩基
塩。
本発明にはまた、第２番目の一般的化学的化合物面にお
いては下記構造式 （式中R3およびR4は前記定義のとおりであるが但しR3は
水素ではありえないものとする）を有する化合物および
その酸付加塩も包含される。
本発明にはさらにその第２番目の一般的化学的化合物面
の特別の種類としてエチル〔（３−ピロリジニル）メチ
ル〕カルバメート、Ｎ−エチル−およびＮ−メチル−３
−ピロリジンメタンアミン、２−メチルおよび２−エチ
ル2,7−ジアザスピロ〔4.4〕ノナンである中間化合物お
よびそれらの酸付加塩も包含される。
本発明には下記構造式 を有する化合物を式Ｚ〔式中Ｚは構造式 （式中前出の記号すべては式Ｉに定義されたとおりであ
りそしてＬは好ましくは弗素または塩素である離脱基で
ある）を有する化合物である〕に相当するアミンと反応
させることからなる式 （式中R1、R2、Ｘ、ＹおよびＺは式Ｉに定義されたとお
りである）を有する化合物の製法も包含される。
本発明にはまた医薬上受容しうる担体と組み合せた構造
式Ｉを有する化合物およびその医薬上受容しうる塩の抗
菌的に有効な量を包含する医薬組成物も包含される。
本発明にはまた細菌感染の治療を必要とする哺乳動物に
前記定義された医薬組成物の抗菌的に有効な量を投与す
ることからなる哺乳動物の細菌感染治療法も包含され
る。
構造式IIIを有する本発明化合物は構造式IVまたはＶを
有する相当する化合物を所望の環状アミンVIa、VIbまた
はVIcで処理することにより容易に調製されうる。この
反応のためには、化合物VIa、VIbまたはVIcのアルキル
アミン置換基は、所望の場合は、それを反応条件に対し
て実質上不活性となす基により保護することができる。
従つて例えば、下記のような保護基が用いられうる、す
なわちカルボン酸アシル基例えばホルミル、アセチル、
トリフルオロアセチル、アルコキシカルボニル基例えば
エトキシカルボニル、第三ブトキシカルボニル、β，
β，β−トリクロロエトキシカルボニル、β−ヨードエ
トキシカルボニル、アリールオキシカルボニル基例えば
ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキ
シカルボニル、フェノキシカルボニル、シリル基例えば
トリメチルシリル、およびトリチル、テトラヒドロピラ
ニル、ビニルオキシカルボニル、ｏ−ニトロフエニルス
ルフエニル、ジフエニルホスフイニル、ｐ−トルエンス
ルホニルおよびベンジルが使用されうる。
保護基は化合物IVまたはＶと化合物VIa、VIbまたはVIc
との反応後所望の場合は当業者に知られた操作により除
去されうる。例えば、エトキシカルボニル基は酸または
塩基加水分解により除去されそしてトリチル基は水素添
加分解により除去されうる。
構造式IVまたはＶを有する化合物と適当に保護された式
VIa、VIbおよびVIcの化合物との反応は溶媒を用いてま
たは用いずして、好ましくは高められた温度で反応が実
質上完結するに充分な時間遂行されうる。この反応は好
ましくは酸受容体例えばアルカリ金属またはアルカリ土
類金属の炭酸塩または重炭酸塩、第三アミン例えばトリ
エチルアミン、ピリジンまたはピコリンの存在下に実施
される。あるいはまた式VIの化合物の過剰が酸受容体と
して利用されることもできる。
この反応の好ましい溶媒は非反応性溶媒例えばアセトニ
トリル、テトラヒドロフラン、エタノール、クロロホル
ム、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ピ
リジン、ピコリン、水等である。溶媒混合物も使用され
うる。
好ましい反応温度は約20℃〜約150℃である。温度が高
ければ高いほど通常反応時間は短かくて済む。
保護基R4の除去は生成物IIIの単離前または後のいずれ
かにて行われうる。あるいはまた、保護基R4は除去され
る必要がない。
構造式IVおよびＶを有する出発化合物はこの技術分野で
知られているか、または新規な場合は、知られた出発物
質から標準的操作またはその変形により調製されうる。
すなわち下記化合物が注記された文献中に記載されてい
る。
（ヨーロッパ特許出願80 40 1369）、 〔ジエー・メド・ケム（J.Med.Chem）、第23巻第1358頁
（1980年）〕、 （ヨーロッパ特許出願第0078362号）、 （ヨーロッパ特許第0000203号（1979年））、 （英国特許第2,057,440号）、 （ヨーロッパ特許出願81 10 6747号）。
１−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸は2,3,4,5
−テトラフルオロ−安息香酸から出発して一連の反応に
より調製されうる。2,3,4,5−テトラフルオロ安息香酸
のナトリウム塩をオキサリルクロライドと反応させそし
て生成物をマグネシウム末の存在下にマロン酸ジエチル
と縮合させて加水分解すると2,3,4,5−テトラフルオロ
ベンゾイル酢酸エチルエステルが得られる。次にこの化
合物をオルト蟻酸トリエチルおよび無水酢酸、続いてシ
クロプロピルアミンで処理して２−（2,3,4,5−テトラ
フルオロベンゾイル）−２−シクロプロピルアミノアク
リル酸エチルエステルとなし、次にこのものを閉環させ
そして水素化ナトリウムで加水分解して所望の中間体と
なす。
７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸は４−（６−クロロ−３−ニトロ−２−ピリジ
ニル）−１−ピペラジンカルボン酸エチルエステルから
出発して一連の反応により調製されうる。中間体１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソ−７−（１−ピペラジニル）−1,8−ナフチリジン
−３−カルボン酸は硝酸および硫酸の混合物を用いて７
〜ヒドロキシ誘導体に変換でき、次にこれはオキシ塩化
燐で処理することにより塩素により置換されて所望の中
間体を生ずる。前記Ｎ−シクロプロピル中間体の２種類
の合成は製造例中に記載される。
構造式VIa、VIbまたはVIcを有する本発明に使用される
化合物は既知化合物であるかまたはそれらは知られた出
発物質から標準的操作によるかまたはその変形により調
製されうる。例えば、構造式Ｄ を有する３−ピロリジンメタンアミンは知られた出発物
質であるメチル５−オキソ−１−（フエニルメチル）−
３−ピロリジンカルボキシレートＡ〔ジエー・オルグ・
ケム（J.Org.Chem.）第26巻第1519頁（1961年）〕から
下記反応順序により容易に調製されうる。
R3が水素である化合物、すなわち３−ピロリジンメタン
アミンはジエー・オルグ・ケム（J.Org.Chem.）第26巻
第4955頁（1961年）に報告されている。
すなわち化合物ＡはR3NH2で処理することにより相当す
るアミドＢに変換されうる。例えば、メチルアルコール
のようなアルカノール中のエチルアミンの飽和溶液が用
いられうる。次にジアミドＢが還元されて相当するジア
ミンＣを生成しうる。この還元は例えばテトラヒドロフ
ランのような好都合な溶媒中で水素化アルミニウムリチ
ウムを用いて実施されうる。次に化合物Ｃは例えば水素
および炭素上の20％パラジウム触媒を用いて脱ベンジル
化されてジアミンＤを生成しうる。あるいはまた、Ｃに
おいてＲ＝Ｈである場合は、第一アミン官能基は前記定
義された基R4で保護されうる。例えば、第一アミン官能
基はよく知られた操作によりアセチルクロライドのよう
なアシルハライドでアシル化されうる。Ｃの第一アミン
官能基はまたメチレンクロライドのような好都合な溶媒
中で1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデス−７−エン
のような強塩基の存在下にクロロ蟻酸エチルで処理する
ことによりエチルエステルのようなカルバメートエステ
ルにも変換されうる。次にベンジル基は例えば化合物Ｃ
について記載されたようにして除去されて、それにより
化合物Ｄ（式中Ｒは−CO2Etである）が生成され、この
ものはVIaまたはVIb型の化合物に変換されたのち構造式
IVまたはＶを有する化合物との反応により構造式Ｉまた
はIaを有する相当する化合物を生成しうる。−CO2Et基
は標準的操作により除去されうる。
同様に構造式VIbにより表わされるスピロアミノ化合物
も知られた出発物質３−エトキシカルボニル−５−オキ
ソ−３−ピロリジン酢酸エチルエステル〔ジエー・オル
グ・ケム（J.Org.Chem.）第46巻第2757頁（1981年）〕
から下記反応順序により容易に調製されうる。
化合物2,7−ジアザスピロ〔4.4〕ノナン（式中R3はＨで
ある）は前記文献中に記載されている。すなわち化合物
Ｅは水中でR3NH2例えばメチルアミンで処理することに
より相当するアミドＦに変換され続いて水素化ナトリウ
ムとベンジルクロライドを用いて実施されうるベンジル
化によりＧが得られうる。ジアミンＨへの還元は水素化
アルミニウムリチウムを用いて達成されうる。例えば水
素および炭素上の20％パラジウム触媒を用いる続く脱ベ
ンジル化によりジアミンＪが得られる。
本発明はまた構造式 を有する化合物を構造式 を有するアミジンと反応させることからなる式 （式中Ｘ、Ｙ、R1−R6およびｎ″は式Ｉに定義されたと
おりである）を有する本発明化合物の製法にも関する。
さらに、本発明はまた構造式 を有する化合物を調製するに当り、 ａ）構造式 を有する化合物を式 （これら式中Ｘ、Ｙ、Ｒ、R2、R5およびR6は式Ｉに定義
されたとおりであり、ｎ″は１または２でありそしてHa
lは任意の好都合なハロゲン好ましくは塩素である）を
有するジハロケトンと反応させてハロメチルチアゾール を生成させ、 ｂ）化合物Ｘのハロゲン原子を式R3R4N−を有するアミ
ノ基とまたはアジドイオンと置換し、 ｃ）アジド基を還元して化合物Ic（式中R3およびR4は水
素である）を生成させ、そして ｄ）場合により第一アミノ官能基をアルキル化して化合
物Ic（式中R3および／またはR4は１〜３個の炭素原子を
有するアルキルである）を生成させる、 ことからなる方法にも関する。
本発明の最終工程は構造式 を有する化合物を構造式XII を有するチオアミドと反応させることからなる構造式 （式中Ｘ、Ｙ、R1〜R6およびｎ″は式Ｉに定義されたと
おりである）を有する化合物の製造である。
Ｚが である構造式Ｉを有する本発明化合物は相当して置換さ
れたメチルケトン から調製されうる。ここで上式中Ｘ、Ｙ、R1〜R6および
ｎ″は前記定義のとおりである。すなわち化合物XIIIは
第三ブトキシ−ビス−ジメチルアミノメタンで処理して
構造式XIV を有する化合物を生成しうる。
この反応はジメチルホルムアミドのような非反応性溶媒
中で２種類の反応体を高められた温度で混合することに
より実施されうる。
次に化合物XIVを構造式 （式中R1〜R6およびｎ″は式Ｉに定義されたとおりであ
る）を有する任意の種々の置換アミジンと反応させて相
当して置換されたピリミジンを生成させうる。この反応
はカリウム第三ブトキサイドのような塩基の存在下に第
三ブタノールのような不活性溶媒中の２種類の反応体を
高められた温度で混合することにより実施されうる。例
えば個々の収量を最大となすためのこれら反応における
変動は当業者の技術範囲内である。
Ｚが である構造式Ｉを有する本発明化合物はまた相当して置
換されたメチルケトンXIIIからも調製されうる。すなわ
ち化合物XIIIをはじめに臭素化してα−ブロモケトンXV
Iとなす。
この反応は酢酸のような非反応性溶媒中で化合物XIIIを
臭素酸カリウムおよび臭化水素酸で処理することにより
実施されうる。次に化合物XVIを構造式 （式中R1〜R6およびｎ″は前記定義のとおりである）を
有する任意の種々のチオアミドと反応させて相当して置
換された２−（置換）−チアゾール−４−イル化合物と
なしうる。この反応はエタノールまたはジメチルホルム
アミドのような非反応性溶媒中通常は室温で化合物XVI
およびXVIIを混合することにより実施されうる。例えば
個々の収量を最大となすためのこれら反応における変動
は当業者の技術範囲内である。
Ｚが である構造式Ｉを有する本発明化合物は相当して置換さ
れたチオアミド から初めにこのXVIIIをジハロケトン と反応させてハロメチルチアゾール を生成させることにより調製されうる。
好ましい操作においては、1,3−ジクロロアセトンをN,N
−ジメチルホルムアミドのような非反応性溶媒中でXVII
Iと混合しそして約100℃におよそ４時間加熱する。生成
物XIX（式中Halは塩素である）は標準操作により単離お
よび精製されうる。次にこの化合物をN,N−ジメチルホ
ルムアミドのような好都合な非反応性溶媒中約100℃に
約４時間加熱することによりアジドイオン好ましくはナ
トリウムアジドで処理する。かくして生成されたアジド
化合物 を次に還元して相当する第一アミンIc（式中R3、R4、R5
およびR6は水素である）を生成させうる。好ましい操作
においては、アジドを酢酸中に溶解させそして炭素上の
10％パラジウム触媒を用い大気圧下に水素ガスで処理す
る。相当する第二および第三アミンはXIXを適当なアミ
ンと反応させることにより生成されうる。式Ｉにおいて
ＺがVIa、VIbまたはVIcである場合は、R2がシクロアル
キルである化合物は米国特許第4,359,578号に概説され
た方法によるかまたはヨーロッパ特許公告第00078362号
記載の方法により調製されうる。
である式Iaの化合物は式 （式中R1、R8、R9およびＹは前記定義のとおりである）
を有するメチルケトンを用いて出発し式IbおよびIdの化
合物について前記された方法により調製されうる。
本発明化合物はハイフエツツ（Heifetz）氏他のアンチ
ミクロ・エージエンツ・アンド・ケモス（Antimicr.Age
nts ＆ Chemoth.）第６巻第124頁（1974年）に記載され
た微量滴定希釈法により試験した場合に抗菌活性を示
す。
前記引用した方法を用いることにより、本発明の代表的
化合物および表中で＊＊として示される従来法化合物７
−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−エチル−６
−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチ
リジン−３−カルボン酸についての下記最小抑制濃度値
（以下MICと略記する）が得られた（μg/ml）。
本発明化合物は医薬上受容しうる酸付加塩および／また
は塩基塩のいずれも形成しうる。塩基塩はアルカリおよ
びアルカリ土類金属または有機アミンのような金属また
はアミンを用いて形成される。陽イオンとして使用され
る金属の例はナトリウム、カリウム、マグネシウム、カ
ルシウム等である。例えば銀、亜鉛、コバルトおよびセ
リウムのような重金属塩も包含される。かかる重金属塩
は直接または水に分散しうる親水性担体のような生理学
的に受容しうる担体と組み合せて火傷被害者の冒された
表面に適用された場合に特に火傷の治療に有効である。
適当なアミンの例はN,N′−ジベンジルエチレンジアミ
ン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、
エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよびプロカ
インである。
医薬上受容しうる酸付加塩は有機および無機酸を用いて
形成される。
塩形成に適当な酸の例は塩酸、硫酸、燐酸、酢酸、クエ
ン酸、酸、マロン酸、サリチル酸、りんご酸、グルコ
ン酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン
酸、メタンスルホン酸等である。塩は遊離塩基形態物を
モノまたはジ等の塩を形成させるに充分な量の所望の酸
と常法により接触させることにより調製される。遊離塩
基形態物は塩形態物を塩基で処理することにより再生さ
れうる。例えば、塩基の希水溶液が用いられうる。水酸
化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニアおよび重炭酸
ナトリウムの希水溶液がこの目的に適当である。遊離塩
基形態物は極性溶媒中における溶解度のようなある種の
物理的性質においてそれらのそれぞれの塩形態物とは幾
分相異するが、しかし他方塩は本発明の目的にとつてそ
れらのそれぞれの遊離塩基形態物と等価である。R1が水
素である場合に過剰の塩基を使用すると相当する塩基性
塩が得られる。
本発明の化合物は溶媒和されてない形態のみならず水和
された形態を含む溶媒和された形態でも存在しうる。一
般に、水和された形態等を含む溶媒和された形態は本発
明の目的にとつて溶媒和されてない形態と等価である。
本発明により意図されるアルキル基には別に３個より多
いと記載されている場合以外は１〜約３個の炭素原子を
有する直鎖および分枝状炭素鎖のいずれも包含される。
かかる基の代表的なものはメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル等である。
本発明により意図されるシクロアルキル基にはシクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘ
キシルのような３〜６個の炭素原子を有するものが包含
される。
本発明により意図されるアルコキシ基には別に断わりな
ければ１〜約６個の炭素原子を有する直鎖および分枝状
炭素鎖のいずれも包含される。かかる基の代表的なもの
はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、
第三ブトキシ、ヘキソキシ等である。
ハロアルキルなる用語は２〜４個の炭素原子を有するハ
ロゲン置換された直鎖および分枝状炭素鎖を包含するこ
とが意図される。当業者はハロゲン置換基が鎖のα−炭
素原子上に存在しえないことは認識しよう。かかる基の
代表例をあげればβ−フルオロエチル、β−クロロエチ
ル、β，β−ジクロロエチル、β−クロロプロピル、β
−クロロ−２−プロピル、γ−ヨードブチル等である。
ハロゲンなる用語は別に記載がなければ弗素、塩素、臭
素および沃素を包含することが意図される。
本発明のある種の化合物は光学活性形態で存在しうる。
純粋なＤ異性体、純粋なＬ異性体、ならびにラセミ混合
物を含むそれらの混合物が本発明により意図される。さ
らに不斉炭素原子がアルキル基のような置換基中に存在
しうる。かかる異性体すべてならびにそれらの混合物が
本発明に包含されることが意図される。
本発明化合物は多種類の経口、非経口および局所用投薬
形態にて調製および投与されうる。下記の投薬形態物に
は活性成分として式Ｉの化合物または式Ｉの化合物の相
当する医薬上受容しうる塩が包含されうることは当業者
に明らかであろう。
本発明に記載された化合物から医薬組成物を調製するに
は、不活性な医薬上受容しうる担体は固形または液状で
あることができる。固形製剤には粉剤、錠剤、分散しう
る顆粒、カプセル、カシエー、坐薬および軟膏が包含さ
れる。固形担体は希釈剤、香味剤、可溶化剤、潤滑剤、
懸濁剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用しうる１
種類またはそれ以上の物質でありうる。これはカプセル
化物質であることもできる。粉剤においては、担体は微
細に分割された固形物で、このものが微細に分割された
活性化合物と混合される。錠剤においては活性化合物は
必要な結合性質を有する担体と適当な割合で混合されそ
して所望の形状および寸法に成形される。粉剤および錠
剤は活性成分５または10〜約70％を含有するのが好まし
い。適当な固形担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸
マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキスト
リン、殿粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワ
ツクス、カカオ脂等である。「製剤」なる用語は活性成
分（他の担体を伴つてまたは伴わずして）が担体により
包囲され、従つて担体が活性成分と共にあるカプセルを
提供する担体としてのカプセル化物質を伴う活性化合物
の製剤を包含することが意図される。同様に、カシエー
も包含される。錠剤、粉剤、シカエーおよびカプセルは
経口投与に適した固形投薬形態物として使用されうる。
液状形態剤には溶液、懸濁液および乳濁液が包含され
る。例をあげれば非経口注射用の水または水−プロピレ
ングリコール溶液があげられうる。かかる溶液は生物学
的系統に受容されうるように調製される（等張性、pH
等）。液体製剤はまたポリエチレングリコール水溶液中
における溶液においても製剤化されうる。経口使用に適
当な水溶液は活性成分を水中に溶解させそして所望に応
じ適当な着色剤、フレーバー、安定剤および濃厚化剤を
添加することにより調製されうる。経口使用に適当な水
性懸濁液は微細に分割された活性成分を粘稠な物質、す
なわち天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび他の周知
の懸濁剤と共に水中に分散させることにより調製されう
る。
軟膏製剤は生理学的に受容しうる担体と共に式Ｉの化合
物の重金属塩を含有する。担体は望ましくは慣用の水分
散しうる親水性のまたは水中油型担体特に慣用の半固形
またはクリーム様の水分散しうるかまたは水溶性の水中
油型乳剤であり、これは最小限の不快さしか伴わずに冒
された火傷表面または感染表面に適用されうる。適当な
組成物は微細に分割された化合物を親水性担体または基
剤または軟膏に混入またはそれらと均質に混合すること
により調製されうる。
医薬製剤は単位投薬形態であるのが好ましい。かかる形
態においては、製剤を適当量の活性成分を含有する単位
量に小分けされる。単位投薬形態物は分離した量の製剤
例えば小包みにされた錠剤、カプセル、バイアルまたは
アンプル中における粉末、および管またはジヤー中にお
ける軟膏を含有する包装された製剤であることができ
る。単位投薬形態物はまたカプセル、カシエー、錠剤、
ゲルまたはクリームそれ自身であるかまたは任意のこれ
ら包装された形態物の適当な数でありうる。
製剤の単位薬量中における活性化合物量は個個の適用お
よび活性成分の効力に応じ1mg〜100mgの間を変動しうる
かまたはその間に調整されうる。
細菌感染治療用薬剤として治療上使用するには本発明の
医薬方法において使用される化合物は一日当り約3mg〜
約40mg/kgの初期量で投与される。約6mg〜約14mg/kgの
一日量範囲が好ましい。しかしながら薬用量は患者の要
求、処置される状態の重さおよび用いられる化合物に応
じ変動されうる。個々の状況にとつて適正な薬用量の判
定は専門家の技術範囲内である。一般に、治療はその化
合物の至適量より少ない比較的少量を用いて開始され
る。然るのち薬用量をその状況の下での至適効果が達成
されるまで少しずつ増量する。便宜上、所望ならば総一
日量を分割しそして一日の間に分けて投与することもで
きる。
本発明化合物の好ましい製法を下記実施例により説明す
るが本発明はそれらに限定されるものではない。
実施例１ ７−〔３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル〕−１
−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 1.00g（3.53ミリモル）の１−シクロプロピル−6,7,8−
トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸、10mlのアセトニトリル、0.54g（3.5ミ
リモル）の1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデク−７
−エンおよび0.37g（3.7ミリモル）のピロリジンメタン
アミンからなる混合物を１時間還流しついで一夜、室温
で攪拌した。ついでこの反応混合物を過し、その沈殿
を乾燥するまでエチルエーテルで洗浄して1.21g（94.5
％）の表題化合物を得た。融点232〜235℃。
実施例２ １−シクロプロピル−７−〔３−〔（エチルアミノ）メ
チル〕−１−ピロリジニル〕−6,8−ジフルオロ−1,4−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 1.00g（3.53ミリモル）の１−シクロプロピル−6,7,8−
トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸、10mlのアセトニトリル、0.54g（3.5ミ
リモル）の1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデク−７
−エンおよび0.48g（3.7ミリモル）のＮ−エチル−３−
ピロリジンメタンアミンからなる混合物を１時間還流
し、ついで室温で一夜、攪拌する。ついでこの反応混合
物を過し、沈澱を乾燥するまでエチルエーテルで洗浄
して1.22g（88.4％）の表題化合物を得る。融点256〜25
8℃。
実施例３ ７−〔３−アミノ−１−ピロリジニル〕−１−シクロプ
ロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸 ７−〔３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ピロリ
ジニル〕−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 1.5lのアセトニトリル中における49.5g（0.175モル）の
１−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−6,
7,8−トリフルオロ−３−キノリンカルボン酸、37.3g
（0.2モル）の1,1−ジメチルエチル（３−ピロリジニ
ル）カルバメート、40.4g（0.4モル）のトリエチルアミ
ンの懸濁液を３時間還流した。沈澱を過により除去
し、アセトニトリルついでエチルエーテルで洗浄しそし
て真空乾燥させて75.0gの表題化合物を得た。融点239〜
240℃。
７−〔３−アミノ−１−ピロリジニル〕−１−シクロプ
ロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸 25mlのトリフルオロ酢酸中における1.4g（3.1ミリモ
ル）の７−〔３−第３級ブトキシカルボニルアミノ−１
−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−6,8−ジフル
オロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸の溶液をガス発生が止むまで室温において攪拌し
た。溶媒を真空中で除去し、残留物を1N水酸化ナトリウ
ム中に溶解した。この溶液を水で100mlに希釈しついで6
N塩酸でpH5.5の酸性にした。沈澱を過により除去し、
水、エタノールおよびエチルエーテルで洗浄した。残留
物を真空中で乾燥させて1.05g（97％）の表題化合物を
得た。融点290〜292℃。
７−〔３−アミノ−１−ピロリジニル〕−１−シクロプ
ロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸塩酸塩 72.4g（0.16モル）の７−〔３−第３級ブトキシカルボ
ニルアミノ−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル
−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸、375mlの6M塩酸および750mlの氷酢
酸からなる懸濁液を４時間60℃で加熱しついで生成する
溶液を18時間室温で攪拌した。この反応を清澄させるた
めに繊維ガラスパツドに通して過しついでその液を
真空中で蒸発させた。残留物を600mlのエタノール：エ
ーテル（1:1）で磨砕し、固体を過により除去し、エ
タノール：エーテル（1:1）、エーテルで洗浄しついで
真空乾燥させて63.8g（98％）の表題化合物を得た。融
点313〜315℃。
実施例４ １−シクロプロピル−７−〔３−〔（メチルアミノ）メ
チル〕−１−ピロリジニル〕−6,8−ジフルオロ−1,4−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 10mlのアセトニトリルおよび0.43g（2.8ミリモル）の1,
8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデク−７−エン中にお
ける0.80g（2.8ミリモル）の１−シクロプロピル−6,7,
8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸に0.35g（3.1ミリモル）のＮ−メチル
−３−ピロリジンメタンアミンを加えた。この混合物を
１時間還流しついで一夜、攪拌した。固体を過し、ア
セトニトリル：エーテル（1:6）で洗浄して0.81gの表題
化合物を得た。融点265〜267℃。
実施例５ １−シクロプロピル−７−〔３−（エチルアミノ）−１
−ピロリジニル〕−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 10mlのアセトニトリルおよび0.43g（2.8ミリモル）の1,
8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデク−７−エン中にお
ける0.80g（2.8ミリモル）の１−シクロプロピル−6,7,
8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸に0.35g（3.1ミリモル）のＮ−エチル
−３−アミノピロリジンを加えた。この混合物を１時間
還流しそして一夜、攪拌した。固体を過しついでエー
テル：アセトニトリル（6:1）で洗浄して0.81gの表題化
合物を得た。融点236〜238℃。
実施例６ １−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ
−７−〔３−〔〔（１−メチルエチル）アミノ〕メチ
ル〕−１−ピロリジニル〕−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸 1.1g（3.9ミリモル）の１−シクロプロピル−6,7,8−ト
リフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸、1.4g（10ミリモル）のＮ−（２−プロピ
ル）−３−ピロリジンメタンアミンおよび50mlのアセト
ニトリルからなる懸濁液を２時間還流した。沈澱を過
により除去し、アセトニトリル、エーテルで洗浄しつい
で真空乾燥させて1.4gの表題化合物を得た。融点218〜2
21℃。
以下に出発物質の製法を記載する。
実施例Ａ エチル７−アセチル−１−エチル−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレー
ト 2.5lのクロロホルム中における26.4g（0.17モル）の３
−アセチル−４−フルオロアニリンおよび34.6ml（0.35
モル）の1,3−プロパンジチオールの溶液を５℃に冷却
した。これを攪拌し、その溶液中に５〜10℃で15分間塩
化水素ガスを泡立たせそして一夜、攪拌しながらその反
応を室温に加温した。60℃で真空中において溶媒を除去
し、固体残留物を２回で800mlのトルエン中に入れつい
で60℃で真空蒸留した。その固体物質を1.5lのクロロホ
ルムに溶解し、200mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で
２回、200mlの水で２回洗浄しついで硫酸マグネシウム
で乾燥させた。真空中で溶媒を除去して、４−フルオロ
−３−（２−メチル−1,3−ジチアン−２−イル）ベン
ゼンアミンを含有している茶色油状物を得た。この油状
物を1.2lのトルエンに溶解し、これに34.4ml（0.17モ
ル）のジエチルエトキシメチレンマロネートを加えた。
トルエンを、最高温度が120〜125℃に達するまで２時間
かかつて蒸留して除去した。ジエチル〔〔〔４−フルオ
ロ−３−（２−メチル−1,3−ジチアン−２−イル）フ
エニル〕アミノ〕メチレン〕プロパンジオエートを含有
しているこの生成する茶色油状物を250℃に予熱された5
00mlのダウサームＡ中に直接注いだ。この混合物の温度
は250℃に上昇し、15分間加熱した。冷却後混合物を徐
々に2lのペンタン中に注ぎついで一夜、激しく攪拌し
た。固体を集め、ペンタンで十分に洗浄しついで乾燥さ
せて40gの淡茶色固体であるエチル６−フルオロ−1,4−
ジヒドロ−７−（２−メチル1,3−ジチアン−２−イ
ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレートを得
た。さらに精製しないで、この物質を一夜、85℃におい
て2.7lのN,N−ジメチルホルムアミド中における75.3g
（0.55モル）の炭酸カリウムおよび43.6ml（0.55モル）
の沃化エチルで処理した。溶媒を65℃で真空中において
除去し、残留物を2lのクロロホルムに溶解し、十分に水
洗しついで硫酸マグネシウムで乾燥させた。真空中で溶
媒を除去して48.2gの淡茶色固体であるエチル１−エチ
ル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−（２−メチル
−1,3−ジチアン−２−イル）−４−オキソ−３−キノ
リンカルボキシレートを得た。さらに精製せずに、この
物質を１の80％アセトニトリル／水に溶解し、これを
窒素下で室温において30分かかつて2lの80％アセトニト
リル／水中における28.9g（0.13モル）の酸化第二水銀
および72.9g（0.27モル）の塩化第一水銀の十分に攪拌
した懸濁液に加えた。この反応を窒素下で６時間加温し
て還流させついで室温に冷却しそしてセライトのパツド
を通して過した。フイルターパツドを3lの1:1ジクロ
ロメタン：ヘキサンで洗浄した。液の有機相を分離
し、500mlの5M酢酸アンモニウム溶液で２回、500mlの水
で２回洗浄しついで硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶
媒を真空中で除去し、固体残留物を1.5lのジエチルエー
テル中で一夜、攪拌した。固体を集め、ジエチルエーテ
ルで十分に洗浄しついで乾燥させて23.4gの表題化合
物、エチル７−アセチル−１−エチル−６−フルオロ−
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシ
レートを得た。融点106〜108℃。
実施例Ｂ エチル７−ブロモアセチル−１−エチル−６−フルオロ
−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸 50mlの酢酸中における2.45g（8.0ミリモル）のエチル７
−アセチル−１−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレートの溶液
を0.46gの臭化カリウムで処理しついでこれに3.8mlの48
％臭化水素酸を30分かかつて滴加した。この混合物を室
温で24時間攪拌しついで200mlの氷水中に注いだ。沈澱
を過し、水洗しついで乾燥させて2.87gのエチル７−
ブロモアセチル−１−エチル−６−フルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレートを
得た。
実施例Ｃ ７−（２′−ジメチルアミノエテニル）カルボニル−１
−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸エチルエステル 50mlのジメチルホルムアミド中における2.0g（6.5ミリ
モル）のエチル７−アセチル−１−エチル−６−フルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
キシレートに1.71ml（1.25当量）のビス−第３級ブトキ
シジメチルアミノメタンを加えた。この混合物を18時間
70℃で加熱した。ついでこの混合物を濃縮し、残留物を
エーテルで処理しついで過して1.95gの７−（２′−
ジメチルアミノエテニル）カルボニル−１−エチル−６
−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸エチルエステルを得た。融点176〜179℃。
実施例Ｄ エチル７−（２′−ジメチルアミノエテニル）カルボニ
ル−１−エチル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボキシレート 65mlのジメチルホルムアミド中における5.00g（15.5ミ
リモル）のエチル７−アセチル−１−エチル−6,8−ジ
フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボキシレートに4.27ml（1.3当量）のビス第３級ブ
トキシジメチルアミノメタンを加えた。この混合物を一
夜、55℃に保持した。この混合物を濃縮し、固体をエチ
ルエーテル中に懸濁した。これを過して4.88gのエチ
ル７−（２′−ジメチルアミノエテニル）カルボニル−
１−エチル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボキシレートを得た。融点175
〜177℃。
実施例Ｅ ７−シアノ−1,4−ジヒドロ−１−エチル−６−フルオ
ロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル ８℃における40mlの1N HCl中の2.78g（10ミリモル）の
７−アミノ−1,4−ジヒドロ−１−エチル−６−フルオ
ロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステルの懸濁液
に、温度を８℃に保持しながら0.72g（10.5ミリモル）
の亜硝酸ナトリウムおよび5mlの水からなる溶液を滴加
した。この橙色溶液を0.5時間５〜８℃で攪拌した。45
〜50℃で1.07g（12ミリモル）のシアン化第一銅、2.28g
（35ミリモル）のシアン化カリウムおよび25mlの水から
なる溶液に10分かかつてジアゾニウム溶液を加えた。泡
立つている混合物を1.25時間50〜60℃で攪拌しながら加
熱しついで10mlの29％水酸化アンモニウムで処理しそし
て20分間50℃で攪拌した。この溶液を氷で冷却しそして
固体を過により集めた。この固体をアセトニトリルか
ら再結晶させて0.28gの表題化合物を得た。融点205〜20
7℃。アセトニトリル液を蒸発乾固させ、残留物をエ
ーテルで磨砕してさらに別の0.63gの生成物を得た。
実施例Ｆ １−エチル−６−フルオロ−７−チオカルバモイル−1,
4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エ
チルエステル 25mlのピリジンおよび1mlのトリエチルアミン中におけ
る1.50g（5.2ミリモル）の７−シアノ−１−エチル−６
−フルオロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチ
ルエステルの溶液に５時間硫化水素を通した。密閉フラ
スコ中で一夜、攪拌した後に沈澱した固体を過し、ピ
リジンおよびエーテルで洗浄しついで乾燥させて1.28g
の、黄色がかつた固体である表題化合物を得た。融点19
8〜199℃（分解）。
元素分析値（C15H15N2O3FSとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） 計算値: 55.88 4.69 8.69 9.95 実測値: 55.77 4.78 8.43 10.15 実施例Ｇ ７−アセチル−１−エチル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 2,6−ジフルオロアセトフエノン 300mlのジエチルエステル中における64.19g（455ミリモ
ル）の2,6−ジフルオロベンゾニトリルに−78℃で１時
間たつて650mlの1.6Mメチルリチウム（2.0当量）を加え
た。この混合物を2.5時間−78℃で攪拌しついで250mlの
6N塩酸で処理した。この反応を５℃にしついで一夜放置
して室温にさせしめた。各層を分離しついで水層をジク
ロロメタンで洗浄した。エーテル層およびジクロロメタ
ン層を一緒にし、それを乾燥させついで濃縮して油状物
を得、それをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフイ
ーにより精製して61gの2,6−ジフルオロアセトフエノン
を淡黄色液体として得た。IR（液体フイルム）1709、16
22cm-1。
2,6−ジフルオロ−３−ニトロアセトフエノン ０℃における100mlの濃硫酸に温度を０〜10℃に保持し
ながら17.0g（109ミリモル）の2,6−ジフルオロアセト
フエノンを20分かかつて徐々に加えた。この溶液に−５
℃で、添加前にあらかじめ０℃において混合された20ml
の濃硫酸および6.5mlの70％硝酸の混合物を加えた。こ
の反応温度を５℃に保持するのに十分な割合でニトロ化
剤を加えた。ついでこの反応を20分間攪拌し、氷上に注
いだ。この混合物を２回ジクロロメタンで抽出した。ジ
クロロメタンを乾燥させついで濃縮して油状物を得、こ
れをカラムクロマトグラフイーにより精製して14.8gの
2,6−ジフルオロ−３−ニトロアセトフエノンを淡黄色
油状物として得た。IR（液体フイルム）:1715、1620、1
590、1540、1350cm-1。
ジエチル３−アセチル−2,4−ジフルオロアニリノメチ
レンマロネート 18.1g（90.0ミリモル）の2,6−ジフルオロ−３−ニトロ
アセトフエノンにメタノール、ラネーニッケルおよび水
素ガスを加えた。この混合物が理論量の水素を吸収した
らそれを過剰のジエチルメチレンマロネート中に過し
た。メタノールを除去し、混合物をトルエンで処理しつ
いで蒸留して半分の容量にした。ついでこの混合物を真
空下で濃縮し、残留物をエーテル：ペンタンで攪拌して
24.4gの３−アセチル−2,4−ジフルオロアニリノメチレ
ンマロネートを得た。融点82〜84℃。
エチル７−アセチル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート 380mlの還流ダウサームＡに14.4g（42.2ミリモル）の３
−アセチル−2,4−ジフルオロアニリノメチレンマロネ
ートを３つに分けて加えた。この反応を30分間攪拌し
た。冷却後それを500mlのペンタンで処理した。固体を
過しついでエーテル：ペンタンで洗浄して7.9gのエチ
ル７−アセチル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボキシレートを得た。融点
267〜270℃。
900mlのジメチルホルムアミド中における22.3g（76.6ミ
リモル）のエチル７−アセチル−6,8−ジフルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレー
トに25.6g（2.5当量）の炭酸カリウムおよび22ml（3.6
当量）の沃化エチルを加えた。この混合物を一夜、45℃
で攪拌した。この混合物を濃縮した。残留物を水に溶解
し、ジクロロメタン中に抽出した。ジクロロメタンを濃
縮し、残留油状物をシリカゲル上のカラムクロマトグラ
フイーにより精製して10.5gのエチル７−アセチル−１
−エチル−6,8−ジクロロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボキシレートを得た。融点129〜130
℃。
400mg（1.23ミリモル）のこの物質に5mlの6N塩酸を加
え、その懸濁液を一夜、85℃で攪拌した。これを過し
て310mgの７−アセチル−１−エチル−6,8−ジフルオロ
−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸を得た。融点250〜251℃。
実施例Ｈ １−エテニル−6,7,8−トリフルオロ−1,8−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 同様の方法で6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステルをジ
ブロモエタンで処理する場合には１−エテニル−6,7,8
−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸エステルが得られる。融点134〜135
℃。その後これを塩酸で加水分解したところ１−エテニ
ル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸が得られた。融点186〜187
℃。
実施例Ｉ ７−（ブロモアセチル）−１−エチル−6,8−ジフルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸 30mlの酢酸中における1.12g（3.80ミリモル）の７−ア
セチル−１−エチル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸に0.18gの臭酸
カリウムおよび1.48mlの48％臭化水素酸を加えた。この
混合物を24時間50℃で攪拌した。この混合物を半分の容
量に濃縮し、これに20mlの水を加えた。固体を過して
1.3gの７−ブロモアセチル−１−エチル−6,8−ジフル
オロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸を得た。融点213〜215℃。
同様の方法で７−（ブロモアセチル）−6,8−ジフルオ
ロ−１−（２−フルオロエチル）−1,4−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸、融点173〜175℃お
よび10−（ブロモアセチル）−９−フルオロ−2,3−ジ
ヒドロ−３−メチル−７−オキソ−7H−ピリド〔1,2,3
−de〕−1,4−ベンゾキサジン−６−カルボン酸、融点2
24〜225℃が製造された。
実施例Ｊ ７−アセチル−6,8−ジフルオロ−１−（２−フルオロ
メチル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸 室温において250mlのジメチルホルムアミド中における
1.62g（34.0ミリモル）の水素化ナトリウム（油中の50
％分散液、ペンタン洗浄された）に100mlのジメチルホ
ルムアミド中に溶解した10.0g（34ミリモル）のエチル
７−アセチル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボキシレートを加えた。この
混合物を２時間攪拌し、これに13.0g（2.4当量）の１−
ブロモ−２−フルオロエタンを加えた。この混合物を50
℃で一夜、攪拌した。それを濃縮し、ついで水とジクロ
ロエタンとの間に分配した。ついでジクロロエタンを濃
縮し、残留物をカラムクロマトグラフイーにより精製し
て3.75gのエチル７−アセチル−6,8−ジフルオロ−１−
（２−フルオロエチル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボキシレートを得た。融点155〜156
℃。この物質を共溶媒として２−プロパノールを用いて
2N塩酸で加水分解して2.95gの７−アセチル−6,8−ジフ
ルオロ−１−（２−フルオロエチル）−1,4−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を得た。融点21
5〜216℃。
実施例Ｋ 6,7,8−トリフルオロ−１−（２−フルオロメチル）−
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 同じ方法で、6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステルは6,
7,8−トリフルオロ−１−（２−フルオロメチル）−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸に変
換された。融点207〜211℃。
実施例Ｌ 10−アセチル−９−フルオロ−2,3−ジヒドロ−３−メ
チル−７−オキソ−7H−ピリド〔1,2,3−de〕−1,4−ベ
ンゾキサジン−６−カルボン酸 １−〔６−フルオロ−２−〔２−（２−メチル−1,3−
ジオキソラン−２−イル）プロポキシ〕−３−ニトロフ
エニル〕エタノン −78℃で300mlのテトラヒドロフラン中における35.45g
（0.230モル）の２−ヒドロキシメチル−２−メチル−
1,3−ジオキソラン0.78H2Oに100mlの2.3Mn−ブチルリチ
ウムを加えた。この溶液を−40℃に加温し、これに０℃
において200mlのテトラヒドロフラン中における46.35g
（0.230モル）の2,6−ジフルオロ−３−ニトロアセトフ
エノンを加えた。ついでこの反応を30分間攪拌し、それ
を1000mlの、酢酸エチル：飽和塩化アンモニウム溶液
（1:1）中に注いだ。この溶液をセライトを通して過
した。各層を分離し、その水性層を３×500mlの酢酸エ
チルで抽出した。有機抽出物を一緒にし、これを塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させついで溶媒を減
圧で除去した。生成物をヘキサン：エーテル（4:1）を
使用してシリカ上でクロマトグラフイーにかけて41.2g
の１−〔６−フルオロ−〔２−（２−メチル−1,3−ジ
オキソラン−２−イル）−プロポキシ〕−３−ニトロフ
エニル〕エタノンを得た。
１−（２−アセチル−３−エタノン−１−（２−アセチ
ル−３−フルオロ−６−ニトロフエノキシ）−２−プロ
パノン 2.2g（7.35ミリモル）の１−〔６−フルオロ−２−〔２
−（２−メチル−1,3−ジオキソラン−２−イル）プロ
ポキシ〕−３−ニトロフエニル〕エタノンおよび360ml
の、水：塩酸：酢酸（100:10:250）を一夜、攪拌した。
溶媒を減圧で除去し、残留物をジクロロメタン中に入れ
ついでそれを繰り返し水洗した。有機層を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させついで溶媒を減圧で除去した。残留物
をペンタン：Et2O（3:1）中で磨砕して1.78gの１−（２
−アセチル−３−フルオロ−６−ニトロフエノキシ）−
２−プロパノンを得た。融点64〜65℃。
１−（７−フルオロ−2,3−ジヒドロ−３−メチル−2H
−1,4−ベンゾキサジン−８−イル）エタノン 4.98g（19.5ミリモル）の１−（２−アセチル−３−フ
ルオロ−６−ニトロフエノキシ）−２−プロパノン、10
0mlの95％エタノールおよび1gのラネーニツケルからな
る混合物を18時間室温で4.5×105Paにおいて水素雰囲気
中で振盪した。この反応を過し、溶媒を減圧で除去し
た。残留物をヘキサン：エーテル（1:1）を用いてシリ
カ上でクロマトグラフイーにかけて2.76gの１−（７−
フルオロ−3,4−ジヒドロ−３−メチル−2H−1,4−ベン
ゾキサジン−８−イル）エタノンを得た。
４−〔（８−アセチル−７−フルオロ−2,3−ジヒドロ
−２−メチル−4H−1,4−ベンゾキサジン−４−イル）
メチレン〕−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−
ジオン 3.66g（17.49ミリモル）の１−（７−フルオロ−3,4−
ジヒドロ−３−メチル−2H−1,4−ベンゾキサジン−８
−イル）エタノン、100mlのメタノールおよび3.91g（2
1.0ミリモル）の４−（メトキシメチレン）−2,2−ジメ
チル−1,3−ジオキソラン−4,6−ジオンからなる混合物
を一夜、室温で攪拌した。この反応を過しついで溶媒
を減圧で除去した。結晶をペンタンで磨砕して4.30gの
４−〔（８−アセチル−７−フルオロ−2,3−ジヒドロ
−３−メチル−4H−1,4−ベンゾキサジン−４−イル）
メチレン〕−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4,6
−ジオンを得た。融点184〜185℃。
10−アセチル−９−フルオロ−2,3−ジヒドロ−３−メ
チル−７−オキソ−7H−ピリド〔1,2,3−de）−1,4−ベ
ンゾキサジン−６−カルボン酸 7.22g（19.87ミリモル）の４−〔（８−アセチル−７−
フルオロ−2,3−ジヒドロ−３−メチル−2H−1,4−ベン
ゾキサジン−４−イル）−メチレン−2,2−ジメチル−
1,3−ジオキソラン−4,6−ジオンおよび72.2gのポリり
ん酸からなる混合物を２時間65℃で加熱した。この反応
混合物を冷却しついで氷上に注ぎ、結晶を過しついで
エチルエーテルで磨砕して3.45gの10−アセチル−９−
フルオロ−2,3−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−7
H−ピリド〔1,2,3−de）−1,4−ベンゾキサジン−６−
カルボン酸を得た。融点258〜259℃。
実施例Ｍ Ｎ−メチル−３−ピロリジンメタンアミンＮ−メチル−
５−オキソ−１−（フエニルメチル）−３−ピロリジン
カルボツクスアミド 100g（0.43モル）のメチル５−オキソ−１−（フエニル
メチル）−ピロリジンカルボキシレート〔J.Org.Chem.2
6、1519（1961）〕、500mlのメタノールおよび100g（3.
2モル）のメチルアミンからなる混合物を16時間圧力容
器中で100℃において加熱した。この反応混合物を冷却
し、アンモニアおよびメタノールを減圧下で除去した。
残留物をジクロロメタン中に入れついで３×100ml1N水
酸化ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、溶媒を減圧で除去して88.3gのＮ−メチ
ル−５−オキソ−１−（フエニルメチル）−３−ピロリ
ジンカルボツクスアミドを白色固体として得た。融点8
2.5〜83.0℃。
元素分析値（C13H16N2O2として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値： 67.22 6.94 12.06 実測値： 66.98 6.69 12.02 この物質は次の工程で使用された。
Ｎ−メチル−１−（フエニルメチル）−３−ピロリジン
メタンアミン 1000mlのテトラヒドロフラン中における37.40g（1.00モ
ル）の水素化アルミニウムリチウムの懸濁液に窒素下に
おいてテトラヒドロフラン中における88.3g（0.380モ
ル）のＮ−メチル−５−オキソ−１−（フエニルメチ
ル）−３−ピロリジンカルボツクスアミドの溶液を滴加
した。ついでこの反応を一夜、還流した。反応フラスコ
を氷浴中で冷却し、これに37,4mlの水、37.4mlの15％水
酸化ナトリウムおよび112.2mlの水を加えた。沈澱した
固体を過しついで熱エタノールで洗浄した。液を一
緒にし、それを濃縮しついでジクロロメタン中に溶解
し、過し、硫酸マグネシウム上で乾燥させそして溶媒
を減圧下で蒸発させて68.68gのＮ−メチル−１−（フエ
ニルメチル）−３−ピロリジンメタンアミンを油状物と
して得た。この物質はさらに精製せずに次の工程で使用
された。
Ｎ−メチル−３−ピロリジンメタンアミン 67.28g（0.32モル）のＮ−メチル−１−（フエニルメチ
ル）−３−ピロリジンメタンアミン、3gの20％Pd/Cおよ
び600mlのメタノールからなる混合物を18時間室温で約
4.5×105Paにおいて水素雰囲気中で振盪した。別の3gの
20％Pd/Cを加えて水素化を6.5時間続けた。別の3.0gの2
0％Pd/木炭を加えてさらに水素化を4.5時間続けた。触
媒を過しそしてその液を減圧下で蒸発させた。残留
物を真空下で（72〜76℃、10.5mmHg）蒸留して8.32gの
Ｎ−メチル−３−ピロリジンメタンアミンを得た。
実施例Ｎ Ｎ−エチル−３−ピロリジンメタンアミン Ｎ−エチル−５−オキソ−１−（フエニルメチル）−３
−ピロリジンカルボキシアミド 200g（0.86モル）のメチル５−オキソ−１−（フエニル
メチル）−３−ピロリジンカルボキシレート〔J.Org.Ch
em.26、1519（1961）〕、1000mlのメタノールおよび200
g（4.4モル）のエチルアミンからなる混合物を17.2時間
圧力反応器中で100℃において加熱した。この反応混合
物を冷却し、過剰のエチルアミンおよびメタノールを減
圧下で除去した。残留物をジクロロメタン中に入れつい
で３×150ml1N水酸化ナトリウムで洗浄した。有機層を
硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧で除去して
104.6gのＮ−エチル−５−オキソ−１−（フエニルメチ
ル）−３−ピロリジンカルボキシアミドを白色固体とし
て得た。融点97〜99℃。
この物質は次の工程で使用された。
Ｎ−エチル−１−（フエニルメチル）−３−ピロリジン
メタンアミン 800mlのテトラヒドロフラン中における108.68g（2.860
モル）の水素化アルミニウムリチウムの懸濁液に窒素下
で600mlのテトラヒドロフラン中における194.5g（0.790
モル）のＮ−エチル−５−オキソ−１−（フエニルメチ
ル）−３−ピロリジンカルボツクスアミドの溶液を滴加
した。ついでこの反応を４時間還流した。この反応フラ
スコを氷浴中で冷却し、これに108mlの水、108mlの15％
水酸化ナトリウムおよび324mlの水を加えた。沈澱した
固体を過しついで熱エタノールで洗浄した。液を一
緒にし、これを濃縮しついでジクロロメタン中に溶解
し、過し、硫酸マグネシウム上で乾燥させそして溶媒
を減圧下で蒸発させて151.9gのＮ−エチル−１−（フエ
ニルメチル）−３−ピロリジンメタンアミンを油状物と
して得た。
この物質はさらに精製せずに次の工程で使用された。
Ｎ−エチル−３−ピロリジンメタンアミン 151.65g（0.695モル）のＮ−エチル−１−（フエニルメ
チル）−３−ピロリジンメタンアミン、5gの20％Pd/Cお
よび1100mlのエタノールからなる混合物を21.6時間室温
で約4.5×105Paにおいて水素雰囲気中において振盪し
た。別の5gの20％Pd/Cを加えて水素化を24時間続けた。
触媒を過し、液を減圧下で蒸発させた。残留物を真
空中で（88〜91℃、11.5mmHg）蒸留して66.0gのＮ−エ
チル−３−ピロリジンメタンアミンを得た。
実施例Ｏ Ｎ−（2,2,2−トリフルオロエチル）−３−ピロリジン
メタンアミン ５−オキソ−１−（フエニルメチル）−Ｎ−（2,2,2−
トリフルオロエチル）−３−ピロリジンカルボキシアミ
ド 150mlのテトラヒドロフラン中における21.9g（0.100モ
ル）のメチル−５−オキソ−１−（フエニルメチル）−
３−ピロリジンカルボキシレートの混合物を窒素下で氷
浴中において０℃に冷却し、これに24.32g（0.150モ
ル）のカルボニルジイミダゾールを加えた。この反応を
０℃で30分間ついで室温で30分間攪拌した。これに13.5
5g（0.100モル）の2,2,2−トリフルオロエチルアミン塩
酸塩、15.22g（0.100モル）の1,8−ジアザビシクロ〔5.
4.0〕ウンデク−７−エンおよび100mlのテトラヒドロフ
ランからなる溶液を加えた。この反応を一夜、室温で攪
拌した。溶媒を減圧で除去した。残留物をジクロロメタ
ンに入れついで３×150ml飽和炭酸水素ナトリウムで洗
浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒
を減圧下で除去した。生成物を酢酸エチルを用いてシリ
カ上でカラムクロマトグラフイーにかけることにより精
製して8.50gの５−オキソ−１−（フエニルメチル）−
Ｎ−（2,2,2−トリフルオロエチル）−３−ピロリジン
カルボツクスアミドを得た。融点110〜112℃ この物質は次の工程で使用された。
１−（フエニルメチル）−Ｎ−（2,2,2−トリフルオロ
エチル）−３−ピロリジンメタンアミン 100mlのテトラヒドロフラン中における8.50g（28.3モ
ル）の５−オキソ−１−（フエニルメチル）−Ｎ−（2,
2,2−トリフルオロエチル）−３−ピロリジンメタンア
ミンの混合物を50mlのテトラヒドロフラン中における3.
22g（84.9ミリモル）の水素化アルミニウムリチウムに
滴加した。この反応を２時間還流し、ついで一夜、室温
で攪拌した。この反応を氷浴中で冷却し、これに3.2ml
の水、3.2mlの15％水酸化ナトリウムおよび9.6mlの水を
加えた。沈澱した塩を過しついで熱エタノールで洗浄
した。液を一緒にし、これを減圧下で濃縮した。残留
物をジクロロメタンに入れ、過しついで硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させた。溶媒を減圧で除去して7.15gの１
−（フエニルメチル）−Ｎ−（2,2,2−トリフルオロエ
チル）−３−ピロリジンメタンアミンを得た。
この物質はさらに精製せずに、次の工程で使用された。
Ｎ−（2,2,2−トリフルオロエチル）−３−ピロリジン
メタンアミン 7.15g（26.3ミリモル）の１−（フエニルメチル）−Ｎ
−（2,2,2−トリフルオロエチル）−３−ピロリジンメ
タンアミン、100mlのメタノールおよび0.7gの20％Pd/C
からなる混合物を24時間約4.5×105Paおよび室温におい
て水素雰囲気中で振盪した。触媒を過しついで液を
減圧下で蒸発させた。残留物を真空下で（63〜65℃、2.
8mmHg）蒸留して2.55gのＮ−（2,2,2−トリフルオロエ
チル）−３−ピロリジンメタンアミンを得た。
実施例Ｐ Ｎ−プロピル−３−ピロリジンメタンアミン５−オキソ
−１−（フエニルメチル）−Ｎ−プロピル−３−ピロリ
ジンカルボキシアミド 150mlのアセトニトリル中における10.96g（50ミリモ
ル）の５−オキソ−１−（フエニルメチル）−３−ピロ
リジンカルボン酸の溶液に9.73g（60ミリモル）の1,1′
−カルボニルジイミダゾールを加えた。この反応を１時
間60℃に加熱し、室温に冷却しついで4.13g（70ミリモ
ル）のｎ−プロピルアミンで処理した。２時間攪拌した
後に溶媒を真空中で除去し、残留物をエーテルと水との
間に分配した。有機層を水、1N塩酸で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、過しついで真空中で蒸発させ
て12.0gの５−オキソ−１−（フエニルメチル）−Ｎ−
プロピル−３−ピロリジンカルボツクスアミドを得た。
融点86〜87℃。
１−（フエニルメチル）−Ｎ−プロピル−３−ピロリジ
ンメタンアミン 150mlの乾燥テトラヒドロフラン中における8.2g（0.2モ
ル）の水素化アルミニウムリチウムの懸濁液に12.0g（4
5.6ミリモル）の固体５−オキソ−１−（フエニルメチ
ル）−Ｎ−プロピル−３−ピロリジンカルボツクスアミ
ドを滴加した。添加が終了したら、この反応混合物を室
温で18時間ついで還流で２時間攪拌した。室温に冷却後
この混合物を最後の添加を滴定しながら8mlの水、8mlの
15％水酸化ナトリウム水溶液および24mlの水で順次、少
しずつ処理して顆粒状沈澱を調製した。この固体を過
により除去し、テトラヒドロフランで洗浄しついで液
を真空中で蒸発させて9.6gの１−（フエニルメチル）−
Ｎ−プロピル−３−ピロリジンメタンアミンを重質のシ
ロツプとして得た。
この物質はさらに精製せずに次の工程のために使用され
た。
Ｎ−プロピル−３−ピロリジンメタンアミン 14.0g（60.0ミリモル）の１−（フエニルメチル）−Ｎ
−プロピル−３−ピロリジンメタンアミン、1.0gの20％
Pd/Cおよび140mlのメタノールからなる混合物を24時間
約4.5×105Paおよび室温において水素雰囲気中で振盪し
た。触媒をセライトを通して過することにより除去
し、その液を濃縮しついで真空蒸留して7.1gのＮ−プ
ロピル−３−ピロリジンメタンアミンを得た。沸点49〜
50℃/0.25mm。
実施例Ｑ Ｎ−シクロプロピル−３−ピロリジンメタンアミン ５−オキソ−１−（フエニルメチル）−Ｎ−シクロプロ
ピル−３−ピロリジンカルボキシアミド 150mlのアセトニトリル中における16.4g（75ミリモル）
の５−オキソ−１−（フエニルメチル）−３−ピロリジ
ンカルボン酸の溶液に13.8g（85ミリモル）の1,1′−カ
ルボニルジイミダゾールを加えた。この反応を１時間60
℃に加熱し、室温に冷却しついで4.85g（85ミリモル）
のシクロプロピルアミンで処理した。この反応を18時間
室温で攪拌し、溶媒を真空中で除去しそして残留物をク
ロロホルムと水との間に分配した。有機層を水、1N塩酸
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、過しつい
で真空中で蒸発させて18.3gの５−オキソ−１−（フエ
ニルメチル）−Ｎ−シクロプロピル−３−ピロリジンカ
ルボキシアミドを得た。融点94〜96℃。
１−（フエニルメチル）−Ｎ−シクロプロピル−３−ピ
ロリジンメタンアミン 150mlの乾燥テトラヒドロフラン中における8.2g（0.20
モル）の水素化アルミニウムリチウムの懸濁液に18.0g
（70.0ミリモル）の固体、５−オキソ−１−（フエニル
メチル）−Ｎ−シクロプロピル−３−ピロリジンカルボ
ツクスアミドを滴加した。添加が終了したら、この反応
混合物を室温で18時間ついで還流で２時間攪拌した。こ
れを室温に冷却した後にその混合物を8mlの水、8mlの15
％水酸化ナトリウム水溶液および24mlの水で順次、最後
の添加を滴定しながら少しずつ処理して顆粒状沈澱を調
製した。この固体を過により除去し、テトラヒドロフ
ランで洗浄しついで液を真空中で蒸発させて16.0gの
１−（フエニルメチル）−Ｎ−シクロプロピル−３−ピ
ロリジンメタンアミンを重油として得た。これはさらに
精製せずに次の工程で使用された。
Ｎ−シクロプロピル−３−ピロリジンメタンアミン 13.6g（59.0ミリモル）の１−（フエニルメチル）−Ｎ
−シクロプロピル−３−ピロリジンメタンアミン、0.5g
の20％Pd/Cおよび140mlのメタノールからなる混合物を2
4時間室温で約4.5×105Paにおいて水素雰囲気中で振盪
した。触媒をセライトを通して過することにより除去
し、液を濃縮しついで真空中で蒸留して6.3gのＮ−シ
クロプロピル−３−ピロリジンメタンアミンを得た。沸
点88〜90℃/13mm。
実施例Ｒ Ｎ−（２−プロピル）−３−ピロリジンメタンアミン ５−オキソ−１−（フエニルメチル）−Ｎ−（２−プロ
ピル）−３−ピロリジンカルボキシアミド 150mlのアセトニトリル中における16.4g（75.0ミリモ
ル）の５−オキソ−１−（フエニルメチル）−３−ピロ
リジンカルボン酸の溶液に13.8g（85.0ミリモル）の1,
1′−カルボニルジイミダゾールを加えた。この反応を
１時間60℃に加熱し、室温に冷却しついで5.0g（85ミリ
モル）のイソプロピルアミンで処理した。この反応を18
時間室温で攪拌し、溶媒を真空中で除去しついで残留物
をクロロホルムと水との間に分配した。有機層を水、1N
塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させついで真
空中で蒸発させて18.6gの５−オキソ−１−（フエニル
メチル）−Ｎ−（２−プロピル）−３−ピロリジンカル
ボツクスアミドを得た。融点122〜124℃。
１−（フエニルメチル）−Ｎ−（２−プロピル）−３−
ピロリジンメタンアミン 150mlの乾燥テトラヒドロフラン中における8.2g（0.2モ
ル）の水素化アルミニウムリチウムの懸濁液に18.3g（7
0.0ミリモル）の固体、５−オキソ−１−（フエニルメ
チル）−Ｎ−（２−プロピル）−３−ピロリジンカルボ
ツクスアミドを滴加した。添加終了後、この反応混合物
を室温で18時間攪拌しついで２時間還流した。これを室
温に冷却後その混合物を、最後の添加を滴定しながら8m
lの水、8mlの15％水酸化ナトリウム水溶液および24mlの
水で順次少しずつ処理して顆粒状沈澱を調製した。この
固体を過により除去し、テトラヒドロフランで洗浄し
ついで液を真空中で蒸発させて15.6gの１−（フエニ
ルメチル）−Ｎ−（２−プロピル）−３−ピロリジンメ
タンアミンを重質のシロツプとして得た。
この物質はさらに精製せずに次の工程のために使用され
た。
Ｎ−（２−プロピル）−３−ピロリジンメタンアミン 13.4g（58.0ミリモル）の１−フエニルメチル−Ｎ−
（２−プロピル）−３−ピロリジンメタンアミン、1.0g
の20％Pd/Cおよび130mlのメタノールからなる混合物を2
4時間約4.5×105Paおよび室温で水素雰囲気中において
振盪した。触媒をセライトを通して過することにより
除去し、液を濃縮しついで真空蒸留して6.3gのＮ−
（２−プロピル）−３−ピロリジンメタンアミンを得
た。沸点58〜60℃/3.5mm。
実施例Ｓ ２−〔（３−ピロリジニルメチル）アミノ〕エタノール Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−オキソ−１−（フ
エニルメチル）−３−ピロリジンカルボキシアミド 46.7g（1200モル）のメチル−５−オキソ−１−（フエ
ニルメチル）−３−ピロリジンカルボキシレート（J.Or
g.Chem.,26,1519（1961）〕、36.7g（1600モル）の２−
アミノエタノールおよび500mlのメタノールからなる混
合物を一夜還流した。この反応を室温に冷却しついで溶
媒を減圧で除去した。残留物をジクロロメタンに入れつ
いで３×100ml1N水酸化ナトリウムで抽出した。水性層
をpH5にし、３×150mlジクロロメタンで抽出し、ついで
pHを８にし、再び３×150mlジクロロメタンで抽出し
た。水性層を減圧で濃縮し、生成するスラリーをジクロ
ロメタン中で攪拌した。塩は去した。有機層を一緒に
し、それを硫酸マグネシウム上で乾燥させそして溶媒を
減圧で除去して47.9gのＮ−（２−ヒドロキシエチル）
−５−オキソ−１−フエニルメチル）−３−ピロリジン
カルボキシアミドを油状物として得た。これはさらに精
製せずに次の工程で使用された。
２−〔〔〔１−（（フエニルメチル）−３−ピロリジニ
ル〕メチル〕アミノ〕エタノール 200mlのテトラヒドロフラン中における46.66g（0.178モ
ル）のＮ−（２−ヒドロキシエチル）−５−オキソ−２
−（フエニルメチル）−３−ピロリジンカルボツクスア
ミドの混合物を150mlのテトラヒドロフラン中における2
0.25g（0.534モル）の水素化アルミニウムリチウムのス
ラリーに滴加した。この反応を３時間還流し、ついで氷
浴中で冷却した。その後20mlの水、20mlの15％水酸化ナ
トリウムついで60mlの水を加えて後処理を行なつた。こ
の反応を過し、沈殿をエタノールで洗浄した。液を
減圧で濃縮し、残留物をジクロロメタンに入れ、硫酸マ
グネシウム上で乾燥させついで溶媒を減圧下で除去して
32.31gの２−〔〔〔１−（フエニルメチル）−３−ピロ
リジニル〕メチル〕アミン〕エタノールを油状物として
得た。この物質はさらに精製せずに次の工程で使用され
た。
２−〔（３−ピロリジニルメチル）アミノ〕エタノール 32.32gの２−〔〔〔１−（フエニルメチル）−３−ピロ
リジニル〕−メチル〕アミノ〕エタノール、330mlのメ
タノールおよび3gの20％Pd/木炭からなる混合物を18時
間約4.5×105Paおよび室温において水素雰囲気中で振盪
した。ついで溶媒を減圧で除去した。残留物を真空下で
（沸点129〜131℃、1.5mmHg）蒸留して11.43gの２−
〔（３−ピロリジニルメチル）アミノ〕エタノールを得
た。
実施例Ｔ 1,1−ジメチルエチル〔１−（ジフエニルメチル）−３
−アゼチジニル〕カルバメート 34mlの水および100mlの第３級ブタノールの混合物中に
おける12.2g（51.2ミリモル）の１−（ジフエニルメチ
ル）−３−アゼチジンアミンの溶液を11.4g（52ミリモ
ル）のジ第３級ブチルジカルボネートで少しずつ処理し
た。添加終了後、この反応を60℃で１時間ついで室温で
18時間加熱した。この反応混合物を水で希釈しついでク
ロロホルムで抽出した。クロロホルム層を水洗し、硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、過しついで真空中で蒸発
させて14.3gの1,1−ジメチルエチル−１−（ジフエニル
メチル）−３−アゼチジニル〕カルバメートを得た。融
点148〜153℃。
実施例Ｕ 1,1−ジメチルエチル−（３−アゼチジニル）カルバメ
ート 100mlのテトラヒドロフラン中における14.2g（42.0ミリ
モル）の１−ジメチルエチル−〔１−（ジフエニルメチ
ル）−３−アゼチジニル〕カルバメートの溶液を24時間
4.5×105Paにおいて水素雰囲気中で2gの20％Pd/Cと共に
振盪した。この反応をセライトを通して過しついで溶
媒を真空中で除去した。残留物をヘキサンで数回磨砕し
て6.5gの1,1−ジメチルエチル−（３−アゼチジニル）
カルバメートを不溶性残留物として得た。
実施例Ｖ １−（ジフエニルメチル）−３−アゼチジンメタンアミ
ン 200mlの乾燥テトラヒドロフラン中における5.7g（0.15
モル）の水素化アルミニウムリチウムの懸濁液を18.6g
（75ミリモル）の固体、３−シアノ−１−（ジフエニル
メチル）アゼチジンで少しずつ処理した。添加終了後、
この反応を２時間室温で攪拌し、４時間還流しついで18
時間室温で攪拌した。最後の水添加を滴定しながら、順
次6mlの水、6mlの15％水酸化ナトリウムおよび18mlの水
を加えることによりこの反応を分解して顆粒状沈殿を得
た。無機沈殿を過により除去し、テトラヒドロフラン
で洗浄しついで真空中で蒸発させて16.9gの１−（ジフ
エニルメチル）−３−アゼチジンメタンアミンを重油と
して得た。
実施例Ｘ 1,1−ジメチルエチル−〔〔１−（ジフエニルメチル）
−３−アゼチジニル〕メチル〕カルバメート 34mlの水および100mlの第３級ブタノール中における12.
0g（47ミリモル）の１−（ジフエニルメチル）−３−ア
ゼチジンメタンアミン、2.08g（52ミリモル）の水酸化
ナトリウムの溶液に11.4g（52ミリモル）のジ第３級ブ
チルジカルボネートを滴加した。この反応を60℃で１時
間ついで室温で18時間加熱した。ついでこの反応を水で
希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗し、硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、過しついで真空中で蒸
発させて14.2gの1,1−ジメチルエチル−〔〔１−（ジフ
エニルメチル）−３−アゼチジニル〕メチル〕カルバメ
ートを得た。
実施例Ｙ 1,1−ジメチル（３−アゼチジニルメチル）カルバメー
ト 150mlのテトラヒドロフラン中における13.7g（38.9ミリ
モル）の1,1−ジメチルエチル−〔〔（１−（ジフエニ
ルメチル）−３−アゼチジニル〕メチル〕カルバメート
の溶液を24時間4.5×105Paにおいて水素雰囲気中で2gの
20％Pd/Cと共に振盪した。この反応をセライトを通して
過しついで溶媒を真空中で除去した。残留物をヘキサ
ンで数回磨砕して6.8gの1,1−ジメチル−（３−アゼチ
ジニル）カルバメートを粘稠性油状物として得た。これ
はさらに精製せずに使用された。
実施例Ｚ １−（ジフエニルメチル）−Ｎ−メチル−３−アゼチジ
ンカルボキシアミド 75mlのアセトニトリル中における7.5g（28ミリモル）の
１−（ジフエニルメチル）アゼチジン−３−カルボン酸
の溶液に6.0g（37ミリモル）の1,1′−カルボニルジイ
ミダゾールを加えた。この反応を２時間60℃で加熱し、
引き続き3.11g（30.8ミリモル）のトリエチルアミンお
よび2.08g（30.8ミリモル）のメチルアミン塩酸塩で処
理した。この反応をさらに１時間60℃で攪拌し、溶媒を
真空中で蒸発させついで残留物をクロロホルムに溶解し
た。これを水洗しついで硫酸マグネシウム上で乾燥させ
た後に、クロロホルム層を真空中で蒸発させて9.0gの１
−（ジフエニルメチル）−Ｎ−メチル−３−アゼチジン
カルボキシアミドを得た。融点103〜107℃。
実施例AA １−（ジフエニルメチル）−Ｎ−メチル−３−アゼチジ
ンメタンアミン 50mlの乾燥テトラヒドロフラン中における3.2g（85ミリ
モル）の水素化アルミニウムリチウムの懸濁液に50mlの
乾燥テトラヒドロフラン中における8.5g（28ミリモル）
の１−ジフエニルメチル−Ｎ−メチル−３−アゼチジン
カルボキシアミドの溶液を滴加した。添加終了後、この
反応を２時間還流し、室温に冷却しついで最後の水添加
を滴定しながら3.4mlの水、3.4mlの15％水酸化ナトリウ
ムおよび10.2mlの水を順次加えて分解して顆粒状沈殿を
得た。無機沈殿を過により除去し、テトラヒドロフラ
ンで洗浄しついで真空中で蒸発させた。残留物をクロロ
ホルムに溶解し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、過
しついで真空中で蒸発させて7.0gの１−（ジフエニルメ
チル）−Ｎ−メチル−３−アゼチジンメタンアミンを重
いシロツプとして得た。これはさらに精製せずに使用さ
れた。
実施例BB Ｎ−メチル−３−アゼチジンメタンアミン 100mlのメタノール中における6.7g（25ミリモル）の１
−ジフエニルメチル−Ｎ−メチル−３−アゼチジンメタ
ンアミンの溶液を18時間4.5×105Paで水素雰囲気中にお
いて2.0g20％Pd/Cと共に振盪した。この反応をセライト
を通して過しついで溶媒を真空中で除去した。残留物
をヘキサンで数回磨砕して不溶性残留物としての2.3gの
Ｎ−メチル−３−アゼチジンメタンアミンを重いシロツ
プとして得た。これはさらに精製せずに使用された。
実施例CC １−（ジフエニルメチル）−Ｎ−エチル−３−アゼチジ
ンカルボキシアミド 75mlのアセトニトリル中における7.5g（28ミリモル）の
１−（ジフエニルメチル）アゼチジン−３−カルボン酸
の溶液に6.0g（37ミリモル）の1,1′−カルボニルジイ
ミダゾールを加えた。この反応を２時間60℃で加熱し、
続いて3.1g（30.8ミリモル）のトリエチルアミンおよび
2.52g（30.8ミリモル）のエチルアミン塩酸塩で処理し
た。この反応をさらに１時間60℃で攪拌し、溶媒を真空
中で蒸発させついで残留物をクロロホルムに溶解した。
これを水洗しついで硫酸マグネシウム上で乾燥させた後
に、クロロホルム層を真空中で蒸発させて9.4gの１−
（ジフエニルメチル）−Ｎ−エチル−３−アゼチジンカ
ルボキシアミドを得た。融点91〜93℃。
実施例DD １−（ジフエニルメチル）−Ｎ−エチル−３−アゼチジ
ンメタンアミン 50mlの乾燥テトラヒドロフラン中における3.2g（85ミリ
モル）の水素化アルミニウムリチウムの懸濁液に50mlの
乾燥テトラヒドロフラン中における8.5g（28.0ミリモ
ル）の１−（ジフエニルメチル）−Ｎ−エチル−３−ア
ゼチジンカルボキシアミドの溶液を滴加した。添加終了
後、この反応を２時間還流し、室温に冷却しついで最後
の水添加を滴定しながら順次に3.4mlの水、3.4mlの15％
水酸化ナトリウム水溶液および10.2mlの水を加えて分解
して顆粒状沈殿を得た。この無機沈殿を過により除去
し、テトラヒドロフランで洗浄しついで真空中で蒸発さ
せて6.7gの１−（ジフエニルメチル）−Ｎ−エチル−３
−アゼチジンメタンアミンを重質のシロツプとして得
た。これはさらに精製せずに使用された。
実施例EE Ｎ−エチル−３−アゼチジンメタンアミン 100mlのメタノール中における6.4g（23ミリモル）の１
−（ジフエニルメチル）−Ｎ−エチル−３−アゼチジン
メタンアミンの溶液を18時間4.5×105Paで水素雰囲気中
において2.0gの20％Pd/Cと共に振盪した。この反応をセ
ライトを通して過しついで溶媒を真空中で除去した。
残留物をヘキサンで数回磨砕して不溶性残留物として1.
6gのＮ−エチル−３−アゼチジンメタンアミンを重いシ
ロツプとして得た。これはさらに精製せずに使用され
た。
実施例FF ２−メチル−2,7−ジアザスピロ〔4.4〕ノナン−1,3,8
−トリオン 40mlの40％メチルアミン水溶液中における20.3g（0.084
モル）の３−エトキシカルボニル−５−オキソ−３−ピ
ロリジン酢酸エチルエステル〔J.Org.Chem.46,2757（19
81）〕の溶液を一夜、室温で攪拌しついでこれを油浴中
に入れ、30分かかつて徐々に220℃に加熱し、揮発物質
を開いたフラスコから蒸留させしめた。粗生成物をエタ
ノールから晶出させて12.56gの表題化合物を得た。融点
201〜204℃。
元素分析値（C8H10N2O3として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値： 52.74 5.53 15.38 実測値： 52.87 5.60 15.25 実施例GG ７−ベンジル−２−メチル−2,7−ジアザスピロ〔4.4〕
ノナン−1,3,8−トリオン 窒素雰囲気下においてあらかじめトルエンで２回洗浄さ
れそして10mlのN,N−ジメチルホルムアミドでおおわれ
た水素化ナトリウムの50％油性懸濁液0.050g（10.4ミリ
モル）に20mlのN,N−ジメチルホルムアミド中における
1.82g（10ミリモル）の２−メチル−2,7−ジアザスピロ
〔4.4〕ノナン−1,3,8−トリオンの溶液を徐々に加え
た。これを１時間攪拌した後に1.40g（11ミリモル）の
ベンジルクロライドを加えついで室温で一夜、攪拌を続
けた。真空中で濃縮して容量を少なくした後に、残留物
を40mlの水で希釈しついでジクロロメタンで２回抽出し
た。有機相を一緒にし、これを水洗し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させついで蒸発させて固体を得た。トルエ
ン：ヘキサンから晶出させて1.74gの表題化合物を得
た。融点157〜158℃。
元素分析値（C15H16N2O3として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値： 66.16 5.92 10.27 実測値： 66.45 5.79 10.09 実施例HH ２−ベンジル−７−メチル−2,7−ジアザスピロ〔4.4〕
ノナンジ塩酸塩 30mlのテトラヒドロフラン中における0.95g（25ミリモ
ル）の水素化アルミニウムリチウムの懸濁液に50mlのテ
トラヒドロフラン中における1.36g（5.0ミリモル）の７
−ベンジル−２−メチル−2,7−ジアザスピロ〔4.4〕ノ
ナン−1,3,8−トリオンの溶液を滴加した。この混合物
を室温で一夜、攪拌し、１時間還流し、冷却し、ついで
0.95mlの水、0.95mlの15％水酸化ナトリウム溶液および
2.8mlの水で少しずつ処理した。無機固体を過により
除去した後、液を真空中で濃縮してシロツプを得、こ
れをイソプロパノールに溶解しついでイソプロパノール
中における過剰の6N塩化水素で処理した。これを晶出さ
せて0.97gの表題化合物を得た。融点233〜234℃。
元素分析値（C15H24N2Cl2として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Cl（％） 計算値： 59.40 7.98 9.24 23.38 実測値： 59.37 7.98 9.03 23.09 実施例II ２−メチル−2,7−ジアザスピロ〔4.4〕ノナンジ塩酸塩 150mlのメタノール中における７−ベンジル−２−メチ
ル−2,7−ジアザスピロ〔4.4〕ノナンジ塩酸塩の溶液を
２日間4.5×105Paで1.0gの20％Pd/C触媒を用いて水素化
した。過後、液を濃縮して濃シロツプを得、これに
アセトニトリルを添加して晶出させて164℃で軟化しそ
して168〜170℃で融解する11.50gの表題化合物を得た。
元素分析値（C8H18N2Cl2として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Cl（％） 計算値： 45.08 8.51 13.15 33.27 実測値： 45.24 8.77 13.18 33.26 実施例JJ ２−エチル−2,7−ジアザスピロ〔4.4〕ノナン−1,3,8
−トリオン 過剰の2N水酸化ナトリウム中における24.33g（0.100ミ
リモル）の３−エトキシカルボニル−５−オキソ−３−
ピロリジン酢酸エチルエステルの懸濁液を室温で３時間
攪拌し、希塩酸で酸性にしついで真空中で蒸発乾固させ
た。生成物である３−カルボキシ−５−オキソ−３−ピ
ロリジン酢酸をイソプロピルアルコールに入れ、過に
より不溶性塩化ナトリウムから分離し、濃縮してシロツ
プを得、それを100mlの70％エチルアミン中に溶解し
た。この溶液を油浴中で徐々に230℃に加熱して揮発物
質を蒸留させしめついで10分間230〜240℃に維持した。
これを冷却後、その生成物をイソプロピルアルコールか
ら晶出させて10.12gの表題化合物を得た。融点、168〜1
69℃。
元素分析値（C9H12N2O3として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値： 55.09 6.17 14.28 実測値： 55.03 5.84 14.01 実施例KK ２−エチル−７−ベンジル−2,7−ジアザスピロ〔4.4〕
ノナン−1,3,8−トリオン 50mlのN,N−ジメチルホルムアミド中における水素化ナ
トリウム（トルエンで洗浄された2.20gの60％油状懸濁
液（0.055モル））の懸濁液を10mlのN,N−ジメチルホル
ムアミド中における10.0g（0.051モル）の２−エチル−
2,7−ジアザスピロ〔4.4〕ノナン−1,3,8−トリオンの
溶液で徐々に処理した。15分間攪拌した後に、6.4ml
（0.055モル）のベンジルクロライドを滴加し、その混
合物を一夜、攪拌し、真空中で濃縮しついで水−メチレ
ンクロライドと共に振盪した。有機層を乾燥させ、蒸発
させそして生成物をトルエン−ヘキサンから晶出させて
11.11gの表題化合物を得た。融点、125〜126.5℃。
元素分析値（C16H18N2O3として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値： 67.11 6.34 9.79 実測値： 67.41 6.33 9.79 実施例LL ２−ベンジル−７−エチル−2,7−ジアザスピロ〔4.4〕
ノナンジ塩酸塩 250mlのテトラヒドロフラン中における6.00g（0.158モ
ル）の水素化アルミニウムリチウムの懸濁液に100mlの
テトラヒドロフラン中における11.00g（0.0385モル）の
２−エチル−７−ベンジル−2,7−ジアザスピロ〔4.4〕
ノナン−1,3,8−トリオンの溶液を滴加した。これを一
夜、攪拌した後にその混合物を１時間還流し、冷却しつ
いで6mlの水、6mlの15％水酸化ナトリウムおよび18mlの
水で少しずつ処理した。無機固体を過により分離し、
液を濃縮し、エーテル中に入れ、硫酸マグネシウムで
乾燥させついで再蒸発させた。生成するシロツプをイソ
プロピルアルコールに溶解しついでイソプロピルアルコ
ール中における過剰の塩化水素で処理して9.63gの表題
化合物を得た。融点、196〜198℃（分解）。
元素分析値（C16H26N2Cl2として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Cl（％） 計算値： 60.56 8.26 8.83 22.35 実測値： 60.51 8.08 8.69 22.26 実施例MM ２−エチル−2,7−ジアザスピロ〔4.4〕ノナンジ塩酸塩 100mlのメタノール中における9.50g（0.030モル）の２
−ベンジル−７−エチル−2,7−ジアザスピロ〔4.4〕ノ
ナンジ塩酸塩の溶液を22時間4.5×105Paにおいて1.0gの
20％Pd/C触媒で水素化した。これを過した後に、その
溶液を濃縮してシロツプにしついでアセトニトリルから
晶出させて6.6gの表題化合物を得た。融点168〜172℃。
元素分析値（C9H20N2Cl2として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Cl（％） 計算値： 47.58 8.86 12.33 31.21 実測値： 47.70 8.58 12.39 30.92 実施例NN １−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 2,3,4,5−テトラフルオロ−β−オキソ−ベンゼンプロ
パン酸、エチルエステル 75mlのジクロロメタン中における30.0g（155ミリモル）
の2,3,4,5−テトラフルオロ安息香酸に14.8ml（1.1当
量）のオキサリルクロライドを加えた。ついでこの混合
物を３滴の乾燥N,N−ジメチルホルムアミドで処理し、
その活発な反応を一夜、室温で攪拌した。ついでこの混
合物を濃縮して油状物を得、これをトルエン中に入れつ
いで再濃縮して次の工程で使用される2,3,4,5−テトラ
フルオロベンゾイルクロライドを得た。
−35℃において700mlの乾燥テトラヒドロフラン中にお
ける40.92g（310ミリモル）のマロン酸半エチルエステ
ルにｎ−ブチルリチウムの流れを１当量になるまで加え
た。添加中この混合物を−15〜−30℃に維持しついで−
５℃に加温し、それを10mgのビピリジルで処理した。こ
の温度で残りのｎ−ブチルリチウムを指示薬が桃色にな
るまで加えた。全部で282mlの2.2Nn−ブチルリチウムが
加えられた。この混合物を再び−78℃に冷却し、これに
温度を一定に保ちながら100mlの乾燥テトラヒドロフラ
ン中における2,3,4,5−テトラフルオロベンゾイルクロ
ライドの溶液を加えた。この酸クロライドの添加後反応
混合物を45分間攪拌した。それを−35℃に加温しついで
これを135mlの2N塩酸中に注いだ。この混合物に１の
水および1.5lのジクロロメタンを加えた。その水性相を
分離しついでさらに別の1.5lのジクロロメタンで抽出し
た。有機相を一緒にし、これを炭酸水素ナトリウムつい
で1N塩酸で洗浄した。そのジクロメタンを乾燥させ（硫
酸マグネシウムで）ついで濃縮して固体を得、これを冷
ペンタンで磨砕して37.8gの2,3,4,5−テトラフルオロ−
β−オキソ−ベンゼンプロパン酸、エチルエステルを得
た。融点63〜65℃。
１−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 17.6g（66.6ミリモル）の2,3,4,5−テトラフルオロ−β
−オキソ−ベンゼンプロパン酸に14.6g（約1.5当量）の
トリエチルオルトホルメートおよび16.19g（2.38当量）
の酢酸無水物を加えた。この混合物を２時間120℃で還
流しついで80℃に冷却し、真空中で濃縮した。この混合
物を第３級ブタノールで希釈し、10℃に冷却しついでこ
れに120mlの第３ブタノール中における3.8g（1.05当
量）のシクロプロピルアミンを加えた。この混合物を20
℃で30分間攪拌しついで一夜、50℃に加温した。これに
この温度で50mlの第３ブタノール中の7.5gのカリウム第
３ブトキシドを加え、その混合物を４時間攪拌した。そ
れを過し、固体を250mlの熱酢酸中に溶解しついで200
mlの3N塩酸を100℃で４時間かかつて少しずつ加えた。
この混合物を冷却し、固体を集めて15.44g（82％）の１
−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を得た。融
点、226〜228℃。
実施例OO 1,1−ジメチルエチル（３−ピロリジニル）カルバメー
ト 1,1−ジメチルエチル〔１−（フエニルメチル）−３−
ピロリジニル〕カルバメート 77.0g（0.44モル）の３−アミノ−１−（フエニルメチ
ル）ピロリジン〔J.Med.Chem.24、1229（1981）〕、440
ml（0.44モル）の1.0N水酸化ナトリウムおよび600mlの
第３級ブチルアルコールからなる溶液を98.2g（0.45モ
ル）のジ第３級ブチルジカルバメートで少しずつ処理し
た。この反応を18時間室温で攪拌しついで溶媒を真空中
で除去した。残留物をエーテルと水との間に分配した。
その水性層をエーテルで再抽出し、各エーテル層を一緒
にし、それを水洗し、乾燥させ（MgSO4で）、過しつ
いでエーテルを石油エーテルで置き換えながら蒸気浴上
で蒸発させた。生成する結晶を過により除去し、エー
テル／石油エーテル（1:1）で洗浄しついで真空乾燥さ
せて84.8gの1,1−ジメチルエチル〔１−（フエニルメチ
ル）−３−ピロリジニル〕カルバメートを得た。融点11
4〜115℃、液を濃縮することにより第２群（16.7g）
が得られた。
1,1−ジメチルエチル（３−ピロリジニル）カルバメー
ト 27.6g（0.1モル）の1,1−ジメチルエチル〔１−（フエ
ニルメチル）−３−ピロリジニル〕カルバメート、1.0g
の20％Pd/Cおよび140mlのメタノールからなる混合物を2
4時間約50psiおよび室温において水素雰囲気中で振盪し
た。触媒はセライトを通して過することにより除去
し、液を真空中で濃縮して、放置すると固化した18.4
gの1,1−ジメチルエチル（３−ピロリジニル）カルバメ
ートを得た。
実施例PP ４−〔６−（シクロプロピルアミノ）−３−ニトロ−２
−ピリジニル〕−１−ピペラジンカルボン酸エチルエス
テル 126.0g（0.4モル）の４−（６−クロロ−３−ニトロ−
２−ピリジニル）−１−ピペラジンカルボン酸エチルエ
ステル（EP出願公告第9425号明細書に記載のようにして
製造された）、76.1g（0.5モル）の1,8−ジアザビシク
ロ〔5.4.0〕ウンデク−７−エン（DBU）、28.6g（0.5モ
ル）のシクロプロピルアミンおよび500mlの無水エタノ
ールからなる溶液を48時間室温で攪拌した。ついでこの
溶液を４時間還流で加熱しそして真空中で濃縮した。残
留物をクロロホルムと水との間に分配した。クロロホル
ム層を硫酸マグネシウム上で乾燥させついで真空中で濃
縮した。残留物をエーテルで磨砕して64.0gの表題化合
物を得た。融点100〜103℃。
４−〔６−（アセチルシクロプロピルアミノ）−３−ニ
トロ−２−ピリジニル〕−１−ピペラジンカルボン酸エ
チルエステル 64.0g（0.19モル）の４−〔６−（シクロプロピルアミ
ノ）−３−ニトロ−２−ピリジニル〕−１−ピペラジン
カルボン酸エチルエステル、115mlの酢酸無水物および1
15mlの酢酸からなる溶液を36時間蒸気浴上で加熱した。
溶媒を真空中で除去し、残留物をエタノールおよびトル
エンの混合物で磨砕し、これも真空中で蒸発させて68.3
gの表題化合物を得た。融点90〜93℃。
４−〔６−（アセチルシクロプロピルアミノ）−３−ア
ミノ−２−ピリジニル〕−１−ピペラジンカルボン酸エ
チルエステル 17.0g（45ミリモル）の４−〔６−（アセチルシクロプ
ロピルアミノ）−３−ニトロ−２−ピリジニル−１−ピ
ペラジンカルボン酸エチルエステル、1.5gのラネーニツ
ケルおよび180mlの無水エタノールからなる混合物を約2
4時間約50psiおよび室温で水素雰囲気中において振盪し
た。触媒はセライトを通して過することにより除去し
そして溶媒を真空中で除去して15.2gの表題化合物を得
た。融点149〜150℃。
２−〔４−（エトキシカルボニル）−１−ピペラジニ
ル〕−６−（アセチルシクロプロピルアミノ）−３−ピ
リジンアゾニウムテトラフルオロボレート 20.8g（60ミリモル）の４−（６−アセチルシクロプロ
ピルアミノ）−３−アミノ−２−ピリジニル〕−１−ピ
ペラジンカルボン酸エチルエステル、44mlのエタノール
および27mlの48％テトラフルオロ硼酸からなる溶液を０
℃に冷却し、これを温度を０〜５℃に維持しながら窒素
下において8mlの水中における4.56g（66ミリモル）の亜
硝酸ナトリウムの溶液で少しずつ処理した。添加終了
後、この反応を１時間０〜５℃で攪拌しついで温度を10
℃以下に保持しながら150mlの無水エーテルで処理し
た。固体を過により除去し、その沈殿をエタノール／
エーテル（1:1）、エーテルで洗浄しついで真空中で乾
燥させて24.5gの表題化合物を得た。融点、100〜105℃
（分解）。
４−〔６−（アセチルシクロプロピルアミノ）−３−フ
ルオロ−２−ピリジニル〕−１−ピペラジンカルボン酸
エチルエステル 800mlの還流トルエンに固体としての46.2g（0.1モル）
の２−〔４−（エトキシカルボニル）−１−ピペラジニ
ル〕−６−（アセチルシクロプロピルアミノ）−３−ピ
リジンジアゾニウムテトラフルオロボレートを少しずつ
加えた。添加終了後この反応を10分間還流しついでトル
エンを不溶性沈殿から傾写した。トルエンを真空中で蒸
発させついで残留物をクロロホルムと水との間に分配し
た。クロホルム層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水
で洗浄しついで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中
で蒸発させて13.7gの表題化合物を粘稠性油状物として
得た。最初のトルエン不溶性物質をクロロホルムおよび
水中に分配させることによりさらに別の10.2gを得るこ
とができた。その有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させついで真空
中で蒸発させ、残留物をクロロホルム／酢酸エチル（6:
4）で溶離させながらシリカゲル上でクロマトグラフイ
ーにかけた。またこのフラクシヨンは放置しても晶出し
ない粘稠性油状物であつた。両フラクシヨンはその後の
工程で使用されるに十分純粋であつた。
４−〔６−（シクロプロピルアミノ）−３−フルオロ−
２−ピリジニル〕−１−ピペラジンカルボン酸エチルエ
ステル 21.9g（63ミリモル）の４−〔６−（アセチルシクロプ
ロピルアミノ）−３−フルオロ−２−ピリジニル〕−１
−ピペラジンカルボン酸エチルエステル、170mlの15％
塩酸および235mlのメタノールからなる溶液を１時間還
流しついで18時間室温で攪拌させしめた。メタノールを
真空中で除去し、その水性酸を1.0N水酸化ナトリウムで
pH10.5の塩基性にした。この混合物をクロロホルムで抽
出し、そのクロロホルム層を水洗し、硫酸マグネシウム
上で乾燥させついで真空中で蒸発させて17.6gの表題化
合物を得た。融点、68〜70℃。
１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−1,8−ナフチ
リジン−３−カルボン酸 Ａルート １−〔シクロプロピル〔６−〔４−（エトキシカルボニ
ル）−１−ピペラジニル〕−５−フルオロ−２−ピリジ
ニル〕アミノ〕メチレン〕プロパン二酸ジエチルエステ
ル 3.8g（12.3ミリモル）の４−〔６−（シクロプロピルア
ミノ）−３−フルオロ−２−ピリジニル〕−１−ピペラ
ジンカルボン酸、エチルエステル、2.7g（12.3ミリモ
ル）のジエチル（エトキシメチレン）マロネートおよび
50mlのキシレンからなる溶液を24時間還流した。溶媒を
真空中で除去し、残留物をクロロホルム／酢酸エチル
（80/20）で溶離させながらシリカゲル上でクロマトグ
ラフイーにかけて、さらに精製せずに使用される2.3gの
表題化合物を粘稠性油状物として得た。
エチル１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソ−７−〔４−（エトキシカルボニル）
−１−ピペラジニル〕−1,8−ナフチリジン−３−カル
ボキシレート 温度を50〜60℃に保持しながら、15mlの酢酸無水物中に
おける2.3g（4.8ミリモル）の〔〔シクロプロピル〔６
−〔４−（エトキシカルボニル）−１−ピペラジニル〕
−５−フルオロ−２−ピリジニル〕アミノ〕メチレン〕
プロパンジ酸ジエチルエステルの溶液を5mlの98％硫酸
で少しずつ処理した。添加が終了したら、この反応を１
時間攪拌しついで50gの氷上に注いだ。この水性懸濁液
をクロロホルムで抽出し、そのクロロホルム層を水洗
し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、過しついで真空
中で蒸発させた。残留物を、また真空中で除去される数
個の部分のエタノール／トルエンで磨砕して0.4gの表題
化合物を得た。融点184〜186℃。最初の水性フラクシヨ
ンを濃縮することによりさらに別の0.5gの生成物を得る
ことができた。融点184〜186℃。
１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−1,8−ナフチ
リジン−３−カルボン酸 0.7g（1.6ミリモル）のエチル１−シクロプロピル−６
−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４−
（エトキシカルボニル）−１−ピペラジニル〕−1,8−
ナフチリジン−３−カルボキシレート、6mlの10％水酸
化ナトリウム水溶液および2mlのエタノールからなる懸
濁液を３時間還流した。この反応を繊維ガラスパツドを
通して過することにより清澄しついで6.0M塩酸でpH1.
5の酸性にしそして凍結乾燥させた。残留物を10mlの水
酸化アンモニウム中に溶解し、その溶液を真空中で濃縮
した。生成した沈殿を過により除去し、エタノール水
溶液、エーテルで洗浄しついで真空乾燥させて0.04gを
得た。融点、274〜276℃。
Ｂルート ４−〔６−〔シクロプロピル（2,2−ジメチル−4,6−ジ
オキソ−1,3−ジオキサン−５−イリジン）アミノ〕−
３−フルオロ−２−ピリジニル〕−１−ピペラジンカル
ボン酸エチルエステル 17.6g（57ミリモル）の４−〔６−（シクロプロピルア
ミノ）−３−フルオロ−２−ピリジニル〕−１−ピペラ
ジンカルボン酸エチルエステル、11.6g（63ミリモル）
の５−（メトキシメチレン）−2,2−ジメチル−1,3−ジ
オキサン−4,6−ジオンおよび250mlのメタノールからな
る溶液を４時間室温で攪拌した。この固体を過により
除去し、メタノール、エーテルで洗浄しついで真空乾燥
させて17.6gの表題化合物を得た。融点177〜178℃。
１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
４−オキソ−７−〔４−（エトキシカルボニル）−１−
ピペラジニル〕−３−カルボン酸 温度を50〜60℃に保持しながら、125mlの酢酸無水物中
における17.0g（37.0ミリモル）の４−〔６−（シクロ
プロピル（2,2−ジメチル−4,6−ジオキソ−1,3−ジオ
キサン−５−イリデン）アミノ〕−３−フルオロ−２−
ピリジニル〕−１−ピペラジンカルボン酸エチルエステ
ルの溶液を35mlの98％硫酸で少しずつ処理した。添加終
了後、この反応を２時間攪拌しついで600gの氷上に注い
だ。この混合物を１時間攪拌し、生成する沈殿を過に
より除去し、水洗しついで真空乾燥させて10.2gの表題
化合物を得た。融点277〜279℃。
１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−1,8−ナフチ
リジン−３−カルボン酸 10.2g（25ミリモル）の１−シクロプロピル−６−フル
オロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４−（エト
キシカルボニル）−１−ピペラジニル〕−1,8−ナフチ
リジン−３−カルボン酸、100mlの10％水酸化ナトリウ
ム水溶液および40mlのエタノールからなる溶液を３時間
還流した。この溶液を濃縮して125mlにしついで氷酢酸
で酸性化してpH7.3にした。生成する沈殿を過により
除去し、50％エタノール水溶液、エーテルで洗浄しつい
で真空乾燥させて7.2gの表題化合物を得た。融点274〜2
76℃。
１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
７−ヒドロキシ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３
−カルボン酸 温度を25〜30℃に保持しながら、10mlの98％硫酸中にお
ける2mlの70％硝酸の溶液に1.0g（3.0ミリモル）の１−
シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−
オキソ−７−（１−ピペラジニル）−1,8−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸を少しずつ加えた。生成する溶液を
18時間室温で攪拌しついで40gの氷上に注いだ。この混
合物を24時間室温で攪拌し、真空中で濃縮し、そのpHを
水酸化ナトリウム水溶液で12に調整しついで繊維ガラス
パツドを通して過した。液を6.0M塩酸で酸性化して
pH3.5にし、生成する沈殿を過により除去し、水つい
でエーテルで洗浄しそして真空乾燥させて0.23gの表題
化合物を得た。融点、325〜327℃。
７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸 2mlのオキシ塩化りん中における0.19g（0.72ミリモル）
の１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ
−７−ヒドロキシ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−
３−カルボン酸の懸濁液を1/2時間還流で加熱した。生
成する溶液を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。
残留物を氷−水で磨砕し、生成する固体を過により除
去し、水ついでエーテルで洗浄しついで真空乾燥させて
0.11gの表題化合物を得た。融点、209〜212℃。
実施例QQ （Ｓ）−Ｎ−エチル−３−ピロリジンメタンアミンジ塩
酸塩 〔3R−（R*,R*）〕−５−オキソ−１−（１−フエニル
エチル）−３−ピロリジンカルボン酸および〔3S−
（R*,R*）〕−５−オキソ−１−（１−フエニルエチ
ル）−３−ピロリジンカルボン酸 100mlのキシレン中における13.10g（0.1モル）のイタコ
ン酸および12.12g（0.1モル）のＲ（＋）−α−メチル
ベンジルアミンの混合物を一夜、還流し、室温に冷却し
ついで過して14.76g（63％）の無色結晶である表題化
合物をジアステレオマーの混合物として得た。
〔α〕D＋113.6℃（c,1.16、エタノール）。
元素分析値（C13H15NO3として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値： 66.93 6.48 6.00 実測値： 67.30 6.24 5.92 〔3R−（R*,R*）〕−メチル−５−オキソ−１−（１−
フエニルエチル）−３−ピロリジンカルボキシレートお
よび〔3S−（R*,S*）〕−メチル−５−オキソ−１−
（１−フエニルエチル）−３−ピロリジンカルボキシレ
ート 1300mlのメタノール中における126.6g（0.543モル）の
〔3R−（R*,R*）〕−５−オキソ−１−（１−フエニル
エチル）−３−ピロリジンカルボン酸および〔3S−
（R*,S*）〕−５−オキソ−１−（１−フエニルエチ
ル）−３−ピロリジンカルボン酸および0.50gのｐ−ト
ルエンスルホン酸の溶液を一夜、還流した。溶媒を蒸発
させ、残留物をジクロロメタンに入れ、３×300ml 1N N
aOH溶液で洗浄し、乾燥させ（MgSO4で）ついで蒸発させ
てジアステレオマーエステルの混合物、131.7gを得た。
これを、酢酸エチル−ペンタン（3:2）を用いてシリカ
ゲルのカラム上でクロマトグラフイーにかけて74.9g（5
6％）の〔3R−（R*,R*）〕−メチル５−オキソ−１−
（１−フエニルエチル）−３−ピロリジンカルボキシレ
ートを液体として得た。〔α〕D＋84.1°（c,1.06、メ
タノール）。
元素分析値（C14H17NO3として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値： 68.00 6.93 5.66 実測値： 67.74 7.27 5.48 後の方のフラクシヨンを蒸発させて38.3g（29％）の〔3
S−（R*,S*）〕−メチル５−オキソ−１−（１−フエニ
ルエチル）−３−ピロリジンカルボン酸を無色結晶とし
て得た。融点、69〜71℃、〔α〕D＋116.2℃（c,1.03、
メタノール）。
元素分析値（C14H17NO3として） Ｃ（％） Ｈ（％）Ｎ（％） 計算値： 68.00 6.93 5.66 実測値： 66.69 6.94 5.34 〔3R−（R*,R*）〕−１−（１−フエニルエチル）−３
−ピロリジンメタノール 75mlの乾燥テトラヒドロフラン中における10.0g（40.5
ミリモル）の〔3R−（R*,R*）〕−メチル５−オキソ−
１−（１−フエニルエチル）−３−ピロリジンカルボキ
シレートの溶液を100mlのテトラヒドロフラン中におけ
る6.50g（171ミリモル）の水素化アルミニウムリチウム
の混合物に滴加した。この混合物を一夜、還流し、50ml
のテトラヒドロフランで希釈しついで6.5mlの水、6.5ml
の15％水酸化ナトリウムおよび19.5mlの水で希釈した。
固体を過により除去し、液を蒸発させてシロツプを
得、これをジクロロメタンに溶解し、乾燥させ（MgSO4
で）ついで再蒸発させて8.06gの粗結晶性生成物を得
た。ヘキサンから再結晶させて7.25g（87％）の表題化
合物を得た。融点86〜88℃〔α〕D＋51.3℃（c,1.06、
メタノール）。
元素分析値（C13H19NOとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値： 76.06 9.33 6.82 実測値： 76.38 9.63 7.05 〔3R−（R*,R*）〕−３−クロロメチル−１−（１−フ
エニルエチル）ピロリジン 5mlの1,2−ジクロロエタン中における0.50g（2.44ミリ
モル）の〔3R−（R*,R*）〕−１−（１−フエニルエチ
ル）−３−ピロリジンメタノールの溶液を2mlのチオニ
ルクロライドで処理し、２時間還流し、蒸発させついで
エーテルでの磨砕により晶出させて0.64g（100％）の表
題化合物を塩酸塩として得た。融点、140〜146℃、
〔α〕D＋27.8℃（c,1.07、メタノール）。
元素分析値（C13H19Cl2Nとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Cl（％） 計算値： 60.00 7.36 5.38 27.25 実測値： 59.75 7.09 5.25 26.94 〔3S−（R*,S*）〕−Ｎ−エチル−１−（１−フエニル
エチル）−３−ピロリジンメタンアミン 60mlの70％エチルアミン中における4.0g（15.4ミリモ
ル）の〔3R−（R*,R*）〕−３−（クロロメチル）−１
−（１−フエニルエチル）ピロリジンの溶液を一夜、蒸
気浴上で圧力瓶中において加熱した。この混合物を冷却
し、過しついで蒸発させて濃シロツプを得、これを50
mlの2N水酸化ナトリウムで処理しついで３×30mlジクロ
ロメタンで抽出した。有機層を一緒にし、これを乾燥さ
せ（MgSO4で）ついで蒸発させて3.49g（98％）の表題化
合物をシロツプとして得た。〔α〕D＋45.6℃（c,1.0
4、メタノール）。
元素分析値（C15H24N2として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値： 77.53 10.41 12.06 実測値： 77.14 10.23 11.91 （Ｓ）−Ｎ−エチル−３−ピロリジンメタンアミンジ塩
酸塩 100mlのメタノール中における5.97g（25.7ミリモル）の
〔3S−（R*,S*）〕−Ｎ−エチル−１−（１−フエニル
エチル）−３−ピロリジンメタンアミンの溶液を23時間
50psiにおいて0.6gの20％Pd/C触媒で水素化した。これ
にさらに触媒（0.6g）を加え、反応をさらに23時間続け
た。これを過し、溶媒を蒸発させた後に生成物を蒸留
して2.05g（62％）の表題化合物を遊離塩基として得
た。沸点74℃（8mmHg）。１試料（0.25g）を10mlのエー
テルに溶解し、それを２−プロパノール中における1ml
の6N塩化水素で処理し、エタノールから２回晶出させた
後に0.29gのアミンジ塩酸塩を得た。融点184.5〜185.5
℃〔α〕D＋5.4℃（c,0.85、0.1N NaOH）。
実施例RR N,N−ジメチル−３−ピロリジンメタンアミン N,N−ジメチル−５−オキソ−１−（フエニルメチル）
−３−ピロリジンカルボキシアミド 15.0g（64.3ミリモル）のメチル−５−オキソ−１−
（フエニルメチル）ピロリジンカルボキシレート（J.Or
g.Chem.26,1519（1961）〕および100mlのメチルアルコ
ールからなる混合物を0.5時間０℃に冷却した。この溶
液に過剰のN,N−ジメチルアミン（約50g、1.11モル）を
加えた。この反応を一夜、攪拌しついで室温にした。こ
の混合物を減圧下で濃縮しついでクロロホルム、ヘキサ
ン、２−プロパノール（6:3:1）を使用してシリカ上で
クロマトグラフイーにかけて4.91g（31％）のN,N−ジメ
チル−５−オキソ−１−（フエニルメチル）−３−ピロ
リジンカルボキシアニドを澄んだ黄色油状物として得
た。この物質は次の工程で使用された。
N,N−ジメチル−１−（フエニルメチル）−３−ピロリ
ジンメタンアミン 1.41g（35ミリモル）の水素化アルミニウムリチウムお
よび30mlのテトラヒドロフラン中からなる懸濁液中に2.
91g（11.8ミリモル）のN,N−ジメチル−５−オキソ−１
−（フエニルメチル）−３−ピロリジンカルボキシアミ
ドおよび15mlの無水テトラヒドロフランからなる溶液を
滴加した。この反応混合物を一夜、還流しついで室温に
冷却した。この溶液に1.5mlの水、1.5mlの15％水酸化ナ
トリウムおよび4.5mlの水を加えた。生成する沈殿を
過した。液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンに溶解
し、硫酸マグネシウム上で乾燥させついで溶媒を減圧下
で蒸発させた。残留物を管球から管球へ移行させる蒸留
によつて1.5g（58％）のN,N−ジメチル−１−（フエニ
ルメチル）−３−ピロリジンメタンアミンを澄んだ液体
として得た。この物質は次の工程で使用された。
N,N−ジメチル−３−ピロリジンメタンアミン 1.25g（5.72ミリモル）のN,N−ジメチル−１−（フエニ
ルメチル）−３−ピロリジンメタンアミン、100mlのメ
チルアルコール、0.2gの20％Pd/Cおよび水素からなる混
合物を55.1psi.の圧力で振盪した。16.8時間後に触媒を
過し、液を減圧下で蒸発させた。残留物を管球から
管球へ移行させる蒸留によって0.71g（97％）のN,N−ジ
メチル−３−ピロリジンメタンアミンを澄んだ黄色油状
物として得た。
実施例SS N,N−ジエチル−３−ピロリジンメタンアミン N,N−ジエチル−１−（フエニルメチル）−３−ピロリ
ジンメタンアミン 32.9g（0.15モル）の５−オキソ−１−（フエニルメチ
ル）−３−ピロリジンカルボン酸（J.Org.Chem.26、151
9（1961）〕および300mlのジクロロメタンからなる溶液
に15.2g（0.15モル）のＮ−メチルモルホリンを加え
た。15分後この溶液を−25℃に冷却し、これに16.3g
（0.15モル）のエチルクロロホルメートを加えた。さら
に10分後この反応に13.5g（0.18モル）のジエチルアミ
ンおよび18mlのジクロロメタンからなる溶液を加えた。
二酸化炭素が発生し、1.5時間後に10mlのジクロロメタ
ン中における別の10g（0.13モル）のジエチルアミンを
加えた。この反応を４時間攪拌し、1N水酸化ナトリウム
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させついで減圧下
で濃縮した。残留物を17.4g（0.46モル）の水素化アル
ミニウムリチウムおよび210mlの無水テトラヒドロフラ
ンからなる懸濁液に加えた。この反応を一夜還流しつい
で室温に冷却した。この冷却された溶液を17.4mlの水、
17.4mlの15％水酸化ナトリウムおよび52.2mlの水と共に
急冷した。生成する沈殿を過しついでエチルアルコー
ルで洗浄した。液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン
に入れ、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空
下で除去して25.8g（69％）のN,N−ジエチル−１−（フ
エニルメチル）−３−ピロリジンメタンアミンを黄色油
状物として得た。この物質は精製せずに次の工程で使用
された。
N,N−ジエチル−３−ピロリジンメタンアミン 25.4g（0.10モル）のN,N−ジエチル−１−（フエニルメ
チル）−３−ピロリジンメタンアミン、200mlのメチル
アルコール、2gのPd/Cおよび水素からなる混合物を51.5
psi.の圧力で振盪した。20.3時間後、触媒を過しつい
で液を減圧下で濃縮した。残留物を蒸留して15.9gの
N,N−ジエチル−３−ピロリジンメタンアミンを得た。
実施例TT ３−（エチルアミノ）ピロリジン 25mlの酢酸中における12.7g（72ミリモル）の３−アミ
ノ−１−（フエニルメチル）ピロリジンに75mlの酢酸無
水物を加え、その混合物を４時間還流した。この反応を
濃縮し、水中に入れついでpH11においてエーテルで抽出
した。エーテルを乾燥させ（硫酸マグネシウムで）つい
で濃縮して10.93gの油状物を得た。この物質を直接、乾
燥テトラヒドロフラン中に入れ、これを10℃で75mlのテ
トラヒドロフラン中における7.0g（184ミリモル）の水
素化アルミニウムリチウムに滴加した。この混合物を18
時間還流し、室温に冷却し、7.0mlの水、7.0mlの15％水
酸化ナトリウムおよび21.0mlの水で順次、処理した。こ
の混合物を過し、濃縮し、ジクロロメタンに入れ、乾
燥させ（硫酸マグネシウムで）さらに濃縮しついで真空
蒸留して8.30gの３−（エチルアミノ）−１−（フエニ
ルメチル）ピロリジンを得た。この生成物を100mlのメ
タノール中における1.0gの20％Pd/木炭で処理しついで5
1.4psi.で水素化した。24時間後この混合物を過し、
濃縮しついで蒸留して2.1gの３−（エチルアミノ）ピロ
リジンを得た。
実施例UU ２−〔（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル〕アゼ
チジン １−ベンジル−２−〔（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）メチル〕アゼチジン 温度を60℃以下に保持しながら、14.4g（82.0ミリモ
ル）の１−ベンジル−２−（アミノメチル）アゼチジン
〔仏国特許第79-00258号明細書、ケミカルアブストラク
ツ94:208573n（1981）〕、90mlの1N水酸化ナトリウムお
よび125mlの第３級ブチルアルコールからなる溶液に19.
64g（90ミリモル）のジ−第３ブチルジカルボネートを
滴加した。添加終了後、この反応を３時間60℃で、つい
で18時間室温で加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留
物をクロロホルムと水との間に分配した。有機層を水洗
し、乾燥させ（MgSO4で）ついで真空中で蒸発させて19.
3g（95％）の表題化合物を淡黄色油状物として得た。こ
れはさらに精製せずに使用された。
２−〔（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル〕アゼ
チジン 18.8g（68.0ミリモル）の１−ベンジル−２−〔（第３
ブトキシカルボニルアミノ）メチル〕アゼチジン、8.2g
（137ミリモル）の酢酸、1.0gの20％Pd/Cおよび200mlの
テトラヒドロフランからなる懸濁液を16時間48.3〜51.7
psi.の圧力および21.5〜27℃の温度において水素雰囲気
中で振盪した。触媒を過して除去しついで溶媒を真空
中で除去して、さらに精製せずに使用される11.7g（92
％）の表題化合物を無色粘稠性油状物として得た。
実施例VV 6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−１−（１−メチ
ルシクロプロピル）−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸 3.0g（11.33ミリモル）の2,3,4,5−テトラフルオロ−β
−オキソ−ベンゼンプロパン酸、エチルエステルに2.76
gの酢酸無水物および2.5gのトリエチル−オルトホルメ
ートを加えた。これらを2.5時間還流しついで80℃で高
真空下において濃縮した。残留油状物を45℃において50
mlの第３級ブタノール中における1.33g（1.1当量）の１
−アミノ−１−メチルシクロプロパン塩酸塩（米国特許
第3,451,802号明細書）で処理した。この混合物に20ml
の第３級ブタノール中における1.43g（1.1当量）のカリ
ウム第３級ブトキシドを加えた。24時間後この混合物を
20mlの第３級ブタノール中におけるさらに別の1.1当量
のカリウム第３ブトキシドで処理しついで24時間75℃に
加熱した。この反応を冷却し、一部分濃縮しついで過
した。それらの固体を75mlの熱酢酸に溶解しついでこれ
に100℃で２時間かかつて25mlの3N塩酸を少しずつ加え
た。この反応さらに２時間この温度に維持しついで20ml
の水を加えた。この混合物を冷却しついで過して2.0g
の6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−１−（１−メ
チルシクロプロピル）−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸を得た。融点292〜294℃。
実施例WW 6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−１−（２−メチ
ルシクロプロピル）−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸 ２−メチルシクロプロピルアミン（米国特許第3,451,80
2号明細書に記載のようにして製造された）について実
施例VVの操作を使用すると3.0g（11.33ミリモル）の2,
3,4,5−テトラフルオロ−β−オキソ−ベンゼンプロパ
ン酸、エチルエステルは異性体の混合物として1.79gの
6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−１−（２−メチ
ルシクロプロピル）−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸に変換された。融点167〜168℃。
実施例XX 6,7,8−トリフルオロ−１−（2,2,2−トリフルオロエチ
ル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸 2,2,2−トリフルオロエチルアミンについて実施例VVの
操作を使用すると、3.0g（11.33ミリモル）の2,3,4,5−
テトラフルオロ−β−オキソ−ベンゼンプロパン酸、エ
チルエステルは1.28gの6,7,8−トリフルオロ−１−（2,
2,2−トリフルオロエチル）−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸に変換された。融点205〜2
07℃。
実施例YY １−（シクロプロピルメチル）−6,7,8−トリフルオロ
−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸 シクロプロピルメチルアミンについて実施例VVの操作を
使用すると、3.0g（11.33ミリモル）の2,3,4,5−テトラ
フルオロ−β−オキソ−ベンゼンプロパン酸、エチルエ
ステルは1.31gの１−（シクロプロピルメチル）−6,7,8
−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸に変換された。融点223〜255℃（遅い
分解）。
実施例ZZ 6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−１−（１−メチ
ルエチル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 イソプロピルアミンについて実施例VVの操作を使用する
と、3.0g（11.33ミリモル）の2,3,4,5−テトラフルオロ
−β−オキソ−ベンゼンプロパン酸、エチルエステルは
1.21gの6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−１−
（１−メチルエチル）−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸に変換された。融点256〜260℃。
実施例AAA １−シクロペンチル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 シクロペンチルアミンについて実施例VVの操作を使用す
ると、3.0g（11.33ミリモル）の2,3,4,5−テトラフルオ
ロ−β−オキソ−ベンゼンプロパン酸、エチルエステル
は1.63gの１−シクロペンチル−6,7,8−トリフルオロ−
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
に変換された。融点206〜207℃。
実施例BBB １−シクロヘキシル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 シクロヘキシルアミンについて実施例VVの操作を使用す
ると、3.0g（11.33ミリモル）の2,3,4,5−テトラフルオ
ロ−β−オキソ−ベンセンプロパン酸、エチルエステル
は2.13gの１−シクロヘキシル−6,7,8−トリフルオロ−
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
に変換された。融点261〜264℃。
実施例CCC １−シクロブチル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 シクロブチルアミンについて実施例VVの操作を使用する
と、3.0g（11.33ミリモル）の2,3,4,5−テトラフルオロ
−β−オキソ−ベンゼンプロパン酸エチルエステルは1.
01gの１−シクロブチル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸に変換
された。融点、192〜194℃。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジエフリー・ビー・ニコルス アメリカ合衆国ミシガン州（48197）イプ シランテイ・レイクリツジドライブ4867 (56)参考文献 特開 昭60−28978（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−197686（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−212474（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−89480（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−72753（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−267573（ＪＰ，Ａ)

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式Ｉ′ 〔式中、Ｚは基−(CH2)nNR3R4（ここでｎは０または１
    であり、R3は水素またはC1〜C4−アルキルであり、そし
    てR4は水素またはC1〜C4−アルキルである）で置換され
    る１−ピロリジニルであり;XはCFであり；そしてR2はシ
    クロプロピルである〕で表わされる化合物、その医薬上
    受容しうる酸付加塩または塩基塩。
  2. 【請求項２】７−〔３−（アミノメチル）−１−ピロリ
    ジニル〕−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4
    −ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、そ
    の低級アルキルエステルまたはその医薬上受容しうる酸
    付加塩または塩基塩である前記特許請求の範囲第１項に
    記載の化合物。
  3. 【請求項３】１−シクロプロピル−７−〔３−〔（エチ
    ルアミノ）メチル〕−１−ピロリジニル〕−6,8−ジフ
    ルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
    ルボン酸、その低級アルキルエステルまたはその医薬上
    受容しうる酸付加塩または塩基塩である前記特許請求の
    範囲第１項に記載の化合物。
  4. 【請求項４】７−〔３−（アミノ−１−ピロリジニル〕
    −１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒド
    ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、その低級ア
    ルキルエステルまたはその医薬上受容しうる酸付加塩ま
    たは塩基塩である前記特許請求の範囲第１項に記載の化
    合物。
  5. 【請求項５】１−シクロプロピル−７−〔３−〔（メチ
    ルアミノ）メチル〕−１−ピロリジニル〕−6,8−ジフ
    ルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
    ルボン酸、その低級アルキルエステルまたはその医薬上
    受容しうる酸付加塩または塩基塩である前記特許請求の
    範囲第１項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】１−シクロプロピル−７−〔３−（エチル
    アミノ）−１−ピロリジニル〕−6,8−ジフルオロ−1,4
    −ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、そ
    の低級アルキルエステルまたはその医薬上受容しうる酸
    付加塩または塩基塩である前記特許請求の範囲第１項に
    記載の化合物。
  7. 【請求項７】１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−
    1,4−ジヒドロ−７−〔３−〔〔（１−メチルエチル）
    アミノ〕メチル〕−１−ピロリジニル〕−４−オキソ−
    ３−キノリンカルボン酸、その低級アルキルエステルま
    たはその医薬上受容しうる酸付加塩または塩基塩である
    前記特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
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