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JPH0772130B2 - 持続性製剤 - Google Patents
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JPH0772130B2 - 持続性製剤 - Google Patents

持続性製剤

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JPH0772130B2
JPH0772130B2 JP61168934A JP16893486A JPH0772130B2 JP H0772130 B2 JPH0772130 B2 JP H0772130B2 JP 61168934 A JP61168934 A JP 61168934A JP 16893486 A JP16893486 A JP 16893486A JP H0772130 B2 JPH0772130 B2 JP H0772130B2
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Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は持続性製剤に関するものであり、さらに詳し
くは製剤を被覆している水不溶性物質の膜の破裂時間を
制御することにより、薬物の溶出に遅延時間（以下ラグ
タイムという）を生じさせ、その後に薬物自身の溶解度
や消化液のpHに依存せずに薬物を溶出させる持続性製剤
に関するものであって、薬効を長時間持続できる持続性
製剤として、副作用の発現を防止したり、患者の服用回
数を減らしたりするなどの目的で医薬の分野で利用され
る。
［従来の技術］ 薬物の持続化を目的として、薬物をワックス類や水不溶
性の高分子化合物等と混合して打錠したマトリックス
錠、薬物を含む粒に水不溶性の被覆物質を施したマイク
ロカプセルあるいは腸液によって溶解する皮膜を施した
腸溶性粒と胃で溶ける胃溶性粒とを適当な割合で混合し
た製剤等が広く研究されており、この中には実用化され
ているものもある。
［発明が解決しようとする問題点］ 上記のマトリックス錠あるいはマイクロカプセルでは、
薬物は持続的に溶出されるが、時間の経過とともに溶出
速度が減少し、その結果薬物が完全には溶出されず、さ
らには溶解度がpHに依存する薬物の場合には消化液のpH
変化によって薬物の溶出が影響されるという問題点があ
った。
また腸溶粒と胃溶粒を混合した製剤では、胃液のpHや胃
からの排泄時間等によって影響を受けやすく、十分な持
続効果が得られないという問題点があった。
［問題点を解決するための手段］ この発明の発明者らは上記の問題点を克服する目的で鋭
意研究した結果、十分な量の膨潤剤を添加して製造した
製剤に水不溶性物質で被覆することにより、上記問題点
を解決することができた。即ち、この発明の持続性製剤
は、生体に投与した際に、水不溶性の被覆物質から成る
皮膜を介して浸透してくる水分によって製剤中の膨潤剤
が膨張しその膨張力によって皮膜が破れることによって
始めて薬物が溶出する（すなわち薬物の溶出にラグタイ
ムを生じる）ものである。
従って、薬物の溶出が膜の破裂によって制御されるた
め、従来の製剤のような拡散制御や溶出制御とは全く異
なり、（ｉ）薬物の溶出速度やパターンがその薬物自身
の溶解度や溶出速度に影響されない、（ii）薬物の溶出
速度やパターンが消化液のpHの変化に依存しない、（ii
i）薬物が製剤中から完全に溶出する等のすぐれた特徴
を有するものである。
さらに発明者らは、その後の詳細な研究により、剤型が
球型粒また顆粒の場合には、個々の球型粒または顆粒毎
の水不溶性の被覆物質の量（濃度）、膨潤剤の量等の変
動により、個々の球型粒または顆粒の間にラグタイムの
変動が生じ、そのため製剤全体として、一定時間のラグ
タイムの後に薬物の溶出が０次パターンに従って起こる
こと、あるいは剤型が錠剤の場合には、一定時間のラグ
タイムの後に速やかに薬物の溶出が起こること、並びに
製剤中の膨潤剤の種類および量、水不溶性の被覆物質の
種類および量（濃度）、製剤の大きさ等を変えることに
よりこれらの製剤のラグタイムを自由に制御できること
を見出してこの発明を完成した。
この発明の持続性製剤において、剤型が球型粒または顆
粒の場合にはラグタイムの異なる種々の球型粒または顆
粒を適宜混合することによって種々の薬物溶出パターン
すなわちリピートパターン（薬物の溶出が一定時間後に
くり返し起こる）、０次パターン（薬物の溶出速度が一
定である）、逆一次パターン（薬物の溶出速度が時間の
経過に伴なって増加する）およびシグモイドパターン
（薬物の溶出速度が溶出の初期および後期において小さ
く、中期において大きい。）等を得ることができる。
また剤型が錠剤の場合には、速かに溶出する製剤等と組
み合せることによって上記のリピートパターンを得るこ
とができる。
この発明の持続性製剤の剤型としては上記のような例え
ば球型粒、顆粒、錠剤等が挙げられる。
この発明の持続性製剤に適用される薬物としては、塩基
性薬物および酸性薬物が挙げられる。
塩基性薬物としては例えばメトクロプラミド、スルピリ
ド、酒石酸メトプロロール、チアプライド、ゾテピン、
シメチジン等が挙げられる。
酸性薬物としては例えばジクロフェナク、ペニシリンま
たはセファロスポリン系抗生物質等が挙げられる。
これらの薬物の中で、例えばFK235物質のように水に難
溶性の薬物については、あらかじめ易溶性の固溶体等に
導いてもよい。
この固溶体は例えば薬物を水溶性高分子［例えばヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコー
ル誘導体（ポリエチレングリコール6000、ポリエチレン
グリコール1500等）等］の中に均一に分散させることに
よって製造される。
この発明の持続性製剤で剤型が球型粒または顆粒である
製剤のひとつの実施態様の製法を以下に説明する。
まず最初に薬物を被覆あるいは含有した球型粒または顆
粒を常法により製造する。
例えばノンパレル粒（ショ糖の球型粒；商標、フロイン
ト産業株式会社製）を遠心造粒機の中に入れ回転させる
か、または流動層造粒機の中に入れ、空気で粒を吹き上
げて転動する。
この粒を核として適当な溶媒（例えば水、エタノール
等）に溶解した結合剤（例えばヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリド
ン、アルギン酸ナトリウム等）を噴霧しながら薬物を粒
に被覆する。
別の方法として、薬物、賦形剤（例えば、ショ等、乳
糖、マンニット、微結晶セルロース等）およびこの分野
で通常用いられる添加剤等を含む顆粒を常法により製造
する方法も用いられる。
次に上記により製造された薬物を被覆あるいは含有した
球型粒または顆粒に上記と同様の方法により膨潤剤を被
覆する。ここで用いられる膨潤剤としては、例えば崩壊
剤［例えば低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム、Ac-Di-Sol（ア
ク−ジ−ゾル、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム；商標、エフエムシー株式会社製）、Explotab（エク
スプロタブ、デンプングリコール酸ナトリウム；商標、
エドワードメンデル株式会社製）デンプン、寒天等］、
合成ポリマー（例えばポリビニルアセテート、ポリアク
リル酸、アクリレート共重合体、ポリエチレングリコー
ル等）、無機塩（例えば塩化マグネシウム、硫酸カルシ
ウム等）、有機塩（例えば炭酸ナトリウム、重炭酸カル
シウム等）、糖（例えばｄ−マンニトール、ショ糖、グ
ルコース等）、酒石酸、アルブミン、尿素等が挙げられ
る。ここで低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと
は、ヒドロキシプロポキシ基の重量比が５〜16％である
ヒドロキシプロピルで置換されたセルロースである。ま
た発泡剤（例えば重炭酸ナトリウムと酒石酸の混合物
等）も膨潤剤の代わりに用いうる。
この発明の持続性製剤において、被覆される薬物および
膨潤剤の層はそれぞれ一層に限定されるものではない。
すなわち、もし必要ならば種々の薬物溶出パターンを得
るために薬物および膨潤剤をそれぞれ数層ずつ、相互に
上記の方法に従って被覆してもよい。
このようにして製造された球型粒または顆粒における薬
物の量は好ましくは0.1〜50重量％であるが、必ずしも
これに限定されずその薬物の用量に応じて変えることが
できる。
また、膨潤剤は、所定時間経過後に水分により膨潤した
膨潤剤が膜を破裂させるのに充分な量含まれていること
が必要であり、製剤中の膨潤剤の含量は通常30〜80％で
あるが、この数値は膨潤剤の種類、膜の材質および使用
量、あるいはラグタイムの設定時間等により適宜定めら
れる。
最後に、上記の各製法により製造された各製剤（球型
粒、顆粒および錠剤）の表面に水不溶性の被覆物質およ
び添加剤（例えばタルク、ポリエチレングリコール、シ
リコン、ジエチルセバケート、二酸化チタン等）を水不
溶性の膜をつくるために常法により被覆する。
すなわち例えば上記の製剤を流動層造粒機の中に入れ、
空気により吹き上げ転動しながら、適当な溶媒（エタノ
ール、ジクロルメタン等）に溶解した水不溶性の被覆物
質および溶解または懸濁した添加剤を被覆することによ
って製造される。
水不溶性の被覆物質としては、例えばエチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、シェラック、ポリ
メチルスチレン、ポリビニルアセテート、ポリジエチル
アミノメチルスチレン、ジメチルアミノエチルメタクリ
レート−メチルメタクリレート酸共重合体［例えばオイ
ドラギットＥ−30D、オイドラギットRLおよびオイドラ
ギットRS（商標；ロームファーマ社製）］、ワックス等
が挙げられるが、この中でエチルセルロースが最も好ま
しい。
上記の製剤に対する水不溶性の被覆物質の量は好ましく
は１〜50重量％であるが、必ずしもこの量に限定され
ず、必要とされるラグタイムに応じて変えることができ
る。
このようにして製造されたこの発明の持続性製剤の好ま
しい大きさは直径0.5〜20mmである。
［発明の効果］ 以下に、この発明の効果を示すために代表的な試験結果
を挙げる。
溶出試験１（薬物；メトクロプラミド） 試験製剤A:後記実施例３で得られた製剤 （エチルセルロース量（濃度）7.0重量％） 試験製剤B:後記実施例３で得られた製剤 （エチルセルロース量（濃度）14.2重量％） 試験製剤C:後記実施例３で得られた製剤 （エチルセルロース量（濃度）29.4重量％） 試験製剤D:後記参考例１で得られた製剤 （エチルセルロース量（濃度）5.0重量％） 試験製剤E:上記試験製剤Ａと試験製剤Ｃをメトクロプラ
ミド濃度が3:1となるように混合した製剤 試験製剤F:上記試験製剤Ａと試験製剤Ｃをメトクロプラ
ミド濃度が1:1となるように混合した製剤 試験製剤G:上記試験製剤Ａと試験製剤Ｃをメトクロプラ
ミド濃度が1:3となるように混合した製剤 試験法I;第10改正日本薬局方 溶出試験法II （パドル法） ［第１液（pH1.2）,900ml,37℃,100r.p.m］ 試験法II;第10改正日本薬局方 溶出試験法II （パドル法） ［第２液（pH6.8）,900ml,37℃,100r.p.m］ 試験結果 溶出試験結果を以下の表１、２および３に示す。
溶出試験２（薬物：酒石酸メトプロロール） 試験製剤J:後記実施例８で得られた製剤 試験製剤K:後記参考例２で得られた製剤（コントロー
ル） 試験法は前記の溶出試験１と同じである。
試験結果 溶出試験結果を以下の表４に示す。
吸収試験 試験法 一夜絶食させたビーグル犬（体重約10kg）３頭に前記試
験製剤ＪおよびＫを酒石酸メトプロロールとして120mg
になるように経口投与した。
投与後0.5、１、２、４、６、８および10時間後に血液
をヘパリン処理したチューブに採取した。
遠心分離後、メトプロロールの血漿中濃度を高速液体ク
ロマトグラフィーにより測定した。
試験結果 試験結果を以下の表５に示す。メトプロロールの血漿中
濃度は３頭の平均値で示した。
この発明の持続性製剤である薬物と膨潤剤が分離されて
いる製剤における溶出試験結果を表１に示す。
この結果から明らかなように、薬物は一定のラグタイム
の後に溶出を開始し、０次パターン（溶出速度が一定）
で完全に溶出されることがわかる。
またラグタイムは膜の量（濃度）が多くなるにつれて長
くなることがわかる。さらに薬物の溶出速度とパターン
は溶出試験液のpHに依存しないことがわかる。
一方膨潤剤を含有しない製剤（試験製剤Ｄ）の溶出試験
結果を表２に示したが、この製剤からの薬物の溶出は溶
出試験液のpHに依存し、膜の量（濃度）がこの発明の持
続性製剤（試験製剤Ａ〜Ｃ）より低いにもかかわらず、
薬物が10時間後でも完全に溶出していない。
この発明の持続性製剤でラグタイムの異なる製剤を混合
した製剤（試験製剤Ｅ〜Ｇ）の薬物溶出パターンを表３
に示す。
表３から明らかなように、この発明の持続性製剤はラグ
タイムの異なる種々の製剤を組み合わせることによって
薬物の溶出速度とパターンを自由に制御できることがわ
かる。
吸収試験の結果を表５に示す。
この発明の持続性製剤（試験製剤Ｊ）をビーグル犬に経
口投与した際の薬物の血漿中濃度は投与後１時間まで全
く検出されず、２時間で低い濃度が検出され、４時間で
最高濃度となっている。
一方コントロールにおいた膨潤剤と膜を含有しない製剤
（試験製剤Ｋ）では経口投与後0.5時間で高い薬物の血
漿中濃度が検出されている。この吸収試験の結果は表４
で示したこれらの製剤の溶出試験結果を良く反映してい
る。すなわち、溶出試験において試験製剤Ｋが速やかに
溶出するのに対して、この発明の試験製剤Ｊは１時間ま
ではほとんど溶出せず、２時間でわずかに溶出し、４時
間で大部分が溶出している。
この結果からたとえば表１に示したような種々のラグタ
イムを持つこの発明の持続性製剤を組み合わせることに
よって持続的な血漿中濃度が得られることが示唆され
る。
以上述べたようにこの発明の持続性製剤は種々の優れた
効果を有しており、従来技術のもつ問題点を解決したも
のである。
［実施例］ 以下この発明を実施例に従って説明する。
実施例に用いた薬物の化学名と構造式を以下に示す。
（ｉ）化学名:2−メトキシ−４−アミノ−５−クロロ−
Ｎ−（β−ジエチルアミノエチル）ベンズアミド（メト
クロプラミド） （ii）化学名:N−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−
５−（メチルスルホニル）−ｏ−アニスアミド塩酸塩
（チアプライド） （iii）化学名:5−イソプロピル ３−メチル ２−シ
アノ−1,4−ジヒドロ−６−メチル−４−（ｍ−ニトロ
フェニル）−3,5−ピリジン−ジカルボキシレート（FK2
35物質） （iv）化学名:dl−１−（イソプロピルアミノ）−３−
［ｐ−（２−メトキシエチル）フェノキシ］−２−プロ
パノール 1/2 Ｌ−酒石酸塩（酒石酸メトプロロー
ル） 実施例１ ノンパレル粒（2kg）を遠心造粒機に入れ回転させる。
水（720g）に溶解したヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース（36g）を噴霧しながらメトクロプラミド（670g）
をノンパレル粒の上に被覆する。
実施例２ 実施例１で調製したメトクロプラミドを被覆した粒（1.
05kg）を遠心造粒機に入れ回転させる。エタノールと水
の混液（85:15容量比）（4.18）に溶解したヒドロキ
シプロピルメチルセルロース（0.209kg）を噴霧しなが
ら低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（1.65kg）を
上記の粒に被覆する。
実施例３ 実施例２で調製した粒（100g）を流動層造粒機に入れ、
空気により粒を吹き上げ転動する。エタノールに溶解し
たエチルセルロースおよび懸濁したタルクを上記の粒に
噴霧して被覆し、目的とする製剤を得る。
実施例２で調製した粒に対するエチルセルロースの量
（濃度）がそれぞれ7.0、14.2および29.4重量％である
製剤を調整する。
実施例４ 核がノンパレル粒（420g）であり、薬物がメトクロプラ
ミド（140g）であり、膨潤剤がExplotab（840g）であ
り、水不溶性の被覆物質がエチルセルロースとタルクを
含む持続性製剤を実施例１、２および３と同様の方法に
より調製する。
実施例１、２の方法と同様の方法で調製された粒に対す
るエチルセルロースの量（濃度）は17.7重量％である。
実施例５ 核がノンパレル粒（420g）であり、薬物がメトクロプラ
ミド（140g）であり、膨潤剤がAc-Di-Sol（840g）であ
り、水不溶性の被覆物質がエチルセルロースとタルクを
含む持続性製剤を実施例１、２および３と同様の方法に
より調製する。
実施例１、２の方法と同様の方法で調製された粒に対す
るエチルセルロースの量（濃度）は21.8重量％である。
実施例６ 核がノンパレル粒（778g）であり、薬物がチアプライド
（158g）であり、膨潤剤が低置換度ヒドロキシプロピル
セルロース（870g）であり、水不溶性の被覆物質がエチ
ルセルロースとタルクを含む持続性製剤を実施例１、２
および３と同様の方法により調製する。
実施例１、２の方法と同様の方法で調製した粒に対する
エチルセルロースの量（濃度）は21.2重量％である。
実施例７ FK235物質（2g）を加熱しながら、ポリエチレングリコ
ール1500とポリエチレングリコール6000（1:1重量比）
の混合物（100g）の中に溶解する。
冷却後、FK235物質を含む上記混合物を常法により粒に
する。その後上記の粒（100g）を核とし、膨潤剤が低置
換度ヒドロキシプロピルセルロース（500g）であり、水
不溶性の被覆物質がエチルセルロースとタルクを含む持
続性製剤を実施例２および３と同様の方法により調製す
る。
実施例２の方法と同様にして調製した粒に対するエチル
セルロースの量（濃度）は10.5重量％である。
実施例８ 核がノンパレル粒（392g）であり、薬物が酒石酸メトプ
ロロール（168g）であり、膨潤剤が低置換度ヒドロキシ
プロピルセルロース（840g）であり、水不溶性の被覆物
質がエチルセルロースとタルクを含む持続性製剤を実施
例１、２および３と同様の方法により調製する。
実施例１、２の方法と同様の方法で調製した粒に対する
エチルセルロースの量（濃度）は12.65重量％である。
参考例１ 実施例３の製剤と比較するために、メトクロプラミドを
被覆したノンパレル粒（105g）にエチルセルロールを被
覆した製剤（膨潤剤を含まない）を実施例１および３と
同様の方法で調製する。
メトクロプラミドを被覆したノンパレル粒に対するエチ
ルセルロースの量（濃度）は5.0重量％である。
参考例２ 実施例８の製剤と比較するために、酒石酸メトプロロー
ルを被覆したノンパレル粒（560g）（膨潤剤および水不
溶性の被覆物質を共に含まない）を実施例１と同様の方
法で調製する。
【図面の簡単な説明】
第１図は実施例３から６および８で開示された持続性製
剤、 第２図は実施例７で開示された持続性製剤のそれぞれ断
面図である。 （１）……ショ糖の粒（核） （２）……薬物 （2a）……薬物を含む粒（核） （３）……膨潤剤 （４）……膜
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭58−58146（ＪＰ，Ａ) 特公 昭44−26315（ＪＰ，Ｂ１)

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】薬物を被覆または含有した核に、膨潤剤を
    薬物と分離するように被覆し、次いで水不溶性物質で被
    覆した製剤であって、該膨潤剤が所定時間経過後に該水
    不溶性物質の膜を破裂させるのに充分な量含有されてい
    る持続性製剤。
  2. 【請求項２】水不溶性物質がエチルセルロースを含む特
    許請求の範囲第１項に記載の持続性製剤。
  3. 【請求項３】膨潤剤が崩壊剤である特許請求の範囲第１
    項または第２項に記載の持続性製剤。
  4. 【請求項４】崩壊剤が低置換度ヒドロキシプロピルセル
    ロース、デンプングリコール酸ナトリウムまたはカルボ
    キシメチルセルロースナトリウムである特許請求の範囲
    第３項記載の持続性製剤。
  5. 【請求項５】剤型が球型粒、顆粒または錠剤である特許
    請求の範囲第１〜４項のいずれかに記載の持続性製剤。
  6. 【請求項６】異なったラグタイムをもつ製剤を混合する
    ことによって得られる種々の溶出パターンを持つ特許請
    求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の持続性製剤。
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