JPH0794431B2 - γ−ブチロラクタム類の製造方法 - Google Patents
γ−ブチロラクタム類の製造方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は有用な抗記憶喪失作用（antiamnesic action）
を有するγ−ブチロラクタム類の製造方法に関する。
を有するγ−ブチロラクタム類の製造方法に関する。
ルタセアエ クラウゼナ アニカタ（Rutaceae Clausen
a anicata）がアフリカのある地域で民間医学として使
用されていることは知られている［J.Mester他、プラン
タ メディカ（Planta Medica）32、81（1977）］。ク
ラウセナ インディカ オリブ（Clausena indica Oli
v.）の粗製抽出物が心臓血管活性（cardiovascular act
ivity）を有すること及び薄層クロマトグラフィーによ
ってクラウセナ ペンタファラ（Clausena pentaphall
a）（Roxb.）から単離された二種のクマリン誘導体、ク
ラウスマリン（clausmarin）Ａ及びＢが鎮痙活性（spas
molytic activity）を有することも知られている［ダー
ン プラカッシュ（Dhan Prakash）他、フィオケム（Ph
yochem.）17、1194（1978）；及びアボー ショエブ（A
boo Shoeb）他、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイ
アチー・ケミカル・コミュニケーション（J.Chem.So
c.、Chem.Commun.）1978、281］。またクラウセナ ラ
ンシウム（ロウア（Lour））スケールス（Clausena Lan
sium Skeels）の葉の水性抽出物は中国民間医学におい
ては肝臓を保護するのに効果的な薬剤であるとみなされ
ており、急性及び慢性のウイルム性肝炎に対し使用され
る。主成分の一つとしてこの抽出物から（±）３（Ｓ
＊）、４（Ｒ＊）、５（Ｒ＊）、７（Ｓ＊）−３−ヒド
ロキシ−５−α−ヒドロキシベンジル−１−メチル−４
−フェニルピロリジン−２−オン（クラウセンアミド
（clausenamide））を単離することができた。
a anicata）がアフリカのある地域で民間医学として使
用されていることは知られている［J.Mester他、プラン
タ メディカ（Planta Medica）32、81（1977）］。ク
ラウセナ インディカ オリブ（Clausena indica Oli
v.）の粗製抽出物が心臓血管活性（cardiovascular act
ivity）を有すること及び薄層クロマトグラフィーによ
ってクラウセナ ペンタファラ（Clausena pentaphall
a）（Roxb.）から単離された二種のクマリン誘導体、ク
ラウスマリン（clausmarin）Ａ及びＢが鎮痙活性（spas
molytic activity）を有することも知られている［ダー
ン プラカッシュ（Dhan Prakash）他、フィオケム（Ph
yochem.）17、1194（1978）；及びアボー ショエブ（A
boo Shoeb）他、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイ
アチー・ケミカル・コミュニケーション（J.Chem.So
c.、Chem.Commun.）1978、281］。またクラウセナ ラ
ンシウム（ロウア（Lour））スケールス（Clausena Lan
sium Skeels）の葉の水性抽出物は中国民間医学におい
ては肝臓を保護するのに効果的な薬剤であるとみなされ
ており、急性及び慢性のウイルム性肝炎に対し使用され
る。主成分の一つとしてこの抽出物から（±）３（Ｓ
＊）、４（Ｒ＊）、５（Ｒ＊）、７（Ｓ＊）−３−ヒド
ロキシ−５−α−ヒドロキシベンジル−１−メチル−４
−フェニルピロリジン−２−オン（クラウセンアミド
（clausenamide））を単離することができた。
クラウセンアミドは動物実験において抗記憶喪失作用及
び脳低酸素症（cerebral hypoxia）からの保護を与える
作用を有する。更なる薬理研究のためにより多くの量が
要求され、他方費用のかかる抽出工程によって乾燥した
葉4kgから得られるクラウセンアミドは1.5gにすぎない
のでクラウセンアミドの化学合成方法を提供することが
必要であった。
び脳低酸素症（cerebral hypoxia）からの保護を与える
作用を有する。更なる薬理研究のためにより多くの量が
要求され、他方費用のかかる抽出工程によって乾燥した
葉4kgから得られるクラウセンアミドは1.5gにすぎない
のでクラウセンアミドの化学合成方法を提供することが
必要であった。
本発明は異性体、異性体混合物、ラセミ体（racemate
s）又は光学的対掌体の形態の一般式（Ｉ） 式中、 R1は水素又はそれぞれ炭素原子を10個まで有するアルキ
ル、アリール又はアラルキルを表し、そして R2及びR3は同一又は相異なり、水素、それぞれ炭素原子
を10個まで有するアルキル、アリール、アラルキル、ア
ルコキシ、アリールオキシ又はアラルコキシ、炭素原子
を18個まて有するアシル、トリフルオロメチル、トリフ
ルオロメトキシ、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、ア
ミノ、カルボキシル、スルホ、アルキル基に炭素原子を
４個まで有するジアルキルアミノ又は炭素原子を18個ま
で有するアシルアミノを表す、 のＣ（３）−Ｃ（４）−トランス−立体配置を有するγ
−ブチロラクタム類の製造方法において、一般式（II） 式中、 R1、R2及びR3は前記の意味を有する、 の化合物を塩基の存在下、必要に応じ補助剤の存在下に
おいて不活性有機溶剤中で酸化することを特徴とする方
法に関する。Ｃ（３）−Ｃ（４）−トランスの立体配置
のヒドロキシル化生成物（Ｉ）が本発明に従う方法によ
って良い収率で排他的に形成されることは驚くべきこと
である。本発明に従う方法は比較的多量の物質を短時間
にほんの少しの費用で提供できるという利点を有する。
更に、出発化合物（II）を選択することによって最終生
成物の立体化学を定めることが可能であり、すなわち制
御された方法で個々の立体異性体を調製することが可能
である。
s）又は光学的対掌体の形態の一般式（Ｉ） 式中、 R1は水素又はそれぞれ炭素原子を10個まで有するアルキ
ル、アリール又はアラルキルを表し、そして R2及びR3は同一又は相異なり、水素、それぞれ炭素原子
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ルオロメトキシ、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、ア
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で有するアシルアミノを表す、 のＣ（３）−Ｃ（４）−トランス−立体配置を有するγ
−ブチロラクタム類の製造方法において、一般式（II） 式中、 R1、R2及びR3は前記の意味を有する、 の化合物を塩基の存在下、必要に応じ補助剤の存在下に
おいて不活性有機溶剤中で酸化することを特徴とする方
法に関する。Ｃ（３）−Ｃ（４）−トランスの立体配置
のヒドロキシル化生成物（Ｉ）が本発明に従う方法によ
って良い収率で排他的に形成されることは驚くべきこと
である。本発明に従う方法は比較的多量の物質を短時間
にほんの少しの費用で提供できるという利点を有する。
更に、出発化合物（II）を選択することによって最終生
成物の立体化学を定めることが可能であり、すなわち制
御された方法で個々の立体異性体を調製することが可能
である。
本定義において、“アルキル”及び“アルコキシ”基は
好ましくは炭素原子を６個まで含有し、“アリール”、
“アラルキル”、“アリールオキシ”及び“アラルコキ
シ”は好ましくはフェニル、ベンジル、フェノキシ及び
ベンジルオキシをそれぞれ示し、“アシル”基は好まし
くは炭素原子を７個まで含有する。
好ましくは炭素原子を６個まで含有し、“アリール”、
“アラルキル”、“アリールオキシ”及び“アラルコキ
シ”は好ましくはフェニル、ベンジル、フェノキシ及び
ベンジルオキシをそれぞれ示し、“アシル”基は好まし
くは炭素原子を７個まで含有する。
本発明に従う方法によって特に好ましく製造される式
（Ｉ）の化合物は式（Ｉ）において R1は炭素原子を４個まで有するアルキルを表し、そして R2及びR3は同一又は相異なり、炭素原子を４個まで有す
るアルキル、炭素原子を４個まで有するアルコキシ、フ
ェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベン
ゾイル、アセチル、、トリフルオロメチル、トリフロオ
ロメトキシ、ニトロ、弗素、塩素、臭素、ヒドロキシ
ル、アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセチ
ルアミノ、カルボキシル又はスルホを表す それらの異性体、異性体混合物、ラセミ体又は光学的対
掌体の形態の化合物である。
（Ｉ）の化合物は式（Ｉ）において R1は炭素原子を４個まで有するアルキルを表し、そして R2及びR3は同一又は相異なり、炭素原子を４個まで有す
るアルキル、炭素原子を４個まで有するアルコキシ、フ
ェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベン
ゾイル、アセチル、、トリフルオロメチル、トリフロオ
ロメトキシ、ニトロ、弗素、塩素、臭素、ヒドロキシ
ル、アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセチ
ルアミノ、カルボキシル又はスルホを表す それらの異性体、異性体混合物、ラセミ体又は光学的対
掌体の形態の化合物である。
例えば、（±）４（Ｒ＊）、５（Ｒ＊）、７（Ｓ＊）−
５−α−ヒドロキシベンジル−１−メチル−４−フェニ
ルピロリジン−２−オンを出発物質として使用すると反
応経路は次式によって表すことができる： 使用できる酸化剤は有機又は無機ペルオクソ化合物、例
えば過酢酸、クロロ過安息香酸又は過酸化モリブデン／
ピリジン錯体、更に酸素、オゾン又は酸素移動剤（oxyg
en transfer agents）、例えば２−スルホニル−オキサ
ジリジン（２−sulphonyl−oxaziridine）である。
５−α−ヒドロキシベンジル−１−メチル−４−フェニ
ルピロリジン−２−オンを出発物質として使用すると反
応経路は次式によって表すことができる： 使用できる酸化剤は有機又は無機ペルオクソ化合物、例
えば過酢酸、クロロ過安息香酸又は過酸化モリブデン／
ピリジン錯体、更に酸素、オゾン又は酸素移動剤（oxyg
en transfer agents）、例えば２−スルホニル−オキサ
ジリジン（２−sulphonyl−oxaziridine）である。
可能な溶剤は本反応条件下で変化しない慣用の不活性有
機溶剤である。これらには好ましくは炭化水素、例えば
ベンゼン、トリエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキ
サン又は石油フラクション、エーテル類、例えばジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン、アル
コール類、例えばメタノール、エタノール又はプロパノ
ール、ハロゲノ炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロ
ホルム、四塩化炭素又は1,2−ジクロロエタン、氷酢酸
又はヘキサメチルリン酸トリアミドが含まれる。前記溶
剤の混合物を使用することも可能である。
機溶剤である。これらには好ましくは炭化水素、例えば
ベンゼン、トリエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキ
サン又は石油フラクション、エーテル類、例えばジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン、アル
コール類、例えばメタノール、エタノール又はプロパノ
ール、ハロゲノ炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロ
ホルム、四塩化炭素又は1,2−ジクロロエタン、氷酢酸
又はヘキサメチルリン酸トリアミドが含まれる。前記溶
剤の混合物を使用することも可能である。
エノラート形成のための慣用の塩基は本塩基として使用
できる。これらには好ましくはアルカリ金属アルコラー
ト、アルカリ金属アミド、水素化アルカリ金属又は有機
アルカリ金属化合物、例えばナトリウム又はカリウムメ
チラート、ナトリウム又はカリウムエチラート、カリウ
ムtert.−ブチラート、水素化ナトリウム、ナトリウム
アミド、リチウムジイソプロピルアミド、ブチル−リチ
ウム又はフェニル−リチウムが含まれる；第三アミン、
例えば1,5−ジアザビシクロ−（4,3,0）ノヌ−５−エン
（1,5−diazabicyclo−（4,3,0）non−５−ene）又は1,
8−ジアザビシクロ（5,4,0）ウンデク−７−エン（1,8
−diazabicyclo（5,4,0）undec−７−ene）も同様に使
用できる。特に好ましい塩基はリチウムジイソプロピル
アミド、リチウムヘキサメチルピペリジド及びｎ−、se
c.−又はtert.−ブチル−又はフェニル−リチウムであ
る。
できる。これらには好ましくはアルカリ金属アルコラー
ト、アルカリ金属アミド、水素化アルカリ金属又は有機
アルカリ金属化合物、例えばナトリウム又はカリウムメ
チラート、ナトリウム又はカリウムエチラート、カリウ
ムtert.−ブチラート、水素化ナトリウム、ナトリウム
アミド、リチウムジイソプロピルアミド、ブチル−リチ
ウム又はフェニル−リチウムが含まれる；第三アミン、
例えば1,5−ジアザビシクロ−（4,3,0）ノヌ−５−エン
（1,5−diazabicyclo−（4,3,0）non−５−ene）又は1,
8−ジアザビシクロ（5,4,0）ウンデク−７−エン（1,8
−diazabicyclo（5,4,0）undec−７−ene）も同様に使
用できる。特に好ましい塩基はリチウムジイソプロピル
アミド、リチウムヘキサメチルピペリジド及びｎ−、se
c.−又はtert.−ブチル−又はフェニル−リチウムであ
る。
塩基、溶剤及び必要に応じ補助剤の選択は選んだ酸化方
法に依存する。
法に依存する。
使用される補助剤は特に過酸化モリブデン／ピリジン又
は酸素が酸化剤として使用されるならばその場に形成さ
れるヒドロペルオキシド中間段階を還元できる物質であ
る。ホスファイト（phosphites）、特にトリアルキル又
はトリアリールホスファイト、例えばトリメチルホスフ
ァイト、トリエチルホスファイト、トリプロピルホスフ
ァイト、トリイソプロピルホスファイト、トリブチルホ
スファイト又はトリフェニルホスファイトはこのために
好んで使用される。
は酸素が酸化剤として使用されるならばその場に形成さ
れるヒドロペルオキシド中間段階を還元できる物質であ
る。ホスファイト（phosphites）、特にトリアルキル又
はトリアリールホスファイト、例えばトリメチルホスフ
ァイト、トリエチルホスファイト、トリプロピルホスフ
ァイト、トリイソプロピルホスファイト、トリブチルホ
スファイト又はトリフェニルホスファイトはこのために
好んで使用される。
それぞれの場合にホスファイトを補助剤として使用し、
ヘキサメチルリン酸トリアミド中の過酸化モリブデン／
ピリジン及び酸素を用いた酸化が特に適している。溶
剤、例えばテトラヒドロフラン又はヘキサメチルリン酸
トリアミド又は必要に応じそれらの混合物中でトリエチ
ルホスファイトを補助剤として使用して酸素で酸化する
と殊に良好な収率が得られる。この場合リチウムジイソ
プロピルアミド又はブチル−リチウムを塩基として使用
するのが有利であることが証明された。反応温度は−10
0℃〜＋20℃で変えることができる。反応は−78℃〜０
℃の温度範囲で実施するのが好ましい。
ヘキサメチルリン酸トリアミド中の過酸化モリブデン／
ピリジン及び酸素を用いた酸化が特に適している。溶
剤、例えばテトラヒドロフラン又はヘキサメチルリン酸
トリアミド又は必要に応じそれらの混合物中でトリエチ
ルホスファイトを補助剤として使用して酸素で酸化する
と殊に良好な収率が得られる。この場合リチウムジイソ
プロピルアミド又はブチル−リチウムを塩基として使用
するのが有利であることが証明された。反応温度は−10
0℃〜＋20℃で変えることができる。反応は−78℃〜０
℃の温度範囲で実施するのが好ましい。
本発明に従う方法によるヒドロキシル化は常圧下で実施
できるがもちろん加圧又は減圧下でも実施できる。一般
に、常圧下で実施される。
できるがもちろん加圧又は減圧下でも実施できる。一般
に、常圧下で実施される。
本発明に従う方法を実施する際、１〜５、好ましくは１
〜2.5モルの塩基及び0.5〜５、好ましくは0.5〜２モル
の補助剤が出発化合物１モルに対して使用される。
〜2.5モルの塩基及び0.5〜５、好ましくは0.5〜２モル
の補助剤が出発化合物１モルに対して使用される。
通常、（II）のエノラートと最適な溶剤中で塩基を用い
てまず調製し、ホスファイトの添加とともに無水酸素
（absolute oxygen）を溶液に通し、薄層クロマトグラ
フィーで更なる変化が観察されないようになるまでこれ
を行う。反応混合物は当業者によく知られた慣用の方法
で仕上げ（workingup）られる。
てまず調製し、ホスファイトの添加とともに無水酸素
（absolute oxygen）を溶液に通し、薄層クロマトグラ
フィーで更なる変化が観察されないようになるまでこれ
を行う。反応混合物は当業者によく知られた慣用の方法
で仕上げ（workingup）られる。
式（II）の出発化合物は新規である。これらは一般式
（III） 式中、 R1及びR3は前記の意味を有する、 のアルデヒドを一般式（IV） 式中、 R2は前記の意味を有し、そして ＸはMgBr、MgCl、Li又はTi［OCH（CH）３）２］３を表
す、 の化合物と適当な不活性有機溶剤中、−20℃〜＋50℃、
好ましくは−10℃〜＋30℃の温度範囲で反応させ、必要
に応じこの生成物を炭素原子の７位でエピ化させる方法
によって製造できる。
（III） 式中、 R1及びR3は前記の意味を有する、 のアルデヒドを一般式（IV） 式中、 R2は前記の意味を有し、そして ＸはMgBr、MgCl、Li又はTi［OCH（CH）３）２］３を表
す、 の化合物と適当な不活性有機溶剤中、−20℃〜＋50℃、
好ましくは−10℃〜＋30℃の温度範囲で反応させ、必要
に応じこの生成物を炭素原子の７位でエピ化させる方法
によって製造できる。
式（IV）においてＸがMgBr、MgCl又はTi［OCH（C
H）３）２］３を表す化合物が特に適している。
H）３）２］３を表す化合物が特に適している。
適した溶剤は有機金属試薬を用いた反応に通常使用され
る総ての不活性有機溶剤である。これらには好ましくは
エーテル類、例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロ
フラン及び必要に応じヘキサンと混合したものが含まれ
る。
る総ての不活性有機溶剤である。これらには好ましくは
エーテル類、例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロ
フラン及び必要に応じヘキサンと混合したものが含まれ
る。
本反応は、例えばディー．シーバッハ（D.Seebach）、
ビー．ワイドマン（B.Weidmann）及びエル．ビドラー
（L.Widler）による『現代合成法1983』“Modern Synt
hetic Methods 1983"ページ217以降（ザウアーラン
ト、ザーレ出版社（Verlag Salle und Sauerl nder）
又はホウベン−ワイル（Houben Weyl）の『有機化学の
方法』“Mothoden der organischen Chemie"（“Met
hods of Organic Chemistry"）XIII/2a巻、ページ28
9以降、ページ302以降、又はエヌ．エル．ドラーケ（N.
L.Drake）及びジー．ビー．ボーケ（G.B.Woke）による
オルガニック・シンセシス（Organic Synthesis）Coll.
II巻、406以降（1963）に記載されている文献から公知
の方法に類似の方法によって実施できる。
ビー．ワイドマン（B.Weidmann）及びエル．ビドラー
（L.Widler）による『現代合成法1983』“Modern Synt
hetic Methods 1983"ページ217以降（ザウアーラン
ト、ザーレ出版社（Verlag Salle und Sauerl nder）
又はホウベン−ワイル（Houben Weyl）の『有機化学の
方法』“Mothoden der organischen Chemie"（“Met
hods of Organic Chemistry"）XIII/2a巻、ページ28
9以降、ページ302以降、又はエヌ．エル．ドラーケ（N.
L.Drake）及びジー．ビー．ボーケ（G.B.Woke）による
オルガニック・シンセシス（Organic Synthesis）Coll.
II巻、406以降（1963）に記載されている文献から公知
の方法に類似の方法によって実施できる。
式（III）の化合物はそれらの異性体、異性体混合物、
ラセミ体又は光学的対掌体の形態で本反応に使用でき
る。式（III）のＣ（４）−Ｃ（５）−シス−立体配置
の化合物が好んで使用される。
ラセミ体又は光学的対掌体の形態で本反応に使用でき
る。式（III）のＣ（４）−Ｃ（５）−シス−立体配置
の化合物が好んで使用される。
使用される有機金属試薬の性質に依存して、７位の炭素
原子が立体配置Ｒの一般式（II a） 式中、 R1、R2及びR3は前記の意味を有する、 の化合物をまず形成でき、一般式（Ｖ） 式中、 R1、R2及びR3は前記の意味を有する、 の化合物に酸化し、引き続いて（Ｖ）を還元することに
よってエピ化し、立体配置７−Ｓの一般式（II b） 式中、 R1、R2及びR3は前記の意味を有する、 の化合物を得る。
原子が立体配置Ｒの一般式（II a） 式中、 R1、R2及びR3は前記の意味を有する、 の化合物をまず形成でき、一般式（Ｖ） 式中、 R1、R2及びR3は前記の意味を有する、 の化合物に酸化し、引き続いて（Ｖ）を還元することに
よってエピ化し、立体配置７−Ｓの一般式（II b） 式中、 R1、R2及びR3は前記の意味を有する、 の化合物を得る。
（II a）の（Ｖ）への酸化は、適当な有機溶剤中、特に
ハロゲノ炭化水素、例えば塩化メチレン又はクロロホル
ム、炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン又
はヘキサン、エーテル類、例えばジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン又はジオキサン又は前記溶剤の混合物
中で酸化剤としてジメチルスルホキシドを用い、無水
物、特に無水トリフルオロ酢酸を加える公知方法、例え
ばエス．エル．フアング（S.L.Huang）、ケー．オムラ
（K.Omura）及びディー．スワーン（D.Swern）によるシ
ンセシス（Synthesis）1980、297に記載された方法に類
似の方法によって実施される。
ハロゲノ炭化水素、例えば塩化メチレン又はクロロホル
ム、炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン又
はヘキサン、エーテル類、例えばジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン又はジオキサン又は前記溶剤の混合物
中で酸化剤としてジメチルスルホキシドを用い、無水
物、特に無水トリフルオロ酢酸を加える公知方法、例え
ばエス．エル．フアング（S.L.Huang）、ケー．オムラ
（K.Omura）及びディー．スワーン（D.Swern）によるシ
ンセシス（Synthesis）1980、297に記載された方法に類
似の方法によって実施される。
（Ｖ）の（II b）への還元は慣用の還元剤を用いて実施
できる。水素化金属及び水素化金属錯体、例えばリチウ
ムボラナート、リチウムヒドリドボレート類、ナトリウ
ムヒドリドボレート類、ボラン類、ナトリウムヒドリド
アルミネート類、リチウムヒドリドアルミネート類又は
水素化スズ類はこれに対し特に適している。リチウムヒ
ドリドボレート類、例えばリチウムヒドリド−トリエチ
ル−ボレート、リチウムヒドリド−トリス（１−メチル
プロピル）ボレート又は水素化ホウ素ナトリウムは特に
好んで使用される。
できる。水素化金属及び水素化金属錯体、例えばリチウ
ムボラナート、リチウムヒドリドボレート類、ナトリウ
ムヒドリドボレート類、ボラン類、ナトリウムヒドリド
アルミネート類、リチウムヒドリドアルミネート類又は
水素化スズ類はこれに対し特に適している。リチウムヒ
ドリドボレート類、例えばリチウムヒドリド−トリエチ
ル−ボレート、リチウムヒドリド−トリス（１−メチル
プロピル）ボレート又は水素化ホウ素ナトリウムは特に
好んで使用される。
適した溶剤は水素化物を用いる還元に使用される慣用の
不活性有機溶剤である。これらは好ましくはエーテル
類、例えばジエチルエーテル及びテトラヒドロフランで
ある。還元は公知方法［ダブリュ．フリードリッシェン
（W.Friedrichsen）、ホウベン−ワイル（Houben Wey
l）の『有機化学の方法』“Mothoden der organische
n Chemie"（“Methods of Organic Chemistry"）VI
II/1b巻、ページ145以降；エイチ．シー．ブラウン（H.
C.Brown）、エス．クリッシュナムルシー（S.Krishnamu
rthy）、ケミカル・コミュニケーション（Chem.Commu
n.）1972、868;エイ．ハジョス（A.Hajos）、ホウベン
−ワイル（Houben Weyl）の「有機化学の方法」“Motho
den der organischen Chemie"（“Methods of Org
anic Chemistry"）IV/1d、267ページ以降］に類似の方
法によって実施される。
不活性有機溶剤である。これらは好ましくはエーテル
類、例えばジエチルエーテル及びテトラヒドロフランで
ある。還元は公知方法［ダブリュ．フリードリッシェン
（W.Friedrichsen）、ホウベン−ワイル（Houben Wey
l）の『有機化学の方法』“Mothoden der organische
n Chemie"（“Methods of Organic Chemistry"）VI
II/1b巻、ページ145以降；エイチ．シー．ブラウン（H.
C.Brown）、エス．クリッシュナムルシー（S.Krishnamu
rthy）、ケミカル・コミュニケーション（Chem.Commu
n.）1972、868;エイ．ハジョス（A.Hajos）、ホウベン
−ワイル（Houben Weyl）の「有機化学の方法」“Motho
den der organischen Chemie"（“Methods of Org
anic Chemistry"）IV/1d、267ページ以降］に類似の方
法によって実施される。
化合物（II a）は他の公知方法、例えばオー．ミツノブ
（O.Mitsunobu）によるシンセシス1981、１以降に記載
された方法に類似の方法によってエピ化することもでき
る。
（O.Mitsunobu）によるシンセシス1981、１以降に記載
された方法に類似の方法によってエピ化することもでき
る。
例えば、（±）４（Ｒ＊）、５（Ｒ＊）−５−ホルミル
−１−メチル−４−フェニルピロリジン−２−オンを出
発物質として使用すると反応は次式で表すことができ
る： 容易に入手できるグリニヤール化合物（（IV）のＸはMg
Cl又はMgBrを表す）を有機金属試薬として使用すると立
体配置７−Ｒを有する化合物（II a）が排他的に形成さ
れ、これらは既述の方法でエピ化できる。立体配置７−
Ｒ及び７−Ｓの化合物、それらの異性体、異性体混合
物、ラセミ体及び光学的対掌体は本発明に従ってヒドロ
キシル化され、化合物（Ｉ）が得られる。
−１−メチル−４−フェニルピロリジン−２−オンを出
発物質として使用すると反応は次式で表すことができ
る： 容易に入手できるグリニヤール化合物（（IV）のＸはMg
Cl又はMgBrを表す）を有機金属試薬として使用すると立
体配置７−Ｒを有する化合物（II a）が排他的に形成さ
れ、これらは既述の方法でエピ化できる。立体配置７−
Ｒ及び７−Ｓの化合物、それらの異性体、異性体混合
物、ラセミ体及び光学的対掌体は本発明に従ってヒドロ
キシル化され、化合物（Ｉ）が得られる。
式（IV）の有機金属化合物は公知であるか又は公知方法
［ケー．ヌツェル（K.N tzel）、ホウベン−ワイル
（Houben Weyl）の『有機化学の方法』“Mothoden der
organischen Chemie"（“Methods of Organic Ch
emistry"）XIII/2a巻、ページ47以降］によって製造で
きる。
［ケー．ヌツェル（K.N tzel）、ホウベン−ワイル
（Houben Weyl）の『有機化学の方法』“Mothoden der
organischen Chemie"（“Methods of Organic Ch
emistry"）XIII/2a巻、ページ47以降］によって製造で
きる。
一般式（III）のアルデヒドは新規であり、次式に従っ
て製造できる： 式中、 R1及びR3は前記の意味を有し、 R4及びR5は同一又は相違なり、C1〜C4−アルキルを表
す。
て製造できる： 式中、 R1及びR3は前記の意味を有し、 R4及びR5は同一又は相違なり、C1〜C4−アルキルを表
す。
この式に従い、段階ａにおいて一般式（VI）の化合物を
一般式（VII） R1−Ｙ （VII） 式中、 R1は前記の意味を有し、そして Ｙはハロゲン、好ましくは臭素又はヨウ素、ジアゾ基又
は式 の基、好ましくはヨウ素を表す、 の化合物と、必要に応じ塩基、例えばナトリウム、水素
化ナトリウム、ナトリウムアミド、ブチル−リチウム又
はリチウムジイソプロピルアミドの存在下、適当な溶
剤、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
メチルホルムアミド又はヘキサメチルリン酸トリアミド
中で、−20℃〜＋80℃、好ましくは０℃〜＋40℃の温度
で反応させる。ジメチルホルムアミドは溶剤として殊に
適している。ここで塩基として水素化ナトリウムを使用
するのが有利であることがわかった。反応は実施され、
生成物は当業者によく知られた慣用の方法によって仕上
げられる。
一般式（VII） R1−Ｙ （VII） 式中、 R1は前記の意味を有し、そして Ｙはハロゲン、好ましくは臭素又はヨウ素、ジアゾ基又
は式 の基、好ましくはヨウ素を表す、 の化合物と、必要に応じ塩基、例えばナトリウム、水素
化ナトリウム、ナトリウムアミド、ブチル−リチウム又
はリチウムジイソプロピルアミドの存在下、適当な溶
剤、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
メチルホルムアミド又はヘキサメチルリン酸トリアミド
中で、−20℃〜＋80℃、好ましくは０℃〜＋40℃の温度
で反応させる。ジメチルホルムアミドは溶剤として殊に
適している。ここで塩基として水素化ナトリウムを使用
するのが有利であることがわかった。反応は実施され、
生成物は当業者によく知られた慣用の方法によって仕上
げられる。
段階ｂにおいて、一般式（VIII）の化合物（（VI）から
得られる）は、ピー．パシャリー（P.Pachaly）による
ケミッシェ・ベリヒテ（Chem.Ber.）104、（２）、412
−39（1971）に記載されたものに類似の方法によって加
水分解及び脱炭酸され、それによって形成された（IX）
（Ｃ（４）−Ｃ（５）−シス又はトランス）の異性体混
合物は必要に応じクロマトグラフィーの一般に知られた
方法又は再結晶によって分離される。次の反応は異性体
混合物又は個々のシス−又はトランス−異性体を用いて
実施できる。好ましくは混合物（IX）は分離され、次の
反応は個々の異性体、好ましくはＣ（４）−Ｃ（５）−
シスの立体配置の異性体を用いて実施される。
得られる）は、ピー．パシャリー（P.Pachaly）による
ケミッシェ・ベリヒテ（Chem.Ber.）104、（２）、412
−39（1971）に記載されたものに類似の方法によって加
水分解及び脱炭酸され、それによって形成された（IX）
（Ｃ（４）−Ｃ（５）−シス又はトランス）の異性体混
合物は必要に応じクロマトグラフィーの一般に知られた
方法又は再結晶によって分離される。次の反応は異性体
混合物又は個々のシス−又はトランス−異性体を用いて
実施できる。好ましくは混合物（IX）は分離され、次の
反応は個々の異性体、好ましくはＣ（４）−Ｃ（５）−
シスの立体配置の異性体を用いて実施される。
式（IX）の化合物の式（Ｘ）の化合物への還元（段階
ｃ）は化合物（Ｖ）の化合物（II b）への還元に対して
既述したのと同じ条件下で同じ方法によって実施され
る。
ｃ）は化合物（Ｖ）の化合物（II b）への還元に対して
既述したのと同じ条件下で同じ方法によって実施され
る。
式（Ｘ）の化合物の式（III）の化合物への酸化（段階
ｄ）は式（II a）の化合物の式（Ｖ）の化合物への酸化
に対して既述したのと同じ条件下で同じ方法によって実
施される。
ｄ）は式（II a）の化合物の式（Ｖ）の化合物への酸化
に対して既述したのと同じ条件下で同じ方法によって実
施される。
式（VI）の出発化合物は文献から公知であるか又は文献
から公知の方法によって製造できる［ジー．エイチ．コ
コラス（G.H.Cocolas）、ダブリュ．エイチ．ハルツン
ク（W.H.Hartung）、ジャーナル・オブ・アメリカン・
ケミカル・ソサイアチー（J.Am.Chem.Soc.）79、5203
（1957）；エフ．ツィマルコフスキー（F.Zymalkowsk
i）、ピー．パシャリー（P.Pachaly）、ケミッシェ・ベ
リヒテ（Chem.Ber.）100、1137（1967）］。
から公知の方法によって製造できる［ジー．エイチ．コ
コラス（G.H.Cocolas）、ダブリュ．エイチ．ハルツン
ク（W.H.Hartung）、ジャーナル・オブ・アメリカン・
ケミカル・ソサイアチー（J.Am.Chem.Soc.）79、5203
（1957）；エフ．ツィマルコフスキー（F.Zymalkowsk
i）、ピー．パシャリー（P.Pachaly）、ケミッシェ・ベ
リヒテ（Chem.Ber.）100、1137（1967）］。
次式は式（Ｉ）の最終生成物の全合成を総ての可能な中
間化合物（II）〜（Ｘ）とともに表したものである。
間化合物（II）〜（Ｘ）とともに表したものである。
製造実施例 実施例１ （±）5,5−ジエトキシカルボニル−４−フェニルピロ
リジン−２−オン 無水エタノール400ml中のナトリウム18g（0.8グラム原
子）の溶液を室温でN2雰囲気下に無水エタノール1.6
中のアセトアミドマロン酸ジエチル432g（２モル）の懸
濁液に滴下した。桂皮酸エチル564g（3.2モル）をゆっ
くり加え、次いで混合物を沸点で24時間加熱した。仕上
げのために、混合物を室温にし、クロロホルム2.5を
加え、この混合物を酢酸で中和した。これを水で十分に
洗浄し（それぞれ500mlで５回）、MgSO4上で乾燥し、ロ
ータリーエバポレーターで濃縮した。油状の残渣を少量
のアセトンに溶解し、結晶化が起こるまでヘキサンを加
え、次いで滴下した場所に濁りがもはや観察されなくな
るまでヘキサンを更に加えた。吸引過すると標題の化
合物398g（54％）（融点97〜99℃）が得られた。母液を
クロマトグラフィー処理する（トルエン／酢酸エチル）
と更に85g（14％）の標題の化合物が得られ、全収量は4
13g（68％）となった。
リジン−２−オン 無水エタノール400ml中のナトリウム18g（0.8グラム原
子）の溶液を室温でN2雰囲気下に無水エタノール1.6
中のアセトアミドマロン酸ジエチル432g（２モル）の懸
濁液に滴下した。桂皮酸エチル564g（3.2モル）をゆっ
くり加え、次いで混合物を沸点で24時間加熱した。仕上
げのために、混合物を室温にし、クロロホルム2.5を
加え、この混合物を酢酸で中和した。これを水で十分に
洗浄し（それぞれ500mlで５回）、MgSO4上で乾燥し、ロ
ータリーエバポレーターで濃縮した。油状の残渣を少量
のアセトンに溶解し、結晶化が起こるまでヘキサンを加
え、次いで滴下した場所に濁りがもはや観察されなくな
るまでヘキサンを更に加えた。吸引過すると標題の化
合物398g（54％）（融点97〜99℃）が得られた。母液を
クロマトグラフィー処理する（トルエン／酢酸エチル）
と更に85g（14％）の標題の化合物が得られ、全収量は4
13g（68％）となった。
IR（KBr）：ν＝1770（エステル）、1700（アミド）1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝0.84及び1.28（それぞ
れの場合、t,J＝7.5Hz;6H,CH2CH3）;ABXシグナル：δＡ
＝2.63、δＢ＝2.96（JAB＝17.3Hz,JAX＝6Hz,JBX＝9Hz;
2H,C（３）−Ｈ）;3.66及び3.71（それぞれの場合、m,2
H,シス−CH2CH3）;4.28（m,2H,トランス−CH2CH3）;4.3
9（dd,JAX＝6Hz,JBX＝9Hz,1H,C（４）−Ｈ）;6.95（br,
1H,NH）；及び7.39（br,5H,C6H5）。
れの場合、t,J＝7.5Hz;6H,CH2CH3）;ABXシグナル：δＡ
＝2.63、δＢ＝2.96（JAB＝17.3Hz,JAX＝6Hz,JBX＝9Hz;
2H,C（３）−Ｈ）;3.66及び3.71（それぞれの場合、m,2
H,シス−CH2CH3）;4.28（m,2H,トランス−CH2CH3）;4.3
9（dd,JAX＝6Hz,JBX＝9Hz,1H,C（４）−Ｈ）;6.95（br,
1H,NH）；及び7.39（br,5H,C6H5）。
実施例２ （±）5,5−ジエトキシカルボニル−１−メチル−４−
フェニルピロリジン−２−オン 無水ジメチルホルムアミド500ml中の（＋）5,5−ジエト
キシカルボニル−４−フェニルピロリジン−２−オン10
0g（0.33モル）の溶液をN2雰囲気下で室温において無水
ジメチルホルムアミド200ml中の水素化ナトリウム9.64g
（0.36モル）の懸濁液に滴下した。次に混合物をガスの
発生が終わるまで室温で撹拌し、次いで無水ジメチルホ
ルムアミド50ml中のヨウ化メチル93.7g（0.66モル）の
溶液を加え、この混合物を総ての出発物質が反応するま
で室温で撹拌した（約１時間、薄層クロマトグラフィー
でチェック）。反応混合物を緩衝液（pH＝７）２に注
ぎ、それぞれジエチルエーテル600mlで５回抽出した。
有機抽出物を乾燥し（MgSO4）、減圧下で溶剤を除去す
ると105g（99.6％）の標題の化合物が得られ（H1−NMR
スペクトルにより純度95％）、これを次の反応に直接用
いた。分析用に試料を球管（bulb tube）で蒸留（沸点
0.5:240℃）した。
フェニルピロリジン−２−オン 無水ジメチルホルムアミド500ml中の（＋）5,5−ジエト
キシカルボニル−４−フェニルピロリジン−２−オン10
0g（0.33モル）の溶液をN2雰囲気下で室温において無水
ジメチルホルムアミド200ml中の水素化ナトリウム9.64g
（0.36モル）の懸濁液に滴下した。次に混合物をガスの
発生が終わるまで室温で撹拌し、次いで無水ジメチルホ
ルムアミド50ml中のヨウ化メチル93.7g（0.66モル）の
溶液を加え、この混合物を総ての出発物質が反応するま
で室温で撹拌した（約１時間、薄層クロマトグラフィー
でチェック）。反応混合物を緩衝液（pH＝７）２に注
ぎ、それぞれジエチルエーテル600mlで５回抽出した。
有機抽出物を乾燥し（MgSO4）、減圧下で溶剤を除去す
ると105g（99.6％）の標題の化合物が得られ（H1−NMR
スペクトルにより純度95％）、これを次の反応に直接用
いた。分析用に試料を球管（bulb tube）で蒸留（沸点
0.5:240℃）した。
なった。
Rf:0.36（トルエン／酢酸エチル:2/1）、 IR（フイルム）：ν＝1735（エステル）、1700（アミ
ド）1 H−NMR（500MHz,CDCl3）：δ＝0.9及び1.33（それぞれ
の場合、t,J＝7.5Hz;6H,CH2CH3）;ABXシグナル：δＡ＝
2.66、δＢ＝3.0（JAB＝18Hz,JAX＝6Hz,JBX＝8.3Hz;2H,
C（３）−Ｈ）;3.06（s;3H,N−CH）;3.62及び3.79（そ
れぞれの場合、m,2H,シス−CH2CH3）;4.31（m,3H,トラ
ンス−CH2CH3）；及びＣ（４）−Ｈ）；及び7.26（m,5
H,C6H5）。
ド）1 H−NMR（500MHz,CDCl3）：δ＝0.9及び1.33（それぞれ
の場合、t,J＝7.5Hz;6H,CH2CH3）;ABXシグナル：δＡ＝
2.66、δＢ＝3.0（JAB＝18Hz,JAX＝6Hz,JBX＝8.3Hz;2H,
C（３）−Ｈ）;3.06（s;3H,N−CH）;3.62及び3.79（そ
れぞれの場合、m,2H,シス−CH2CH3）;4.31（m,3H,トラ
ンス−CH2CH3）；及びＣ（４）−Ｈ）；及び7.26（m,5
H,C6H5）。
実施例３ （±）４（Ｒ＊）、５（Ｒ＊）（Ｉ）及び（±）４（Ｒ
＊）、５（Ｓ＊）−５−エトキシカルボニル−１−メチ
ル−４−フェニルピロリジン−２−オン（II） 水酸化バリウム８水化物49.5g（0.156モル）をほとんど
透明な溶液が形成されるまで70℃において蒸留水483ml
中で加熱する。エタノール724ml中の（＋）5,5−ジエト
キシカルボニル−１−メチル−４−フェニルピロリジン
−２−オン100g（0.313モル）の溶液を加え（透明溶
液）、次にこの混合物を出発物質が完全に反応するまで
（約20分、薄層クロマトグラフィーでチェック）70℃に
おいて20分間撹拌した。混合物を冷却し、氷で冷却しな
がらpH＝１〜２に酸性化し、減圧下でエタノールを除去
した（バス温30〜40℃）。固形物を吸引過し、水相を
塩化ナトリウムを加えてそれぞれ酢酸エチル200mlで３
回抽出した。乾燥し、溶剤を除去すると残渣が得られ、
これを上で得られた固形物と一緒にし、この混合物をP4
O10上、デシケーター中で高減圧下で24時間乾燥した。
次いで十分に撹拌しながら固形物をガスの発生が終わる
まで（５〜10分）オイルバスで170℃に加熱した。冷却
し、フラッシュクロマトグラフィー処理（flash chroma
tography）（シクロヘキサン／酢酸エチル＝1/1、最後
は酢酸エチル）するとRf＝0.10を有する（Ｉ）39.3g（5
0.7％）及びRf＝0.20を有する（II）19.6g（25.3％）
（各の場合、シクロヘキサン／酢酸エチル＝1/1）が得
られた。
＊）、５（Ｓ＊）−５−エトキシカルボニル−１−メチ
ル−４−フェニルピロリジン−２−オン（II） 水酸化バリウム８水化物49.5g（0.156モル）をほとんど
透明な溶液が形成されるまで70℃において蒸留水483ml
中で加熱する。エタノール724ml中の（＋）5,5−ジエト
キシカルボニル−１−メチル−４−フェニルピロリジン
−２−オン100g（0.313モル）の溶液を加え（透明溶
液）、次にこの混合物を出発物質が完全に反応するまで
（約20分、薄層クロマトグラフィーでチェック）70℃に
おいて20分間撹拌した。混合物を冷却し、氷で冷却しな
がらpH＝１〜２に酸性化し、減圧下でエタノールを除去
した（バス温30〜40℃）。固形物を吸引過し、水相を
塩化ナトリウムを加えてそれぞれ酢酸エチル200mlで３
回抽出した。乾燥し、溶剤を除去すると残渣が得られ、
これを上で得られた固形物と一緒にし、この混合物をP4
O10上、デシケーター中で高減圧下で24時間乾燥した。
次いで十分に撹拌しながら固形物をガスの発生が終わる
まで（５〜10分）オイルバスで170℃に加熱した。冷却
し、フラッシュクロマトグラフィー処理（flash chroma
tography）（シクロヘキサン／酢酸エチル＝1/1、最後
は酢酸エチル）するとRf＝0.10を有する（Ｉ）39.3g（5
0.7％）及びRf＝0.20を有する（II）19.6g（25.3％）
（各の場合、シクロヘキサン／酢酸エチル＝1/1）が得
られた。
IR（KBr）：ν＝1736、1690cm-1 1 H−NMR（200MHz,CDCl3）［Ｉ］：δ＝0.83（t,J＝7.5H
z,3H,CH2CH3）,ABXシググナル；δＡ＝2.67、δＢ＝2.9
5（JAB＝17.5Hz,JAX＝9Hz,JBX＝10Hz,2H,C（３）−
Ｈ）、2.87（s;3H,N−CH3）、3.75（m,2H,CH2CH3）;3.9
1（q,J＝９−10Hz,1H,C（４）−Ｈ）、4.36（d,J＝9Hz,
1H,C（５）−Ｈ）、7.28（m,5H,C6H5）。
z,3H,CH2CH3）,ABXシググナル；δＡ＝2.67、δＢ＝2.9
5（JAB＝17.5Hz,JAX＝9Hz,JBX＝10Hz,2H,C（３）−
Ｈ）、2.87（s;3H,N−CH3）、3.75（m,2H,CH2CH3）;3.9
1（q,J＝９−10Hz,1H,C（４）−Ｈ）、4.36（d,J＝9Hz,
1H,C（５）−Ｈ）、7.28（m,5H,C6H5）。
［II］：δ＝1.30（t,J＝7.5Hz,3H,CH2CH3）;ABXシググ
ナル；δＡ＝2.54、δＢ＝2.82（JAB＝18.5Hz,JAX＝5H
z,JBX＝9Hz,2H,C（３）−Ｈ）、3.80（s,3H,N−CH3）、
3.53（ddd,J＝9Hz,J＝5Hz,J＝4Hz,1H,C（４）−Ｈ）、
4.07（d,J＝4Hz,1H,C（５）−Ｈ）、4.27（m,2H,CH2−C
H3）、7.3（m,5H,C6H5）。
ナル；δＡ＝2.54、δＢ＝2.82（JAB＝18.5Hz,JAX＝5H
z,JBX＝9Hz,2H,C（３）−Ｈ）、3.80（s,3H,N−CH3）、
3.53（ddd,J＝9Hz,J＝5Hz,J＝4Hz,1H,C（４）−Ｈ）、
4.07（d,J＝4Hz,1H,C（５）−Ｈ）、4.27（m,2H,CH2−C
H3）、7.3（m,5H,C6H5）。
実施例４ （±）４（Ｒ＊）、５（Ｒ＊）−５−ヒドロキシメチル
−１−メチル−４−フェニルピロリジン−２−オン LiB（Et）3H（テトラヒドロフラン中の1M溶液として31
6.9ml）0.317モルをN2雰囲気下で−15〜−20℃において
無水テトラヒドロフラン390ml中のシス−（±）４（Ｒ
＊）、５（Ｒ＊）−５−エトキシカルボニル−１−メチ
ル−４−フェニルピロリジン−２−オン39.2g（0.159モ
ル）の溶液に滴下した。
−１−メチル−４−フェニルピロリジン−２−オン LiB（Et）3H（テトラヒドロフラン中の1M溶液として31
6.9ml）0.317モルをN2雰囲気下で−15〜−20℃において
無水テトラヒドロフラン390ml中のシス−（±）４（Ｒ
＊）、５（Ｒ＊）−５−エトキシカルボニル−１−メチ
ル−４−フェニルピロリジン−２−オン39.2g（0.159モ
ル）の溶液に滴下した。
次に反応混合物を０℃で１時間撹拌し、氷で冷やした2N
塩酸約200mlに注ぎ、それぞれ酢酸エチル200mlで２回抽
出した。水相を塩化ナトリウムで飽和し、それぞれ酢酸
エチル200mlで更に２回抽出した。一緒にした有機抽出
物を少量の水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ロータリー
エバポレーターで濃縮した。残渣を少量のエーテルで結
晶させ、次いで生成物を滴下した場所に濁りがもはや観
察されなくなるまでペンタンを用いて沈殿させた。吸引
過し、乾燥した後、29.1g（89.2％）の標題の化合物
（融点93〜95℃）が得られた。
塩酸約200mlに注ぎ、それぞれ酢酸エチル200mlで２回抽
出した。水相を塩化ナトリウムで飽和し、それぞれ酢酸
エチル200mlで更に２回抽出した。一緒にした有機抽出
物を少量の水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ロータリー
エバポレーターで濃縮した。残渣を少量のエーテルで結
晶させ、次いで生成物を滴下した場所に濁りがもはや観
察されなくなるまでペンタンを用いて沈殿させた。吸引
過し、乾燥した後、29.1g（89.2％）の標題の化合物
（融点93〜95℃）が得られた。
IR（KBr）：ν＝3324,1687cm-1 1 H−NMR（300MHz,CDCl3）:ABM糸のAB−部分、δＡ＝2.5
9、δＢ＝2.97（それぞれの場合、dd,JAB＝15Hz,JAM＝
7.5Hz,JBM＝9Hz,2H,C（３）−Ｈ）;2.97（s;3H,n−C
H3）、ABM糸のAB−部分、δＡ＝3.36、δＢ＝3.62（そ
れぞれの場合、dd,JAB＝11.2Hz,JAM＝JBM＝3Hz,2H,C
（７）−Ｈ）;3.72−3.85（m;2H,C（４）−H,C（５）−
H;7.32（m,5H,C6H5）。
9、δＢ＝2.97（それぞれの場合、dd,JAB＝15Hz,JAM＝
7.5Hz,JBM＝9Hz,2H,C（３）−Ｈ）;2.97（s;3H,n−C
H3）、ABM糸のAB−部分、δＡ＝3.36、δＢ＝3.62（そ
れぞれの場合、dd,JAB＝11.2Hz,JAM＝JBM＝3Hz,2H,C
（７）−Ｈ）;3.72−3.85（m;2H,C（４）−H,C（５）−
H;7.32（m,5H,C6H5）。
実施例５ （±）４（Ｒ＊）、５（Ｒ＊）−５−ホルミル−１−メ
チル−４−フェニルピロリジン−２−オン 無水塩化メチレン56ml中の無水トリフルオロ酢酸29.7ml
の溶液をN2雰囲気下で−60℃において10分間にわたって
無水塩化メチレン140ml中の無水ジメチルスルホキシド1
9.9ml（0.28モル）の溶液に滴下した。混合物をこの温
度で15分間撹拌し、塩化メチレン250ml中の（±）４
（Ｒ＊）、５（Ｒ＊）−５−ヒドロキシメチル−１−メ
チル−４−フェニルピロリジン−２−オン28.8g（0.140
モル）の溶液を温度が−60℃を越えないように滴下し
た。次に混合物を−60℃で90分間撹拌し、しばらくの間
（５〜10分間）−30℃に暖め、再び−60℃に冷却した。
無水トリエチルアミン56mlをこの温度でゆっくり加え、
この混合物を−60℃で30分間撹拌し、室温に暖めた。水
600mlを加え、相を分離し、水相をそれぞれ塩化メチレ
ン250mlで３回抽出した。一緒にした有機抽出物をそれ
ぞれ水300mlで２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、抽出した。Rf＝0.25（酢酸エチル）を有する標題の
化合物28.3g（100％）（1H−NMRスペクトルにより純度9
1％）が得られた。このようにして得られた粗製生成物
を乾燥後（24時間、高減圧）、次の反応に直接用いた。
チル−４−フェニルピロリジン−２−オン 無水塩化メチレン56ml中の無水トリフルオロ酢酸29.7ml
の溶液をN2雰囲気下で−60℃において10分間にわたって
無水塩化メチレン140ml中の無水ジメチルスルホキシド1
9.9ml（0.28モル）の溶液に滴下した。混合物をこの温
度で15分間撹拌し、塩化メチレン250ml中の（±）４
（Ｒ＊）、５（Ｒ＊）−５−ヒドロキシメチル−１−メ
チル−４−フェニルピロリジン−２−オン28.8g（0.140
モル）の溶液を温度が−60℃を越えないように滴下し
た。次に混合物を−60℃で90分間撹拌し、しばらくの間
（５〜10分間）−30℃に暖め、再び−60℃に冷却した。
無水トリエチルアミン56mlをこの温度でゆっくり加え、
この混合物を−60℃で30分間撹拌し、室温に暖めた。水
600mlを加え、相を分離し、水相をそれぞれ塩化メチレ
ン250mlで３回抽出した。一緒にした有機抽出物をそれ
ぞれ水300mlで２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、抽出した。Rf＝0.25（酢酸エチル）を有する標題の
化合物28.3g（100％）（1H−NMRスペクトルにより純度9
1％）が得られた。このようにして得られた粗製生成物
を乾燥後（24時間、高減圧）、次の反応に直接用いた。
IR（CHCl3）：ν＝1734,1689cm-1 1 H−MNR（300MHz,CDCl3:δ2.79（dd,J＝5.3Hz,J＝9.7H
z,2H,C（３）−Ｈ）;2.91（s,3H,N−CH3）;4.02（q,J＝
9.7Hz,1H,C（４）−Ｈ）;4.30（dd,J＝1Hz,J＝9.7Hz,1
H,C（５）−Ｈ）;7.3（m,5H,C6H5）、9.17（d,J＝1Hz,1
H,CHO）。
z,2H,C（３）−Ｈ）;2.91（s,3H,N−CH3）;4.02（q,J＝
9.7Hz,1H,C（４）−Ｈ）;4.30（dd,J＝1Hz,J＝9.7Hz,1
H,C（５）−Ｈ）;7.3（m,5H,C6H5）、9.17（d,J＝1Hz,1
H,CHO）。
実施例６ （±）４（Ｒ＊）、５（Ｒ＊）、７（Ｒ＊）−５−α−
ヒドロキシベンジル−１−メチル−４−フェニルピロリ
ジン−２−オン 無水テトラヒドロフラン44ml中のブロモベンゼン24.8g
（16.7ml、0.156モル）の溶液をN2下でテトラヒドロフ
ランがくつくつと音をたてるようにMgのやすりくず（Mg
filings）3.84gに滴下した。次いで無水テトラヒドロ
フラン100mlを加え、混合物を総てのマグネシウムが溶
解するまで（１〜２時間）沸点で加熱還流した。
ヒドロキシベンジル−１−メチル−４−フェニルピロリ
ジン−２−オン 無水テトラヒドロフラン44ml中のブロモベンゼン24.8g
（16.7ml、0.156モル）の溶液をN2下でテトラヒドロフ
ランがくつくつと音をたてるようにMgのやすりくず（Mg
filings）3.84gに滴下した。次いで無水テトラヒドロ
フラン100mlを加え、混合物を総てのマグネシウムが溶
解するまで（１〜２時間）沸点で加熱還流した。
この混合物を０℃に冷却し、無水テトラヒドロフラン25
0ml中の（±）４（Ｒ＊）、５（Ｒ＊）−５−ホルミル
−１−メチル−４−フェニルピロリジン−２−オン24.7
g（0.12モル）の溶液を激しく撹拌しながら温度が５℃
を越えないように滴下した。必要に応じより良好に撹拌
できるように無水テトラヒドロフランを加えなければな
らない。次いで反応混合物を０〜５℃で１時間撹拌し、
0.5NのHCl−氷350mlに注ぎ、それぞれ酢酸エチル300ml
で４回及びそれぞれ塩化メチレン300mlで２回抽出し
た。一緒にした酢酸エチル及び塩化メチレン抽出物をそ
れぞれ水200mlで２回洗浄し（別々に！）、一緒にし、
硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶剤を除去（減圧下）
後に残った残渣をエーテル100mlで結晶化が起こるまで
すり砕いた（triturate）。次いでペンタン500mlをゆっ
くり加え、この混合物を冷蔵庫中に一晩放置した。固形
物を吸引過すると25g（74.3％）の標題の化合物（融
点:210〜212℃）が得られた。分析用に生成物をアセト
ンから再結晶した（融点:214−５℃）。
0ml中の（±）４（Ｒ＊）、５（Ｒ＊）−５−ホルミル
−１−メチル−４−フェニルピロリジン−２−オン24.7
g（0.12モル）の溶液を激しく撹拌しながら温度が５℃
を越えないように滴下した。必要に応じより良好に撹拌
できるように無水テトラヒドロフランを加えなければな
らない。次いで反応混合物を０〜５℃で１時間撹拌し、
0.5NのHCl−氷350mlに注ぎ、それぞれ酢酸エチル300ml
で４回及びそれぞれ塩化メチレン300mlで２回抽出し
た。一緒にした酢酸エチル及び塩化メチレン抽出物をそ
れぞれ水200mlで２回洗浄し（別々に！）、一緒にし、
硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶剤を除去（減圧下）
後に残った残渣をエーテル100mlで結晶化が起こるまで
すり砕いた（triturate）。次いでペンタン500mlをゆっ
くり加え、この混合物を冷蔵庫中に一晩放置した。固形
物を吸引過すると25g（74.3％）の標題の化合物（融
点:210〜212℃）が得られた。分析用に生成物をアセト
ンから再結晶した（融点:214−５℃）。
IR（KBr）：ν＝3362（br）,1654cm-1 1 H＝MNR（300MHz,d6−DMSO）：δ＝2.21（s,3H,NCH3）;
2.24（dd,ABM糸のＡ−部分,JAB＝15.7Hz,JAM＝9.4Hz,1
H,シス−Ｃ（３）−Ｈ）;3.05（dd,ABM糸のＢ−部分,J
BM＝12.7Hz,1H,トランス−C83）−Ｈ）;3.80（dt,ABM糸
のＭ−部分,JAM＝8.5Hz,JAB＝12.7Hz,J4.5＝8.5Hz,1H,C
（４）−Ｈ）;4.15（dd,J＝8.5Hz,J＝1Hz,1H,C（５）−
Ｈ）;4.26（dd,J＝6Hz,J＝1Hz,1H,C（７）−Ｈ）;5.35
（d,J＝6Hz,1H,OH）;7.15−7.5（m,10H,C6H5）。
2.24（dd,ABM糸のＡ−部分,JAB＝15.7Hz,JAM＝9.4Hz,1
H,シス−Ｃ（３）−Ｈ）;3.05（dd,ABM糸のＢ−部分,J
BM＝12.7Hz,1H,トランス−C83）−Ｈ）;3.80（dt,ABM糸
のＭ−部分,JAM＝8.5Hz,JAB＝12.7Hz,J4.5＝8.5Hz,1H,C
（４）−Ｈ）;4.15（dd,J＝8.5Hz,J＝1Hz,1H,C（５）−
Ｈ）;4.26（dd,J＝6Hz,J＝1Hz,1H,C（７）−Ｈ）;5.35
（d,J＝6Hz,1H,OH）;7.15−7.5（m,10H,C6H5）。
実施例７ （±）４（Ｒ＊）、５（Ｒ＊）−５−ベンゾイル−１−
メチル−４−４フェニルピロリジン−２−オン 無水塩化メチレン34ml中の無水トリフルオロ酢酸18mlの
溶液をN2雰囲気下で−60℃において10分間にわたって無
水塩化メチレン87ml中の無水ジメチルスルホキシド12.2
4ml（0.171モル）の溶液に滴下した。次いで混合物をこ
の温度で15分間撹拌し、無水塩化メチレン約700ml中の
（±）４（Ｒ＊）、５（Ｒ＊）、７（Ｒ＊）−５−α−
ヒドロキシベンジル−１−メチル−４−フェニルピロリ
ジン−２−オン24g（0.085モル）の溶液を温度が−60℃
を越えないように滴下した。次に混合物を−60℃で90分
間撹拌し、しばらくの間（９〜10分間）−30℃に暖め、
再び−60℃に冷却した。トリエチルアミン34.2mlをこの
温度でゆっくり加え、この混合物を−60℃で20分間撹拌
し、室温に暖めた。水370mlを加え、相を分離し、水相
をそれぞれ塩化メチレン250mlで３回抽出した。一緒に
した有機抽出物をそれぞれ水300mlで２回洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、ロータリーエバポレーターで
濃縮した。残渣をそれぞれエーテル200mlで２回ロータ
リーエバポレーターで蒸発させた。標題の化合23.5g（1
00％）が固形物（融点:115〜115℃）として得られた。1
H−NMRスペクトルでは純粋な粗製生成物を次の反応に直
接用いた。
メチル−４−４フェニルピロリジン−２−オン 無水塩化メチレン34ml中の無水トリフルオロ酢酸18mlの
溶液をN2雰囲気下で−60℃において10分間にわたって無
水塩化メチレン87ml中の無水ジメチルスルホキシド12.2
4ml（0.171モル）の溶液に滴下した。次いで混合物をこ
の温度で15分間撹拌し、無水塩化メチレン約700ml中の
（±）４（Ｒ＊）、５（Ｒ＊）、７（Ｒ＊）−５−α−
ヒドロキシベンジル−１−メチル−４−フェニルピロリ
ジン−２−オン24g（0.085モル）の溶液を温度が−60℃
を越えないように滴下した。次に混合物を−60℃で90分
間撹拌し、しばらくの間（９〜10分間）−30℃に暖め、
再び−60℃に冷却した。トリエチルアミン34.2mlをこの
温度でゆっくり加え、この混合物を−60℃で20分間撹拌
し、室温に暖めた。水370mlを加え、相を分離し、水相
をそれぞれ塩化メチレン250mlで３回抽出した。一緒に
した有機抽出物をそれぞれ水300mlで２回洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、ロータリーエバポレーターで
濃縮した。残渣をそれぞれエーテル200mlで２回ロータ
リーエバポレーターで蒸発させた。標題の化合23.5g（1
00％）が固形物（融点:115〜115℃）として得られた。1
H−NMRスペクトルでは純粋な粗製生成物を次の反応に直
接用いた。
分析用に試料を酢酸エチル（Rf＝0.25）を用いシリカゲ
ル上でクロマトグラフィー処理した（融点:121−２
℃）。
ル上でクロマトグラフィー処理した（融点:121−２
℃）。
IR（KBr）：ν＝1695,1682cm-1 1 H−NMR（300MHz,CDCl3 δ＝2.78及び2.91（ABMスペク
トルのAB−部分,JAB＝16.5Hz,JAM＝JBM8.3,Hz,2H,C
（３）−Ｈ）;2.88（s,3H,N−CH3）;4.02（q,J＝8.3Hz,
1H,C（４）−Ｈ）;5.42（d,J＝8.3Hz,1H,C（５）−
Ｈ）;7.0,7.21,7.59及び7.50（それぞれの場合、m,10H,
C6H5）。
トルのAB−部分,JAB＝16.5Hz,JAM＝JBM8.3,Hz,2H,C
（３）−Ｈ）;2.88（s,3H,N−CH3）;4.02（q,J＝8.3Hz,
1H,C（４）−Ｈ）;5.42（d,J＝8.3Hz,1H,C（５）−
Ｈ）;7.0,7.21,7.59及び7.50（それぞれの場合、m,10H,
C6H5）。
実施例８ （±）４（Ｒ＊）、５（Ｒ＊）、７（Ｓ＊）−５−ヒド
ロキシメチルフェニル−１−メチル−４−フェニルピロ
リジン−２−オン LiB（Et）3H（テトラヒドロフラン中の1M溶液83ml）83
ミリモルをN2雰囲気下で−15〜−20℃において無水テト
ラヒドロフラン200〜270ml中の（±）４（Ｒ＊）、５
（Ｒ＊）−５−ベンゾイル−１−メチル−４−フェニル
ピロリジン−２−オン23g（82.3ミリモル）の溶液に滴
下した。次に反応混合物を０℃で１時間撹拌し、氷で冷
やした100mlの1NのHClに注ぎ、それぞれ酢酸エチル200m
lで２回抽出した。水相を塩化ナトリウムで飽和し、そ
れぞれ酢酸エチル200mlで更に２回抽出した。一緒にし
た有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ロータリーエバポレ
ーターで濃縮した。残渣を塩化メチレンに溶解し、それ
ぞれ水100mlで２回洗浄した。有機相を乾燥し（MgS
O4）、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をエ
ーテル100mlで結晶させ、次いで滴下した場所に濁りが
もはや観察されなくなるまでペンタンをゆっくり加え
た。沈殿物を吸引過し、乾燥した。16.6g（72％）の
標題の化合物（融点189〜195℃）が得られた。
ロキシメチルフェニル−１−メチル−４−フェニルピロ
リジン−２−オン LiB（Et）3H（テトラヒドロフラン中の1M溶液83ml）83
ミリモルをN2雰囲気下で−15〜−20℃において無水テト
ラヒドロフラン200〜270ml中の（±）４（Ｒ＊）、５
（Ｒ＊）−５−ベンゾイル−１−メチル−４−フェニル
ピロリジン−２−オン23g（82.3ミリモル）の溶液に滴
下した。次に反応混合物を０℃で１時間撹拌し、氷で冷
やした100mlの1NのHClに注ぎ、それぞれ酢酸エチル200m
lで２回抽出した。水相を塩化ナトリウムで飽和し、そ
れぞれ酢酸エチル200mlで更に２回抽出した。一緒にし
た有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ロータリーエバポレ
ーターで濃縮した。残渣を塩化メチレンに溶解し、それ
ぞれ水100mlで２回洗浄した。有機相を乾燥し（MgS
O4）、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をエ
ーテル100mlで結晶させ、次いで滴下した場所に濁りが
もはや観察されなくなるまでペンタンをゆっくり加え
た。沈殿物を吸引過し、乾燥した。16.6g（72％）の
標題の化合物（融点189〜195℃）が得られた。
生成物は1H−NMRスペクトルにより純度95％であり、次
の反応に直接用いた。
の反応に直接用いた。
分析用に生成物をアセトンから再結晶させた（融点:197
−８℃）。
−８℃）。
IR（KBr）：ν＝3251,1692cm-1 1 H−NMR（300MHz,DMSO）：δ＝1.97及び2.05（ABMシグ
ナル,JAB＝13.5Hz,JAM＝8.2Hz,JBM13Hz,2H,C（３）−
Ｈ）;2.91（s,3H,N−CH3）;3.82（dt,JAM＝8.2Hz,JBM＝
13Hz,1H,C（４）−H;4.27（dd,J＝8.2Hz,J＝1.5Hz,1H,C
（５）−Ｈ）;4.65（dd,J＝1.5Hz,J＝3.5Hz,1H,C（７）
−Ｈ）;5.34（d,J＝3.5Hz,1H,OH）;6.70,7.11及び7.25
（それぞれの場合m,10H,C6H5）。
ナル,JAB＝13.5Hz,JAM＝8.2Hz,JBM13Hz,2H,C（３）−
Ｈ）;2.91（s,3H,N−CH3）;3.82（dt,JAM＝8.2Hz,JBM＝
13Hz,1H,C（４）−H;4.27（dd,J＝8.2Hz,J＝1.5Hz,1H,C
（５）−Ｈ）;4.65（dd,J＝1.5Hz,J＝3.5Hz,1H,C（７）
−Ｈ）;5.34（d,J＝3.5Hz,1H,OH）;6.70,7.11及び7.25
（それぞれの場合m,10H,C6H5）。
実施例９ （±）３（Ｓ＊）、４（Ｒ＊）、５（Ｒ＊）、７（Ｓ
＊）−３−ヒドロキシ−５−α−ヒドロキシベンジル−
１−メチル−４−フェニルピロリジン−２−オン（クラ
ウセンアミド） 無水テトラヒドロフラン490ml及び無水ヘキサメチルリ
ン酸トリアミド130ml中の（±）４（Ｒ＊）、５（Ｒ
＊）、７（Ｓ＊）−５−α−ヒドロキシベンジル−１−
メチル−４−フェニルピロリジン−２−オン17.7g（62.
8ミリモル）の溶液を十分に減圧下で加熱し、純粋な窒
素を流したフラスコの中に導入し、この溶液を−70℃に
冷却した。無水テトラヒドロフラン／ヘキサン180ml中
のリチウムジイソプロピルアミド0.152モルの溶液（テ
トラヒドロフラン80ml中のジイソプロピルアミン22.1ml
にヘキサン中のｎ−ブチルリチウム1.5N溶液103mlを−2
0℃〜０℃において加えることによって調製）をこの温
度で滴下した。次いで混合物を−70℃〜−60℃で１時間
撹拌し、新たに蒸留したトリメチルホスファイト（これ
は少量の無水テトラヒドロフランに溶けている）5.3ml
を加え、無水酸素（これはH2SO4及びP4O10上で乾燥し
た）を50〜100ml/分で通した。薄層クロマトグラフィー
チェック（SiO2;酢酸エチル/MeOH:2/1;標題の化合物に
対しRf＝0.3、出発化合物に対しRf＝0.37、モリブデー
トリン酸（molybdatophosphoric acid）噴霧試薬で着
色）に従い生成物／出発物質の割合が変化しなくなった
らすぐに混合物を氷で冷却しながら600mlの0.5NのHClに
注ぎ、必要に応じpH3〜４に酸性化した。
＊）−３−ヒドロキシ−５−α−ヒドロキシベンジル−
１−メチル−４−フェニルピロリジン−２−オン（クラ
ウセンアミド） 無水テトラヒドロフラン490ml及び無水ヘキサメチルリ
ン酸トリアミド130ml中の（±）４（Ｒ＊）、５（Ｒ
＊）、７（Ｓ＊）−５−α−ヒドロキシベンジル−１−
メチル−４−フェニルピロリジン−２−オン17.7g（62.
8ミリモル）の溶液を十分に減圧下で加熱し、純粋な窒
素を流したフラスコの中に導入し、この溶液を−70℃に
冷却した。無水テトラヒドロフラン／ヘキサン180ml中
のリチウムジイソプロピルアミド0.152モルの溶液（テ
トラヒドロフラン80ml中のジイソプロピルアミン22.1ml
にヘキサン中のｎ−ブチルリチウム1.5N溶液103mlを−2
0℃〜０℃において加えることによって調製）をこの温
度で滴下した。次いで混合物を−70℃〜−60℃で１時間
撹拌し、新たに蒸留したトリメチルホスファイト（これ
は少量の無水テトラヒドロフランに溶けている）5.3ml
を加え、無水酸素（これはH2SO4及びP4O10上で乾燥し
た）を50〜100ml/分で通した。薄層クロマトグラフィー
チェック（SiO2;酢酸エチル/MeOH:2/1;標題の化合物に
対しRf＝0.3、出発化合物に対しRf＝0.37、モリブデー
トリン酸（molybdatophosphoric acid）噴霧試薬で着
色）に従い生成物／出発物質の割合が変化しなくなった
らすぐに混合物を氷で冷却しながら600mlの0.5NのHClに
注ぎ、必要に応じpH3〜４に酸性化した。
相を分離し、水相をそれぞれ酢酸エチル300mlで４回抽
出した。一緒にした有機抽出物をそれぞれ水300mlで３
回洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ロータリーエバポレータ
ーで濃縮した。残渣をエーテル50〜100mlに取り、この
混合物結晶化が始まるまで撹拌し、滴下した場所に濁り
がもはや観察されなくなるまでペンタンを撹拌しながら
ゆっくり加えた。混合物を冷蔵庫中に一晩放置し、吸引
過した。標題の化合物に加えて約35〜40％の出発物質
を含有する粗製固形物17gが得られた。精製するため
に、生成物をメタノールから２回再結晶した。次いで標
題の化合物が約95％の純度で得られた。酸化アルミニウ
ム（中性）上でのクロマトグラフィー処理は損失なく進
み、純粋な出発物質は回収した。このために、粗製生成
物をシリカゲル（熱を加えMeOHに溶解、５重量部のシリ
カゲルの添加、ロータリーエバポレーターでの濃縮及び
MeOHを含まない粉のように乾燥した生成物が生じるまで
酢酸エチルで数回ロータリーエバポレーターで蒸発）に
吸収する。吸着物質をAl2O3（中性、50重量部）を含む
カラムに導入し、出発物質を酢酸エチルで最初に溶出さ
せる（フラッシュクロマトグラフィー、チェックは薄層
クロマトグラフィー及び分析用高性能液体クロマトグラ
フィーで行う）。次いで標題の化合物を酢酸エチル／メ
タノール混合物（40/1、20/1及び次いで10/1）で溶出さ
せる。純度約98％（1H−NMRによる、約２％の出発物質
を含む）8.6g（46.1％）の標題の化合物（融点236−7.5
℃）（真正のクラウセンアミド:236−７℃）が得られ
た。5gの純粋な出発物質を回収することが可能であっ
た。
出した。一緒にした有機抽出物をそれぞれ水300mlで３
回洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ロータリーエバポレータ
ーで濃縮した。残渣をエーテル50〜100mlに取り、この
混合物結晶化が始まるまで撹拌し、滴下した場所に濁り
がもはや観察されなくなるまでペンタンを撹拌しながら
ゆっくり加えた。混合物を冷蔵庫中に一晩放置し、吸引
過した。標題の化合物に加えて約35〜40％の出発物質
を含有する粗製固形物17gが得られた。精製するため
に、生成物をメタノールから２回再結晶した。次いで標
題の化合物が約95％の純度で得られた。酸化アルミニウ
ム（中性）上でのクロマトグラフィー処理は損失なく進
み、純粋な出発物質は回収した。このために、粗製生成
物をシリカゲル（熱を加えMeOHに溶解、５重量部のシリ
カゲルの添加、ロータリーエバポレーターでの濃縮及び
MeOHを含まない粉のように乾燥した生成物が生じるまで
酢酸エチルで数回ロータリーエバポレーターで蒸発）に
吸収する。吸着物質をAl2O3（中性、50重量部）を含む
カラムに導入し、出発物質を酢酸エチルで最初に溶出さ
せる（フラッシュクロマトグラフィー、チェックは薄層
クロマトグラフィー及び分析用高性能液体クロマトグラ
フィーで行う）。次いで標題の化合物を酢酸エチル／メ
タノール混合物（40/1、20/1及び次いで10/1）で溶出さ
せる。純度約98％（1H−NMRによる、約２％の出発物質
を含む）8.6g（46.1％）の標題の化合物（融点236−7.5
℃）（真正のクラウセンアミド:236−７℃）が得られ
た。5gの純粋な出発物質を回収することが可能であっ
た。
IR（KBr）：ν＝3402,3321,1689cm-1 1 H−NMR（300MHz,DMSO）：δ＝3.01（s,3H,N−CH3）;3.
50（dd,J＝8Hz,J＝10.5Hz,1C（４）−Ｈ）;3.82（dd,J
＝10Hz,J＝7Hz,1H,C（３）−Ｈ）;4.30（dd,J＝8Hz,J＝
2Hz,1H,C（５）−Ｈ）;4.65（dd,J＝2Hz,J＝3Hz,1H,C
（７）−Ｈ）,5.39（d,J＝7Hz,1H,C（３）−OH）;5.45
（d,J＝3Hz,1H,C（７）−OH）;6.61−6.64（m,2H,芳香
族のＨ）及び7.03−7.28（m,8H,芳香族のＨ）。
50（dd,J＝8Hz,J＝10.5Hz,1C（４）−Ｈ）;3.82（dd,J
＝10Hz,J＝7Hz,1H,C（３）−Ｈ）;4.30（dd,J＝8Hz,J＝
2Hz,1H,C（５）−Ｈ）;4.65（dd,J＝2Hz,J＝3Hz,1H,C
（７）−Ｈ）,5.39（d,J＝7Hz,1H,C（３）−OH）;5.45
（d,J＝3Hz,1H,C（７）−OH）;6.61−6.64（m,2H,芳香
族のＨ）及び7.03−7.28（m,8H,芳香族のＨ）。
実施例10 （±）３（Ｓ＊）、４（Ｒ＊）、５（Ｒ＊）、７（Ｒ
＊）−３−ヒドロキシ−５−α−ヒドロキシベンジル−
１−メチル−４−フェニルピロリジン−２−オン（７−
エピ−クラウセンアミド（７−eqi−clausenamide）） ４（Ｒ＊）、５（Ｒ＊）、７（Ｒ＊）−５−α−ヒドロ
キシベンジル−１−メチル−−４−フェニルピロリジン
−２−オン2g（0.71モル）からエーテル／ペンタンで沈
殿させた後、シクロヘキサン／酢酸エチル＝1/2でシリ
カゲル上のクロマトグラフィー処理（フラッシュクロマ
トグラフィー）した固形物1.8gが得られた。0.94g（45
％）の純粋な標題の化合物（融点200−１℃）が得られ
た。0.7gの出発物質を回収することができた。
＊）−３−ヒドロキシ−５−α−ヒドロキシベンジル−
１−メチル−４−フェニルピロリジン−２−オン（７−
エピ−クラウセンアミド（７−eqi−clausenamide）） ４（Ｒ＊）、５（Ｒ＊）、７（Ｒ＊）−５−α−ヒドロ
キシベンジル−１−メチル−−４−フェニルピロリジン
−２−オン2g（0.71モル）からエーテル／ペンタンで沈
殿させた後、シクロヘキサン／酢酸エチル＝1/2でシリ
カゲル上のクロマトグラフィー処理（フラッシュクロマ
トグラフィー）した固形物1.8gが得られた。0.94g（45
％）の純粋な標題の化合物（融点200−１℃）が得られ
た。0.7gの出発物質を回収することができた。
IR（KBr）：ν＝3435,3363,1660cm-1 1 H−NMR（300MHz,DMSO）：δ＝2.18（s,3H,N−CH3）、
3.54（dd,J＝8Hz,J＝10Hz,1H,C（４）−Ｈ）、4.12（d,
J＝8Hz,1H,1HC（５）−Ｈ）、4.25（d,J＝6Hz,1H）Ｃ
（７）−Ｈ）、4.93（dd,J＝10Hz,J＝7.5Hz,1H,C（３）
−Ｈ）,5.43（d,J＝6Hz,1H,C（３）−OH）、5.47（d,J
＝7.5Hz,1H,C（７）−OH）及び7.18−7.55（m,10H,芳香
族のＨ）。
3.54（dd,J＝8Hz,J＝10Hz,1H,C（４）−Ｈ）、4.12（d,
J＝8Hz,1H,1HC（５）−Ｈ）、4.25（d,J＝6Hz,1H）Ｃ
（７）−Ｈ）、4.93（dd,J＝10Hz,J＝7.5Hz,1H,C（３）
−Ｈ）,5.43（d,J＝6Hz,1H,C（３）−OH）、5.47（d,J
＝7.5Hz,1H,C（７）−OH）及び7.18−7.55（m,10H,芳香
族のＨ）。
実施例11 （±）４（Ｒ＊）、５（Ｒ＊）、７（Ｒ＊）−５−（１
−ヒドロキシ−１−ｐ−クロロフェニル）メチル−１−
メチル−４−フェニルピロリジン−２−オン 方法は実施例６と同様であるが、ただしグリニャール試
薬を超音波バス中で調製したのは異なる。４−クロロブ
ロモベンゼン15.12g（0.079ミリモル）及び実施例５の
標題の化合物12.19g（0.06モル）を使用した。実施例６
と同様に仕上げを行った後、残渣を少量の熱い酢酸エチ
ルに取り、ガラス棒ですりつぶしながらゆっくり冷却し
た（最後は氷バスで）。反応生成物を12時間放置し、次
いで吸引過した。11.53g（理論値の60.9％）の標題の
化合物（融点201℃）（エーテル／ペンタン）が得られ
た。1 H−NMR（200MHz,CDCl2）：δ＝2.44（s,3H,NCH3）;2.4
0（dd,ABM糸のＡ−部分、JAB＝15Hz,JAM＝9.5Hz,1H,シ
ス−Ｃ（３）−H;3.15（dd,ABM糸のＢ−部分、JBM＝12.
5Hz,1H,トランス−Ｃ（３）−Ｈ）;3.78（dt,ABM糸のＭ
＝部分、JAM＝9.5Hz,JBM＝12.5Hz,J4.5＝7.5Hz,1H,C
（４）−Ｈ）;3.83（d,J＝6Hz,1H,OH）;3.97（dd,J＝7.
5Hz,J＝1Hz,1H,C（５）−H;4.39（dd,J＝6Hz,J＝11H,C8
7）−Ｈ）;7.12−7.38（m,9H,芳香族のＨ）。
−ヒドロキシ−１−ｐ−クロロフェニル）メチル−１−
メチル−４−フェニルピロリジン−２−オン 方法は実施例６と同様であるが、ただしグリニャール試
薬を超音波バス中で調製したのは異なる。４−クロロブ
ロモベンゼン15.12g（0.079ミリモル）及び実施例５の
標題の化合物12.19g（0.06モル）を使用した。実施例６
と同様に仕上げを行った後、残渣を少量の熱い酢酸エチ
ルに取り、ガラス棒ですりつぶしながらゆっくり冷却し
た（最後は氷バスで）。反応生成物を12時間放置し、次
いで吸引過した。11.53g（理論値の60.9％）の標題の
化合物（融点201℃）（エーテル／ペンタン）が得られ
た。1 H−NMR（200MHz,CDCl2）：δ＝2.44（s,3H,NCH3）;2.4
0（dd,ABM糸のＡ−部分、JAB＝15Hz,JAM＝9.5Hz,1H,シ
ス−Ｃ（３）−H;3.15（dd,ABM糸のＢ−部分、JBM＝12.
5Hz,1H,トランス−Ｃ（３）−Ｈ）;3.78（dt,ABM糸のＭ
＝部分、JAM＝9.5Hz,JBM＝12.5Hz,J4.5＝7.5Hz,1H,C
（４）−Ｈ）;3.83（d,J＝6Hz,1H,OH）;3.97（dd,J＝7.
5Hz,J＝1Hz,1H,C（５）−H;4.39（dd,J＝6Hz,J＝11H,C8
7）−Ｈ）;7.12−7.38（m,9H,芳香族のＨ）。
実施例12 （±）４（Ｒ＊）、５（Ｒ＊）、７（Ｒ＊）−５−（１
−ヒドロキシ−１−ｍ−フルオロフェニル）メチル−１
−メチル−４−フェニルピロリジン−２−オン 方法は実施例11と同様であった。３−フルオロブロモベ
ンゼン13.83g（0.079モル）及び実施例５の標題の化合
物12.19g（0.06モル）を使用した。11.73g（理論値の7
0.9％）の標題の化合物（融点213℃）（エーテル／ペン
タン）が得られた。1 H−NMR（200MHz,CDCl3/DMSO）：δ＝2.45（s,1H,N−CH
3）;2.40（dd,ABM糸のＡ−部分、JAB＝15Hz,JAM＝9.5H
z,1H,シス−Ｃ（３）−H;3.20（dd,ABM糸のＢ−部分、J
BM＝12.5Hz,1H,トランス−Ｃ（３）−Ｈ）;3.8（dt,ABM
糸のＭ−部分、JAM＝9.5Hz,JBM＝12.5Hz,J4.5＝7.5Hz,1
H,C（４）−Ｈ）;4.03（dd,J＝7.5Hz,J＝1Hz,1H,C
（５）−Ｈ）;4.36（dd,J＝6Hz,J＝1Hz,1H,C（７）−H;
5.03（d,J＝6Hz,1H,OH）;6.8−7.1及び7.17−7.4それぞ
の場合、m,9H芳香族のＨ）。
−ヒドロキシ−１−ｍ−フルオロフェニル）メチル−１
−メチル−４−フェニルピロリジン−２−オン 方法は実施例11と同様であった。３−フルオロブロモベ
ンゼン13.83g（0.079モル）及び実施例５の標題の化合
物12.19g（0.06モル）を使用した。11.73g（理論値の7
0.9％）の標題の化合物（融点213℃）（エーテル／ペン
タン）が得られた。1 H−NMR（200MHz,CDCl3/DMSO）：δ＝2.45（s,1H,N−CH
3）;2.40（dd,ABM糸のＡ−部分、JAB＝15Hz,JAM＝9.5H
z,1H,シス−Ｃ（３）−H;3.20（dd,ABM糸のＢ−部分、J
BM＝12.5Hz,1H,トランス−Ｃ（３）−Ｈ）;3.8（dt,ABM
糸のＭ−部分、JAM＝9.5Hz,JBM＝12.5Hz,J4.5＝7.5Hz,1
H,C（４）−Ｈ）;4.03（dd,J＝7.5Hz,J＝1Hz,1H,C
（５）−Ｈ）;4.36（dd,J＝6Hz,J＝1Hz,1H,C（７）−H;
5.03（d,J＝6Hz,1H,OH）;6.8−7.1及び7.17−7.4それぞ
の場合、m,9H芳香族のＨ）。
実施例13 （±）４（Ｒ＊）、５（Ｒ＊）、７（Ｒ＊）−５−（１
−ヒドロキシ−１−ｍ−クロロフェニル）メチル−１−
メチル−４−フェニルピロリジン−２−オン 方法は実施例11と同様であった。３−ブロモクロロベン
ゼン15.12g（0.079モル）及び実施例５の標題の化合物1
2.19g（0.06モル）を使用した。12.2g（理論値の64.4
％）の標題の化合物（融点220℃）が得られた。1 H−NMR（200MHz,CDCl3/DMSO）：δ＝2.43（s,3H,NC
H3）;2.38（dd,ABM糸のＡ−部分、JAB＝15Hz,JAM＝9.5H
z,1H,シス−Ｃ（３）−H;3.18（dd,ABM糸のＢ−部分、J
BM＝12.5Hz,1H,トランス−Ｃ（３）−Ｈ）;3.81（dt,AB
M糸のＭ−部分、JAM＝9.5Hz,JBM＝12.5Hz,J4.5＝7.5Hz,
1H,C（４）−Ｈ）;4.05（dd,J＝7.5Hz,J＝1Hz,1H,C
（５）−Ｈ）;4.32（dd,J＝6Hz,J＝1Hz,1H,C（７）−
Ｈ）;5.32（d,J＝6Hz,1H,OH）;7.12−7.45（m,9H,芳香
族のＨ）。
−ヒドロキシ−１−ｍ−クロロフェニル）メチル−１−
メチル−４−フェニルピロリジン−２−オン 方法は実施例11と同様であった。３−ブロモクロロベン
ゼン15.12g（0.079モル）及び実施例５の標題の化合物1
2.19g（0.06モル）を使用した。12.2g（理論値の64.4
％）の標題の化合物（融点220℃）が得られた。1 H−NMR（200MHz,CDCl3/DMSO）：δ＝2.43（s,3H,NC
H3）;2.38（dd,ABM糸のＡ−部分、JAB＝15Hz,JAM＝9.5H
z,1H,シス−Ｃ（３）−H;3.18（dd,ABM糸のＢ−部分、J
BM＝12.5Hz,1H,トランス−Ｃ（３）−Ｈ）;3.81（dt,AB
M糸のＭ−部分、JAM＝9.5Hz,JBM＝12.5Hz,J4.5＝7.5Hz,
1H,C（４）−Ｈ）;4.05（dd,J＝7.5Hz,J＝1Hz,1H,C
（５）−Ｈ）;4.32（dd,J＝6Hz,J＝1Hz,1H,C（７）−
Ｈ）;5.32（d,J＝6Hz,1H,OH）;7.12−7.45（m,9H,芳香
族のＨ）。
実施例14 （±）４（Ｒ＊）、５（Ｒ＊）、７（Ｒ＊）−５−［１
−ヒドロキシ−１−（2,6−ジクロロフェニル）］メチ
ル−１−メチル−４−フェニルピロリジン−２−オン 方法は実施例11と同様であった。2,6−ジクロロブロモ
ベンゼン17.85g（0.079モル）及び実施例５の標題の化
合物12.19g（0.06モル）を使用した。4.7g（理論値の2
2.3％）の標題の化合物（融点156℃）が得られた。1 H−NMR（200MHz,CDCl3）：δ＝2.53（dd,ABM糸のＡ−
部分、JAB＝17.5Hz,JAM＝9.5Hz,1H,シス−Ｃ（３）−H;
2.92（s,3H,N−CH3）;3.08（dd,ABM糸のＢ−部分、JBM
＝11Hz,1H,トランス−Ｃ（３）−Ｈ）;3.50（d,J＝9Hz,
1H,OH）;3.80（dt,ABM糸のＭ−部分、Ｊ4.5＝7.5Hz,1H,
C（４）−Ｈ）;4.49（dd,J＝7.5Hz,J＝5Hz,1H,C（５）
−Ｈ）;5.16（dd,J＝9Hz,J＝5Hz,1H,C（７）−Ｈ）;6.9
−7.35（m,8H,芳香族のＨ）。
−ヒドロキシ−１−（2,6−ジクロロフェニル）］メチ
ル−１−メチル−４−フェニルピロリジン−２−オン 方法は実施例11と同様であった。2,6−ジクロロブロモ
ベンゼン17.85g（0.079モル）及び実施例５の標題の化
合物12.19g（0.06モル）を使用した。4.7g（理論値の2
2.3％）の標題の化合物（融点156℃）が得られた。1 H−NMR（200MHz,CDCl3）：δ＝2.53（dd,ABM糸のＡ−
部分、JAB＝17.5Hz,JAM＝9.5Hz,1H,シス−Ｃ（３）−H;
2.92（s,3H,N−CH3）;3.08（dd,ABM糸のＢ−部分、JBM
＝11Hz,1H,トランス−Ｃ（３）−Ｈ）;3.50（d,J＝9Hz,
1H,OH）;3.80（dt,ABM糸のＭ−部分、Ｊ4.5＝7.5Hz,1H,
C（４）−Ｈ）;4.49（dd,J＝7.5Hz,J＝5Hz,1H,C（５）
−Ｈ）;5.16（dd,J＝9Hz,J＝5Hz,1H,C（７）−Ｈ）;6.9
−7.35（m,8H,芳香族のＨ）。
実施例15 （±）４（Ｒ＊）、５（Ｒ＊）、７（Ｒ＊）−５−（１
−ヒドロキシ−１−ｐ−フルオロフェニル）メチル−１
−メチル−４−フェニルピロリジン−２−オン 方法は実施例11と同様であった。４−フルオロブロモベ
ンゼン13.83g（0.079モル）及び実施例５の標題の化合
物12.19g（0.06モル）を使用した。10.19g（理論値の6
1.6％）の標題の化合物（融点211〜213℃、Rf（酢酸エ
チル）＝0.45）が得られた。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝2.47（s,3H,NCH3）;2.4
9（dd,糸のＡ−部分、JAB＝15.7Hz,JAM＝8.2Hz,1H,シス
−Ｃ（３）−Ｈ）;2.55（ブロード,1H,OH）;3.20（dd,A
BM糸のＢ−部分、JBM＝13Hz,1H,トランス−Ｃ（３）−
Ｈ）;3.82（dt,ABM糸のＭ−部分、Ｊ4.5＝7.5Hz,1H,C
（４）−Ｈ）;4.01（dd,J＝7.5Hz,J＝1Hz,1H,C（５）−
Ｈ）;4.48−（d,J＝1Hz,1H,C（７）−Ｈ）;6.95,7.15,
7.28及び7.35（それぞれの場合、m,9H,芳香族Ｈ）。
−ヒドロキシ−１−ｐ−フルオロフェニル）メチル−１
−メチル−４−フェニルピロリジン−２−オン 方法は実施例11と同様であった。４−フルオロブロモベ
ンゼン13.83g（0.079モル）及び実施例５の標題の化合
物12.19g（0.06モル）を使用した。10.19g（理論値の6
1.6％）の標題の化合物（融点211〜213℃、Rf（酢酸エ
チル）＝0.45）が得られた。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝2.47（s,3H,NCH3）;2.4
9（dd,糸のＡ−部分、JAB＝15.7Hz,JAM＝8.2Hz,1H,シス
−Ｃ（３）−Ｈ）;2.55（ブロード,1H,OH）;3.20（dd,A
BM糸のＢ−部分、JBM＝13Hz,1H,トランス−Ｃ（３）−
Ｈ）;3.82（dt,ABM糸のＭ−部分、Ｊ4.5＝7.5Hz,1H,C
（４）−Ｈ）;4.01（dd,J＝7.5Hz,J＝1Hz,1H,C（５）−
Ｈ）;4.48−（d,J＝1Hz,1H,C（７）−Ｈ）;6.95,7.15,
7.28及び7.35（それぞれの場合、m,9H,芳香族Ｈ）。
実施例16 （±）４（Ｒ＊）、５（Ｒ＊）−５−（ｐ−クロロベン
ゾイル）−１−メチル−４−フェニルピロリジン−２−
オン 方法は実施例７と同様であった。実施例11の標題の化合
物7.9g（0.025モル）を使用した。5.72g（理論値の73.1
％）の標題の化合物が得られ、これを精製せず更に反応
させた。1 H−NMR（200MHz,CDCl3）：δ＝2.93（クイント,ABMシ
グナルのAB−部分,JAB17.5Hz,JAM,JBM＝9.5Hz,2H,C
（３）−Ｈ）;4.03（q,ABMシグナルのＭ−部分,JAM＝J
BM＝Ｊ4.5＝9.5Hz,1H,C（４）−Ｈ）;5.39（d,J＝9.5H
z,1H,C（５）−Ｈ）;7.04（s,5H,C6H5）;ABシグナル
（δＡ＝7.2,δＢ＝7.46,J＝Ab＝9.5Hz,4H,C6H4Cl）。
ゾイル）−１−メチル−４−フェニルピロリジン−２−
オン 方法は実施例７と同様であった。実施例11の標題の化合
物7.9g（0.025モル）を使用した。5.72g（理論値の73.1
％）の標題の化合物が得られ、これを精製せず更に反応
させた。1 H−NMR（200MHz,CDCl3）：δ＝2.93（クイント,ABMシ
グナルのAB−部分,JAB17.5Hz,JAM,JBM＝9.5Hz,2H,C
（３）−Ｈ）;4.03（q,ABMシグナルのＭ−部分,JAM＝J
BM＝Ｊ4.5＝9.5Hz,1H,C（４）−Ｈ）;5.39（d,J＝9.5H
z,1H,C（５）−Ｈ）;7.04（s,5H,C6H5）;ABシグナル
（δＡ＝7.2,δＢ＝7.46,J＝Ab＝9.5Hz,4H,C6H4Cl）。
実施例17 （±）４（Ｒ＊）、５（Ｒ＊）−５−ｍ−フルオロベン
ゾイル−１−メチル−４−フェニルピロリジン−２−オ
ン 方法は実施例７と同様であった。実施例12の標題の化合
物7.48gの（0.025モル）を使用した。6.36g（理論値の8
5.6％）の標題の化合物が得られ、これを精製せず更に
反応させた。1 H−NMR（200MHz,CDCl3）：δ＝2.92（クイント,ABMシ
グナルのAB−部分,JAB＝17.5Hz,JAM,JBM＝9.5Hz,2H,C
（３）−Ｈ）;4.01（q,ABMシグナルのＭ−部分,JAM＝J
BM＝Ｊ4.5＝9.5Hz,1H,C（４）−Ｈ）;5.39（d,J＝9.5H
z,1H,C（５）−Ｈ）;7.03（s,5H,C6H5）;7.05−7.35
（m,4H,C6H4F）。
ゾイル−１−メチル−４−フェニルピロリジン−２−オ
ン 方法は実施例７と同様であった。実施例12の標題の化合
物7.48gの（0.025モル）を使用した。6.36g（理論値の8
5.6％）の標題の化合物が得られ、これを精製せず更に
反応させた。1 H−NMR（200MHz,CDCl3）：δ＝2.92（クイント,ABMシ
グナルのAB−部分,JAB＝17.5Hz,JAM,JBM＝9.5Hz,2H,C
（３）−Ｈ）;4.01（q,ABMシグナルのＭ−部分,JAM＝J
BM＝Ｊ4.5＝9.5Hz,1H,C（４）−Ｈ）;5.39（d,J＝9.5H
z,1H,C（５）−Ｈ）;7.03（s,5H,C6H5）;7.05−7.35
（m,4H,C6H4F）。
実施例18 （±）４（Ｒ＊）、５（Ｒ＊）−５−ｐ−フルオロベン
ゾイル−１−メチル−４−フェニルピロリジン−２−オ
ン 方法は実施例７と同様であった。実施例15の標題の化合
物7.28gの（0.016モル）を使用した。5.78g（理論値の8
0％）の標題の化合物が得られ、これを精製せず更に反
応させた。1 H−NMR（200MHz,CDCl3）：δ＝ABMシグナル（δＡ＝2.
72,δＢ＝2.89,JAB＝16Jz.JAM＝9.5Hz,2）−Ｈ）;2.88
（s,3H,NCH3）;3.98（q,ABMシグナルのＭ−部分,JBM＝
Ｊ4.5＝9.5Hz,1H,C（４）−Ｈ）;5.34（d,J＝9.5Hz,1H,
C（５）−Ｈ）;6.87及び7.5（それぞれの場合、m,4H,C6
H4F）;7.0（s,5H,C6H5）。
ゾイル−１−メチル−４−フェニルピロリジン−２−オ
ン 方法は実施例７と同様であった。実施例15の標題の化合
物7.28gの（0.016モル）を使用した。5.78g（理論値の8
0％）の標題の化合物が得られ、これを精製せず更に反
応させた。1 H−NMR（200MHz,CDCl3）：δ＝ABMシグナル（δＡ＝2.
72,δＢ＝2.89,JAB＝16Jz.JAM＝9.5Hz,2）−Ｈ）;2.88
（s,3H,NCH3）;3.98（q,ABMシグナルのＭ−部分,JBM＝
Ｊ4.5＝9.5Hz,1H,C（４）−Ｈ）;5.34（d,J＝9.5Hz,1H,
C（５）−Ｈ）;6.87及び7.5（それぞれの場合、m,4H,C6
H4F）;7.0（s,5H,C6H5）。
実施例19 （±）４（Ｒ＊）、５（Ｒ＊）−７（Ｓ＊）−５−（１
−ヒドロキシ−１−ｍ−フルオロフェニル）メチル−１
−メチル−４−フェニルピロリジン−２−オン 実施例17の標題の化合物5.95g（0.02モル）を無水メタ
ノール98mlに溶かし、水素化ホウ素ナトリウム0.77g
（0.02モル）と混合し、TCLで出発物質がなくなるまで
（２〜３時間）60℃に加熱した。生成物をホスフェート
緩衝液（pH＝４）200mlに注ぎ、反応生成物を吸引過
し、水で十分にすすいだ。高減圧で乾燥した後、4.92g
（理論値の82.2％）の標題の化合物が得られ、これを更
に直接反応させた。1 H−NMR（200MHz,CDCl3/DMSO）：δ＝2.18及び2.38（AB
Mシグナル,JAB＝16Hz,JAM＝9Hz,JBM＝12.5Hz,2H,C
（３）−Ｈ）;3.04（s,3H,N−CH3）;3.82（dt,AMBシク
ナルのＭ−部分,J4.5＝9Hz,1H,C（４）−Ｈ）;4.24（d
d,J＝9Hz,J＝2Hz,1H,C（５）−Ｈ）;4.77（dd,J＝2Hz,J
＝4Hz,1H,C（７）−Ｈ）;5.19（d,J＝4HZ,1H,OH）;6.37
（d,J＝10Hz,C6H4Fの1H）;6.55（d,J−7.5Hz,C6H4Fの1
H）;6.75,7.07及び7.18（それぞれの場合、m,C6H5及びC
6H4F）。
−ヒドロキシ−１−ｍ−フルオロフェニル）メチル−１
−メチル−４−フェニルピロリジン−２−オン 実施例17の標題の化合物5.95g（0.02モル）を無水メタ
ノール98mlに溶かし、水素化ホウ素ナトリウム0.77g
（0.02モル）と混合し、TCLで出発物質がなくなるまで
（２〜３時間）60℃に加熱した。生成物をホスフェート
緩衝液（pH＝４）200mlに注ぎ、反応生成物を吸引過
し、水で十分にすすいだ。高減圧で乾燥した後、4.92g
（理論値の82.2％）の標題の化合物が得られ、これを更
に直接反応させた。1 H−NMR（200MHz,CDCl3/DMSO）：δ＝2.18及び2.38（AB
Mシグナル,JAB＝16Hz,JAM＝9Hz,JBM＝12.5Hz,2H,C
（３）−Ｈ）;3.04（s,3H,N−CH3）;3.82（dt,AMBシク
ナルのＭ−部分,J4.5＝9Hz,1H,C（４）−Ｈ）;4.24（d
d,J＝9Hz,J＝2Hz,1H,C（５）−Ｈ）;4.77（dd,J＝2Hz,J
＝4Hz,1H,C（７）−Ｈ）;5.19（d,J＝4HZ,1H,OH）;6.37
（d,J＝10Hz,C6H4Fの1H）;6.55（d,J−7.5Hz,C6H4Fの1
H）;6.75,7.07及び7.18（それぞれの場合、m,C6H5及びC
6H4F）。
実施例20 （±）４（Ｒ＊）、５（Ｒ＊）、７（Ｓ＊）−５−（１
−ヒドロキシ−１−ｍ−クロロフェニル）メチル−１−
メチル−４−フェニルピロリジン−２−オン 方法は、実施例19と同様であった。（±）４（Ｒ＊）、
５（Ｒ＊）−５−（３−クロロベンゾイル）−１−メチ
ル−４−フェニルピロリジン−２−オン（実施例７と同
様に調製）5.17g（0.0164モル）を使用した。4.79g（理
論値の92.4％）の標題の化合物が得られた。1 H−NMR（200MHz,CDCl3/DMSO）：δ＝2.15及び2.45（AB
MシグナルのＡ及びＢ−部分,JAB＝16Hz,JAM＝9Hz,JBM＝
12.5Hz,2H,C（３）−Ｈ）;3.0（s,3H,N−CH3）;3.81（d
t,J4.5＝8Hz,1H,C（４）−Ｈ）;4.26（dd,J＝8Hz,J＝2.
5Hz,1H,C（５）−Ｈ）;4.75（dd,J＝2.5Hz,J＝4.5Hz,1
H,C（７）−Ｈ）;6.56（s,1H,C（２）−C6H4Cl）;6.70,
7.05及び7.15（それぞれの場合、m,8H,C6H5及びC6H3C
l）。
−ヒドロキシ−１−ｍ−クロロフェニル）メチル−１−
メチル−４−フェニルピロリジン−２−オン 方法は、実施例19と同様であった。（±）４（Ｒ＊）、
５（Ｒ＊）−５−（３−クロロベンゾイル）−１−メチ
ル−４−フェニルピロリジン−２−オン（実施例７と同
様に調製）5.17g（0.0164モル）を使用した。4.79g（理
論値の92.4％）の標題の化合物が得られた。1 H−NMR（200MHz,CDCl3/DMSO）：δ＝2.15及び2.45（AB
MシグナルのＡ及びＢ−部分,JAB＝16Hz,JAM＝9Hz,JBM＝
12.5Hz,2H,C（３）−Ｈ）;3.0（s,3H,N−CH3）;3.81（d
t,J4.5＝8Hz,1H,C（４）−Ｈ）;4.26（dd,J＝8Hz,J＝2.
5Hz,1H,C（５）−Ｈ）;4.75（dd,J＝2.5Hz,J＝4.5Hz,1
H,C（７）−Ｈ）;6.56（s,1H,C（２）−C6H4Cl）;6.70,
7.05及び7.15（それぞれの場合、m,8H,C6H5及びC6H3C
l）。
実施例21 （±）４（Ｒ＊）、５（Ｒ＊）、７（Ｓ＊）−５−（１
−ヒドロキシ−１−ｐ−クロロフェニル）メチル−１−
メチル−４−フェニルピロリジン−２−オン 方法は実施例19と同様であった。実施例16の標題の化合
物5.45g（0.02モル）を使用した。5.47g（理論値の99
％）の標題の化合物が得られた。1 H−NMR（200MHz,CDCl3/DMSO）：δ＝2.15（d,J＝10Hz,
2H,C（３）−Ｈ）;3.06（s,3H,N−CH3）;3.82（8q,ブロ
ード,J＝10Hz,1H,C（４）−Ｈ）;4.26（dd,J＝8Hz,J＝
2.5Hz,1H,C（５）−Ｈ）;4.72（dd,J＝2.5Hz,J＝4.5z,1
H,C（７）−Ｈ）;5.25（d,J＝4.5Hz,1H.,OH）;6.64（d,
J＝9Hz,2H,C6H4ClのABシグナル）;7.04（d,J＝9Hz,2H,C
6H4ClのABシグナル）;7.06及び7.20（それぞれの場合、
m,5H,C6H5）。
−ヒドロキシ−１−ｐ−クロロフェニル）メチル−１−
メチル−４−フェニルピロリジン−２−オン 方法は実施例19と同様であった。実施例16の標題の化合
物5.45g（0.02モル）を使用した。5.47g（理論値の99
％）の標題の化合物が得られた。1 H−NMR（200MHz,CDCl3/DMSO）：δ＝2.15（d,J＝10Hz,
2H,C（３）−Ｈ）;3.06（s,3H,N−CH3）;3.82（8q,ブロ
ード,J＝10Hz,1H,C（４）−Ｈ）;4.26（dd,J＝8Hz,J＝
2.5Hz,1H,C（５）−Ｈ）;4.72（dd,J＝2.5Hz,J＝4.5z,1
H,C（７）−Ｈ）;5.25（d,J＝4.5Hz,1H.,OH）;6.64（d,
J＝9Hz,2H,C6H4ClのABシグナル）;7.04（d,J＝9Hz,2H,C
6H4ClのABシグナル）;7.06及び7.20（それぞれの場合、
m,5H,C6H5）。
実施例22 （±）３（Ｓ＊）、４（Ｒ＊）、５（Ｒ＊）、７（Ｓ
＊）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−１−ｍ
−フルオロフェニル）メチル−１−メチル−４−フェニ
ルピロリジン−２−オン 方法は実施例９と同様であった。実施例19の標題の化合
物2g（0.0067モル）を使用した。クロマトグラフィー処
理（実施例19参照）後、0.61g（理論値の31％）の純粋
な標題の化合物（融点254−７℃）が得られた。
＊）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−１−ｍ
−フルオロフェニル）メチル−１−メチル−４−フェニ
ルピロリジン−２−オン 方法は実施例９と同様であった。実施例19の標題の化合
物2g（0.0067モル）を使用した。クロマトグラフィー処
理（実施例19参照）後、0.61g（理論値の31％）の純粋
な標題の化合物（融点254−７℃）が得られた。
保持時間:6.07分（HPLC、ハイバー プリパック カラ
ム（Hibar prepack column）250−４、リクロソーブ（L
icrosorb）Si 60（５μｍ）、溶離液：酢酸エチル/MeO
H＝20/1;1ml/分）。0.7g（35％）の出発物質を回収する
ことができた。1 H−NMR（200MHz,CDCl3/DMSO）：δ＝3.16（s,3H,N−CH
3）;3.64（dd,J＝10.5Hz,J＝7.5Hz,1H,C（４）−Ｈ）;
4.13（dd,J＝5.5Hz,J＝10.5Hz,1H,C（３）−Ｈ）;4.26
（dd,J＝7.5Hz,J＝1Hz,1H,C（５）−Ｈ）;4.83（dd,H＝
1Hz,J＝4Hz,1H,C（７）−Ｈ）;5.23（d,J＝5.5Hz,1H,C
（３）−OH,D2Oで交換可能）;5.38（d,J＝4Hz,1H,C
（７）−OH,D2Oで交換可能）;6.40（d,J＝10Hz,C6H4Fの
1H;6.58（d,J＝7.5Hz,C6H4Fの1H）;6.80及び7.13（それ
ぞれの場合、m,7H,C6H5及びC6H4F）。
ム（Hibar prepack column）250−４、リクロソーブ（L
icrosorb）Si 60（５μｍ）、溶離液：酢酸エチル/MeO
H＝20/1;1ml/分）。0.7g（35％）の出発物質を回収する
ことができた。1 H−NMR（200MHz,CDCl3/DMSO）：δ＝3.16（s,3H,N−CH
3）;3.64（dd,J＝10.5Hz,J＝7.5Hz,1H,C（４）−Ｈ）;
4.13（dd,J＝5.5Hz,J＝10.5Hz,1H,C（３）−Ｈ）;4.26
（dd,J＝7.5Hz,J＝1Hz,1H,C（５）−Ｈ）;4.83（dd,H＝
1Hz,J＝4Hz,1H,C（７）−Ｈ）;5.23（d,J＝5.5Hz,1H,C
（３）−OH,D2Oで交換可能）;5.38（d,J＝4Hz,1H,C
（７）−OH,D2Oで交換可能）;6.40（d,J＝10Hz,C6H4Fの
1H;6.58（d,J＝7.5Hz,C6H4Fの1H）;6.80及び7.13（それ
ぞれの場合、m,7H,C6H5及びC6H4F）。
実施例23 （±）３（Ｓ＊）、４（Ｒ＊）、５（Ｒ＊）、７（Ｓ
＊）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−ｐ−ク
ロロフェニル）メチル−１−メチル−４−フェニルピロ
リジン−２−オン 方法は実施例９と同様であった。実施例21の標題の化合
物2.0g（0.0063モル）を使用した。保持時間6.34分（実
施例22の条件を参照）を有する0.71g（理論値の31％）
の純粋な標題の化合物（融点254−７℃）が得らた。変
化のない出発物質0.3gを回収することが可能であった。1 H−NMR（200MHz,CDCl3/DMSO）：δ＝3.11（s,3H,N−CH
3）;3.58（dd,J＝7.5Hz,J＝10.5Hz,1H,C（４）−Ｈ）;
3.90（dd,J＝10.5Hz,J＝5.5Hz,1H,C（３）−Ｈ）;4.20
（dd,J＝7.5Hz,J＝2Hz,1H,C（５）−Ｈ）;4.50（d,J＝
5.5Hz,1H,C（３）−OH,D2Oで交換可能）;4.70（t,J＝2H
z,1H,C（７）−Ｈ）;4.80（d,J＝2Hz,1H,C（７）−OH,D
2Oで交換可能）;6.58及び6.98（ABシグナル,J＝8.3Hz,4
H,C6H4Cl）;7.13（m,5H,C6H5）。
＊）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−ｐ−ク
ロロフェニル）メチル−１−メチル−４−フェニルピロ
リジン−２−オン 方法は実施例９と同様であった。実施例21の標題の化合
物2.0g（0.0063モル）を使用した。保持時間6.34分（実
施例22の条件を参照）を有する0.71g（理論値の31％）
の純粋な標題の化合物（融点254−７℃）が得らた。変
化のない出発物質0.3gを回収することが可能であった。1 H−NMR（200MHz,CDCl3/DMSO）：δ＝3.11（s,3H,N−CH
3）;3.58（dd,J＝7.5Hz,J＝10.5Hz,1H,C（４）−Ｈ）;
3.90（dd,J＝10.5Hz,J＝5.5Hz,1H,C（３）−Ｈ）;4.20
（dd,J＝7.5Hz,J＝2Hz,1H,C（５）−Ｈ）;4.50（d,J＝
5.5Hz,1H,C（３）−OH,D2Oで交換可能）;4.70（t,J＝2H
z,1H,C（７）−Ｈ）;4.80（d,J＝2Hz,1H,C（７）−OH,D
2Oで交換可能）;6.58及び6.98（ABシグナル,J＝8.3Hz,4
H,C6H4Cl）;7.13（m,5H,C6H5）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭62−187450（ＪＰ，Ａ) Ａｎｎ．Ｃｈｉｍ．（Ｒｏｍｅ），58 （６），637−50（1968) Ｆａｒｍａｃｏ．Ｅｄｉｚｉｏｎｅ Ｓ ｃｉｅｎｔｉｆｉｃａ，27（７），548− 58（1972)
Claims (5)
- 【請求項１】一般式（II） 式中、 R1は水素又はそれぞれ炭素原子を10個まで有するアルキ
ル、アリール又はアラルキルを表し、そして R2及びR3は同一又は相異なり、水素、それぞれ炭素原子
を10個まで有するアルキル、アリール、アラルキル、ア
ルコキシ、アリールオキシ又はアラルコキシ、炭素原子
を18個まで有するアシル、トリフルオロメチル、トリフ
ルオロメトキシ、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、ア
ミノ、カルボキシル、スルホ、アルキル基に炭素原子を
４個まで有するジアルキルアミノ又は炭素原子を18個ま
で有するアシルアミノを表す、 ただし、R2及びR3が水素を表す場合には、R1はメチルを
表すことはない、 の化合物を、塩基の存在下、必要に応じ補助剤の存在下
において不活性有機溶媒中で、有機もしくは無機ペルオ
クソ化合物、酸素、オゾン又は酸素移動剤を用いて酸化
することを特徴とする、異性体、異性体混合物、ラセミ
体又は光学的対掌体の形態の一般式（Ｉ） 式中、 R1、R2及びR3は前記の意味を有する、 のＣ（３）−Ｃ（４）−トランス立体配置を有するγ−
ブチロラクタム類の製造方法。 - 【請求項２】R1が炭素原子を４個まで有するアルキルを
表し、そしてR2及びR3が同一又は相異なり、炭素原子を
４個まで有するアルキル、炭素原子を４個まで有するア
ルコキシ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジル
オキシ、ベンゾイル、アセチル、トリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシ、ニトロ、弗素、塩素、臭素、ヒ
ドロキシル、アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、アセチルアミノ、カルボキシル又はスルホを表す ことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項３】エノラート形成に適した塩基又は第三アミ
ンを塩基として使用することを特徴とする特許請求の範
囲第１項記載の方法。 - 【請求項４】ホスファイトを補助剤として使用すること
を特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項５】酸化をトリエチルホスファイトの存在下に
おいてテトラヒドロフラン又はヘキサメチルリン酸トリ
アミド又はこれらの溶媒の混合物中で酸素を用いて実施
することを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方
法。
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| DE3537074 | 1985-10-18 | ||
| DE19863632589 DE3632589A1 (de) | 1985-10-18 | 1986-09-25 | Verfahren zur herstellung von (gamma)-butyrolactamen |
| DE3632589.9 | 1986-09-25 | ||
| DE3537074.2 | 1986-09-25 |
Related Child Applications (1)
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| JP7103136A Division JP2520582B2 (ja) | 1985-10-18 | 1995-04-04 | γ−ブチロラクタム類 |
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Family Applications (2)
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| DE3717394A1 (de) * | 1987-05-23 | 1988-12-01 | Basf Ag | 3-phenyl-2-styryl-pyrrolidine, ihre herstellung und verwendung |
| DE3717395A1 (de) * | 1987-05-23 | 1988-12-08 | Basf Ag | 5-phenyl-1,2,3a,4,5,9b-hexahydro-3h-benz(e) indole, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel |
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| DE3927370A1 (de) * | 1989-08-19 | 1991-02-21 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von clausenamid und neoclausenamid und deren derivate |
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| US6787564B2 (en) * | 2002-03-26 | 2004-09-07 | Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Medical Sciences | Optically active clausenamides, process of the preparation thereof, pharmaceutical composition containing the same and their medical use |
| JP6059510B2 (ja) * | 2012-11-05 | 2017-01-11 | 花王株式会社 | セラミド産生促進剤 |
| CN118084757B (zh) * | 2023-10-10 | 2025-09-16 | 广东药科大学 | 2个内酰胺类物质及其应用 |
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| US4454327A (en) * | 1982-05-24 | 1984-06-12 | Warner-Lambert Company | 5-Oxo-2,2-pyrrolidinedipropanoic acid and ester derivatives thereof |
| DE3346623A1 (de) * | 1983-12-14 | 1985-07-04 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | N-glycosylierte harnstoffe, carbamate und thiocarbamate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung |
| DE3508025A1 (de) * | 1985-03-07 | 1986-09-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Substituierte o-sulfonyl-glycosylamide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| JPS61245606A (ja) * | 1985-04-23 | 1986-10-31 | Alps Electric Co Ltd | マイクロ波発振器 |
-
1986
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- 1986-10-01 US US06/914,210 patent/US4731455A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-08 DE DE8686113938T patent/DE3664464D1/de not_active Expired
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- 1986-10-17 HU HU864333A patent/HU198450B/hu not_active IP Right Cessation
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- 1986-10-18 CN CN86106592A patent/CN1019486B/zh not_active Expired
-
1987
- 1987-08-27 US US07/089,897 patent/US4803285A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-04-04 JP JP7103136A patent/JP2520582B2/ja not_active Expired - Lifetime
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| Ａｎｎ．Ｃｈｉｍ．（Ｒｏｍｅ），５８（６），６３７−５０（１９６８） |
| Ｆａｒｍａｃｏ．ＥｄｉｚｉｏｎｅＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃａ，２７（７），５４８−５８（１９７２） |
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