JPH0796501B2

JPH0796501B2 - 経皮吸収促進剤

Info

Publication number: JPH0796501B2
Application number: JP20943588A
Authority: JP
Inventors: 清英松井; 隆夫青柳; 七美鈴木
Original assignee: Sagami Chemical Research Institute
Current assignee: Sagami Chemical Research Institute
Priority date: 1987-08-25
Filing date: 1988-08-25
Publication date: 1995-10-18
Anticipated expiration: 2010-10-18
Also published as: JPH01131127A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は薬物の皮膚を通しての透過・吸収を促進する経
皮吸収促進剤に関する。

〔従来技術〕

医薬をより効率よく目的部位に到達させ、副作用を抑え
る目的で、ドラッグデリバリーシステム（DDS）につい
ての研究が活発に行われている。この中で、近年、皮膚
を薬物の適用部位とする、経皮吸収システムが注目され
ている。このシステムの利点は、肝臓での初回通過効
果を避け得る、薬物の皮膚透過速度がコントロールさ
れ、持続的で一定な血中濃度を維持できる、投与が食
物や嘔吐に影響されない、投与の調節が容易である、
目的部位の近傍に投与できる等の点にある。しかし、
現状では投与量が比較的少量の薬物に限られる、使
用できる薬物に制限がある、角膜層の劣化や皮膚アレ
ルギー反応を促進する可能性がある、即効性が望めな
い等の短所がある。そこでこれらの点を改善するため
に、経皮吸収促進剤の併用が検討されている。

これまでに、ジメチルスルホキシド、Ｎ−ドデシルピロ
リドン、Ｎ−ドデシル−ε−カプロラクタム、尿素等の
使用が提案されている（嘉悦勲監修、ドラッグデリバリ
ーシステム213〜237頁、シエムシー）。また、ポリエチ
レングリコール、水溶性蛋白質等の高分子化合物を用い
る試みもなされている（特開昭60−214730）。

〔発明が解決しようとする問題点〕

しかしながら、これらの促進剤のうち低分子化合物にお
いては、一定の促進効果は認められるものの、これらの
化合物はそれ自体も経皮吸収されて多量に血中に入るた
めに、安全衛生上好ましくない。また前記高分子化合物
を使用した場合には前記の血中への移行は妨げうるもの
の、促進効果が極めて小さい点で、実用上大きな問題が
あった。

本発明者等は、上記の問題点を解決するために鋭意研究
した結果、特定のアンモニウム基を有する重合体が極め
て優れた経皮吸収促進作用を有する事を見出し本発明を
完成するに至った。

〔問題点を解決するための手段〕

すなわち本発明は平均分子量が800以上の重合体よりな
り、該重合体の全繰返し単位中の10モル％以上が一般式で表わされる繰返し単位より構成されることを特徴とす
る薬物の経皮吸収の促進剤（式中、R¹は水素原子又は低
級アルキル基、R²及びR³は同一又は異なる低級アルキル
基、R⁴は炭素数６以上の炭化水素基、Ｘは対アニオン、
ｎは０〜５の整数を表わす）に関するものである。

式中、R⁴で示される炭素数６以上の炭化水素基は、飽和
又は不飽和の分岐状又は直鎖状の炭化水素基であり、例
えばノルマルー，イソーあるいは二級のヘキシル基、ヘ
プチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシ
ル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペ
ンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オク
タデシル基、ノナデシル基、エイコサニル基、オレイル
基、ゲラニル基、ファルネシル基等を挙げることができ
る。これらのうち炭素数が８以上のもの、特に10以上の
ものが促進効果が大きい点で好ましい。

Ｘで表わされる対イオンとしては、ハロゲンアニオン、
有機酸アニオン、1/2SO₄ ^2-,NO₃ ^-H₂PO₄ ^-等を例示でき
る。

本発明における重合体は、その繰返し単位の10モル％以
上が一般式（Ｉ）で表わされる繰返し単位よりなる重合
体であり、該繰返し単位よりなる単独重合体及び該繰返
し単位と一般式〔式中、R⁵は水素原子、ハロゲン原子または低級アルキ
ル基を表わし、Ｚは無置換もしくは低級アルキル基、低
級ハロアルキル基、低級アルキルオキシ基、もしくはハ
ロゲン原子で置換されているフェニル基、ピリジル基、
水素原子、低級アルキル基、アルキルオキシ基、シアノ
基、 −COOR⁶で示される基またはで示される基（但し、R⁶、R⁷は水素原子、水酸基で置換
されていてもよい炭素数１から15のアルキル基、フェニ
ル基またはシクロアルキル基を示し、R⁸は水素原子また
は低級アルキル基を表わす。また、R⁷とR⁸は一体となっ
てポリメチレン鎖を形成してもよい。）を表わす。〕で
表わされる繰返し単位との共重合体のいずれの場合をも
包含するものである。

これらの重合体は、例えば一般式（式中、R¹,R²,R³,R⁴,n,及びＸは前記と同一である。）
で表わされる単量体の単独重合、あるいは上記一般式
（III）で表わされる単量体と一般式（式中、R⁵と及びＺは前記と同一である。）で表わされ
るビニル基を有する単量体の一種又は二種以上との共重
合により製造することができる。

重合はラジカル重合法により行うことができ、その際用
いる方法としてはバルク重合、溶液重合、乳化重合など
の公知の方法を用いることができる。ラジカル重合反応
は、単に、熱、紫外線の照射またはラジカル開始剤の添
加により速やかに開始される。反応に好適に用いられる
ラジカル開始剤としては、ジラウロイルペルオキシド、
ベンゾイルペルオキシドなどの有機過酸化物あるいは
α，α′−アゾビスイソブチロニトリルのようなアゾ化
合物などを例示することができる。重合反応に利用でき
る有機溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、クロ
ロベンゼン、テトラヒドロフラン、四塩化炭素、クロロ
ホルム、メチルエチルケトン、フルオロベンゼン、ヘキ
サフルオロベンゼン、ベンゾトリフルオリド、1,4−ビ
ス（トリフルオロメチル）ベンゼン、N,N−ジメチルホ
ルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等を挙げるこ
とができるが、これらに限定されるものではない。反応
は通常40℃〜100℃の範囲で円滑に進行する。

なお、共重合に際して用いるビニル基を有する単量体と
しては、スチレン、ｐ−メチルスチレン、ｐ−クロロス
チレン、ｐ−クロロメチルスチレン、ペンタフルオロス
チレン、ｐ−アミノスチレンなどのスチレン誘導体、エ
チレン、プロピレン、ブテンなどのアルケン類、エチル
ビニルエーテル、プロピルビニルエーテル、ブチルビニ
ルエーテル、ヘキシルビニルエーテル、オクチルビニル
エーテルなどのビニルエーテル類、メチルアクリレー
ト、エチルアクリレート、２−ヒドロキシエチルアクリ
レート、ブチルアクリレート、2,3−ジヒドロキシプロ
ピルアクリレート、ポリフルオロアルキルアクリレー
ト、ｐ−フルオロフェニルアクリレート、ｍ−トリフル
オロメチルフェニルアクリレートなどのアクリル酸エス
テル類、メチルメタクリレート、エチルメタクリレー
ト、プロピルメタクリレート、２−ヒドロキシエチルメ
タクリレート、グリシジルメタクリレート、ブチルメタ
クリレート、シクロヘキシルメタクリレート、ベンジル
メタクリレート、ペルフルオロアルキルメタクリレー
ト、などのメタクリル酸エステル類、アクリロニトリ
ル、アクリルアミド、ｐ−メトキシアクリルアニリド、
Ｎ−ヒドロキシメチルアクリルアミド、Ｎ−（1,1−ジ
メチル−３−オキソブチル）アクリルアミド、N,N−ジ
メチルアクリルアミド、メタクリルアミド、Ｎ−ヒドロ
キシエチルメタクリルアミド、アクロレイン、アクリル
酸、メタクリル酸、ビニルピリジンなどを用いることが
できる。また、重合体を構成する一般式（Ｉ）で示され
る繰返し単位は少なくとも全繰返し単位の10モル％以上
であり、単位重量あたり優れた経皮吸収促進効果を発現
する上で30モル％以上であることが望ましい。

また重合体の平均分子量は皮膚透過性の観点から800以
上である必要があり、50,000以下、特に20,000以下であ
ることが、優れた促進効果を発現させる上で好ましい。

分子量は連鎖移動剤を用いることにより容易に制御でき
る。連鎖移動剤としてはエタンチオール、ブタンチオー
ル、ドデカンチオールなどのチオール類、Ｐ−ベンゾキ
ノン、クロルアニル、四塩化炭素、四臭化炭素等を例示
できる。

なお、一般式（III）で表わされるアンモニウム基を有
するスチレン誘導体は、例えば一般式（式中、R¹及びｎは前記と同一であり、Ｙはハロゲン原
子、低級アルキルスルホニルオキシ基、又はアリールス
ルホニルオキシ基を表す）で表わされるスチレン誘導体
と一般式（式中、R²、R³及びR⁴は前記と同一である。）で表わさ
れる三級アミンとを反応させることにより容易に製造し
うる化合物である。

本発明の経皮吸収促進剤は、投与すべき薬物と共に、
水、アルコール等の溶剤に溶解したチンキ剤、あるいは
軟膏・クリーム基剤中に混合させた軟膏・クリーム剤、
さらには、ポリマーフィルム中あるいは粘着剤中に混入
したテープ製剤等の任意の形態で使用することができ
る。

本発明の吸収促進剤の含有量は、その使用形態により異
なるが、一般に0.1重量％〜50重量％、好ましくは１重
量％〜20重量％であり、少ない場合には、吸収促進効果
が小さくなり、多い場合には、皮膚刺激性などの副作用
が著しくなると共にかえて薬物の放出が抑制される場合
も生じる。

本発明で用いられる薬物としては、人間用あるいは動物
用いずれの薬物であってもよく、例えば消炎鎮痛剤とし
ては、アセトアミノフェノン、アスピリン、サリチル酸
メチル、サリチル酸コリン、サリチル酸グリコール、ｌ
−メントール、カンファー、メフェナム酸、フルフェナ
ム酸、インドメタシン、ジクロフェナック、アルクロフ
ェナック、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキ
セン、プラノプロフェン、フェノプロフェン、フェンブ
フェン、フルルビプロフェン、インドプロフェン、フェ
ンチアザック、トルメチン、スプロフェン酸、ペンザダ
ック、ブフェキサマック、ピロキシカム、フェニルブタ
ゾン、オキシフェンブタゾン、クロフェゾン、ペンタゾ
シン、メピリゾールなど；ステロイド系消炎剤としては
ヒドロコーチゾン、プレドニゾロン、デキサメサゾン、
トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニ
ド、フルドロコーチゾンアセテートなど；抗ヒスタミン剤ないし抗アレルギー剤としてはクロルフ
ェニラミン、グリチルリチン酸、ジフェンヒドラミン、
ペリアクチンなど；局所麻酔剤としてはベンゾカイン、プロカイン、ジブカ
イン、リドカイン、など；抗菌剤等としてはクロルテトラサイクリンなどのテトラ
サイクリン類、アンピシリンなどのペニシリン類、セフ
ァロチンなどのセファロスポリン類、カナマイシンなど
のアミノグリコシド類、エリスロマイシンなどのマクロ
ライド類、クロラムフェニコール、ヨード化合物、ニト
ロフラントイン、ナイスタチン、アンホテリシン、フラ
ジオマイシン、スルホンアミド類、ピロールニトリン、
クロトリマゾール、ニトロフラゾンなど；抗高血圧剤としてはクロニジン、α−メチルドーパ、レ
セルピン、シロシンゴピン、レシナミン、シンナリジ
ン、ヒドララジン、ブラゾシンなど；降圧利尿剤として
はテオフィリン、トリクロロメチアジド、フロセミド、
トリパミド、メチクロチアジド、ペンフルジド、ハイド
ロサイアザイド、スピロノラクトン、メトラゾンな
ど、；強心剤としてはジギタリス、ユビデカレノン、ドパミン
など；冠血管拡張剤としてはニトログリセリン、イソソルビト
ールジナイトレート、エリスリトールテトラナイトレー
ト、ペンタエリスリトールテトラナイトレート、ジピリ
ダモール、ジラゼプ、トラピジル、トリメタジジンな
ど；血管収縮剤としてはジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエ
ルゴトキシンなど； β−ブロッカーないいし抗不整脈治療剤としてはピンド
ロール、塩酸プロプラノロールなど；カルシウム拮抗剤としてはジルチアゼム、ニフェジピ
ン、ニカルジピン、ベラパミル、ベンシクラン、ジラセ
プなど；抗てんかん剤としてはニトラゼパム、メプロバメート、
フェニトインなど；抗めまい剤としてはイソプレナリン、ベタヒスチン、ス
コポラミンなど；精神安定剤としてはジアゼパム、ロラゼパム、フルニト
ラゼパム、フルフェナジンなど；催眠鎮静剤としてはフェノバルビタール、アモバルビタ
ール、シクロバルビタールなど；筋弛緩剤としてはトリペリゾン、バクロフェン、ダント
ロレンナトリウム、シクロベンザピリンなど；自律神経用剤としてはアトロピン、レボドバなど；呼吸
器官用剤としてはコデイン、エフェドリン、イソプロテ
レノール、デキストロメトルファン、オルシプレナリ
ン、イプラトロピウムブロミド、クロモグリク酸など；ホルモン剤ないし抗ホルモン剤としてはコルチコトロピ
ン、オキシトシン、バソプレシン、テストステロン、プ
ロゲステロン、エストラジオール、唾液腺ホルモン、甲
状腺ホルモン、副腎ホルモン、カリクレイン、インシュ
リン、オキセンドロンなど；ビタミン類としてはビタミンA,B,C,D,E,Kおよびそれら
の誘導体、カルシェフェロール類、メコバラミンなど；抗腫瘍剤としては５−フルオロウラシルおよびその誘導
体、アドリアマイシン、クレスチン、ピシバニール、ア
ンシタビン、シタラビンなど；酵素類としてはウロキナーゼなど；漢方薬ないし生薬エキスとしては甘草、アロエ、紫根な
ど；抗潰瘍剤としてはアラントイン、アルジオキサなど；その他プロスタグランジン類、糖尿病治療剤などを挙げ
ることができる。

これらの薬物は必要に応じ、二種以上を併用することも
できる。

本発明の経皮吸収促進剤を含有する薬物の製剤は、人体
の各部位の皮膚、粘膜（口腔、鼻腔、直腸、膣）に目的
に応じて必要量を塗布し適用することができる。例え
ば、外傷、皮膚潰瘍、筋肉痛、関節炎等に対する局所的
治療のためであれば、直接患部ないしその付近に、また
体内の器官等に対する全身的治療のためであれば、薬物
吸収されやすい部位（例：角質の発達していない部位）
に適用するのが好ましい。なお、化粧用として使用する
場合は、上記の製剤をそのままあるいは上記薬物から選
択したものないし公知の化粧成分を配合したものを、皮
膚の洗浄、パック、日焼けや肌荒れの対策、モイスチャ
ーライジングなどの目的で使用することができる。

以下、本発明を参考例、製造例、実施例、比較例により
さらに詳細に説明する。

参考例１〜３クロロメチルスチレンと表１に記載のアミンとを各々表
１に示した量づつ混合し、室温下、一晩反応させ、白色
固形物を得た。これを大量のジエチルエーテルで洗浄す
るか、もしくはアセトンから再結晶させて、対応する四
級アンモニウム基を有する単量体を白色粉末として得
た。

製造例１〜６参考例１〜３の単量体と重合開始剤としてアゾビスイソ
ブチロニトリル（AIBN）及び溶媒としてジメチルホルム
アミド（DMF）を表２に示した割合でガラス製重合用ア
ンプル管に仕込み、常法に従い脱気後、真空下に封管し
た。これを、60℃にて所定時間振り混ぜることにより、
重合反応を行った。

反応混合物を大量のアセトン中に投じることにより重合
体を得た。得られた重合体の分子量は、GPC測定により
ポリエチレングリコール換算にて求めた。

製造例 7,8 参考例2,3の単量体及びアクリルアミドと重合開始剤と
してアゾビスイソブチロニトリル（AIBN）及び溶媒とし
てジメチルホルムアミド（DMF）を表３に示した割合で
ガラス製重合用アンプル管に仕込み、常法に従い脱気
後、真空下に封管した。これを60℃にて所定時間振り混
ぜることにより、重合反応を行った。

反応混合物を大量のアセトン中に投じることにより共重
合体を得た。得られた重合体の分子量は、GPC測定によ
りポリエチレングリコール換算にて求めた。また、得ら
れた共重合体の組成は元素分析より求めた。

製造例９〜11 参考例３の単量体とN,N−ジメチルアクリルアミド（DMA
A）、重合開始剤としてアゾビスイソブチロニトリル（A
IBN）、連鎖移動剤としてドデカンチオール及び溶媒と
してクロロホルムを表４に示した割合でガラス製重合用
アンプル管に仕込み、常法に従い脱気後、真空下に封管
した。これを60℃にて所定時間振り混ぜることにより、
重合反応を行った。

反応混合物を大量のアセトニトリル中に投じることによ
り共重合体を得た。得られた共重合体の分子量は、GPC
測定によりポリエチレングリコール換算にて求めた。ま
た、得られた重合体の組成は元素分析より求めた。

製造例 12〜14 参考例３の単量体と２−ヒドロキシエチルメタクリレー
ト（HEMA）、重合開始剤としてアゾビスイソブチロニト
リル（AIBN）、連鎖移動剤としてドデカンチオール及び
溶媒としてクロロホルムを表５に示した割合でガラス製
重合用アンプル管に仕込み、常法に従い脱気後、真空下
に封管した。これを60℃にて所定時間振り混ぜることに
より、重合反応を行った。

反応混合物を大量の酢酸エチルと２−プロパノール混合
溶液中に投じることにより重合体を得た。得られた重合
体の分子量は、GPC測定によりポリエチレングリコール
換算にて求めた。また、得られた重合体の組成は元素分
析より求めた。

実施例１〜６二−チヤンバ−拡散セル（有効断面積0.95cm²）にウサ
ギ腹部剥離皮膚をはさみ、ドナー部に抗腫瘍剤５−フル
オロウラシル（５−FU）（１％）、本発明の経皮吸収促
進剤（重合体または共重合体,5％）のエチルアルコール
溶液を2ml入れ、レセプター部にリン酸緩衝液を2ml入
れ、セル全体を37℃の恒温槽に浸漬した。両チヤンバー
を撹拌下12時間後にレセプター部よりサンプリングし、
高速液体クロマトグラフィーにより、透過した５−FUの
定量を行った。透過測定結果を表６に示す。また経皮吸
収促進剤を加えない場合を比較例１として示す。

実施例７〜11 二−チヤンバ−拡散セル（有効断面積0.95cm²）にウサ
ギ腹部剥離皮膚をはさみ、ドナー部に抗腫瘍剤５−フル
オロウラシル（５−FU）（１％）、本発明の経皮吸収促
進剤（共重合体,5％）のエチルアルコール溶液を2ml入
れ、レセプター部にリン酸緩衝液を2ml入れ、セル全体
を37℃の恒温槽に浸漬した。両チヤンバーを撹拌下12時
間後にレセプター部よりサンプリングし、高速液体クロ
マトグラフィーにより透過した５−FUの定量を行った。
透過測定結果を表７に示す。また経皮吸収促進剤を加え
ない場合を比較例１として示す。

実施例 12 二−チヤンバ−拡散セルにウサギ腹部剥離皮膚（0.95cm
²）をはさみ、皮膚表面に本発明の経皮吸収促進剤（製
造例６）を５％配合した抗腫瘍剤５−フルオロウラシル
（５−FU）の市販の軟膏を300mgのせ、その上からテト
ラフルオロエチレン製メンブランフルターで固定した。
レセプター側にはリン酸緩衝液を2ml入れ、セル全体を3
7℃の恒温槽に浸漬した。

レセプター側チャンバーを撹拌下、12時間後にレセプタ
ー部よりサンプリングし、高速液体クロマトグラフィー
により透過した５−FUの定量を行った。透過測定結果を
表８に示す。また、経皮吸収促進剤を配合せず、軟膏だ
けの場合を比較例２として示す。

実施例 13 二−チヤンバ−拡散セル（有効断面積0.95cm²）にウサ
ギ腹部剥離皮膚をはさみ、ドナー部にβ−ブロッカー、
塩酸プロプラノロール（５％）と本発明の経皮吸収促進
剤（製造例６）（２％）のエチルアルコール溶液を2ml
入れ、レセプター部にリン酸緩衝液を入れ、セル全体を
37℃の恒温槽に浸漬した。両チヤンバーを撹拌下、12時
間後にレセプター部よりサンプリングし、高速液体クロ
マトグラフィーにより透過したプロプラノールの定量を
行った。透過測定結果を表９に示す。また、経皮吸収促
進剤を加えない場合を比較例３として示す。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】平均分子量が800以上の重合体よりなり、
該重合体の全繰返し単位中の10モル％以上が一般式で表わされる繰返し単位より構成されることを特徴とす
る薬物の経皮吸収の促進剤（式中、R¹は水素原子又は低
級アルキル基、R²及びR³は同一又は異なる低級アルキル
基、R⁴は炭素数６以上の炭化水素基、Ｘは対アニオン、
ｎは０〜５の整数を表わす）。