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JPH0780839B2 - アゼチジノン類の製造方法 - Google Patents
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JPH0780839B2 - アゼチジノン類の製造方法 - Google Patents

アゼチジノン類の製造方法

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JPH0780839B2
JPH0780839B2 JP62196152A JP19615287A JPH0780839B2 JP H0780839 B2 JPH0780839 B2 JP H0780839B2 JP 62196152 A JP62196152 A JP 62196152A JP 19615287 A JP19615287 A JP 19615287A JP H0780839 B2 JPH0780839 B2 JP H0780839B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は置換アゼチジノン類の製造方法に関するもので
ある。詳細には、３β−置換アミノ−４β−ハロメチル
−１−ヒドロキシアゼチジン−２−オン類及び３β−ア
ルキル−４α−ハロメチル−１−ヒドロキシアゼチジン
−２−オン類に関するものである。
ハロメチルによってその４位が置換されたアゼチジノン
類はペニシリン及びセファロスポリン骨格類、カルバペ
ネム類、並びに機能的な単環式β−ラクタム類の中間物
質として有用である。例えば、このようなアゼチジノン
類は、フッヒュマン（Huffman,W.F.）らのジャーナル・
オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー（J.Ame
r.Chem.Soc.）,1977,99,2352、ザルツマン（Salzmann,
T.N.）らのJ.Amer.Chem.Soc.,1980,102,6161、及びミラ
ー（Miller,M.J.）らのジャーナル・オブ・オーガニッ
ク・ケミストリー（J.Org.Chem.）,1982,47,4928に開示
されている。４−ハロメチルアゼチジノン類を合成する
方法は既知であるが、このような既知の方法では、通
常、β−ラクタム環を製造した後に４−ハロメチル基を
導入するのに多くの工程が必要とされている。各種のβ
−ラクタム抗生物質の中間物質として有用な置換アゼチ
ジノン類は重要であるので、所望の立体化学構造を有す
るこれら中間物質をより効率的かつ直接的に合成する方
法の有用性は高いものであろう。
本発明は、β，γ−不飽和Ｏ−アシルヒドロキサメート
類を、弱塩基の存在下、陽性ハロゲンを用いる酸化的環
化によって、直接４−ハロメチル−１−アシロキシアゼ
チジン−２−オン類に環化させるものである。α−アル
キル−β，γ−不飽和Ｏ−アシルヒドロキサメート類か
らはトランス−３−アルキル−４−ハロメチルアゼチジ
ン−２−オン類が得られ、他方アミノ酸から得られるα
−保護アミノ−β，γ−不飽和Ｏ−アシルヒドロキサメ
ート類からは、シス−３β−保護アミノ・４β−ハロメ
チルアゼチジン−２−オン類が得られる。例えば、２−
（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブタ−３−エン酸
・ベンジルオキシカルボニルオキシアミドを、水性アセ
トニトリル中、臭素及び炭酸カリウムで処理することに
より、１−ベンジルオキシカルボニルオキシ−３β（ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ）−４β−ブロモメチル
アゼチジン−２−オンが主生成物として得られる。
アゼチジノン類は、単環式β−ラクタム、カルバペナ
ム、カルバペネム、カルバセファム及びカルバセフェム
抗生物質の中間物質として有用である。
本発明の方法に従えば、式（Ｉ）： ［式中、Ｒは低級アルキル、フェニル置換低級アルキル
又は保護アミノであり、 R1はC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、フェニル、フ
ェノキシ、ベンジルオキシであるか、又は、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくはニトロによって
置換されているフェニル、フェノキシ又はベンジルオキ
シであり、 R2は水素、低級アルキル、CH2mCHO、CH2nO−
R2′、CH2pX′、CH2qCOOR2″又は−CH＝CH−R3
で示されるビニル基（ここで、R2とR2″はそれぞれヒド
ロキシ保護基とカルボキシ保護基を、Ｘ′はクロロ、ブ
ロモ又はヨードを、ｍ、ｎ、ｐ及びｑは各々０、１又は
２を、R3は水素、低級アルキル、−COOR2″（但し、
R2″は前記と同意義）、フェニル、ｍ（C1−C4アルコキ
シ）フェニル又はフリルを示す）である］ で示されるβ，γ−不飽和Ｏ−アシルヒドロキサメート
を弱塩基の存在下、陽性ハロゲン試薬と、不活性溶媒中
で混合させることにより、Ｒが保護アミノ基の場合は、
式（II）： で示されるシス−アゼチジノンが得られ、Ｒが保護アミ
ノ基以外の場合は、式（III）： で示されるトランス−アゼチジノンが得られる（式中、
Ｒ、R1及びR2は前記の定義と同意義であり、Ｘはクロ
ロ、ブロモ又はヨードである）。
本発明方法は、温度約−20℃と約45℃の間で、好ましく
は約０℃から25℃の間で行なう。
本明細書に於いて使用している「陽性ハロゲン試薬」な
る用語は、X+求電子性ハロゲンを与えるものとして一般
に認められている物質を意味する。本発明を実施する上
で使用することのできる広範囲の種類のハロゲン化剤
が、陽性ハロゲンの供給源として当業者に知られてい
る。好適な陽性ハロゲン試薬の代表的なものには、塩
基、臭素及びヨウ素などのハロゲン類、塩化スルフリ
ル、臭化スルフリル、並びにフェニルセレノ・クロリド
などのアリールセレノ・ハライド類、次亜塩素酸ナトリ
ウム、次亜塩素酸カルシウム及び次亜臭素酸ナトリウム
などの次亜ハロゲン酸塩類、Ｎ−クロロスクシンイミ
ド、Ｎ−ブロモスクシンイミド及びＮ−クロロフタルイ
ミドなどのＮ−ハロゲン化アミド類、並びにＮ−ハロゲ
ン化イミド類、N,N′−ジブロモヒダントイン類などの
Ｎ−ハロゲン化ヒダントイン類、Ｎ−クロロサッカリン
などのＮ−ハロゲン化サッカリン類、並びに次亜塩素酸
アセチル、次亜塩素酸ブチリル、次亜臭素酸アセチル及
び次亜臭素酸プロピオニルなどの次亜ハロゲン酸アシル
類が挙げられる。
本発明の酸化的環化反応は、「弱塩基」を存在させて実
施する。本明細書に於いて使用している「弱塩基」なる
用語は、約６から約11の範囲、好ましくは約７から約10
の範囲のpKaを有する無機及び有機塩基を意味するもの
である。このような弱塩基は多数知られており、「生化
学及び分子生物学の手引き（Handbook of Biochemistry
and Molecular Biology）」,1巻，第３版，ファスマン
（G.D.Fassman）,CRC出版,1976,305頁−347頁にそれら
の一覧が例示されている。塩基は水に可溶性であって
も、不溶性であってもよい。本方法では、アルカリ金属
の炭酸塩などの水溶性弱塩基を、容量比で約３％から約
10％の水を含有させた水混和性溶媒と共に使用する。適
当な弱塩基には、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム及び炭
酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、並びにトリアル
キルアミン類、例えばトリエチルアミン、トリプロピル
アミン及びトリブチルアミンなど、ベンジルジエチルア
ミン、ピリジン、キノリン、Ｎ−メチルモルホリンなど
の第３級アミン類がある。水酸化ナトリウム又は水酸化
カリウムの希釈溶液も使用でき、例えば水酸化ナトリウ
ムの希釈溶液は濃度約１−２％で使用する。
本発明方法に於いて水溶性塩基と共に使用するのに好適
な水混和性溶媒とは、陽性ハロゲン試薬に対して不活性
の溶媒であり、それらには、例えばメチルアルコール、
エチルアルコール及びプロピルアルコールなどの低級ア
ルコール類、エチレングリコール及びプロピレングリコ
ールなどの多価アルコール類、アセトニトリル及びプロ
ピオニトリルなどのニトリル類、テトラヒドロフランな
どのエーテル類、並びにジメチルホルムアミド及びジメ
チルアセタミドなどのアミド類のような通常の溶媒が包
含される。本方法に使用するには、水混和性溶媒には容
量比で約３％から約10％の水を含有させる。好ましい溶
媒は、約５％から約10％の水を含有させたアセトニトリ
ルである。
水に不溶性の塩基は、それが少なくとも一部溶解できる
あらゆる不活性溶媒と共に使用することができる。この
塩基は不活性溶媒に完全に溶解できることが好ましい。
本発明方法に使用される不活性溶媒には、既述した水混
和性溶媒の他に、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロ
ロエタン及び酢酸エチルなどの水と混じり合わない溶媒
のような通常使用されている有機溶媒が包含される。不
活性溶媒とは、β，γ−不飽和Ｏ−アシルヒドロキサメ
ート又は陽性ハロゲン試薬のいずれとも反応しない溶媒
である。
本方法は、弱塩基を若干過剰に、即ち出発物質（式
（Ｉ））に対して等モルより多く使用し、更に陽性ハロ
ゲン試薬を等モル量より若干多く使用して温度約０℃か
ら約25℃の範囲で実施するのが最も好適である。
本方法は以下の様に実施する：式（Ｉ）で示されるβ，
γ−不飽和Ｏ−アシルヒドロキサメートを不活性溶媒に
溶解し、この溶液を温度約−５℃から約25℃に冷却す
る。次いで、弱塩基を加える。但し、それが溶媒に不溶
性である水溶性塩基の場合は、水を加える。得られた混
合物を激しく撹拌し、撹拌を続けながら陽性ハロゲン試
薬を添加し、添加後も撹拌は続行しておく。陽性ハロゲ
ン試薬は、不活性溶媒の溶液として添加するのが好まし
い。
本発明の反応は素早く進行し、実験室規模では約15分又
はそれ以下で終了する。それよりも大規模で、例えば製
造業規模で行なう場合は、試薬の添加、冷却及び混合に
若干長く時間を要するかもしれない。
４−ハロメチルアゼチジノンは反応混合物から回収さ
れ、通常の方法によって少量の副生成物と分離される。
例えば、反応混合物を、酢酸エチルなどの、水と混じり
合わない有機溶媒に混合し、次いで得られた有機層を水
洗し、亜硫酸ナトリウムなどの還元剤を用いて残存する
過剰のハロゲンを中和する。有機層を乾燥した後、溶媒
を留去し、得られた、生成物を含有する残留物をクロマ
トグラフィー、例えばシリカゲルクロマトグラフィーに
かける。式（II）で示されるシス型アゼチジノンは一般
にクロマトグラフィーに於ける溶出混合液の極性を変え
ることで単離することができる。この式（II）で示され
るシス型異性体は、一般に低極性の溶出混合液で溶出さ
れ、少量の副生成物は高い極性の溶出混合液で溶出され
る。クロマトグラフィーによる分離に有用な溶出混合物
は、酢酸エチル−ヘキサン系である。その他の極性及び
無極性溶媒の混合液も使用することができる。
式中、Ｒが保護アミノである式（Ｉ）で示されるα−保
護アミノ−β，γ−不飽和Ｏ−アシルヒドロキサメート
を環化させる本発明の方法は、高収率で式（II）で示さ
れるシス型アゼチジン−２−オンを与える。この場合の
少量の副生成物は、他の生成物である可能性もあるが、
異性体のトランス型４−ハロメチルアゼチジノンのよう
である。反対に、式（Ｉ）で示される出発物質の基Ｒが
保護アミノ基以外の基、例えばエチル又はベンジルの場
合は、生成する化合物は、殆どすべて式（III）で示さ
れるトランス型４−ハロメチルアゼチジノンである。
本発明方法の好ましい態様は、Ｒが保護アミノである式
（Ｉ）で示されるα−保護アミノ−β，γ−不飽和Ｏ−
アシルヒドロキサメートを、式（II）で示される３β−
保護アミノ−４β−ハロメチルアゼチジン−２−オンに
酸化的に環化させることである。この態様の好ましい条
件は、アルカリ金属の炭酸塩、特に炭酸カリウムを弱塩
基として用い、陽性ハロゲン試薬として塩素又は臭素を
用い、容量比で５％から10％の水を含有するアセトニト
リルを用いることである。好ましくは、環化は温度約０
℃から約10℃の範囲で行なう。
更に本発明の好ましい態様は、陽性ハロゲン試薬が臭素
の場合である。特記すべき他の陽性ハロゲン試薬は、次
亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウム、次亜塩素酸
カルシウム及び次亜臭素酸ナトリウムなどの次亜ハロゲ
ン酸塩である。
式（Ｉ）で示されるヒドロキサメートの好ましいＯ−ア
シル基は、R1がC1−C6アルキル、ベンジルオキシ又は置
換ベンジルオキシで表される基である。例えば、R1がメ
チルであるアセトキシ基、及びR1がベンジルオキシであ
るベンジルオキシカルボニルオキシ基が好ましい。ベン
ジルオキシカルボニルオキシ基は加水分解又は水素添加
分解のいずれによっても除去することができるので、以
降の合成工程に於いて使用し易く、特に好ましい基であ
る。
式（Ｉ）で示される出発物質、並びに式（II）及び式
（III）で示されるアゼチジノン生成物の定義に於いて
使用している用語は以下の意味を有している：「低級ア
ルキル」とは、ｔ−ブチルを除いているC1−C4直鎖状ア
ルキル基、例えばメチル、エチル及びｎ−プロピルを意
味し、「フェニルによって置換されている低級アルキ
ル」とは、ベンジル、１−フェネチル、２−フェネチ
ル、３−フェニルプロピル等を意味し、「C1−C6アルコ
キシ」とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−ブ
トキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ等を意味し、「低級
アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくはニトロに
よって置換されているフェニル、フェノキシ及びベンジ
ルオキシ」の例には、１個若しくは２個の低級アルキ
ル、低級アルコキシ又はニトロによって置換された基、
例えば４−メチルフェニル、2,4−ジエチルフェニル、
４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、3,4−
ジメトキシフェニル、４−ニトロフェニル、４−イソプ
ロピルフェノキシ、３−メトキシフェノキシ、3,4−ジ
エトキシフェノキシ、３−ニトロフェノキシ、４−ニト
ロフェノキシ、3,4−ジメチルベンジルオキシ、４−ニ
トロベンジルオキシ、2,6−ジメトキシベンジルオキシ
及び４−ｔ−ブチロキシベンジルオキシ、並びに１個又
は複数のハロゲンによって置換されている基、例えば４
−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、2,4−ジクロ
ロベンジル、3,5−ジクロロフェノキシ、４−フルオロ
フェノキシ、ペンタクロロフェノキシ、４−ブロモベン
ジルオキシ、3,5−ジクロロベンジルオキシなどが挙げ
られる。
「保護アミノ」なる用語は、式： Ｒ′−Ｏ−Ｃ（Ｏ）− ［式中Ｒ′はC1−C6アルキル、ハロゲン置換C1−C6アル
キル、C2−C6アルケニル、C3−C7シクロアルキル、イソ
ボルニル、アダマンチル、ベンジル又はジフェニルメチ
ル、並びに１個又は２個のC1−C10アルキル、C1−C4ア
ルコキシ、ニトロ若しくはハロゲンによって置換されて
いるベンジル又はジフェニルメチル基である］ で示される基によって保護されているアミノ基を意味す
る。
式（Ｉ）、（II）及び（III）に於ける保護アミノ基Ｒ
を保護している基は、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、ｔ−ブチロキシカルボニル、イソブチロキシ
カルボニルなどのC1−C6アルコキシカルボニル基、又は
トリクロロエトキシカルボニル、トリブロモエトキシカ
ルボニル、２−ヨウドエトキシカルボニル、2,2,3−ト
リクロロブトキシカルボニルなどのハロゲン置換C1−C6
アルコキシカルボニル基、又はアリルオキシカルボニ
ル、２−ブテニルオキシカルボニル、３−ヘキセニルオ
キシカルボニルなどのC2−C6アルケニルオキシカルボニ
ル基、又はシクロプロピルオキシカルボニル、シクロペ
ンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボ
ニルなどのC3−C7シクロアルキルオキシカルボニル基、
又はイソボルニルオキシカルボニル、アダマンチルオキ
シカルボニル、ベンジルオキシカルボニル基、又はフェ
ニル環がニトロ、クロロ、ブロモ、C1−C4アルコキシ若
しくはC1−C10アルキルによって置換されている置換ベ
ンジルオキシカルボニル基、又は同様に置換され得るジ
フェニルメトキシカルボニル基である。
式（Ｉ）、（II）及び（III）に於ける基 で示されるＯ−アシル基の例には、アセチル、プロピオ
ニル、ブチリル、バレリル等、及び、ハロゲン、C1−C4
アルコキシ、C1−C4アルキル又はニトロによって置換さ
れることもあるベンゾイル、並びにメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル及びｔ−ブトキシカルボニルな
どのC1−C4アルコキシカルボニル基、並びにｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルなどの、フェニル基がニト
ロ、C1−C4アルコキシ、ハロゲン又はC1−C4アルキルに
よって置換されることもある置換ベンジルオキシカルボ
ニル、並びに４−クロロフェノキシカルボニル、ベンタ
クロロフェノキシカルボニル、４−ブロモフェノキシカ
ルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニルなどの、ハ
ロゲン、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキル又はニトロ
によって置換されることもあるフェノキシカルボニル
基、並びに同様のアシル基が挙げられる。
本発明の方法によって提供される４−ハロメチルアゼチ
ジン−２−オン類を、下記の表に示す（表中、Ｒ、R1、
R2及びＸは、式（II）及び（III）に於ける定義と同意
義である）。
本発明に於いて出発物質として使用される、式（Ｉ）で
示されるα−（保護アミノ）−β，γ−不飽和Ｏ−アシ
ルヒドロキサメート類は、既知の方法によって得られ
る。このような方法のひとつは、式： で示されるアミノ保護・Ｌ−メチオニンを、過ヨウ素酸
ナトリウムなどの酸化剤を用いて対応するスルフォキシ
ドに変換する方法である。このスルフォキシドを、下記
の反応式のように温度約180℃から約190℃の範囲に加熱
することによって熱分解し、β，γ−不飽和エステルを
生成させる。
この工程は、ラポポート（Rapoport,H.）らのジャーナ
ル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Che
m.），45,4817（1980）に記載の工程の変法である。
エステル基R4を加水分解によって取り除き、得られた不
飽和の酸を、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒド
ロキシフタルイミド又はＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ールから製造されるような容易に置換できるエステル基
を用いて再度エステル化する。この置換できるエステル
体をヒドロキシルアミンと反応させれば、式： で示される対応するヒドロキサム酸が得られる。
次いで、得られたヒドロキサム酸を酸無水物、例えば無
水酢酸若しくは無水安息香酸を用い、又はクロロギ酸エ
チル、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸フェニル、ク
ロロギ酸ペンタクロロフェニル若しくはクロロギ酸ベン
ジルのようなハロゲン化ギ酸アルキル、ハロゲン化ギ酸
フェニル又はハロゲン化ギ酸置換フェニルを用いてアシ
ル化すれば式（Ｉ）で示される化合物が得られる。
本発明の方法によって製造される３β−（保護アミノ）
−４β−ハロメチル−１−アシロキシアゼチジン−２−
オン（式（II））又はトランス・アゼチジノン（式（II
I））は、既知の方法によって以下の式で示される対応
する１−ヒドロキシアゼチジノンに変換される。
例えば、式（II）で示される化合物に於いて、Ｏ−アセ
チルのようなＯ−アルカノイル置換基は、緩やかな加水
分解条件下で取り除かれ、一方ベンジルオキシカルボニ
ル及びフェノキシカルボニル型のＯ−アシル基は、５％
Pd−Ｃのようなパラジウム触媒を用いた水素添加分解に
よって取り除かれる。
１−ヒドロキシル基は、ミラー（Miller）らのJ.Org.Ch
em.,1980,45,410に記載の方法による三塩化チタンを用
いた還元によって取り除かれ、これにより１−非置換・
３β−（保護アミノ）−４β−ハロメチルアゼチジノン
を得ることができる。このようなアゼチジノン類並びに
その１−ヒドロキシ・前駆物質は、ペニシリン及びセフ
ァロスポリン骨格類、カルバペネム類並びに機能的な単
環式β−ラクタム抗生物質の製造に於ける有用な中間生
成物である［例えばミラーらのJ.Org.Chem.,47,4928（1
982）を参照］。
以下に記載の製造例及び実施例により本発明の方法を更
に詳細に述べる。但し、これらは本発明方法の範囲を限
定するものではない。
製造例１ Cbz・ビニルグリシン［式:CH2＝CH−CH（NHC
bz）COOH］．Ａ .L−メチオニン・メチルエステル． Ｌ−メチオニン（50.0g、0.335mol）を無水メチルアル
コール（350ml）に懸濁させ、この懸濁液を０℃に冷却
した。この懸濁液に、撹拌しながら１時間かけて塩化チ
オニル（28.2ml、0.38mol、1.1当量）を滴加し、得られ
た透明な溶液を室温で14時間撹拌した。この溶液を回転
エバポレーターによって蒸発させてメチルアルコール約
200mlを除去し、得られた濃縮物にジエチルエーテル400
mlを加えた。この混合物を冷蔵庫内で４時間保存し、析
出したＬ−メチオニン・メチルエステル塩酸塩の白色結
晶を濾取した。その後、濾液から２番晶としてエステル
の塩酸塩を得た。生成物の全収量は67.0gであった。
NMR:（D2O）δ2.06（s,3H）、2.1−2.46（m,2H）、2.46
−2.83（m,2H）、3.86（s,3H）、4.23−4.46（t,1H）。
1R:3300−2400（v.ブロード）、2000、1743cm-1。Ｂ .Cbz保護Ｌ−メチオニン・メチルエステル． 前記Ａに記載のように製造したＬ−メチオニン・メチル
エステル塩酸塩（45.0g、0.225mol）を精製せずに用
い、これを水350mlに溶解し、4N水酸化ナトリウムを用
いて溶液のpHを7.0に調節した。この溶液に、撹拌しな
がら注意して重炭酸ナトリウム（66.2g、0.788mol、3.5
当量）を加えた後、正味のクロロギ酸ベンジル（0.2475
mol、1.1当量）を加え、得られた白色懸濁液を室温で一
夜撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル100mlを用い
て10回抽出し、抽出液をまとめて水100ml容量で２回、
５％塩酸溶液50mlで４回、食塩水100mlで２回順次洗浄
し、これを硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、回転エ
バポレーターで蒸発させてCbz保護Ｌ−メチオニン・メ
チルエステル70.2gを得た。この生成物には幾分かのベ
ンジルアルコールとクロロギ酸ベンジルとが混在してい
た。
NMR:（CDCl3/TMS）δ2.03（S,3H）、1.83−2.33（m,2
H）、2.33−2.63（m,2H）、3.72（s,3H）、4.33−4.63
（m,1H）、5.1（s,2H）、5.4−5.67（ブロード（巾広
い）d,1H）、7.4（s,5H）。
IR:3400ブロード、1745（肩）及び1720cm-1。Ｃ .Cbz保護Ｌ−メチオニン・メチルエステル・スルホキ
シド． 前記Ｂで得られた粗生成物（70g、0.225mol）をメチル
アルコール500mlに溶解し、得られた透明な溶液を０℃
に冷却した。この溶液を撹拌しながら過ヨウ素酸ナトリ
ウム51.1gの水溶液（500ml）を1.5時間かけて滴加し
た。数分以内に過ヨウ素酸塩の白色沈澱物が析出し始
め、撹拌を続けながら反応混合物を10時間かけて室温ま
で昇温させた。沈澱物を濾取し、メチルアルコール100m
lで洗浄した。濾液を蒸発させて低容量にし、得られた
水性濃縮物を塩化ナトリウムで飽和させ、次いで酢酸エ
チル75ml容量で10回抽出した。抽出液をまとめ、水50ml
で２回、食塩水100mlで２回順次洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥して蒸発させることにより、油状物質状の生
成物を得た。この油状物質を撹拌しながら減圧下（0.1m
m）で100℃に加熱することで揮発性の不純物を除去し
た。これにより赤茶色の粘着性油状物質として部分的に
純粋な生成物を59.93g得た。
NMR:（CDCl3）δ2.00−2.5（m,2H）、2.53（s,3H）、2.
56−2.90（m,2H）、3.75（s,3H）、4.26−4.6（m,1
H）、5.1（s,2H）、6.23−6.83（ブロードd,1H）、7.38
（s,5H）。
IR:3250ブロード、1730（肩）、1720cm-1。Ｄ .Cbz保護ビニルグリシン・メチルエステル． 前記Ｃで得られたメチオニンスルフォキシド・メチルエ
ステル生成物（粗製）6.38mmolを10ml用フラスコ中で激
しく撹拌しながら温度180℃から190℃で1.5時間から２
時間加熱した。反応の経過を薄層クロマトグラフィーに
よって追った。出発物質が完全に消失して（TLC確
認）、得られた油状物質を室温まで冷却した。これによ
り、赤茶色の油状物質として純粋でないビニルグリシン
・エステル生成物を1.4g得た。
この油状物質のNMRスペクトル分析により、約10−15％
のα，β−不飽和異性体の存在が確認された。
NMR（粗生成物として）：（CDCl3）δ3.70（s,3H）、4.
76−5.03（ブロードm,1H）、5.03−5.5（m,4H）、5.6−
6.3（m,2H）、7.35（s,1H）。
IR:3250ブロード、1735cm-1。Ｅ .Cbz保護ビニルグリシン． 前記Ｄで得られた粗生成物1.4gを５％塩酸：氷酢酸（1:
1）50mlに溶解し、この溶液を還流温度で50−70分間加
熱した。ビニルグリシン・メチルエステルが反応し終わ
った後（薄層クロマトグラフィーにより確認）、この混
合物を室温まで冷却した。この混合物を蒸発させて酢酸
を除去し、得られた水性残留物を塩化ナトリウムで飽和
させた後、酢酸エチル50ml容量で５回抽出した。抽出液
をまとめ、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発さ
せて油状物質を得た。この油状物質をシリカゲルクロマ
トグラフィー（溶出液；酢酸エチル−ヘキサン（10％か
ら30％））にかけた。生成物を含有する分画を蒸発さ
せ、酢酸エチル−ヘキサン溶液から結晶化させて極めて
淡い黄色のフレーク状生成物、Cbz保護ビニルグリシン
（融点約119℃から約121℃）を得た。
NMR:δ4.8−5.33（m,5H）、5.53−6.17（m,2H）、7.35
（s,5H）、10.5（ブロード1H）。
IR:3600−2400（v,ブロード）、1725cm-1。
製造例２ Cbz保護ビニルグリシン・Ｎ−（ベンジルオ
キシカルボニルオキシ）アミド．Ａ .Cbz保護ビニルグリシン・Ｎ−ヒドロキシスクシンイ
ミド・エステル． 製造例１に記載のように製造したCbz保護ビニルグリシ
ン（0.7g、2.98mmol）を乾燥塩化メチレン30mlに溶解
し、この溶液を０℃に冷却した。この溶液を乾燥状態に
維持しつつ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（0.388g、
3.27mmol）を加え、次いでジシクロヘキシカルボジイミ
ド（DCC）（0.7368g、3.57mmol）の乾燥塩化メチレン10
ml溶液を加えた。DCC溶液の添加は30分かけて行なっ
た。反応混合物を室温まで昇温させ、４時間撹拌した。
ジシクロヘキシル尿素の沈澱物を濾別し、濾液を酢酸エ
チル200mlで希釈した。この希釈した混合物を水30mlで
２回、食塩水50mlで１回順次洗浄し、乾燥して減圧下に
蒸発させて残留物として油状物質を得た。この油状物質
をベンゼン10mlに溶解して濾過し、残存するジシクロヘ
キシル尿素を除去した。ベンゼンを濾液から留去し、得
られた油状物質を再度ベンゼンに溶解し、この溶液を再
び濾過して更に尿素を除去した。得られた濾液を蒸発さ
せ、約５％のジシクロヘキシル尿素が混在している（NM
R確認）スクシンイミド・エステル1.06gを極めて淡黄色
の油状物質として得た。Ｂ .Cbz保護ビニルグリシン・Ｎ−ヒドロキサミド． 前記Ａにより製造した、純粋でないスクシンイミド・エ
ステル（1.06g、2.98mmol）を、ヒドロキシルアミン塩
酸塩（0.62g、8.93mmol）のTHF:水（1:1）混合液50ml溶
液に加えた。次いで、炭酸ナトリウム（1.5g、17.85mmo
l）を加え、得られた反応混合物を室温で４時間撹拌し
た。スクシンイミド・エステルが完全に反応したことを
薄層クロマトグラフィーで確認して、この反応混合物を
酢酸エチル250mlで希釈した。この混合物を２％塩酸溶
液30mlで３回、水25mlで２回、食塩水25mlで３回順次洗
浄し、乾燥して蒸発させた。これにより、若干茶色がか
った黄色の油状物質として、純粋でないＮ−ヒドロキサ
ミド誘導体0.58gを得た。
NMR:（CDCl3）δ4.67−6.33（ブロードm,7H）、7.30
（s,5H）、８−９（ブロード1H）。
IR:3650−2500（v,ブロード）、1690、1625（肩）c
m-1。
得られたこのＮ−ヒドロキサミド生成物（100％純粋物
として0.58g、2.32mmol）を、これを製造した直後にア
セトニトリル25mlに溶解し、この溶液を０℃に冷却し
た。撹拌しながら、ピリジン（0.2ml、2.43mmol）を加
えた後、クロロギ酸ベンジル（0.35ml、2.32mmol）を加
えた。この反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、酢酸
エチル150mlで希釈した。この溶液を水、２％塩酸水溶
液、食塩水で順次洗浄し、乾燥して蒸発させた。得られ
た残留物を塩化メチレン−ヘキサンから結晶化させ、白
色結晶としてＮ−ベンジルオキシカルボニルオキシ誘導
体0.63gを得た。この生成物には約５％のジシクロヘキ
シル尿素が混在していた。
NMR:（CDCl3）δ4.75−6.4（重なったm,7N）、7.35（d,
10H）。
実施例１ １−ベンジルオキシカルボニルオキシ−３β
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４β−ブロモメチ
ルアゼチジン−２−オン． 前記製造例２に記載した方法で製造したCbz保護ビニル
グリシン誘導体（0.40g、1.04mmol）をアセトニトリル4
0mlに溶解し、得られた溶液を約４℃に冷却した。この
溶液に炭酸カリウム（0.151g、1.09mmol）を加えた後、
水2.5mlを加えた。添加が終わった後、得られた混合物
を１分間激しく撹拌し、次いでアセトニトリル12ml中、
臭素58.7μ（1.14mmol）の溶液を滴加した。反応混合
物を５分間激しく撹拌し、次いで緩やかに２分間撹拌し
た後、酢酸エチル200mlで希釈した。得られた混合物を
水、10％亜硫酸ナトリウム溶液30ml、食塩水を用いて順
次洗浄し、乾燥して減圧下に蒸発させて油状物質とし
た。この油状物質をシリカゲルクロマトグラフィーにか
け（酢酸エチル−ヘキサン（８から25％）で溶出）、２
つの分画を得た。１番目の分画は、式： で示されるシス型異性体の生成物（純粋物）を含有して
いた。塩化メチレン−ヘキサンからこのシス型異性体の
結晶を得た：白色結晶0.186g。
NMR:（300MHz,CDCl3）δ3.35−3.6（m,2H）、4.45−4.5
8（m,1N）、5.15（s,2H）、5.1−5.25（m,シングレット
の重なり,1H）、5.27（s,2H）、5.75−5.87（ブロード
d,1H）、7.3−7.45（d,10H）。
IR:1818、1790、1725cm-1。
２番目の分画から、前記のシス型異性体と、トランス型
異性体と思わせる少量の物質との混合物である無色の油
状物質を得た。
実施例２ １−ベンジルオキシカルボニルオキシ−３β
−ベンジル−４α−ブロモメチルアゼチジン−２−オ
ン．Ａ .2−ベンジルブタ−３−エン酸（1.1g、6.24mmol）
を、セプタム（septum）と磁気撹拌棒を有する乾燥フラ
スコに入れ、このフラスコを、氷浴を用いて０℃に冷却
した。正味の塩化オキサリル（0.59ml、6.86mmol）をフ
ラスコに入れ、氷浴を取い除いた。この混合物を室温で
８時間撹拌し、黄色油状物質として酸クロリドを得た。
NMR（CDCl3/TMS）：δ2.76−3.07（m,2H）、3.23−3.9
（q,1H）、5.06−5.43（m,2H）、5.63−6.10（m,1H）、
7.28（s,1H）。Ｂ ．ヒドロキシルアミン塩酸塩（0.455g、6.55mmol）の
無水メチルアルコール（25ml）溶液と水酸化カリウム
（0.85g、12.8mmol）の無水メチルアルコール（25ml）
溶液とを０℃に冷却し、一緒に混合した。この混合溶液
に、２−ベンジルブタ−３−エン酸クロリド（前記Ａに
記載の如く製造）の乾燥THF（10ml）溶液を０℃で撹拌
下に添加した。冷浴を取り除き、この混合物を室温で20
分間撹拌した。混合物のpHを５％塩酸を用いて4.0に調
節し、この混合物を蒸発させてメチルアルコールを留去
させた。得られた水性濃縮物を塩化ナトリウムで飽和さ
せ、酢酸エチル75mlを用いて４回抽出した。これら抽出
液をまとめ、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
して濾過し、蒸発乾固した。これにより得られた２−ベ
ンジルブタ−３−エン酸・Ｎ−ヒドロキサミド（淡い茶
色がかった黄色の油状物質）を精製せずに、次の工程に
使用した。Ｃ ．前記Ｂで得られた粗製のＮ−ビドロキサミド（約6.
24mmol）をアセトニトリル25mlに溶解して0.25M溶液を
調製し、この溶液を０℃に冷却した。この冷溶液にピリ
ジン（0.53ml、6.55mmol）を撹拌しながら加えた後、正
味のクロロギ酸ベンジル（6.87mmol）1.03mlを加えた。
この混合物を徐々に室温まで昇温させながら１時間撹拌
した。この混合物を酢酸エチル200mlで希釈し、得られ
た溶液を水30mlで２回、10％クエン酸水溶液25mlで２
回、食塩水50mlで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。この乾燥剤を濾別し、得られた濾液を蒸発させ、
黄色油状物質としてＮ−ベンジルオキシカルボニルオキ
シアミド2.1gを得た。得られた生成物をシリカゲルクロ
マトグラフィー（５％から15％の酢酸エチル−ヘキサン
で溶出）によって精製し、式： で示される精製Ｎ−ベンジルオキシカルボニルオキシ−
２−ベンジルブタ−３−エン酸アミド1.12gを得た。
NMR（CDCl3−TMS）：δ2.73−3.30（m,3H）、4.96−5.5
（m,4H）、5.63−6.10（m,1H）、7.0−7.6（m,10H）、
9.3（ブロード,1H）。
IR:3700−2400cm-1（v,ブロード）、1800−1680cm-1、1
640cm-1（肩）。Ｄ ．ヒドロキサメートＣ（0.2053g、0.6mmol）をアセト
ニトリル10mlに溶解し、炭酸カリウム87mg（0.66mol）
を加えた後、水2mlを加えた。この混合物を室温で１分
間激しく撹拌し、得られた溶液に、アセトニトリル（5m
l）中、臭素0.69mmolの溶液を、非常に激しく撹拌させ
ながら2.5分間かけて滴加した。添加後、この混合物を
１分間撹拌し、酢酸エチル150mlで希釈して得られた溶
液を、水25mlで２回、10％重亜硫酸ナトリウム水溶液25
ml、食塩水30mlで順次洗浄し、乾燥して濾過した。この
乾燥溶液から溶媒を留去し、得られた、標題化合物を含
有する残留物をシリカクロマトグラフィー（20％から40
％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出）にかけた。これによ
り、式： で示される純粋な（＋，−）標題化合物0.196gを無色の
油状物質として得た（収率77％）。
NMR（300MHz,CDCl3）：δ2.96−3.10（m,1H）、3.15−
3.3（m,2H）、3.33−3.55（ddd,2H）、4.07−4.19（m,1
H）、5.3（s,2H）、7.2−7.53（m,10H）。
IR:1810、1785cm-1。
実施例３ １−ベンジルオキシカルボニルオキシ−４−
ブロモメチルアゼチジノン． Ｎ−ベンジルオキシカルボニルオキシ・ブタ−３−エン
酸アミド（0.3g、1.28mmol）のアセトニトリル（20ml）
溶液に、炭酸カリウム0.1857g（1.36mmol）を加えた
後、水2mlを加えた。この混合物を１分間激しく撹拌
し、この激しい撹拌を続けたままＮ−ブロモスクシンイ
ミド0.2383g（1.34mmol）のアセトニトリル（5ml）溶液
を５分間かけて滴加した。添加後、10分間撹拌を続け、
次いで混合物を酢酸エチル200mlで希釈した。この溶液
を水、10％重亜硫酸ナトリウム水溶液及び食塩水で順次
洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。溶媒を
留去させ、淡黄色油状物質として標題化合物を0.4686g
得た。この生成物には、少量のスクシンイミドとＮ−ヒ
ドロキシ−４−ブロモメチルアゼチジノンとが混在して
いた。
実施例４ Ｎ−ベンジルオキシカルボニルオキシ−４−
（２−ブロモプロピル）アゼチジノン．Ａ .N−ベンジルオキシカルボニルオキシ−トランス−ヘ
キサ−３−エン酸アミド． トランス−ヘキサ−３−エン酸（10.0g、87.61mmol）を
以下の工程によりヒドロキサム酸に変換した:1）塩化オ
キサリルを用いて酸クロリドを製造する、２）得られた
酸クロリドをヒドロキシルアミン塩酸塩と、メチルアル
コール中、０℃で過剰の水酸化カリウムの85％メチルア
ルコール溶液を加えて反応させる。
得られた粗製のヒドロキサム酸（結晶化していない）を
乾燥テトラヒドロフラン150mlに溶解し、得られた溶液
を０℃に冷却した。この冷溶液にピリジン（7.44ml、92
mmol）を撹拌しながら加え、５分後、ベンジルオキシカ
ルボニル・クロリド（13.1ml、87.6mmol、純度95％）を
加えた。この反応混合物を０℃で40分間撹拌し、次いで
酢酸エチル300mlとヘキサン150mlとを用いて希釈した。
この溶液を水50mlで２回、1N塩酸50mlで２回、再度水50
mlで、更に食塩水50mlで洗浄し、次いで亜硫酸マグネシ
ウムを用いて乾燥した。溶媒を留去し、固形状残渣とし
てＮ−ベンジルオキシカルボニルオキシアミドを得た。
この生成物を酢酸エチル−ヘキサンに溶解し、得られた
溶液を室温から０℃に冷却して３番晶まで結晶化させ
た。１番晶からは白色結晶の生成物（18.35g、収率76.6
％）を得、２番晶及び３番晶からは淡黄色の結晶を得
た。
Ｎ−ベンジルオキシカルボニルオキシ・トランス−ヘキ
サ−３−エン酸アミド（0.3168g、1.20mmol）をアセト
ニトリル20mlに溶解し、この溶液を０℃に冷却した。炭
酸カリウム（0.1696g、1.23mmol）を加え、次いで水7ml
を加えた。添加の間、溶液を激しく撹拌しておき、その
後１分間撹拌した。次いで、激しく撹拌させながら臭素
のアセトニトリル5ml溶液を４分間かけて滴加した。１
分間撹拌させた後、溶液を酢酸エチル150mlで希釈し、
水25ml、10％重亜硫酸ナトリウム水溶液30ml、次いで食
塩水30mlを用いて洗浄した。この溶液を乾燥し、濾過し
て蒸発させ、淡黄色油状物質として標題化合物を得た。
この油状物質をシリカクロマトグラフィー（10％から4
0.1％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出）にかけた。これ
により、式： で示される生成物を淡黄色油状物質として0.217g（収率
52.8％）得た。

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ）： で示されるβ，γ−不飽和Ｏ−アシルヒドロキサメート
    を弱塩基の存在下、陽性ハロゲン試薬と不活性溶媒中で
    混合させることからなる式： ［上記の式中、Ｒは保護アミノ、低級アルキル又はフェ
    ニル置換低級アルキルであり、 R1はC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、フェニル、フ
    ェノキシ、ベンジルオキシであるか、又は、低級アルキ
    ル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくはニトロによって
    置換されているフェニル、フェノキシ又はベンジルオキ
    シであり、 R2は水素、低級アルキル、CH2mCHO、CH2nO
    R2′、CH2pX′、CH2ｑ−CO2R2″又は−CH＝CH
    −R3（ここで、R2′とR2″はそれぞれヒドロキシ保護基
    とカルボキシ保護基を、Ｘ′はクロロ、ブロモ又はヨー
    ドを、ｍ、ｎ、ｐ及びｑは各々０、１又は２を、R3は水
    素、低級アルキル、−CO2R2″、フェニル、ｍ（C1−C4
    アルコキシ）フェニル又はフリルを示す）であり、 Ｘはクロロ、ブロモ又はヨードである。 但し、Ｒが保護アミノ基の場合は、４−ハロメチルアゼ
    チジノンは式（II）： で示されるシス−3,4−二置換アゼチジノンであり、Ｒ
    が保護アミノ基以外の場合は、４−ハロメチルアゼチジ
    ノンは式（III）： で示されるトランス−3,4−二置換アゼチジノンであ
    る。］ で示される化合物の製造方法。
  2. 【請求項２】Ｒが保護アミノ基である第１項に記載の方
    法。
  3. 【請求項３】陽性ハロゲン試薬がCl+、Br+又はI+を提供
    するものである第１項又は第２項に記載の方法。
  4. 【請求項４】Ｘがブロモである第１項又は第３項に記載
    の方法。
  5. 【請求項５】Ｒが保護アミノ基以外の基である第１項に
    記載の方法。
  6. 【請求項６】Ｒが式:R′−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−［式中、Ｒ′
    はC1−C6アルキル、ハロゲン置換C1−C6アルキル、C2−
    C6アルケニル、C3−C7シクロアルキル、イソボルニル、
    アダマンチル、ベンジル、ジフェニルメチルであるか、
    又はC1−C10アルキル、C1−C4アルコキシ、ニトロ若し
    くはハロゲンによって一置換あるいは二置換されている
    ベンジル又はジフェニルメチル基である］ で示される基によって保護されているアミノ基である第
    １項又は第２項に記載の方法。
  7. 【請求項７】R2が水素又は低級アルキルである第２項に
    記載の方法。
  8. 【請求項８】R1がベンジルオキシ又は置換ベンジルオキ
    シである第２項に記載の方法。
  9. 【請求項９】Ｒがエチル又はベンジルである第１項又は
    第５項に記載の方法。
  10. 【請求項１０】Ｒ′がベンジル又は置換ベンジルであ
    り、R1がベンジルオキシ又は置換ベンジルオキシであ
    り、Ｘがブロモであり、R2が水素である化合物の第１項
    又は第６項に記載の製造方法。
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