JPH0819072B2 - （２ｓ，３ｒ）−３−アミノ−２−アシルオキシ−４−フェニルブチロニトリル誘導体およびその製造方法 - Google Patents
（２ｓ，３ｒ）−３−アミノ−２−アシルオキシ−４−フェニルブチロニトリル誘導体およびその製造方法Info
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- JPH0819072B2 JPH0819072B2 JP63165910A JP16591088A JPH0819072B2 JP H0819072 B2 JPH0819072 B2 JP H0819072B2 JP 63165910 A JP63165910 A JP 63165910A JP 16591088 A JP16591088 A JP 16591088A JP H0819072 B2 JPH0819072 B2 JP H0819072B2
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は一般式 （式中、R1は炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝アルカノ
イル基、塩素原子もしくはメトキシ基で置換されていて
もよいアロイル基、炭素数１〜５の直鎖もしくは分枝ア
ルコキシカルボニル基、または塩素原子もしくはメトキ
シ基で置換されていてもよいアラルコキシカルボニル基
を表し、R2は水素原子、炭素数１〜４の直鎖もしくは分
枝アルキル基、または塩素原子もしくはメトキシ基で置
換されていてもよいアリール基を表す。）で表される
（2S,3R）−３−アミノ−２−アシルオキシ−４−フェ
ニルブチロニトリル誘導体およびその製造方法に関す
る。
イル基、塩素原子もしくはメトキシ基で置換されていて
もよいアロイル基、炭素数１〜５の直鎖もしくは分枝ア
ルコキシカルボニル基、または塩素原子もしくはメトキ
シ基で置換されていてもよいアラルコキシカルボニル基
を表し、R2は水素原子、炭素数１〜４の直鎖もしくは分
枝アルキル基、または塩素原子もしくはメトキシ基で置
換されていてもよいアリール基を表す。）で表される
（2S,3R）−３−アミノ−２−アシルオキシ−４−フェ
ニルブチロニトリル誘導体およびその製造方法に関す
る。
本発明の一般式（Ｉ）で表される（2S,3R）−３−ア
ミノ−２−アシルオキシ−４−フェニルブチロニトリル
誘導体は、免疫賦活作用により制癌剤として有用なベス
タチンの製造中間体である光学活性（2S,3R）−３−ア
ミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸の合成原料と
して使用できる（J.Antibiot.,29,600（1976）.,J.Anti
biot.,36,695（1983）.,J.Med.Chem.,20,510（1977）.,
Tetrahedron Lett.,25,5079（1984）.,および参考例参
照）。
ミノ−２−アシルオキシ−４−フェニルブチロニトリル
誘導体は、免疫賦活作用により制癌剤として有用なベス
タチンの製造中間体である光学活性（2S,3R）−３−ア
ミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸の合成原料と
して使用できる（J.Antibiot.,29,600（1976）.,J.Anti
biot.,36,695（1983）.,J.Med.Chem.,20,510（1977）.,
Tetrahedron Lett.,25,5079（1984）.,および参考例参
照）。
ベスタチンの製造中間体である光学活性（2S,3R）−
３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸は、従
来、１）Ｄ−フェニルアラニンから合成した（Ｒ）−２
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロ
パナールの酸性亜硫酸ナトリウム付加物からシアノヒド
リン誘導体を合成し、これを加水分解する方法（J.Anti
biot.,29,600（1976）.,およびJ.Med.Chem.,20,510（19
77）．）２）Ｎ−ベンゾイルフェナシルアミンとグリコ
ール酸とのアルドール付加反応を鍵工程として合成した
dl−体の（2S*,3R*）−３−ベンゾイルアミノ−２−ヒ
ドロキシ−４−フェニル酪酸を光学分割する方法（J.An
tibiot.,36,695（1983）．）３）Ｄ−フェニルアラニン
から合成した（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−１−ベンジルアリルアミンのハロシクロ
カルバモイル化反応を応用した方法（Tetrahedron Let
t.,25,5079（1984）．）によって合成されている。１）
の方法は、２位に関して反応の立体選択性が大変低く、
所望の（Ｓ）−配置を有する化合物と不要の（Ｒ）−配
置を有する化合物の混合物を与え、その分離には多大の
困難をともなっていた。２）の方法では効率の低い化学
分割が行われており、所望の（2S,3R）−３−アミノ−
２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸の収率は大変低いも
のであった。また、３）の方法は多段階であるうえに、
液体アンモニア中金属ナトリウムを用いてＮ−ベンジル
基を除去するなど、工業的に到底実施しえない工程が用
いられている。
３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸は、従
来、１）Ｄ−フェニルアラニンから合成した（Ｒ）−２
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロ
パナールの酸性亜硫酸ナトリウム付加物からシアノヒド
リン誘導体を合成し、これを加水分解する方法（J.Anti
biot.,29,600（1976）.,およびJ.Med.Chem.,20,510（19
77）．）２）Ｎ−ベンゾイルフェナシルアミンとグリコ
ール酸とのアルドール付加反応を鍵工程として合成した
dl−体の（2S*,3R*）−３−ベンゾイルアミノ−２−ヒ
ドロキシ−４−フェニル酪酸を光学分割する方法（J.An
tibiot.,36,695（1983）．）３）Ｄ−フェニルアラニン
から合成した（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−１−ベンジルアリルアミンのハロシクロ
カルバモイル化反応を応用した方法（Tetrahedron Let
t.,25,5079（1984）．）によって合成されている。１）
の方法は、２位に関して反応の立体選択性が大変低く、
所望の（Ｓ）−配置を有する化合物と不要の（Ｒ）−配
置を有する化合物の混合物を与え、その分離には多大の
困難をともなっていた。２）の方法では効率の低い化学
分割が行われており、所望の（2S,3R）−３−アミノ−
２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸の収率は大変低いも
のであった。また、３）の方法は多段階であるうえに、
液体アンモニア中金属ナトリウムを用いてＮ−ベンジル
基を除去するなど、工業的に到底実施しえない工程が用
いられている。
本発明者らは、ベスタチンの製造中間体である光学活
性（2S,3R）−３−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸誘導体
を高立体選択的に製造する方法を探索した結果、本発明
の化合物およびその製造方法を見出し、本発明を完成し
た。
性（2S,3R）−３−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸誘導体
を高立体選択的に製造する方法を探索した結果、本発明
の化合物およびその製造方法を見出し、本発明を完成し
た。
前記一般式（Ｉ）で表される新規な（2S,3R）−３−
アミノ−２−アシルオキシ−４−フェニルブチロニトリ
ル誘導体は下記の反応式に従い製造できる。
アミノ−２−アシルオキシ−４−フェニルブチロニトリ
ル誘導体は下記の反応式に従い製造できる。
（式中、R1、R2は前記と同じ意味を表し、R4は炭素数１
〜４の直鎖または分枝低級アルキル基を表す。） （第１工程） 本工程は一般式（II）で表されるＤ−フェニルアラニ
ンエステル塩酸塩にアミノ基の保護基を導入後エステル
基を還元し、一般式（III）で表される（Ｒ）−２−ア
ミノプロパノール誘導体を製造するものである（参考例
参照）。
〜４の直鎖または分枝低級アルキル基を表す。） （第１工程） 本工程は一般式（II）で表されるＤ−フェニルアラニ
ンエステル塩酸塩にアミノ基の保護基を導入後エステル
基を還元し、一般式（III）で表される（Ｒ）−２−ア
ミノプロパノール誘導体を製造するものである（参考例
参照）。
Ｄ−フェニルアラニンエステル塩酸塩としては、Ｄ−
フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩、Ｄ−フェニル
アラニンエチルエステル塩酸塩、Ｄ−フェニルアラニン
イソプロピルエステル塩酸塩などが例示でき、これらの
ものは公知の方法によって製造できる（Chem.Pharm.Bul
l.,13,995（1965）.,およびS.R.Sandler and W.Karo,
“Functional Group Preparations",Academic Press,Ne
w York,1968,pp245-265.参照）。
フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩、Ｄ−フェニル
アラニンエチルエステル塩酸塩、Ｄ−フェニルアラニン
イソプロピルエステル塩酸塩などが例示でき、これらの
ものは公知の方法によって製造できる（Chem.Pharm.Bul
l.,13,995（1965）.,およびS.R.Sandler and W.Karo,
“Functional Group Preparations",Academic Press,Ne
w York,1968,pp245-265.参照）。
Ｄ−フェニルアラニンエステル塩酸塩に導入されるア
ミノ基の保護基である置換基R1としては、ホルミル基、
アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリ
ル基などの炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝アルカノイ
ル基、ベンゾイル基、ｐ−クロロベンゾイル基、ｐ−メ
トキシベンゾイル基などの塩素原子もしくはメトキシ基
で置換されていてもよいアロイル基、メトキシカルボニ
ル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニ
ル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基などの炭素数１〜
５の直鎖あるいは分枝アルコキシカルボニル基、ベンジ
ルオキシカルボニル基、ｐ−クロロベンジルオキシカル
ボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基な
どの無置換あるいは置換アラルコキシカルボニル基が用
いられる。これらの保護基は公知の方法によって導入で
きる（T.W.Greene,“Protective Groups in Organic Sy
nthesis",John-Wiley＆Sons,New York,1980,pp218-287.
参照）。
ミノ基の保護基である置換基R1としては、ホルミル基、
アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリ
ル基などの炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝アルカノイ
ル基、ベンゾイル基、ｐ−クロロベンゾイル基、ｐ−メ
トキシベンゾイル基などの塩素原子もしくはメトキシ基
で置換されていてもよいアロイル基、メトキシカルボニ
ル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニ
ル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基などの炭素数１〜
５の直鎖あるいは分枝アルコキシカルボニル基、ベンジ
ルオキシカルボニル基、ｐ−クロロベンジルオキシカル
ボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基な
どの無置換あるいは置換アラルコキシカルボニル基が用
いられる。これらの保護基は公知の方法によって導入で
きる（T.W.Greene,“Protective Groups in Organic Sy
nthesis",John-Wiley＆Sons,New York,1980,pp218-287.
参照）。
アミノ基が保護されたＤ−フェニルアラニンエステル
のエステル基の還元は、適当な還元剤、例えば、塩化リ
チウムまたは臭化リチウム存在下、水素化ホウ素ナトリ
ウムを用いて行われる（参考例参照）。
のエステル基の還元は、適当な還元剤、例えば、塩化リ
チウムまたは臭化リチウム存在下、水素化ホウ素ナトリ
ウムを用いて行われる（参考例参照）。
本工程においては、一般式（III）で表される（Ｒ）
−２−アミノ−３−フェニルプロパノール誘導体がラセ
ミ化することなく得られる。
−２−アミノ−３−フェニルプロパノール誘導体がラセ
ミ化することなく得られる。
（第２工程） 本工程は一般式（III）で表される（Ｒ）−２−アミ
ノ−３−フェニルプロパノール誘導体を酸化し、一般式
（IV）で表される（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプ
ロパナール誘導体を製造するものである。好適な酸化方
法としては、ジメチルスルホキシド中三酸化イオウ−ピ
リジン錯体−トリエチルアミンを用いる方法が例示でき
る（Chem,Pharm.Bull.,30,1921（1982）.,および参考例
参照）。本工程もラセミ化することなく進行する。
ノ−３−フェニルプロパノール誘導体を酸化し、一般式
（IV）で表される（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプ
ロパナール誘導体を製造するものである。好適な酸化方
法としては、ジメチルスルホキシド中三酸化イオウ−ピ
リジン錯体−トリエチルアミンを用いる方法が例示でき
る（Chem,Pharm.Bull.,30,1921（1982）.,および参考例
参照）。本工程もラセミ化することなく進行する。
（第３工程） 本工程は一般式（IV）で表される（Ｒ）−２−アミノ
−３−フェニルプロパナール誘導体を、一般式 R2COOCOR3 −（Ｖ） （式中、R2、R3は各々独立に、水素原子、炭素数１〜４
の直鎖もしくは分枝アルキル基、または塩素原子もしく
はメトキシ基で置換されていてもよいアリール基を表
す。）で表されるカルボン酸無水物および青酸塩と、第
４級アンモニウム塩もしくは第３級アミンまたは第４級
アンモニウム塩および第３級アミンの存在下反応させる
ことにより、本発明の化合物である一般式（Ｉ）で表さ
れる（2S,3R）−３−アミノ−２−アシルオキシ−４−
フェニルブチロニトリル誘導体を製造するものである。
−３−フェニルプロパナール誘導体を、一般式 R2COOCOR3 −（Ｖ） （式中、R2、R3は各々独立に、水素原子、炭素数１〜４
の直鎖もしくは分枝アルキル基、または塩素原子もしく
はメトキシ基で置換されていてもよいアリール基を表
す。）で表されるカルボン酸無水物および青酸塩と、第
４級アンモニウム塩もしくは第３級アミンまたは第４級
アンモニウム塩および第３級アミンの存在下反応させる
ことにより、本発明の化合物である一般式（Ｉ）で表さ
れる（2S,3R）−３−アミノ−２−アシルオキシ−４−
フェニルブチロニトリル誘導体を製造するものである。
一般式（Ｖ）で表されるカルボン酸無水物としては、
ギ酸酪酸無水物、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水イ
ソ酪酸、無水安息香酸、無水ｐ−クロロ安息香酸、無水
ｐ−メトキシ安息香酸などが例示できるが、好適には無
水酢酸あるいは無水安息香酸が用いられる。用いられる
カルボン酸無水物は（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニル
プロパナール誘導体に対して1.0〜20当量用いられる
が、2.5〜7.0当量用いた場合に好ましい結果が得られ
る。第４級アンモニウム塩としては、塩化テトラブチル
アンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、塩化ベ
ンジルトリメチルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチ
ルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウ
ム、塩化ベンジルトリブチルアンモニウム、臭化ベンジ
ルトリブチルアンモニウム、塩化メチルトリオクチルア
ンモニウム、塩化Ｎ−ベンジルキニジニウム、塩化Ｎ−
ベンジルキニニウム、塩化Ｎ−ベンジルシンコニジニウ
ム、塩化Ｎ−ベンジルシンコニニウム、塩化Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−メチルエフェドリニウムなどが例示される。第
４級アンモニウム塩は、（Ｒ）−２−アミノ−３−フェ
ニルプロパナール誘導体に対して0.005〜0.20当量用い
られるが0.01〜0.07当量用いた場合に好ましい結果が得
られる。
ギ酸酪酸無水物、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水イ
ソ酪酸、無水安息香酸、無水ｐ−クロロ安息香酸、無水
ｐ−メトキシ安息香酸などが例示できるが、好適には無
水酢酸あるいは無水安息香酸が用いられる。用いられる
カルボン酸無水物は（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニル
プロパナール誘導体に対して1.0〜20当量用いられる
が、2.5〜7.0当量用いた場合に好ましい結果が得られ
る。第４級アンモニウム塩としては、塩化テトラブチル
アンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、塩化ベ
ンジルトリメチルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチ
ルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウ
ム、塩化ベンジルトリブチルアンモニウム、臭化ベンジ
ルトリブチルアンモニウム、塩化メチルトリオクチルア
ンモニウム、塩化Ｎ−ベンジルキニジニウム、塩化Ｎ−
ベンジルキニニウム、塩化Ｎ−ベンジルシンコニジニウ
ム、塩化Ｎ−ベンジルシンコニニウム、塩化Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−メチルエフェドリニウムなどが例示される。第
４級アンモニウム塩は、（Ｒ）−２−アミノ−３−フェ
ニルプロパナール誘導体に対して0.005〜0.20当量用い
られるが0.01〜0.07当量用いた場合に好ましい結果が得
られる。
第３級アミンとしては、トリメチルアミン、トリエチ
ルアミン、エチルジイソプロピルアミン、トリブチルア
ミン、N,N−テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ−メチ
ルピロリジン、Ｎ−エチルピロリジン、Ｎ−ベンジルピ
ロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリ
ン、Ｎ−ベンジルモルホリン、1,4−ジアザビシクロ
〔2,2,2〕オクタン、1,5−ジアザビシクロ〔4,3,0〕ノ
ン−５−エン、1,8−ジアザビシクロ〔5,4,0〕ウンデク
−７−エン、ピリジン、２−メチルピリジン、2,4,5−
トリメチルピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、キ
ノリンなどが例示できるが、好適には、ピリジン、４−
ジメチルアミノピリジンが用いられる。第３級アミンは
（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパナール誘導体
に対して0.001〜0.10当量用いられるが、好適には0.005
〜0.02当量用いられる。
ルアミン、エチルジイソプロピルアミン、トリブチルア
ミン、N,N−テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ−メチ
ルピロリジン、Ｎ−エチルピロリジン、Ｎ−ベンジルピ
ロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリ
ン、Ｎ−ベンジルモルホリン、1,4−ジアザビシクロ
〔2,2,2〕オクタン、1,5−ジアザビシクロ〔4,3,0〕ノ
ン−５−エン、1,8−ジアザビシクロ〔5,4,0〕ウンデク
−７−エン、ピリジン、２−メチルピリジン、2,4,5−
トリメチルピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、キ
ノリンなどが例示できるが、好適には、ピリジン、４−
ジメチルアミノピリジンが用いられる。第３級アミンは
（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパナール誘導体
に対して0.001〜0.10当量用いられるが、好適には0.005
〜0.02当量用いられる。
本反応に用いられる青酸塩としてはシアン化ナトリウ
ム、シアン化カリウムなどのアルカリ金属青酸塩が例示
できる。青酸塩は（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプ
ロパナール誘導体に対して1.0〜10当量用いられるが、
1.5〜6.0当量用いた場合に好ましい結果が得られる。
ム、シアン化カリウムなどのアルカリ金属青酸塩が例示
できる。青酸塩は（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプ
ロパナール誘導体に対して1.0〜10当量用いられるが、
1.5〜6.0当量用いた場合に好ましい結果が得られる。
本反応は有機溶媒中で行われ、より好ましくは水と有
機溶媒の二層系で行われる。用いられる有機溶媒として
は、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2
−ジクロロエタン、1,1,1−トリクロロエタンなどのハ
ロゲン化炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソアミル
などの酢酸エステル類、トルエン、キシレンなどの炭化
水素系溶媒など水と混合しないものが例示できるが、好
適にはジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロ
エタンが用いられる。水と有機溶媒との二層系で反応を
行う場合、その組成比は特に限定されないが、1:1の組
成比の場合に最も好ましい結果を与える。
機溶媒の二層系で行われる。用いられる有機溶媒として
は、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2
−ジクロロエタン、1,1,1−トリクロロエタンなどのハ
ロゲン化炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソアミル
などの酢酸エステル類、トルエン、キシレンなどの炭化
水素系溶媒など水と混合しないものが例示できるが、好
適にはジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロ
エタンが用いられる。水と有機溶媒との二層系で反応を
行う場合、その組成比は特に限定されないが、1:1の組
成比の場合に最も好ましい結果を与える。
本反応は−10〜50℃で行われるが、水と有機溶媒との
二層系で反応を行う場合、０〜５℃で最も好ましい結果
が得られる。
二層系で反応を行う場合、０〜５℃で最も好ましい結果
が得られる。
本反応によれば、一般式（Ｉ）で示される（2S,3R）
−配置を有する３−アミノ−２−アシルオキシ−４−フ
ェニルブチロニトリル誘導体が（2R,3R）−配置を有す
る３−アミノ−２−アシルオキシ−４−フェニルブチロ
ニトリル誘導体に対して高選択的（最大11:1）に生成す
ることができる。
−配置を有する３−アミノ−２−アシルオキシ−４−フ
ェニルブチロニトリル誘導体が（2R,3R）−配置を有す
る３−アミノ−２−アシルオキシ−４−フェニルブチロ
ニトリル誘導体に対して高選択的（最大11:1）に生成す
ることができる。
本反応をカルボン酸無水物の存在しない状態で行った
場合には、（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパナ
ール誘導体から（2S,3R）−および（2R,3R）−３−アミ
ノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリル誘導
体の等量混合物が得られる（比較例１および２参照）。
場合には、（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパナ
ール誘導体から（2S,3R）−および（2R,3R）−３−アミ
ノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリル誘導
体の等量混合物が得られる（比較例１および２参照）。
上記の合成工程によって得られた一般式（Ｉ）で表さ
れる（2S,3R）−３−アミノ−２−アシルオキシ−４−
フェニルブチロニトリル誘導体を、酸性条件下加水分解
反応に付することによりニトリル基の加水分解と同時に
３位アミノ基と２位水酸基の脱保護を行うと、免疫賦活
作用により制癌剤として用いられるベスタチンの製造中
間体として用いられる式 で表される光学活性（2S,3R）−３−アミノ−２−ヒド
ロキシ−４−フェニル酪酸塩酸塩が収率よく得られる。
れる（2S,3R）−３−アミノ−２−アシルオキシ−４−
フェニルブチロニトリル誘導体を、酸性条件下加水分解
反応に付することによりニトリル基の加水分解と同時に
３位アミノ基と２位水酸基の脱保護を行うと、免疫賦活
作用により制癌剤として用いられるベスタチンの製造中
間体として用いられる式 で表される光学活性（2S,3R）−３−アミノ−２−ヒド
ロキシ−４−フェニル酪酸塩酸塩が収率よく得られる。
以下、本発明の内容を実施例、参考例、比較例を用い
て詳細に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定
されるものではない。
て詳細に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定
されるものではない。
参考例１ （Ｒ）−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩3.9g
（18mmol）を無水テトラヒドロフラン20mlに懸濁し、氷
冷下、トリエチルアミン5.5ml（39mmol）、クロロ炭酸
イソプロピル2.3ml（20mmol）を加えて同温度で１時間
攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルを
加え、1M塩酸、飽和食塩水、飽和重曹水および飽和食塩
水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、
減圧下に濃縮し、白色固体のＮ−（イソプロポキシカル
ボニル）−（Ｒ）−フェニルアラニンメチルエステル4.
7g（98％）を得た。
（18mmol）を無水テトラヒドロフラン20mlに懸濁し、氷
冷下、トリエチルアミン5.5ml（39mmol）、クロロ炭酸
イソプロピル2.3ml（20mmol）を加えて同温度で１時間
攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルを
加え、1M塩酸、飽和食塩水、飽和重曹水および飽和食塩
水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、
減圧下に濃縮し、白色固体のＮ−（イソプロポキシカル
ボニル）−（Ｒ）−フェニルアラニンメチルエステル4.
7g（98％）を得た。
Rf:0.76（クロロホルム／メタノール＝30/1） IR（neat）:1735,1680cm-1． NMR（CDCl3）：δ1.21（6H,d,J＝6Hz）,3.11（2H,d,J＝
6Hz）,3.72（3H,s）,4.50〜5.20（2H,m）,4.92（1H,qui
ntet,J＝6Hz）,7.04〜7.48（5H,m）． 参考例２ Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）−（Ｒ）−フェニ
ルアラニンメチルエステル4.7g（18mmol）を無水テトラ
ヒドロフラン23mlに溶解し、塩化リチウム2.3g（54mmo
l）、水素化ホウ素ナトリウム（53mmol）、無水エタノ
ール45mlを順次加え、室温で３時間攪拌した。反応液を
減圧下濃縮し、1M塩酸を加え（pH2〜３）析出結晶を濾
取した。水洗後、五酸化リン上で減圧乾燥し、Ｎ−（イ
ソプロポキシカルボニル）−（Ｒ）−フェニルアラニノ
ール3.6g（86％）を白色固体として得た。
6Hz）,3.72（3H,s）,4.50〜5.20（2H,m）,4.92（1H,qui
ntet,J＝6Hz）,7.04〜7.48（5H,m）． 参考例２ Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）−（Ｒ）−フェニ
ルアラニンメチルエステル4.7g（18mmol）を無水テトラ
ヒドロフラン23mlに溶解し、塩化リチウム2.3g（54mmo
l）、水素化ホウ素ナトリウム（53mmol）、無水エタノ
ール45mlを順次加え、室温で３時間攪拌した。反応液を
減圧下濃縮し、1M塩酸を加え（pH2〜３）析出結晶を濾
取した。水洗後、五酸化リン上で減圧乾燥し、Ｎ−（イ
ソプロポキシカルボニル）−（Ｒ）−フェニルアラニノ
ール3.6g（86％）を白色固体として得た。
Rf:0.72（クロロホルム／メタノール＝5/1） IR（KBr）:1680cm-1． NMR（CDCl3）：δ1.21（6H,d,J＝6Hz）,1.96〜2.30（1
H,m）,2.88（2H,d,J＝7Hz）,3.44〜4.16（3H,m）,4.65
〜5.13（1H,m）,4.92（1H,quintet,J＝6Hz）,7.05〜7.4
7（5H,m）． 参考例３ Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）−（Ｒ）−フェニ
ルアラニノール150mg（0.63mmol）、トルエン0.40ml、
ジメチルスルホキシド0.80ml（11mmol）、およびトリエ
チルアミン0.46ml（3.3mmol）の混合物に三酸化イオウ
−ピリジン錯塩510mg（3.2mmol）を加え、室温で30分間
攪拌した。反応液に氷水を加え、トルエンで抽出し、抽
出液を水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。無
水硫酸ナトリウム上で乾燥後、減圧下に濃縮し、白色結
晶のＮ−（イソプロポキシカルボニル）−（Ｒ）−フェ
ニルアラニナール126mg（85％）を得た。このものは精
製することなく次の３−アミノ−２−アシルオキシブチ
ロニトリル誘導体の製造に供した。
H,m）,2.88（2H,d,J＝7Hz）,3.44〜4.16（3H,m）,4.65
〜5.13（1H,m）,4.92（1H,quintet,J＝6Hz）,7.05〜7.4
7（5H,m）． 参考例３ Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）−（Ｒ）−フェニ
ルアラニノール150mg（0.63mmol）、トルエン0.40ml、
ジメチルスルホキシド0.80ml（11mmol）、およびトリエ
チルアミン0.46ml（3.3mmol）の混合物に三酸化イオウ
−ピリジン錯塩510mg（3.2mmol）を加え、室温で30分間
攪拌した。反応液に氷水を加え、トルエンで抽出し、抽
出液を水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。無
水硫酸ナトリウム上で乾燥後、減圧下に濃縮し、白色結
晶のＮ−（イソプロポキシカルボニル）−（Ｒ）−フェ
ニルアラニナール126mg（85％）を得た。このものは精
製することなく次の３−アミノ−２−アシルオキシブチ
ロニトリル誘導体の製造に供した。
Rf:0.40（ヘキサン／酢酸エチル＝7/3） 実施例１ Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）−（Ｒ）−フェニ
ルアラニノール30.0mg（0.13mmol）より得たＮ−（イソ
プロポキシカルボニル）−（Ｒ）−フェニルアラニナー
ル25.0mg（0.11mmol）を塩化メチレン0.3mlに溶解し、
無水酢酸0.06ml（0.64mmol）、塩化ベンジルトリブチル
アンモニウム2.1mg（0.007mmol）、0.25Nシアン化ナト
リウム水溶液2.6ml（0.64mmol）を氷冷下順次加え、同
温度で３時間攪拌した。反応液に50％飽和食塩水を加
え、塩化メチレンで抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で
順次洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、減圧下
に濃縮し、残渣を薄層クロマトグラフィー（シリカゲ
ル、ヘキサン−酢酸エチル7:3）で精製し、無色オイル
状の（2S,3R）−２−アセトキシ−３−イソプロポキシ
カルボニルアミノ−４−フェニルブチロニトリルとその
（2R,3R）−体との混合物11.5mg（30％:N−（イソプロ
ポキシカルボニル）−（Ｒ）−フェニルアラニノールか
らの通算収率）を得た。（2S,3R）−体と（2R,3R）−体
との生成比はNMRスペクトル（400MHz）から10:1と決定
した。
ルアラニノール30.0mg（0.13mmol）より得たＮ−（イソ
プロポキシカルボニル）−（Ｒ）−フェニルアラニナー
ル25.0mg（0.11mmol）を塩化メチレン0.3mlに溶解し、
無水酢酸0.06ml（0.64mmol）、塩化ベンジルトリブチル
アンモニウム2.1mg（0.007mmol）、0.25Nシアン化ナト
リウム水溶液2.6ml（0.64mmol）を氷冷下順次加え、同
温度で３時間攪拌した。反応液に50％飽和食塩水を加
え、塩化メチレンで抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で
順次洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、減圧下
に濃縮し、残渣を薄層クロマトグラフィー（シリカゲ
ル、ヘキサン−酢酸エチル7:3）で精製し、無色オイル
状の（2S,3R）−２−アセトキシ−３−イソプロポキシ
カルボニルアミノ−４−フェニルブチロニトリルとその
（2R,3R）−体との混合物11.5mg（30％:N−（イソプロ
ポキシカルボニル）−（Ｒ）−フェニルアラニノールか
らの通算収率）を得た。（2S,3R）−体と（2R,3R）−体
との生成比はNMRスペクトル（400MHz）から10:1と決定
した。
Rf:0.40（ヘキサン／酢酸エチル＝7/3） IR（neat）:1760,1700cm-1． NMR（CDCl3）： （2R,3R）−体；δ1.16,1.22（6H,two d,J＝each 6.0H
z）,2.16（3H,s）,2.89（1H,dd,J＝14.1,8.6Hz）,3.06
（1H,dd,J＝14.1,6.0Hz）,4.17〜4.50（1H,m）,4.62〜
4.97（2H,m）,5.40（1H,d,J＝4.2Hz）,7.11〜7.45（5H,
m）． （2R,3R）−体；δ1.16,1.22（6H,two d,J＝each 6.0H
z）,2.13（3H,s）,2.97（2H,d,J＝7.6Hz）,4.17〜4.50
（1H,m）,4.62〜4.97（2H,m）,5.38（1H,d,J＝4.1Hz）,
7.11〜7.45（5H,m）． MS（m/e）:304（M+）,245,206. 実施例２ Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）−（Ｒ）−フェニ
ルアラニノール30.0mg（0.13mmol）より得たＮ−（イソ
プロポキシカルボニル）−（Ｒ）−フェニルアラニナー
ル26.8mg（0.11mmol）を塩化メチレン0.3mlに溶解し、
無水酢酸0.06ml（0.64mmol）、４−ジメチルアミノピリ
ジン0.17mg（0.0014mmol）、0.25Nシアン化ナトリウム
水溶液2.6ml（0.64mmol）を氷冷下順次加え、同温度で
３時間攪拌した。実施例１と同様に処理し、無色オイル
状の（2S,3R）−２−アセトキシ−３−イソプロポキシ
カルボニルアミノ−４−フェニルブチロニトリルとその
（2R,3R）−体との混合物5.7mg（19％:N−（イソプロポ
キシカルボニル）−（Ｒ）−フェニルアラニノールから
の通算収率）を得た。
z）,2.16（3H,s）,2.89（1H,dd,J＝14.1,8.6Hz）,3.06
（1H,dd,J＝14.1,6.0Hz）,4.17〜4.50（1H,m）,4.62〜
4.97（2H,m）,5.40（1H,d,J＝4.2Hz）,7.11〜7.45（5H,
m）． （2R,3R）−体；δ1.16,1.22（6H,two d,J＝each 6.0H
z）,2.13（3H,s）,2.97（2H,d,J＝7.6Hz）,4.17〜4.50
（1H,m）,4.62〜4.97（2H,m）,5.38（1H,d,J＝4.1Hz）,
7.11〜7.45（5H,m）． MS（m/e）:304（M+）,245,206. 実施例２ Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）−（Ｒ）−フェニ
ルアラニノール30.0mg（0.13mmol）より得たＮ−（イソ
プロポキシカルボニル）−（Ｒ）−フェニルアラニナー
ル26.8mg（0.11mmol）を塩化メチレン0.3mlに溶解し、
無水酢酸0.06ml（0.64mmol）、４−ジメチルアミノピリ
ジン0.17mg（0.0014mmol）、0.25Nシアン化ナトリウム
水溶液2.6ml（0.64mmol）を氷冷下順次加え、同温度で
３時間攪拌した。実施例１と同様に処理し、無色オイル
状の（2S,3R）−２−アセトキシ−３−イソプロポキシ
カルボニルアミノ−４−フェニルブチロニトリルとその
（2R,3R）−体との混合物5.7mg（19％:N−（イソプロポ
キシカルボニル）−（Ｒ）−フェニルアラニノールから
の通算収率）を得た。
（2S,3R）−体と（2R,3R）−体との生成比は実施例１と
同様にNMRスペクトル（400MHz）から10:1と決定した。
同様にNMRスペクトル（400MHz）から10:1と決定した。
実施例３ Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）−（Ｒ）−フェニ
ルアラニノール90.2mg（0.38mmol）より得たＮ−（イソ
プロポキシカルボニル）−（Ｒ）−フェニルアラニナー
ル75.7mg（0.32mmol）を塩化メチレン0.9mlに溶解し、
無水酢酸0.18ml（1.9mmol）、４−ジメチルアミノピリ
ジン0.47mg（0.0038mmol）、塩化ベンジルトリブチルア
ンモニウム6.2mg（0.02mmol）、水0.52ml、5Nシアン化
ナトリウム水溶液0.38ml（1.9mmol）を氷冷下順次加
え、同温度で５時間攪拌した。実施例１と同様に処理し
て得た残渣を薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘ
キサン−酢酸エチル7:3）で精製し、無色オイル状の（2
S,3R）−２−アセトキシ−３−イソプロポキシカルボニ
ルアミノ−４−フェニルブチロニトリルとその（2R,3
R）−体との混合物54.2mg（47％:N−（イソプロポキシ
カルボニル）−（Ｒ）−フェニルアラニノールからの通
算収率）を得た。（2S,3R）−体と（2R,3R）−体との生
成比は実施例１と同様にNMRスペクトル（400MHz）から1
1:1と決定した。
ルアラニノール90.2mg（0.38mmol）より得たＮ−（イソ
プロポキシカルボニル）−（Ｒ）−フェニルアラニナー
ル75.7mg（0.32mmol）を塩化メチレン0.9mlに溶解し、
無水酢酸0.18ml（1.9mmol）、４−ジメチルアミノピリ
ジン0.47mg（0.0038mmol）、塩化ベンジルトリブチルア
ンモニウム6.2mg（0.02mmol）、水0.52ml、5Nシアン化
ナトリウム水溶液0.38ml（1.9mmol）を氷冷下順次加
え、同温度で５時間攪拌した。実施例１と同様に処理し
て得た残渣を薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘ
キサン−酢酸エチル7:3）で精製し、無色オイル状の（2
S,3R）−２−アセトキシ−３−イソプロポキシカルボニ
ルアミノ−４−フェニルブチロニトリルとその（2R,3
R）−体との混合物54.2mg（47％:N−（イソプロポキシ
カルボニル）−（Ｒ）−フェニルアラニノールからの通
算収率）を得た。（2S,3R）−体と（2R,3R）−体との生
成比は実施例１と同様にNMRスペクトル（400MHz）から1
1:1と決定した。
実施例４ Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）−（Ｒ）−フェニ
ルアラニノール30.0mg（0.13mmol）より得たＮ−（イソ
プロポキシカルボニル）−（Ｒ）−フェニルアラニナー
ル25.2mg（0.11mmol）を塩化メチレン0.3mlに溶解し、
無水酢酸0.06ml（0.64mmol）、ピリジン0.055ml（0.68m
mol）、塩化ベンジルトリブチルアンモニウム2.1mg（0.
007mmol）、0.25Nシアン化ナトリウム水溶液2.6ml（0.6
4mmol）を氷冷下順次加え、同温度で３時間攪拌した。
実施例１と同様に処理し、無色オイル状の（2S,3R）−
２−アセトキシ−３−イソプロポキシカルボニルアミノ
−４−フェニルブチロニトリルとその（2R,3R）−体と
の混合物11.1mg（37％:N−（イソプロポキシカルボニ
ル）−（Ｒ）−フェニルアラニノールからの通算収率）
を得た。
ルアラニノール30.0mg（0.13mmol）より得たＮ−（イソ
プロポキシカルボニル）−（Ｒ）−フェニルアラニナー
ル25.2mg（0.11mmol）を塩化メチレン0.3mlに溶解し、
無水酢酸0.06ml（0.64mmol）、ピリジン0.055ml（0.68m
mol）、塩化ベンジルトリブチルアンモニウム2.1mg（0.
007mmol）、0.25Nシアン化ナトリウム水溶液2.6ml（0.6
4mmol）を氷冷下順次加え、同温度で３時間攪拌した。
実施例１と同様に処理し、無色オイル状の（2S,3R）−
２−アセトキシ−３−イソプロポキシカルボニルアミノ
−４−フェニルブチロニトリルとその（2R,3R）−体と
の混合物11.1mg（37％:N−（イソプロポキシカルボニ
ル）−（Ｒ）−フェニルアラニノールからの通算収率）
を得た。
（2S,3R）−体と（2R,3R）−体との生成比は実施例１と
同様にNMRスペクトル（400MHz）から11:1と決定した。
同様にNMRスペクトル（400MHz）から11:1と決定した。
実施例５ Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）−（Ｒ）−フェニ
ルアラニノール30.0mg（0.13mmol）より得たＮ−（イソ
プロポキシカルボニル）−（Ｒ）−フェニルアラニナー
ル25.6mg（0.11mmol）を塩化メチレン0.3mlに溶解し、
無水安息香酸0.12ml（0.64mmol）、４−ジメチルアミノ
ピリジン0.17mg（0.0014mmol）、塩化ベンジルトリブチ
ルアンモニウム2.1mg（0.007mmol）、0.25Nシアン化ナ
トリウム水溶液2.6ml（0.64mmol）を氷冷下順次加え、
同温度で３時間攪拌した。実施例１と同様に処理して得
た残渣を薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサ
ン−酢酸エチル7:3）で精製し、無色オイル状の（2S,3
R）−２−ベンゾキシ−３−イソプロポキシカルボニル
アミノ−４−フェニルブチロニトリルとその（2R,3R）
−体との混合物20.7mg（45％:N−（イソプロポキシカル
ボニル）−（Ｒ）−フェニルアラニノールからの通算収
率）を得た。（2S,3R）−体と（2R,3R）−体との生成比
は実施例１と同様にNMRスペクトル（400MHz）から9:1と
決定した。
ルアラニノール30.0mg（0.13mmol）より得たＮ−（イソ
プロポキシカルボニル）−（Ｒ）−フェニルアラニナー
ル25.6mg（0.11mmol）を塩化メチレン0.3mlに溶解し、
無水安息香酸0.12ml（0.64mmol）、４−ジメチルアミノ
ピリジン0.17mg（0.0014mmol）、塩化ベンジルトリブチ
ルアンモニウム2.1mg（0.007mmol）、0.25Nシアン化ナ
トリウム水溶液2.6ml（0.64mmol）を氷冷下順次加え、
同温度で３時間攪拌した。実施例１と同様に処理して得
た残渣を薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサ
ン−酢酸エチル7:3）で精製し、無色オイル状の（2S,3
R）−２−ベンゾキシ−３−イソプロポキシカルボニル
アミノ−４−フェニルブチロニトリルとその（2R,3R）
−体との混合物20.7mg（45％:N−（イソプロポキシカル
ボニル）−（Ｒ）−フェニルアラニノールからの通算収
率）を得た。（2S,3R）−体と（2R,3R）−体との生成比
は実施例１と同様にNMRスペクトル（400MHz）から9:1と
決定した。
Rf:0.50（ヘキサン／酢酸エチル＝7/3） IR（neat）:1735,1725,1700cm-1． NMR（CDCl3）： （2S,3R）−体；δ1.18,1.24（6H,two d,J＝each 6.0H
z）,2.90（1H,dd,J＝14.1,8.6Hz）,3.06（1H,dd,J＝14.
1,6.1Hz）,4.26〜5.00（3H,m）,5.64（1H,d,J＝4.6H
z）,7.10〜7.75（8H,m）,7.98〜8.18（2H,m）． （2R,3R）−体；δ1.18,1.24（6H,two d,J＝each 6.0H
z）,2.98（2H,d,J＝7.5Hz）,4.26〜5.00（3H,m）,5.63
（1H,d,J＝4.4Hz）,7.10〜7.75（8H,m）,7.98〜8.18（2
H,m）． MS（m/e）:307,206. 実施例６ 文献（Chem,Pharm.Bull.,30,1921（1982）．参照）記
載の方法に従い、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−
（Ｒ）−フェニルアラニノール122mg（0.43mmol）より
得たＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−（Ｒ）−フェ
ニルアラニナール98.6mg（0.35mmol）を塩化メチレン1.
8mlに溶解し、無水酢酸0.12ml（1.3mmol）、４−ジメチ
ルアミノピリジン0.54mg（0.0044mmol）、塩化ベンジル
トリブチルアンモニウム6.8mg（0.022mmol）、水1.55m
l、5Nシアン化ナトリウム水溶液0.26ml（1.3mmol）を氷
冷下順次加え、同温度で２時間攪拌した。実施例１と同
様に処理して得た残渣を薄層クロマトグラフィー（シリ
カゲル、ヘキサン−酢酸エチル7:3）で精製し、無色オ
イル状の（2S,3R）−２−アセトキシ−３−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−４−フェニルブチロニトリルと
その（2R,3R）−体との混合物84.4mg（56％:N−（ベン
ジルオキシカルボニル）−（Ｒ）−フェニルアラニノー
ルからの通算収率）を得た。（2S,3R）−体と（2R,3R）
−体との生成比は実施例１と同様にNMRスペクトル（400
MHz）から4:1と決定した。
z）,2.90（1H,dd,J＝14.1,8.6Hz）,3.06（1H,dd,J＝14.
1,6.1Hz）,4.26〜5.00（3H,m）,5.64（1H,d,J＝4.6H
z）,7.10〜7.75（8H,m）,7.98〜8.18（2H,m）． （2R,3R）−体；δ1.18,1.24（6H,two d,J＝each 6.0H
z）,2.98（2H,d,J＝7.5Hz）,4.26〜5.00（3H,m）,5.63
（1H,d,J＝4.4Hz）,7.10〜7.75（8H,m）,7.98〜8.18（2
H,m）． MS（m/e）:307,206. 実施例６ 文献（Chem,Pharm.Bull.,30,1921（1982）．参照）記
載の方法に従い、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−
（Ｒ）−フェニルアラニノール122mg（0.43mmol）より
得たＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−（Ｒ）−フェ
ニルアラニナール98.6mg（0.35mmol）を塩化メチレン1.
8mlに溶解し、無水酢酸0.12ml（1.3mmol）、４−ジメチ
ルアミノピリジン0.54mg（0.0044mmol）、塩化ベンジル
トリブチルアンモニウム6.8mg（0.022mmol）、水1.55m
l、5Nシアン化ナトリウム水溶液0.26ml（1.3mmol）を氷
冷下順次加え、同温度で２時間攪拌した。実施例１と同
様に処理して得た残渣を薄層クロマトグラフィー（シリ
カゲル、ヘキサン−酢酸エチル7:3）で精製し、無色オ
イル状の（2S,3R）−２−アセトキシ−３−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−４−フェニルブチロニトリルと
その（2R,3R）−体との混合物84.4mg（56％:N−（ベン
ジルオキシカルボニル）−（Ｒ）−フェニルアラニノー
ルからの通算収率）を得た。（2S,3R）−体と（2R,3R）
−体との生成比は実施例１と同様にNMRスペクトル（400
MHz）から4:1と決定した。
Rf:0.44（ヘキサン／酢酸エチル＝7/3） IR（neat）:1750,1710cm-1． NMR（CDCl3）： （2S,3R）−体；δ2.13（3H,s）,2.90（1H,dd,J＝14.2,
8.7Hz）,3.06（1H,dd,J＝14.2,6.2Hz）,4.34〜4.52（1
H,m）,4.88〜5.03（1H,m）,5.07（1H,d,J＝12.1Hz）,5.
08（1H,d.J＝12.1Hz）,5.40（1H,d,J＝4.4Hz）,7.10〜
7.44（10H,m）． （2R,3R）−体；δ2.08（3H,s）,2.98（2H,d,J＝7.4H
z）,4.34〜4.52（1H,m）,4.88〜5.03（1H,m）,5.07（1
H,d,J＝12.1Hz）,5.08（1H,d,J＝12.1Hz）,5.38（1H,d,
J＝4.1Hz）,7.10〜7.44（10H,m）． MS（m/e）:353（〔Ｍ＋１〕+）,261,207. 比較例１ Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）−（Ｒ）−フェニ
ルアラニノール50.0mg（0.21mmol）より得たＮ−（イソ
プロポキシカルボニル）−（Ｒ）−フェニルアラニナー
ル42.3mg（0.18mmol）を塩化メチレン0.5mlに溶解し、
塩化ベンジルトリブチルアンモニウム3.4mg（0.011mmo
l）、水0.35ml、5Nシアン化ナトリウム水溶液0.21ml
（1.1mmol）を氷冷下順次加え、同温度で3.5時間攪拌し
た。実施例１と同様に処理し、粗製の（2S,3R）−２−
ヒドロキシ−３−イソプロポキシカルボニルアミノ−４
−フェニルブチロニトリルとその（2R,3R）−体との混
合物を得た。この混合物に無水酢酸0.25ml、ピリジン0.
5ml、触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加え、室
温で1.5時間攪拌した。反応液に1M塩酸を加え、エーテ
ルで抽出し、抽出液を飽和食塩水、飽和硫酸銅水溶液、
飽和食塩水、1M水酸化ナトリウム水溶液、および飽和食
塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、
減圧下に濃縮し、残渣を薄層クロマトグラフィー（シリ
カゲル、ヘキサン−酢酸エチル7:3）で精製し、無色オ
イル状の（2S,3R）−２−アセトキシ−３−イソプロポ
キシカルボニルアミノ−４−フェニルブチロニトリルと
その（2R,3R）−体との混合物38.9mg（61％:N−（イソ
プロポキシカルボニル）−（Ｒ）−フェニルアラニノー
ルからの通算収率）を得た。（2S,3R）−体と（2R,3R）
−体との生成比は実施例１と同様にNMRスペクトル（400
MHz）から1:1と決定した。
8.7Hz）,3.06（1H,dd,J＝14.2,6.2Hz）,4.34〜4.52（1
H,m）,4.88〜5.03（1H,m）,5.07（1H,d,J＝12.1Hz）,5.
08（1H,d.J＝12.1Hz）,5.40（1H,d,J＝4.4Hz）,7.10〜
7.44（10H,m）． （2R,3R）−体；δ2.08（3H,s）,2.98（2H,d,J＝7.4H
z）,4.34〜4.52（1H,m）,4.88〜5.03（1H,m）,5.07（1
H,d,J＝12.1Hz）,5.08（1H,d,J＝12.1Hz）,5.38（1H,d,
J＝4.1Hz）,7.10〜7.44（10H,m）． MS（m/e）:353（〔Ｍ＋１〕+）,261,207. 比較例１ Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）−（Ｒ）−フェニ
ルアラニノール50.0mg（0.21mmol）より得たＮ−（イソ
プロポキシカルボニル）−（Ｒ）−フェニルアラニナー
ル42.3mg（0.18mmol）を塩化メチレン0.5mlに溶解し、
塩化ベンジルトリブチルアンモニウム3.4mg（0.011mmo
l）、水0.35ml、5Nシアン化ナトリウム水溶液0.21ml
（1.1mmol）を氷冷下順次加え、同温度で3.5時間攪拌し
た。実施例１と同様に処理し、粗製の（2S,3R）−２−
ヒドロキシ−３−イソプロポキシカルボニルアミノ−４
−フェニルブチロニトリルとその（2R,3R）−体との混
合物を得た。この混合物に無水酢酸0.25ml、ピリジン0.
5ml、触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加え、室
温で1.5時間攪拌した。反応液に1M塩酸を加え、エーテ
ルで抽出し、抽出液を飽和食塩水、飽和硫酸銅水溶液、
飽和食塩水、1M水酸化ナトリウム水溶液、および飽和食
塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、
減圧下に濃縮し、残渣を薄層クロマトグラフィー（シリ
カゲル、ヘキサン−酢酸エチル7:3）で精製し、無色オ
イル状の（2S,3R）−２−アセトキシ−３−イソプロポ
キシカルボニルアミノ−４−フェニルブチロニトリルと
その（2R,3R）−体との混合物38.9mg（61％:N−（イソ
プロポキシカルボニル）−（Ｒ）−フェニルアラニノー
ルからの通算収率）を得た。（2S,3R）−体と（2R,3R）
−体との生成比は実施例１と同様にNMRスペクトル（400
MHz）から1:1と決定した。
比較例２ Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）−（Ｒ）−フェニ
ルアラニノール30.0mg（0.13mmol）より得たＮ−（イソ
プロポキシカルボニル）−（Ｒ）−フェニルアラニナー
ル25.0mg（0.11mmol）を塩化メチレン0.3mlに溶解し、
氷冷下0.25Nシアン化ナトリウム水溶液2.6ml（0.64mmo
l）を加え、同温度で３時間攪拌した。実施例１と同様
に処理し、粗製の（2S,3R）−２−ヒドロキシ−３−イ
ソプロポキシカルボニルアミノ−４−フェニルブチロニ
トリルとその（2R,3R）−体との混合物を得た。この混
合物に無水酢酸0.15ml、ピリジン0.3ml、触媒量の４−
ジメチルアミノピリジンを加え、室温で２時間攪拌し
た。比較例１と同様に処理し、無色オイル状の（2S,3
R）−２−アセトキシ−３−イソプロポキシカルボニル
アミノ−４−フェニルブチロニトリルとその（2R,3R）
−体との混合物17.9mg（60％:N−（イソプロポキシカル
ボニル）−（Ｒ）−フェニルアラニノールからの通算収
率）を得た。（2S,3R）−体と（2R,3R）−体との生成比
は実施例１と同様にNMRスペクトル（400MHz）から1:1と
決定した。
ルアラニノール30.0mg（0.13mmol）より得たＮ−（イソ
プロポキシカルボニル）−（Ｒ）−フェニルアラニナー
ル25.0mg（0.11mmol）を塩化メチレン0.3mlに溶解し、
氷冷下0.25Nシアン化ナトリウム水溶液2.6ml（0.64mmo
l）を加え、同温度で３時間攪拌した。実施例１と同様
に処理し、粗製の（2S,3R）−２−ヒドロキシ−３−イ
ソプロポキシカルボニルアミノ−４−フェニルブチロニ
トリルとその（2R,3R）−体との混合物を得た。この混
合物に無水酢酸0.15ml、ピリジン0.3ml、触媒量の４−
ジメチルアミノピリジンを加え、室温で２時間攪拌し
た。比較例１と同様に処理し、無色オイル状の（2S,3
R）−２−アセトキシ−３−イソプロポキシカルボニル
アミノ−４−フェニルブチロニトリルとその（2R,3R）
−体との混合物17.9mg（60％:N−（イソプロポキシカル
ボニル）−（Ｒ）−フェニルアラニノールからの通算収
率）を得た。（2S,3R）−体と（2R,3R）−体との生成比
は実施例１と同様にNMRスペクトル（400MHz）から1:1と
決定した。
参考例４ （2S,3R）−２−アセトキシ−３−イソプロポキシカ
ルボニルアミノ−４−フェニルブチルニトリルとその
（2R,3R）−体との11:1混合物54.2mg（0.18mmol）を酢
酸エチル3mlに溶解し、水3ml、濃塩酸3mlを加え、反応
液を100℃に加熱して酢酸エチルを留去した。さらに濃
塩酸1.5mlを加え80℃で10.5時間加熱攪拌した。反応液
を減圧下濃縮乾固し、（2S,3R）−３−アミノ−２−ヒ
ドロキシ−４−フェニル酪酸塩酸塩とその（2R,3R）−
体との11:1混合物51.6mgを定量的に得た。
ルボニルアミノ−４−フェニルブチルニトリルとその
（2R,3R）−体との11:1混合物54.2mg（0.18mmol）を酢
酸エチル3mlに溶解し、水3ml、濃塩酸3mlを加え、反応
液を100℃に加熱して酢酸エチルを留去した。さらに濃
塩酸1.5mlを加え80℃で10.5時間加熱攪拌した。反応液
を減圧下濃縮乾固し、（2S,3R）−３−アミノ−２−ヒ
ドロキシ−４−フェニル酪酸塩酸塩とその（2R,3R）−
体との11:1混合物51.6mgを定量的に得た。
NMR（D2O）： （2S,3R）−体；δ3.01（1H,dd,J＝14.1,8.1Hz）,3.16
（1H,dd,J＝14.1,7.3Hz）,3.94（1H,dt,J＝7.7,3.3H
z）,4.32（1H,d,J＝3.3Hz）,7.33〜7.47（5H,m）． （2R,3R）−体；δ2.95（1H,dd,J＝14.3,9.2Hz）,3.03
（1H,dd,J＝14.1,5.9Hz）,4.05〜4.75（1H,m）,4.60（1
H,d,J＝3.0Hz）,7.33〜7.47（5H,m）． 参考例５ （2S,3R）−２−ベンゾキシ−３−イソプロポキシカ
ルボニルアミノ−４−フェニルブチロニトリルとその
（2R,3R）−体との9:1混合物20.7mg（0.056mmol）を酢
酸エチル1.5mlに溶解し、水1.5ml、濃塩酸1.5mlを加
え、反応液を100℃に加熱して酢酸エチルを留去した。
さらに濃塩酸0.75mlを加え80℃で10.5時間加熱攪拌し
た。反応液を減圧下濃縮乾固し、（2S,3R）−３−アミ
ノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸塩酸塩とその
（2R,3R）−体との9:1混合物15.5mgを定量的に得た。
（1H,dd,J＝14.1,7.3Hz）,3.94（1H,dt,J＝7.7,3.3H
z）,4.32（1H,d,J＝3.3Hz）,7.33〜7.47（5H,m）． （2R,3R）−体；δ2.95（1H,dd,J＝14.3,9.2Hz）,3.03
（1H,dd,J＝14.1,5.9Hz）,4.05〜4.75（1H,m）,4.60（1
H,d,J＝3.0Hz）,7.33〜7.47（5H,m）． 参考例５ （2S,3R）−２−ベンゾキシ−３−イソプロポキシカ
ルボニルアミノ−４−フェニルブチロニトリルとその
（2R,3R）−体との9:1混合物20.7mg（0.056mmol）を酢
酸エチル1.5mlに溶解し、水1.5ml、濃塩酸1.5mlを加
え、反応液を100℃に加熱して酢酸エチルを留去した。
さらに濃塩酸0.75mlを加え80℃で10.5時間加熱攪拌し
た。反応液を減圧下濃縮乾固し、（2S,3R）−３−アミ
ノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸塩酸塩とその
（2R,3R）−体との9:1混合物15.5mgを定量的に得た。
参考例６ （2S,3R）−２−アセトキシ−３−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−４−フェニルブチロニトリルとその
（2R,3R）−体との4:1混合物74.5mg（0.21mmol）を酢酸
エチル4.5mlに溶解し、水2.0ml、濃塩酸2.9mlを加え、
反応液を100℃に加熱して酢酸エチルを留去した。さら
に濃塩酸1.2mlを加え80℃で11時間加熱攪拌した。反応
液を減圧下濃縮乾固し、（2S,3R）−３−アミノ−２−
ヒドロキシ−４−フェニル酪酸塩酸塩とその（2R,3R）
−体との4:1混合物59.0mgを定量的に得た。
ルボニルアミノ−４−フェニルブチロニトリルとその
（2R,3R）−体との4:1混合物74.5mg（0.21mmol）を酢酸
エチル4.5mlに溶解し、水2.0ml、濃塩酸2.9mlを加え、
反応液を100℃に加熱して酢酸エチルを留去した。さら
に濃塩酸1.2mlを加え80℃で11時間加熱攪拌した。反応
液を減圧下濃縮乾固し、（2S,3R）−３−アミノ−２−
ヒドロキシ−４−フェニル酪酸塩酸塩とその（2R,3R）
−体との4:1混合物59.0mgを定量的に得た。
参考例７ （2S,3R）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェ
ニル酪酸塩酸塩とその（2R,3R）−体との4:1混合物170m
g（0.73mmol）をメタノール10mlに溶解し、氷冷下塩化
チオニル0.31ml（4.3mmol）を滴下した。同温度で１時
間攪拌した後徐々に昇温し、２時間加熱還流を行なっ
た。反応液を減圧下に濃縮し、（2S,3R）−３−アミノ
−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メチル塩酸塩とそ
の（2R,3R）−体との混合物を得た。
ニル酪酸塩酸塩とその（2R,3R）−体との4:1混合物170m
g（0.73mmol）をメタノール10mlに溶解し、氷冷下塩化
チオニル0.31ml（4.3mmol）を滴下した。同温度で１時
間攪拌した後徐々に昇温し、２時間加熱還流を行なっ
た。反応液を減圧下に濃縮し、（2S,3R）−３−アミノ
−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メチル塩酸塩とそ
の（2R,3R）−体との混合物を得た。
（2S,3R）−体と（2R,3R）−体との混合物であるメチ
ルエステル塩酸塩にピリジン3.0ml、無水酢酸1.5ml、触
媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加えて室温で16.5
時間攪拌した。反応液に1M塩酸を加え、エーテルで抽出
し、抽出液を飽和食塩水、飽和硫酸銅水溶液、飽和食塩
水、1M水酸化ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で順
次洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、減圧下に
濃縮し、（2S,3R）−２−アセトキシ−３−アセチルア
ミノ−４−フェニル酪酸メチルとその（2R,3R）−体と
の混合物を得た。この混合物を薄層クロマトグラフィー
（シリカゲル、酢酸エチル）で分離精製し、（2S,3R）
−体67.9mg（32％）および（2R,3R）−体16.7mg（８
％）を各々無色オイル状として得た。
ルエステル塩酸塩にピリジン3.0ml、無水酢酸1.5ml、触
媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加えて室温で16.5
時間攪拌した。反応液に1M塩酸を加え、エーテルで抽出
し、抽出液を飽和食塩水、飽和硫酸銅水溶液、飽和食塩
水、1M水酸化ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で順
次洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、減圧下に
濃縮し、（2S,3R）−２−アセトキシ−３−アセチルア
ミノ−４−フェニル酪酸メチルとその（2R,3R）−体と
の混合物を得た。この混合物を薄層クロマトグラフィー
（シリカゲル、酢酸エチル）で分離精製し、（2S,3R）
−体67.9mg（32％）および（2R,3R）−体16.7mg（８
％）を各々無色オイル状として得た。
（2S,3R）−２−アセトキシ−３−アセチルアミノ−
４−フェニル酪酸メチル； Rf:0.44（酢酸エチル）． ▲〔α〕20 D▼＋55.2°（ｃ＝0.145,クロロホルム）． IR（neat）:1745,1660,1550cm-1． NMR（CDCl3）：δ1.96（3H,s）,2.23（3H,s）,2.79（1
H,dd,J＝13.6,9.0Hz）,2.94（1H,dd,J＝13.6,6.6Hz）,
3.69（3H,s）,4.79（1H,ddt,J＝9.0,6.6,2.2Hz）,4.90
（1H,d,J＝2.2Hz）,5.73（1H,brd,J＝9.0Hz）,7.14〜7.
34（5H,m）． MS（m/e）:294（〔Ｍ＋１〕+）,293（M+）,234,202,19
2. （2S,3R）−２−アセトキシ−３−アセチルアミノ−４
−フェニル酪酸メチル； Rf:0.56（酢酸エチル）． ▲〔α〕20 D▼＋0.00°（ｃ＝0.123,クロロホルム）． IR（neat）:1750,1645,1550cm-1． NMR（CDCl3）：δ1.91（3H,s）,2.18（3H,s）,2.87（2
H,d,J＝7.2Hz）,3.70（3H,s）,4.79（1H,ddt,J＝8.8,7.
2,4.3Hz）,5.11（1H,d,J＝4.3Hz）,5.56（1H,brd,J＝8.
8Hz）,7.17〜7.34（5H,m）． MS（m/e）:294（〔Ｍ＋１〕+）,293（M+）,234,202,19
2. （2S,3R）−２−アセトキシ−３−アセチルアミノ−４
−フェニル酪酸メチル82.9mg（0.28mmol）を酢酸エチル
2mlに溶解し、水2ml、濃塩酸2mlを加え反応液を100℃に
加熱して酢酸エチルを留去した。さらに80℃で10時間加
熱攪拌した後、反応液を減圧下約0.5mlまで濃縮し、一
晩放置後、析出結晶を濾取した。トルエンで洗浄後、減
圧下に乾燥し、白色結晶の（2S,3R）−３−アミノ−２
−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸塩酸塩28.8mg（44％）
を得た。
４−フェニル酪酸メチル； Rf:0.44（酢酸エチル）． ▲〔α〕20 D▼＋55.2°（ｃ＝0.145,クロロホルム）． IR（neat）:1745,1660,1550cm-1． NMR（CDCl3）：δ1.96（3H,s）,2.23（3H,s）,2.79（1
H,dd,J＝13.6,9.0Hz）,2.94（1H,dd,J＝13.6,6.6Hz）,
3.69（3H,s）,4.79（1H,ddt,J＝9.0,6.6,2.2Hz）,4.90
（1H,d,J＝2.2Hz）,5.73（1H,brd,J＝9.0Hz）,7.14〜7.
34（5H,m）． MS（m/e）:294（〔Ｍ＋１〕+）,293（M+）,234,202,19
2. （2S,3R）−２−アセトキシ−３−アセチルアミノ−４
−フェニル酪酸メチル； Rf:0.56（酢酸エチル）． ▲〔α〕20 D▼＋0.00°（ｃ＝0.123,クロロホルム）． IR（neat）:1750,1645,1550cm-1． NMR（CDCl3）：δ1.91（3H,s）,2.18（3H,s）,2.87（2
H,d,J＝7.2Hz）,3.70（3H,s）,4.79（1H,ddt,J＝8.8,7.
2,4.3Hz）,5.11（1H,d,J＝4.3Hz）,5.56（1H,brd,J＝8.
8Hz）,7.17〜7.34（5H,m）． MS（m/e）:294（〔Ｍ＋１〕+）,293（M+）,234,202,19
2. （2S,3R）−２−アセトキシ−３−アセチルアミノ−４
−フェニル酪酸メチル82.9mg（0.28mmol）を酢酸エチル
2mlに溶解し、水2ml、濃塩酸2mlを加え反応液を100℃に
加熱して酢酸エチルを留去した。さらに80℃で10時間加
熱攪拌した後、反応液を減圧下約0.5mlまで濃縮し、一
晩放置後、析出結晶を濾取した。トルエンで洗浄後、減
圧下に乾燥し、白色結晶の（2S,3R）−３−アミノ−２
−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸塩酸塩28.8mg（44％）
を得た。
▲〔α〕22 D▼＋25.7°（ｃ＝0.700,1NHCl）． 〔文献値:J.Antibiot.,29,100（1976）；▲〔α〕22 D▼
＋27.9°（ｃ＝0.717,1NHCl）〕． IR（KBr）:1740cm-1． NMR（D2O）：δ3.01（1H,dd,J＝14.1,8.1Hz）,3.16（1
H,dd,J＝14.1,7.3Hz）,3.94（1H,dt,J＝7.7,3.3Hz）,4.
32（1H,d,J＝3.3Hz）,7.33〜7.47（5H,m）． このNMRスペクトルは文献（J.Antibiot.,29,100（197
6）．）記載のものに一致した。
＋27.9°（ｃ＝0.717,1NHCl）〕． IR（KBr）:1740cm-1． NMR（D2O）：δ3.01（1H,dd,J＝14.1,8.1Hz）,3.16（1
H,dd,J＝14.1,7.3Hz）,3.94（1H,dt,J＝7.7,3.3Hz）,4.
32（1H,d,J＝3.3Hz）,7.33〜7.47（5H,m）． このNMRスペクトルは文献（J.Antibiot.,29,100（197
6）．）記載のものに一致した。
MS（m/e）:196（〔MH-HCl〕+）,150,120,104.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 常本 大英 神奈川県座間市緑ケ丘２―24―５ 審査官 今村 玲英子
Claims (2)
- 【請求項１】一般式 （式中、R1は炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝アルカノ
イル基、塩素原子もしくはメトキシ基で置換されていて
もよいアロイル基、炭素数１〜５の直鎖もしくは分枝ア
ルコキシカルボニル基、または塩素原子もしくはメトキ
シ基で置換されていてもよいアラルコキシカルボニル基
を表し、R2は水素原子、炭素数１〜４の直鎖もしくは分
枝アルキル基、または塩素原子もしくはメトキシ基で置
換されていてもよいアリール基を表す。）で表される
（2S,3R）−３−アミノ−２−アシルオキシ−４−フェ
ニルブチロニトリル誘導体。 - 【請求項２】一般式 （式中、R1は炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝アルカノ
イル基、塩素原子もしくはメトキシ基で置換されていて
もよいアロイル基、炭素数１〜５の直鎖もしくは分枝ア
ルコキシカルボニル基、または塩素原子もしくはメトキ
シ基で置換されていてもよいアラルコキシカルボニル基
を表す。）で表される（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニ
ルプロパナール誘導体と一般式 R2COOCOR3 （式中、R2、R3は各々独立に、水素原子、炭素数１〜４
の直鎖もしくは分枝アルキル基、または塩素原子もしく
はメトキシ基で置換されていてもよいアリール基を表
す。）で表されるカルボン酸無水物および青酸塩と第４
級アンモニウム塩および／または第３級アミンの存在下
反応させることを特徴とする、 一般式 （式中、R1およびR2は前記と同じ意味を表す。）で表さ
れる（2S,3R）−３−アミノ−２−アシルオキシ−４−
フェニルブチロニトリル誘導体の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63165910A JPH0819072B2 (ja) | 1988-07-05 | 1988-07-05 | （２ｓ，３ｒ）−３−アミノ−２−アシルオキシ−４−フェニルブチロニトリル誘導体およびその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
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| JP63165910A JPH0819072B2 (ja) | 1988-07-05 | 1988-07-05 | （２ｓ，３ｒ）−３−アミノ−２−アシルオキシ−４−フェニルブチロニトリル誘導体およびその製造方法 |
Publications (2)
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| JPH0217165A JPH0217165A (ja) | 1990-01-22 |
| JPH0819072B2 true JPH0819072B2 (ja) | 1996-02-28 |
Family
ID=15821332
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63165910A Expired - Lifetime JPH0819072B2 (ja) | 1988-07-05 | 1988-07-05 | （２ｓ，３ｒ）−３−アミノ−２−アシルオキシ−４−フェニルブチロニトリル誘導体およびその製造方法 |
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| JP (1) | JPH0819072B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
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-
1988
- 1988-07-05 JP JP63165910A patent/JPH0819072B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| JPH0217165A (ja) | 1990-01-22 |
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