JPH0826007B2 - 新規置換２、４−ジアミノ−５−ベンジルピリミジン類、その製法およびそれを含有する抗菌剤 - Google Patents
新規置換２、４−ジアミノ−５−ベンジルピリミジン類、その製法およびそれを含有する抗菌剤Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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- C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な置換２、４−ジアミノ−５−ベンジ
ルピリミジン類、その製造法およびその抗菌用途、こと
にミコバクテリウム感染症治療剤に関するものである。
ルピリミジン類、その製造法およびその抗菌用途、こと
にミコバクテリウム感染症治療剤に関するものである。
ベンジルピリミジン型化合物が抗菌活性を有すること
は公知である。たとえば、トリメトプリム、ブロジムプ
リル、テトロキソプリム等の市販の抗菌剤は、グラム陽
性および陰性菌に対してジヒドロ葉酸レダクターゼ（DH
FR）阻害により抗菌力を示すことが知られている。しか
しながら、これらの公知の抗菌剤は、ミコバクテリアに
対する活性が極めて弱いため、大量の投与が必要であっ
たり、あるいは生体内での効果が認められないとか、受
容できない等の問題かある。
は公知である。たとえば、トリメトプリム、ブロジムプ
リル、テトロキソプリム等の市販の抗菌剤は、グラム陽
性および陰性菌に対してジヒドロ葉酸レダクターゼ（DH
FR）阻害により抗菌力を示すことが知られている。しか
しながら、これらの公知の抗菌剤は、ミコバクテリアに
対する活性が極めて弱いため、大量の投与が必要であっ
たり、あるいは生体内での効果が認められないとか、受
容できない等の問題かある。
本発明は、従って、低容量で細菌、ことにミコバクテ
リア感染に対して有効な化合物を提供することを目的と
する。
リア感染に対して有効な化合物を提供することを目的と
する。
本発明の新規な置換２、４−ジアミノ−５−ベンジル
ピリミジンは、次の一般式（Ｉ）で表わされる。
ピリミジンは、次の一般式（Ｉ）で表わされる。
上記式中、R1ないしR3のうちの１つは、 （ｉ）C4-10のアルコキシもしくはアルキルチオ基、ア
ルキル部分がC3-6のフェニルアルコキシ、フェニルアル
キルチオ、フェノキシアルコキシ、フェノキシアルキル
チオ、フェニルアミノアルコキシもしくはフェニルアミ
ノアルキルチオ基またはシクロアルキル部分がC3-6であ
り、アルキル鎖部分がC3-6であるシクロアルコキシ、シ
クロアルキルチオ、シクロアルキルアルキルチオ、もし
くはシクロアルキルアルコキシ基であるか、または、 （ii）アルキル部分がC1-6の２′、４′−置換フェニル
−４−スルホニルフェニルアミノアルコキシ、フェニル
−４−スルホニルフェニルアミノアルキルチオ、フェニ
ル−４−スルホニルフェニルアルコキシまたはフェニル
−４−スルホニルフェニルアルキルチオ基であり、
２′、４′−位の置換分は、同一または相異なり、水
素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アル
コキシ、アルキル、ニトロ、アルキルチオまたはアセタ
ミノ基であり、当該置換分が炭素原子を有するときは、
当該置換分はC1-6であり、そしてR1ないしR3の残りの２
つは、同一または相異なり、水素原子またはC1-6のアル
コキシ、アルキルチオもしくはアルキルアミノ基であ
る。
ルキル部分がC3-6のフェニルアルコキシ、フェニルアル
キルチオ、フェノキシアルコキシ、フェノキシアルキル
チオ、フェニルアミノアルコキシもしくはフェニルアミ
ノアルキルチオ基またはシクロアルキル部分がC3-6であ
り、アルキル鎖部分がC3-6であるシクロアルコキシ、シ
クロアルキルチオ、シクロアルキルアルキルチオ、もし
くはシクロアルキルアルコキシ基であるか、または、 （ii）アルキル部分がC1-6の２′、４′−置換フェニル
−４−スルホニルフェニルアミノアルコキシ、フェニル
−４−スルホニルフェニルアミノアルキルチオ、フェニ
ル−４−スルホニルフェニルアルコキシまたはフェニル
−４−スルホニルフェニルアルキルチオ基であり、
２′、４′−位の置換分は、同一または相異なり、水
素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アル
コキシ、アルキル、ニトロ、アルキルチオまたはアセタ
ミノ基であり、当該置換分が炭素原子を有するときは、
当該置換分はC1-6であり、そしてR1ないしR3の残りの２
つは、同一または相異なり、水素原子またはC1-6のアル
コキシ、アルキルチオもしくはアルキルアミノ基であ
る。
R1ないしR3の残余の２つの基がアルキル基であるとき
は、好ましくはC1-3、更に好ましくはC1である。
は、好ましくはC1-3、更に好ましくはC1である。
本発明によれば、前記クレーム１で定義された置換分
をベンジルピリミジン化合物に導入することにより、ミ
コバクテリアに対する阻害活性が顕著に増大した。
をベンジルピリミジン化合物に導入することにより、ミ
コバクテリアに対する阻害活性が顕著に増大した。
式（Ｉ）の化合物を得るには、下記のいずれかの方法
による。すなわち、上記の（ｉ）のタイプの化合物の場
合は、 aa）一般式（II）で表わされる化合物： （式中、R1ないしR3のうち１つは水酸基またはメルカプ
ト基であり、残余の２つは同一または相異なり、水素、
アルコキシ、アルキルチオ、またはアルキルアミノ基で
ある）の水酸基またはメルカプト基を、アルコキシ、ア
ルキルチオ、フェニルアルコキシ、フェニルアルキルチ
オ、フェノキシアルコキシ、フェノキシアルキルチオ、
フェニルアミノアルコキシ、フェニルアミノアルキルチ
オ、シクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、シクロア
ルキルアルキルチオ、またはシクロアルキルアルコキシ
基を形成するのに適当なハライドを用いてエーテル化
し、 ab）ステップaa）で得られた化合物をβ−モルホリノプ
ロピオニトリルと縮合させ、 ac）ステップab）で得られた化合物をアニリンと反応さ
せ、そしてad）ステップac）で得られた化合物をグアニ
ジンで環化させることによって得られる。上記アルコキ
シ基等を形成するに適当なハライドは、アルキルクロラ
イド、シクロアルキルクロライド、フェニルアルキルク
ロライド、アルキルブロマイド、シクロアルキルブロマ
イド、フェニルアルキルブロマイド、アルキルヨーダイ
ド、シクロアルキルヨーダイド、フェニルアルキルヨー
ダイド等である。
による。すなわち、上記の（ｉ）のタイプの化合物の場
合は、 aa）一般式（II）で表わされる化合物： （式中、R1ないしR3のうち１つは水酸基またはメルカプ
ト基であり、残余の２つは同一または相異なり、水素、
アルコキシ、アルキルチオ、またはアルキルアミノ基で
ある）の水酸基またはメルカプト基を、アルコキシ、ア
ルキルチオ、フェニルアルコキシ、フェニルアルキルチ
オ、フェノキシアルコキシ、フェノキシアルキルチオ、
フェニルアミノアルコキシ、フェニルアミノアルキルチ
オ、シクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、シクロア
ルキルアルキルチオ、またはシクロアルキルアルコキシ
基を形成するのに適当なハライドを用いてエーテル化
し、 ab）ステップaa）で得られた化合物をβ−モルホリノプ
ロピオニトリルと縮合させ、 ac）ステップab）で得られた化合物をアニリンと反応さ
せ、そしてad）ステップac）で得られた化合物をグアニ
ジンで環化させることによって得られる。上記アルコキ
シ基等を形成するに適当なハライドは、アルキルクロラ
イド、シクロアルキルクロライド、フェニルアルキルク
ロライド、アルキルブロマイド、シクロアルキルブロマ
イド、フェニルアルキルブロマイド、アルキルヨーダイ
ド、シクロアルキルヨーダイド、フェニルアルキルヨー
ダイド等である。
また、上記の（ii）のタイプの化合物の場合は、 ba）一般式（III）で表わされる化合物： （式中、R1ないしR3のうち、１つは水酸基またはメルカ
プト基であり、残余の２つは、同一または相異なり、水
素、アルコキシ、アルキルチオまたはアルキルアミノ基
である）を一般式（IV）（IV）または（Ｖ）で表わされ
る化合物： （式中、R4ハロゲン原子を示し、R5とR6とは、同一また
は相異なり、水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキ
ルアミノ、アルコキシ、アルキル、ニトロ、アルキルチ
オ、またはアセタミノ基を示す）を用いてエーテル化す
ることによって得られる。エーテル化は、常法に従っ
て、水、メタノール、エタノール、ループロパノール、
イソプロパノール、ブタノール、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、アセトン、メチルエチルケ
トン、およびエチレングリコールもしくはジエチレング
リコールのモノアルキルもしくはジアルキルエーテルの
ような溶媒またはそれらの混合溶媒中で行なわれる。反
応を促進するため、通常は金属ナトリウム、ナトリウム
・エトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭
酸カリウムまたは炭酸ナトリウムのような塩基が使用さ
れる。
プト基であり、残余の２つは、同一または相異なり、水
素、アルコキシ、アルキルチオまたはアルキルアミノ基
である）を一般式（IV）（IV）または（Ｖ）で表わされ
る化合物： （式中、R4ハロゲン原子を示し、R5とR6とは、同一また
は相異なり、水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキ
ルアミノ、アルコキシ、アルキル、ニトロ、アルキルチ
オ、またはアセタミノ基を示す）を用いてエーテル化す
ることによって得られる。エーテル化は、常法に従っ
て、水、メタノール、エタノール、ループロパノール、
イソプロパノール、ブタノール、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、アセトン、メチルエチルケ
トン、およびエチレングリコールもしくはジエチレング
リコールのモノアルキルもしくはジアルキルエーテルの
ような溶媒またはそれらの混合溶媒中で行なわれる。反
応を促進するため、通常は金属ナトリウム、ナトリウム
・エトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭
酸カリウムまたは炭酸ナトリウムのような塩基が使用さ
れる。
反応温度は、−20℃ないし使用される溶媒の沸点であ
るが、好適には室温である。
るが、好適には室温である。
本発明の好ましい態様によれば、エーテル化は溶媒と
してエチレングリコールモノメチルエーテルを、そして
エチレングリコールモノメチルエーテルと金属ナトリウ
ムとのナトリウム・アルコキシドを塩基として用いるこ
とにより行なわれる。
してエチレングリコールモノメチルエーテルを、そして
エチレングリコールモノメチルエーテルと金属ナトリウ
ムとのナトリウム・アルコキシドを塩基として用いるこ
とにより行なわれる。
式中、R1ないしR3のうちの１つは、２′、４′−置換
されたフェニル−４−スルホニルフェニルアミノアルコ
キシ、フエニル−４−スルホニルフェニルアミノアルキ
ルチオ、フェニル−４−スルホニルフェニルアルコキシ
またはフェニル−４−スルホニルアルキルチオ基であ
り、２′、４′−置換分の少なくとも一方はニトロ基で
あり、他方は、水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアル
キルアミノ、アルコキシ、アルキル、ニトロ、アルキル
チオまたはアセタミノ基を示し、R1ないしR3の残余の２
つは同一または相異なり、水素、アルコキシ、アルキル
チオまたはアルキルアミノ基を示す。）を還元すること
によっても得ることができる。
されたフェニル−４−スルホニルフェニルアミノアルコ
キシ、フエニル−４−スルホニルフェニルアミノアルキ
ルチオ、フェニル−４−スルホニルフェニルアルコキシ
またはフェニル−４−スルホニルアルキルチオ基であ
り、２′、４′−置換分の少なくとも一方はニトロ基で
あり、他方は、水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアル
キルアミノ、アルコキシ、アルキル、ニトロ、アルキル
チオまたはアセタミノ基を示し、R1ないしR3の残余の２
つは同一または相異なり、水素、アルコキシ、アルキル
チオまたはアルキルアミノ基を示す。）を還元すること
によっても得ることができる。
還元は、常法に従って、水、メタノール、エタノー
ル、氷酢酸、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、水／
エタノール、水／ジオキサン、水／テトラヒドロフラ
ン、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレン
グリコールの他のアルキルもしくはアリールエーテル、
ジエチレングリコール等の溶媒またはそれらの混合溶媒
中で、ラネー・ニッケル、白金もしくはバラジウム−炭
素のような触媒の存在下に行なわれる。また、鉄、ス
ズ、亜鉛にような金属と塩酸、酢酸のような酸とによる
処理、硫酸第一鉄のような塩、塩化第一スズ／塩酸、ま
たは水酸化ナトリウム溶媒、ピリジン、ヒドラジンのよ
うな塩基とナトリウム・ジチオナイドおよびラネー・ニ
ッケルによる処理によっても還元を行なうことができ
る。反応温度は０ないし100℃、好適には50℃である。
ル、氷酢酸、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、水／
エタノール、水／ジオキサン、水／テトラヒドロフラ
ン、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレン
グリコールの他のアルキルもしくはアリールエーテル、
ジエチレングリコール等の溶媒またはそれらの混合溶媒
中で、ラネー・ニッケル、白金もしくはバラジウム−炭
素のような触媒の存在下に行なわれる。また、鉄、ス
ズ、亜鉛にような金属と塩酸、酢酸のような酸とによる
処理、硫酸第一鉄のような塩、塩化第一スズ／塩酸、ま
たは水酸化ナトリウム溶媒、ピリジン、ヒドラジンのよ
うな塩基とナトリウム・ジチオナイドおよびラネー・ニ
ッケルによる処理によっても還元を行なうことができ
る。反応温度は０ないし100℃、好適には50℃である。
特に好適な還元方法は、エチレングリコール、モノメ
チルエーテルもしくはメタノールまたはその混合物中
で、ラネー・ニッケルW2（Org.Syn.Co11.３、181、195
5）またはパラジウム−炭素の存在下で50℃、１−６バ
ールの各件で行なうことである。
チルエーテルもしくはメタノールまたはその混合物中
で、ラネー・ニッケルW2（Org.Syn.Co11.３、181、195
5）またはパラジウム−炭素の存在下で50℃、１−６バ
ールの各件で行なうことである。
本発明の化合物の抗菌剤、ことにミコバクテリア阻害
剤としての活性はMICまたは半数最大阻止温度（I50）を
測定することにより証明された。
剤としての活性はMICまたは半数最大阻止温度（I50）を
測定することにより証明された。
本発明の化合物を市販の抗菌剤、例えば、ピリメタミ
ンと比較すると、300倍もの活性が認められた。さら
に、本発明の化合物をジヒドロ葉酸合成阻害剤、例えば
ジアミノジフェニルスルホン（DDS）と組合せて用いる
ことにより相乗的な抗菌作用が認められた。それ故、本
発明の化合物を単独で、または、DDS、核置換４−アミ
ノジフェニルスルホン、および／または窒素原子が置換
されたジアミノジフェニルスルホンおよび／または他の
抗菌活性を有するスルホンアミドを配合して、抗菌剤、
ことにミコバクテリウム感染の治療剤剤として使用する
ことができる。ことに重要なことは、DDSおよびTMP耐性
のミコバクテリア感染症の治療、およびDDSまたはTMP単
剤の耐性発現を防止するために本発明の化合物が使用さ
れうることである。
ンと比較すると、300倍もの活性が認められた。さら
に、本発明の化合物をジヒドロ葉酸合成阻害剤、例えば
ジアミノジフェニルスルホン（DDS）と組合せて用いる
ことにより相乗的な抗菌作用が認められた。それ故、本
発明の化合物を単独で、または、DDS、核置換４−アミ
ノジフェニルスルホン、および／または窒素原子が置換
されたジアミノジフェニルスルホンおよび／または他の
抗菌活性を有するスルホンアミドを配合して、抗菌剤、
ことにミコバクテリウム感染の治療剤剤として使用する
ことができる。ことに重要なことは、DDSおよびTMP耐性
のミコバクテリア感染症の治療、およびDDSまたはTMP単
剤の耐性発現を防止するために本発明の化合物が使用さ
れうることである。
本発明の化合物およびその配合剤は薬物学的に許容さ
れる担体と混合して使用される。担体は、経口投与、経
皮投与または非経口投与に適した有機または無機物質で
あり、たとえば、水、アラビアゴム、乳糖、デンプン、
ステアリン酸マグネシウム、タロー脂、植物油、ポリア
ルキレングリコール、ワセリン等でありうる。本発明の
抗菌剤は、他の医薬、例えば解熱剤、鎮痛剤、消炎剤等
と配合して使用することもできる。本発明の化合物を経
口剤として使用するときは、例えば、錠剤、カプセル、
ピル、散剤、粒剤、溶液、シロップ、懸濁剤、エリキシ
ル等に製剤して使用される。非経口的投与も可能でを
り、その場合は滅菌溶液、懸濁液もしくは乳液として、
または局所投用用に溶液、懸濁液、軟膏、散剤、エアロ
ゾル等に製剤することができる。
れる担体と混合して使用される。担体は、経口投与、経
皮投与または非経口投与に適した有機または無機物質で
あり、たとえば、水、アラビアゴム、乳糖、デンプン、
ステアリン酸マグネシウム、タロー脂、植物油、ポリア
ルキレングリコール、ワセリン等でありうる。本発明の
抗菌剤は、他の医薬、例えば解熱剤、鎮痛剤、消炎剤等
と配合して使用することもできる。本発明の化合物を経
口剤として使用するときは、例えば、錠剤、カプセル、
ピル、散剤、粒剤、溶液、シロップ、懸濁剤、エリキシ
ル等に製剤して使用される。非経口的投与も可能でを
り、その場合は滅菌溶液、懸濁液もしくは乳液として、
または局所投用用に溶液、懸濁液、軟膏、散剤、エアロ
ゾル等に製剤することができる。
本発明の医薬組成物は滅菌することができ、また、防
腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、塩、緩衝剤等を含むこ
とができる。次に本発明を実施例によって説明する。
腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、塩、緩衝剤等を含むこ
とができる。次に本発明を実施例によって説明する。
［実施例１］ ２、４−ジアミノ−５−（４−デシルオキシ−３−メ
トキシベンジル）ピリミジン（GH310）の合成 ａ）４−デシルオキシ−３−メトキシベンツアルデヒ
ド： 30.4g（0.2モル）のバニリンと48.7g（0.22モル）の１
−ブロモデカンとを攪拌しながら5.75g（0.25モル）の
金属ナトリウムのエチレングリコール モノメチルエー
テル溶液300mlに溶解させた。溶液を18時間還流させた
のち、200mlの水を加えて冷却した。結晶状の物質を吸
引濾過し、メタノールから再結晶して、mp51℃の白色結
晶が得られた。
トキシベンジル）ピリミジン（GH310）の合成 ａ）４−デシルオキシ−３−メトキシベンツアルデヒ
ド： 30.4g（0.2モル）のバニリンと48.7g（0.22モル）の１
−ブロモデカンとを攪拌しながら5.75g（0.25モル）の
金属ナトリウムのエチレングリコール モノメチルエー
テル溶液300mlに溶解させた。溶液を18時間還流させた
のち、200mlの水を加えて冷却した。結晶状の物質を吸
引濾過し、メタノールから再結晶して、mp51℃の白色結
晶が得られた。
ｂ）３−モルホリノ−２−（４−デシルオキシ−３−メ
トキシベンジル）アクリロニトリル（E/Z混合物）： 29.2g（0.1モル）の４−デシルオキシ−３−メトキシ
ベンツアルデヒドと14.5g（0.11モル）のβ−モルホリ
ノプロピオニトリルとを150mlのジメチルスルホキシド
中で65℃で加熱した。激しく攪拌しながら1.6g（0.02モ
ル）のナトリウム・メトキシドを加えると、温度は約75
℃に上昇した。30分後に水200mlを加え、ジクロロメタ
ンで抽出して、黄褐色油状の粗生成物が得られた。
トキシベンジル）アクリロニトリル（E/Z混合物）： 29.2g（0.1モル）の４−デシルオキシ−３−メトキシ
ベンツアルデヒドと14.5g（0.11モル）のβ−モルホリ
ノプロピオニトリルとを150mlのジメチルスルホキシド
中で65℃で加熱した。激しく攪拌しながら1.6g（0.02モ
ル）のナトリウム・メトキシドを加えると、温度は約75
℃に上昇した。30分後に水200mlを加え、ジクロロメタ
ンで抽出して、黄褐色油状の粗生成物が得られた。
ｃ）３−アニリノ−２−（４−デシルオキシ−３−メト
キシベンジル）アクリロニトリル（E/Z混合物）： 20.7g（0.05モル）の１−モルホリノ−２−（４−デ
シルオキシ−３−メトキシベンジル）アクリロニトリ
ル、4.7g（0.05モル）のアリニンおよび4.1mlの濃塩酸
を70mlの２−プロパノール中で１時間還流した。４℃に
冷却し、析出物を吸引濾過し、メタノールから再結晶し
てmp80−99℃の白色結晶が得られた。
キシベンジル）アクリロニトリル（E/Z混合物）： 20.7g（0.05モル）の１−モルホリノ−２−（４−デ
シルオキシ−３−メトキシベンジル）アクリロニトリ
ル、4.7g（0.05モル）のアリニンおよび4.1mlの濃塩酸
を70mlの２−プロパノール中で１時間還流した。４℃に
冷却し、析出物を吸引濾過し、メタノールから再結晶し
てmp80−99℃の白色結晶が得られた。
ｄ）２、４−ジアミノ−５−（４−デシルオキシ−３−
メトキシベンジル）ピリミジン： 16.8g（0.04モル）の３−アニリノ−２−（４−デシ
ルオキシ−３−メトキシベンジル）アクリロニトリル、
5.7g（0.06モル）のグアニジン塩酸塩および4.9g（0.09
モル）のナトリウム・メトキシドを60mlの無水エタノー
ル中で激しく攪拌しながら24時間還流した。放冷後、反
応物を吸引濾過し、水およびメタノールで洗滌し、メタ
ノールから再結晶して、mp138℃の白色結晶が得られ
た。
メトキシベンジル）ピリミジン： 16.8g（0.04モル）の３−アニリノ−２−（４−デシ
ルオキシ−３−メトキシベンジル）アクリロニトリル、
5.7g（0.06モル）のグアニジン塩酸塩および4.9g（0.09
モル）のナトリウム・メトキシドを60mlの無水エタノー
ル中で激しく攪拌しながら24時間還流した。放冷後、反
応物を吸引濾過し、水およびメタノールで洗滌し、メタ
ノールから再結晶して、mp138℃の白色結晶が得られ
た。
上記のａ）ないしｄ）を同様にして次の各物質が得ら
れた。
れた。
２、４−ジアミノ−５−（４−プロポキシフェニルベン
ジル）ピリミジン、GH003、mp169℃、 ２、４−ジアミノ−５−（４−プロポキシフェニル−３
−メトキシベンジル）ピリミジン、GH103、mp139℃、 ２、４−ジアミノ−５−（４−ペンチルオキシ−３−メ
トキシベンジル）ピリミジン、GH305、mp157℃、 ２、４−ジアミノ−５−（４−ベンジルオキシ−３−メ
トキシベンジル）ピリミジン、GH306、mp147℃、 ２、４−ジアミノ−５−（４−ペプチルオキシ−３−メ
トキシベンジル）ピリミジン、GH307、mp145℃、 ２、４−ジアミノ−５−（４−オクチルオキシ−３、５
−ジメトキシベンジル）ピリミジン、GH308、mp152℃、 ２、４−ジアミノ−５−（４−ノニルオキシ−３、５−
ジメトキシベンジル）ピリミジン、GH309、mp128℃、 ［実施例２］ ２、４−ジアミノ−５−［３、５−ジメトキシ−４−
（４′−ニトロフェニル−４−スルホニルフェニル）メ
トキシベンジル］ピリミジン（K95）の合成 2.76g（0.01モル）の２、４−ジアミノ−５−（４−
ヒドロキシ−３、５−ジメトキシベンジル）ピリミジン
（J.Med.Chem.,14、58、1971年）を攪拌しながら、0.23
g（0.01モル）の金属ナトリウムのエチレングリコール
モノメチルエーテル溶液45mlに溶解させた。3.29g
（0.011モル）の４−ブロモメチル−４′−ニトロジフ
ェニルスルホン（J.Chem.Soc.,22、1508、1957年）を加
え、室温で17時間攪拌した。塩化水素を導入して生成物
を析出させ、吸引濾過し、エチレングリコール モノメ
チルエーテル30mlとアセトン10mlの混液に溶解させた。
加温して、濃アンモニアと少量の水を加え、沸とう水中
で混濁が消えなくなるまでゆるやかに攪拌した。室温に
放冷後、生成する結晶を濾取し、エチレングリコール
モノメチルエーテルと水との混液から再結晶して、mp22
5−229℃（分解）の黄色結晶が得られた。
ジル）ピリミジン、GH003、mp169℃、 ２、４−ジアミノ−５−（４−プロポキシフェニル−３
−メトキシベンジル）ピリミジン、GH103、mp139℃、 ２、４−ジアミノ−５−（４−ペンチルオキシ−３−メ
トキシベンジル）ピリミジン、GH305、mp157℃、 ２、４−ジアミノ−５−（４−ベンジルオキシ−３−メ
トキシベンジル）ピリミジン、GH306、mp147℃、 ２、４−ジアミノ−５−（４−ペプチルオキシ−３−メ
トキシベンジル）ピリミジン、GH307、mp145℃、 ２、４−ジアミノ−５−（４−オクチルオキシ−３、５
−ジメトキシベンジル）ピリミジン、GH308、mp152℃、 ２、４−ジアミノ−５−（４−ノニルオキシ−３、５−
ジメトキシベンジル）ピリミジン、GH309、mp128℃、 ［実施例２］ ２、４−ジアミノ−５−［３、５−ジメトキシ−４−
（４′−ニトロフェニル−４−スルホニルフェニル）メ
トキシベンジル］ピリミジン（K95）の合成 2.76g（0.01モル）の２、４−ジアミノ−５−（４−
ヒドロキシ−３、５−ジメトキシベンジル）ピリミジン
（J.Med.Chem.,14、58、1971年）を攪拌しながら、0.23
g（0.01モル）の金属ナトリウムのエチレングリコール
モノメチルエーテル溶液45mlに溶解させた。3.29g
（0.011モル）の４−ブロモメチル−４′−ニトロジフ
ェニルスルホン（J.Chem.Soc.,22、1508、1957年）を加
え、室温で17時間攪拌した。塩化水素を導入して生成物
を析出させ、吸引濾過し、エチレングリコール モノメ
チルエーテル30mlとアセトン10mlの混液に溶解させた。
加温して、濃アンモニアと少量の水を加え、沸とう水中
で混濁が消えなくなるまでゆるやかに攪拌した。室温に
放冷後、生成する結晶を濾取し、エチレングリコール
モノメチルエーテルと水との混液から再結晶して、mp22
5−229℃（分解）の黄色結晶が得られた。
［実施例３］ ２、４−ジアミノ−５−（３、５−ジメトキシ−４−
［２−（４′−ニトロフェニル−４−スルホニルフェニ
ルアミノ）エトキシ］ベンジル）ピリミジン（K105）の
合成 ａ）４−［Ｎ−（２−ブロモメチル）−Ｎ−トシルアミ
ノ］−４′−ニトロジフェニルスルフィド（Anand et a
l,J.Sci.Industr.Res.,13B,pp、260−269、1954年）： 40.05g（0.1モル）の４−トシルアミノ−４′−ニト
ロジフェニルスルフィド（Baker et al,J.Org.Chem.,1
5,400,1950年）および376g（0.2モル）の１、２−ジブ
ロモメタンを540mlのエタノール中で24時間還流させた
のち、100mgのヨウ化第１銅と、8gの水酸化ナトリウム
の水溶液を加え、さらに12時間後に8gの水酸化カリウム
の水溶液20mlをかえて還流を続けた。反応混合物を約15
0mlに濃縮し、析出物を濾取し、水洗後乾燥した。塩化
メチレンに溶解させ、活性炭で処理するか、または酢酸
エチルから再結晶して、mp133−135℃の黄白色結晶が得
られた。
［２−（４′−ニトロフェニル−４−スルホニルフェニ
ルアミノ）エトキシ］ベンジル）ピリミジン（K105）の
合成 ａ）４−［Ｎ−（２−ブロモメチル）−Ｎ−トシルアミ
ノ］−４′−ニトロジフェニルスルフィド（Anand et a
l,J.Sci.Industr.Res.,13B,pp、260−269、1954年）： 40.05g（0.1モル）の４−トシルアミノ−４′−ニト
ロジフェニルスルフィド（Baker et al,J.Org.Chem.,1
5,400,1950年）および376g（0.2モル）の１、２−ジブ
ロモメタンを540mlのエタノール中で24時間還流させた
のち、100mgのヨウ化第１銅と、8gの水酸化ナトリウム
の水溶液を加え、さらに12時間後に8gの水酸化カリウム
の水溶液20mlをかえて還流を続けた。反応混合物を約15
0mlに濃縮し、析出物を濾取し、水洗後乾燥した。塩化
メチレンに溶解させ、活性炭で処理するか、または酢酸
エチルから再結晶して、mp133−135℃の黄白色結晶が得
られた。
ｂ）４−［Ｎ−（２−ブロモメチル）−Ｎ−トシルアミ
ノ］−４′−ニトロジフェニルスルホン（上記Anand et
al）： 40.5g（0.08モル）の４−Ｎ−（２−ブロモメチル）
−Ｎ−トシルアミノ−４′−ニトロジフェニルスルフィ
ドを、94mlの濃過酸化水素溶液と500mlの氷酢酸との混
合物中で、65℃の氷浴上で４時間保った。水1000mlで希
釈し、氷浴上で冷却すると生成物が完全に析出した。こ
のものを濾取し、水洗後乾燥するとmp182−184℃の白色
結晶が得られた。
ノ］−４′−ニトロジフェニルスルホン（上記Anand et
al）： 40.5g（0.08モル）の４−Ｎ−（２−ブロモメチル）
−Ｎ−トシルアミノ−４′−ニトロジフェニルスルフィ
ドを、94mlの濃過酸化水素溶液と500mlの氷酢酸との混
合物中で、65℃の氷浴上で４時間保った。水1000mlで希
釈し、氷浴上で冷却すると生成物が完全に析出した。こ
のものを濾取し、水洗後乾燥するとmp182−184℃の白色
結晶が得られた。
ｃ）４−［Ｎ−（２−ブロモメチル）アミノ］−４′−
ニトロジフェニルスルホン（上記Anand et al）： 16.2g（0.03モル）の乾燥４−［Ｎ−（２−ブロモメ
チル）−Ｎ−トシルアミノ］−４′−ニトロジフェニル
スルホンを32.5mlの濃硫酸と混合し、室温で丁度１時間
攪拌した。反応物を攪拌しながら300mlの氷中にあけ、
水200mlを加え、析出する黄色の生成物を濾取して水洗
した。このものを250mlのアセトンに溶解させ、攪拌し
ながら希アンモニア水でpH9に調節した。溶液を100mlに
濃縮し、500mlの氷中にあけ析出する生成物を濾取し
た。このものを酢酸エチル、またはアセトンと水の混液
から再結晶するとmp164−167℃の黄色結晶が得られた。
ニトロジフェニルスルホン（上記Anand et al）： 16.2g（0.03モル）の乾燥４−［Ｎ−（２−ブロモメ
チル）−Ｎ−トシルアミノ］−４′−ニトロジフェニル
スルホンを32.5mlの濃硫酸と混合し、室温で丁度１時間
攪拌した。反応物を攪拌しながら300mlの氷中にあけ、
水200mlを加え、析出する黄色の生成物を濾取して水洗
した。このものを250mlのアセトンに溶解させ、攪拌し
ながら希アンモニア水でpH9に調節した。溶液を100mlに
濃縮し、500mlの氷中にあけ析出する生成物を濾取し
た。このものを酢酸エチル、またはアセトンと水の混液
から再結晶するとmp164−167℃の黄色結晶が得られた。
ｄ）２、４−ジアミノ−５−（３、５−ジメトキシ−４
−［２−（４′−ニトロフェニル−４−スルホニルフェ
ニルアミノ）エトキシ］ベンジル）ピリミジン： 0.3g（0.013モル）の金属ナトリウムと200mlのエチレ
ングリコール モノメチルエーテルとからアルコキシド
を調製し、実施例２の方法で製造した3.5g（0.0126モ
ル）の２、４−ジアミノ−５−（４−ヒドロキシ−３、
５−ジメトキシベンジル）ピリミジンを加え、フェノー
ルが完全に溶解して溶液が赤色を呈するまで攪拌した。
0.1gのヨウ化ナトリウムと4.9g（0.0127モル）の４−
［Ｎ−２−ブロモエチル）アミノ］−４′−ニトロジフ
ェニルスルホンとを加え、溶液を室温で４日間攪拌し
た。反応混合物を400mlの氷中にあけ、析出する生成物
を濾取し乾燥した。このものを250mlの温アセトンに溶
解し、溶液を濾過後、減圧下約5mlに濃縮した。濃縮物
を直径6.5cm、長さ30cmのシリカゲル・カラム（内径0.2
1−0.063mm、300g）にかけ、塩化メチレン80部、ｎ−プ
ロパノール20部および濃アンモニア１部の混液で溶出
し、目的物のフラクションを集めた。このものを20mlに
濃縮し、生成する黄色物質を一夜冷却後濾取して、mp23
5−238℃（分解）の黄色結晶が得られた。
−［２−（４′−ニトロフェニル−４−スルホニルフェ
ニルアミノ）エトキシ］ベンジル）ピリミジン： 0.3g（0.013モル）の金属ナトリウムと200mlのエチレ
ングリコール モノメチルエーテルとからアルコキシド
を調製し、実施例２の方法で製造した3.5g（0.0126モ
ル）の２、４−ジアミノ−５−（４−ヒドロキシ−３、
５−ジメトキシベンジル）ピリミジンを加え、フェノー
ルが完全に溶解して溶液が赤色を呈するまで攪拌した。
0.1gのヨウ化ナトリウムと4.9g（0.0127モル）の４−
［Ｎ−２−ブロモエチル）アミノ］−４′−ニトロジフ
ェニルスルホンとを加え、溶液を室温で４日間攪拌し
た。反応混合物を400mlの氷中にあけ、析出する生成物
を濾取し乾燥した。このものを250mlの温アセトンに溶
解し、溶液を濾過後、減圧下約5mlに濃縮した。濃縮物
を直径6.5cm、長さ30cmのシリカゲル・カラム（内径0.2
1−0.063mm、300g）にかけ、塩化メチレン80部、ｎ−プ
ロパノール20部および濃アンモニア１部の混液で溶出
し、目的物のフラクションを集めた。このものを20mlに
濃縮し、生成する黄色物質を一夜冷却後濾取して、mp23
5−238℃（分解）の黄色結晶が得られた。
［実施例４］ ２、４−ジアミノ−５−（３、５−ジメトキシ−４−
［３−（４′−ニトロフェニル−４−スルホニルフェニ
ルアミノ）プロポキシ］ベンジル）ピリミジン（K122）
の合成 ａ）４−［Ｎ−（３−ブロモプロピル）−Ｎ−トシルア
ミノ］−４′−ニトロジフェニルスルフィド： 実施例3a）の方法で調整した40.05g（0.1モル）の４
−トシルアミノ−４′−ニトロジフェニルスルフィドと
150ml（1.5モル）の１、３−ジブロモプロパンを500ml
のエタノール中で、0.1gのヨウ化第一銅を加えて還流さ
せた。還流させながら14gの水酸化カリウム水溶液30ml
を８時間かけて滴加し、さらに２時間還流させた。減圧
下にエタノールを留去し、過剰のジブロモプロパンを水
蒸気蒸溜で除去した。残渣を冷却し、加温しながら酢酸
エチル300mlに溶解し、活性炭4gを加えて濾過した。濾
液を200mlのエタノールと混合し、約半量に濃縮し、冷
却した。析出する結晶を濾取し、酢酸エチルから再結晶
してmp112−114℃の結晶が得られた。
［３−（４′−ニトロフェニル−４−スルホニルフェニ
ルアミノ）プロポキシ］ベンジル）ピリミジン（K122）
の合成 ａ）４−［Ｎ−（３−ブロモプロピル）−Ｎ−トシルア
ミノ］−４′−ニトロジフェニルスルフィド： 実施例3a）の方法で調整した40.05g（0.1モル）の４
−トシルアミノ−４′−ニトロジフェニルスルフィドと
150ml（1.5モル）の１、３−ジブロモプロパンを500ml
のエタノール中で、0.1gのヨウ化第一銅を加えて還流さ
せた。還流させながら14gの水酸化カリウム水溶液30ml
を８時間かけて滴加し、さらに２時間還流させた。減圧
下にエタノールを留去し、過剰のジブロモプロパンを水
蒸気蒸溜で除去した。残渣を冷却し、加温しながら酢酸
エチル300mlに溶解し、活性炭4gを加えて濾過した。濾
液を200mlのエタノールと混合し、約半量に濃縮し、冷
却した。析出する結晶を濾取し、酢酸エチルから再結晶
してmp112−114℃の結晶が得られた。
ｂ）４−［Ｎ−（３−ブロモプロピル）−Ｎ−トシルア
ミノ］−４′−ニトロジフェニルスルホン： 36.5g（0.07モル）の４−［Ｎ−（３−ブロモプロピ
ル）−Ｎ−トシルアミノ］−４′−ニトロジフェニルス
ルフィドに、80mlの濃過化水素の氷酢酸溶液400mlを加
えて、65℃で４時間攪拌した。反応液を実施例3b）と同
様にして900mlの水で希釈し、氷浴中で冷却すると生成
物は完全に析出した。メタノールから再結晶し、少量の
塩化メチレンを加えると、mp153−155℃の白色結晶が得
られた。
ミノ］−４′−ニトロジフェニルスルホン： 36.5g（0.07モル）の４−［Ｎ−（３−ブロモプロピ
ル）−Ｎ−トシルアミノ］−４′−ニトロジフェニルス
ルフィドに、80mlの濃過化水素の氷酢酸溶液400mlを加
えて、65℃で４時間攪拌した。反応液を実施例3b）と同
様にして900mlの水で希釈し、氷浴中で冷却すると生成
物は完全に析出した。メタノールから再結晶し、少量の
塩化メチレンを加えると、mp153−155℃の白色結晶が得
られた。
ｃ）４−［Ｎ−（３−ブロモプロピル）アミノ］−４′
−ニトロジフェニルスルホン： 10g（0.018モル）の４−［Ｎ−３−ブロモプロピル）
−Ｎ−トシルアミノ］−４′−ニトロジフェニルスルホ
ンと20mlの濃硫酸との混合物を室温で丁度60分間攪拌し
た。攪拌しながら反応混合物を500mlの氷中にあけ、析
出する生成物を濾取し、水洗後、温アセトン150ないし2
00mlに溶解させた。溶液を濃アンモニアでpH9に調整
後、濾過し、濾液を減圧濃縮し、冷却した。残渣をメタ
ノールから再結晶し、少量の塩化メチレンを加えると、
mp130−132℃の黄色結晶が得られた。
−ニトロジフェニルスルホン： 10g（0.018モル）の４−［Ｎ−３−ブロモプロピル）
−Ｎ−トシルアミノ］−４′−ニトロジフェニルスルホ
ンと20mlの濃硫酸との混合物を室温で丁度60分間攪拌し
た。攪拌しながら反応混合物を500mlの氷中にあけ、析
出する生成物を濾取し、水洗後、温アセトン150ないし2
00mlに溶解させた。溶液を濃アンモニアでpH9に調整
後、濾過し、濾液を減圧濃縮し、冷却した。残渣をメタ
ノールから再結晶し、少量の塩化メチレンを加えると、
mp130−132℃の黄色結晶が得られた。
ｄ）２、４−ジアミノ−５−（３、５−ジメトシキ−４
−［３−（４′−ニトロフェニル−４−スルホニルフェ
ニルアミノ）プロポキシ］ベンジル）ピリミジン： 0.35g（0.015モル）の金属ナトリウムをエチレングリ
コールモノメチルエーテル100mlに溶解し、4.2g（0.015
モル）の２、４−ジアミノ−５−（４−ヒドロキシ−
３、５−ジメトキシベンジル）ピリミジン（実施例２を
参照）を加えて、フェノールが完全に溶解するまで攪拌
した。この溶液に0.1gのヨウ化ナトリウムと6.2g（0.15
5モル）の４−［Ｎ−（３−ブロモプロピル）アミノ］
−４′−ニトメジフェニルスルホンとを加えて室温で３
日間攪拌した。
−［３−（４′−ニトロフェニル−４−スルホニルフェ
ニルアミノ）プロポキシ］ベンジル）ピリミジン： 0.35g（0.015モル）の金属ナトリウムをエチレングリ
コールモノメチルエーテル100mlに溶解し、4.2g（0.015
モル）の２、４−ジアミノ−５−（４−ヒドロキシ−
３、５−ジメトキシベンジル）ピリミジン（実施例２を
参照）を加えて、フェノールが完全に溶解するまで攪拌
した。この溶液に0.1gのヨウ化ナトリウムと6.2g（0.15
5モル）の４−［Ｎ−（３−ブロモプロピル）アミノ］
−４′−ニトメジフェニルスルホンとを加えて室温で３
日間攪拌した。
反応混合物を氷500mlと混合し、濾過後水洗して、温
アセトン300−400mlに溶解した。溶液を再度濾過し、濾
液を減圧下75−100mlに濃縮した。このものを５℃で一
夜放置し、析出する結晶を濾取し、メタノールから再結
晶して少量の塩化メチレンを加えるとmp210−213℃の黄
色結晶が得られた。
アセトン300−400mlに溶解した。溶液を再度濾過し、濾
液を減圧下75−100mlに濃縮した。このものを５℃で一
夜放置し、析出する結晶を濾取し、メタノールから再結
晶して少量の塩化メチレンを加えるとmp210−213℃の黄
色結晶が得られた。
［実施例５］ ２、４−ジアミノ−５−［４−メトキシ−３−（４′−
ニトロフェニル−４−スルホニルフェニル）メトキシベ
ンジル］ピリミジン（K127）の合成 ａ）３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンツアルデヒ
ド： 21.6g（0.4モル）のナトリウム・メトキシドと60.9g
（0.4モル）の３−ヒドロキシ−４−メトキシベンツア
ルデヒドのエチレングリコール モノメチルエーテル溶
液で350mlでフェノラートを調製した。この溶液を100℃
に加熱し、51g（0.4モル）の塩化ベンジルを加えて、同
じ温液で２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、
600mlの水と混ぜて冷却した。粗生成物を濾取し、メタ
ノールから再結晶後乾燥してmp62−63℃の白色結晶が得
られた。
ニトロフェニル−４−スルホニルフェニル）メトキシベ
ンジル］ピリミジン（K127）の合成 ａ）３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンツアルデヒ
ド： 21.6g（0.4モル）のナトリウム・メトキシドと60.9g
（0.4モル）の３−ヒドロキシ−４−メトキシベンツア
ルデヒドのエチレングリコール モノメチルエーテル溶
液で350mlでフェノラートを調製した。この溶液を100℃
に加熱し、51g（0.4モル）の塩化ベンジルを加えて、同
じ温液で２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、
600mlの水と混ぜて冷却した。粗生成物を濾取し、メタ
ノールから再結晶後乾燥してmp62−63℃の白色結晶が得
られた。
ｂ）３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−モルホリノメ
チリデン−ジヒドロシンナモニトリル： 65℃に加温しながら89.6g（0.37モル）の３−ベンジ
ルオキシ−４−メトキシベンツアルデヒドを500mlジメ
チルスルホキシドに溶解させた。ついで57g（0.4モル）
の３−モルホリノプロピオニトリルと4,5g（0.083モ
ル）のナトリウム・メトキシドとを加えると、温度は70
℃に上昇した。65℃で更に15分攪拌したのち室温に冷却
し、750mlのイソプロパノールと水の混液（1:10）と混
合して５℃で一夜冷却した。粗生成物を塩化メチレンで
抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで良く乾燥したのち、
減圧下に濃縮乾固した。得られた粘稠物質をそのまま次
の工程に供した。
チリデン−ジヒドロシンナモニトリル： 65℃に加温しながら89.6g（0.37モル）の３−ベンジ
ルオキシ−４−メトキシベンツアルデヒドを500mlジメ
チルスルホキシドに溶解させた。ついで57g（0.4モル）
の３−モルホリノプロピオニトリルと4,5g（0.083モ
ル）のナトリウム・メトキシドとを加えると、温度は70
℃に上昇した。65℃で更に15分攪拌したのち室温に冷却
し、750mlのイソプロパノールと水の混液（1:10）と混
合して５℃で一夜冷却した。粗生成物を塩化メチレンで
抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで良く乾燥したのち、
減圧下に濃縮乾固した。得られた粘稠物質をそのまま次
の工程に供した。
ｃ）アニリノメチリデン−３−ベンジルオキシ−４−メ
トキシ−ジヒドロシンナモニトリル： 72.9g（0.2モル）の３−ベンジルオキシ−４−メトキ
シ−モルホリノメチリデン−ジヒドロシンナモニトリル
のイソプロパノール溶液250mlを22.3g（0.24モル）のア
リニンおよび27mlの濃塩酸と混合して、１時間還流し
た。室温に放冷後、析出する物質を濾取し、水、ついで
ジエチル・エーテルで洗滌した。イソプロパノールから
再結晶してmp148−151℃の白色結晶が得られた。
トキシ−ジヒドロシンナモニトリル： 72.9g（0.2モル）の３−ベンジルオキシ−４−メトキ
シ−モルホリノメチリデン−ジヒドロシンナモニトリル
のイソプロパノール溶液250mlを22.3g（0.24モル）のア
リニンおよび27mlの濃塩酸と混合して、１時間還流し
た。室温に放冷後、析出する物質を濾取し、水、ついで
ジエチル・エーテルで洗滌した。イソプロパノールから
再結晶してmp148−151℃の白色結晶が得られた。
ｄ）２、４−ジアミノ−５−（３−ベンジルオキシ−４
−メトキシベンジル）ピリミジン： 92.6g（0.25モル）のアニリノメチリデン−３−ベン
ジルオキシ−４−メトキシ−ジヒドロシンナモニトリ
ル、38.2g（0.4モル）のグアニジン塩酸塩および30.25g
（0.56モル）のナトリウム・メトキシドのエタノール溶
液600mlの混合物を22時間還流した。室温に放冷液、反
応混合物を20mlの濃アンモニアと混合し、析出する物質
を濾取して水洗するとmp210−213℃の白色結晶が得られ
た。
−メトキシベンジル）ピリミジン： 92.6g（0.25モル）のアニリノメチリデン−３−ベン
ジルオキシ−４−メトキシ−ジヒドロシンナモニトリ
ル、38.2g（0.4モル）のグアニジン塩酸塩および30.25g
（0.56モル）のナトリウム・メトキシドのエタノール溶
液600mlの混合物を22時間還流した。室温に放冷液、反
応混合物を20mlの濃アンモニアと混合し、析出する物質
を濾取して水洗するとmp210−213℃の白色結晶が得られ
た。
ｅ）２、４−ジアミノ−５−（３−ヒドロキシ−４−メ
トキシベンジル）ピリミジン： 20.2g（0.06モル）の２、４−ジアミノ−５−（３−
ベンジルオキシ−４−メトキシベンジル）ピリミジンを
4gの５％パラジウム炭素を用いてエチレングリコール
モノメチルエーテル250ml中で３バール、45℃の条件下
で45分間還元した。反応液を濾過し、濾液を600mlの水
にあけ、10mlの濃アンモニアと攪拌し、析出する物質を
濾取した。このものを熱水で溶解し、希塩酸を加えて濾
過し、熱アンモニテでpH8に調節したのち、ゆっくりと
室温に冷却するとmp208−210℃の白色結晶が得られた。
トキシベンジル）ピリミジン： 20.2g（0.06モル）の２、４−ジアミノ−５−（３−
ベンジルオキシ−４−メトキシベンジル）ピリミジンを
4gの５％パラジウム炭素を用いてエチレングリコール
モノメチルエーテル250ml中で３バール、45℃の条件下
で45分間還元した。反応液を濾過し、濾液を600mlの水
にあけ、10mlの濃アンモニアと攪拌し、析出する物質を
濾取した。このものを熱水で溶解し、希塩酸を加えて濾
過し、熱アンモニテでpH8に調節したのち、ゆっくりと
室温に冷却するとmp208−210℃の白色結晶が得られた。
ｆ）２、４−ジアミノ−５−［４−メトキシ−３−
（４′−ニトロフェニル−４−スルホニルフェニル）−
メトキシベンジル］ピリミジン： 6.65g（0.027モル）の２、４−ジアミノ−５−（３−
ヒドロキシ−４−メトキシベンジル）ピリミジンを30ml
のエチレングリコール モノメチルエーテルに溶解し、
1.46g（0.027モル）のナトリウム・メトキシドを加え
た。この溶液を9.64g（0.027モル）の４−ブロモメチル
−４′−ニトロジフェニルスルホン（J.Chem.Soc.,22,1
508、1957）のエチレングリコール モノメチルエーテ
ル懸濁液中に５時間をかけて室温で攪拌しながら滴加し
た。反応混合物を一夜放置し、析出する生成物を濾取し
て少量のエタノールで洗った。エチレングリコール モ
ノメチルエーテルから再結晶してmp234−238℃の黄色結
晶が得られた。
（４′−ニトロフェニル−４−スルホニルフェニル）−
メトキシベンジル］ピリミジン： 6.65g（0.027モル）の２、４−ジアミノ−５−（３−
ヒドロキシ−４−メトキシベンジル）ピリミジンを30ml
のエチレングリコール モノメチルエーテルに溶解し、
1.46g（0.027モル）のナトリウム・メトキシドを加え
た。この溶液を9.64g（0.027モル）の４−ブロモメチル
−４′−ニトロジフェニルスルホン（J.Chem.Soc.,22,1
508、1957）のエチレングリコール モノメチルエーテ
ル懸濁液中に５時間をかけて室温で攪拌しながら滴加し
た。反応混合物を一夜放置し、析出する生成物を濾取し
て少量のエタノールで洗った。エチレングリコール モ
ノメチルエーテルから再結晶してmp234−238℃の黄色結
晶が得られた。
［実施例６］ ２、４−ジアミノ−５−（４−メトキシ−３−［２−
（４′−ニトロフェニル−４−スルホニルフェニルアミ
ノ）エトキシ］ベンジル）ピリミジン（K132）の合成 3g（0.0122モル）の２、４−ジアミノ−５−（３−ヒ
ドロキシ−４−メトキシベンジル）ピリミジン（実施例
５を参照）のエチレングリコールモノメチルエーテル溶
液15mlに0.66g（0.0122モル）のナトリウム・メトキシ
ドを加えた。このものを4.7g（0.0122モル）の４−Ｎ−
（２−ブロモメチル）アミノ−４′−ニトロフェニルス
ルホン（実施例3cを参照）のエチレングリコール モノ
メチルエーテル懸濁液20mlに８時間をかけて滴加した。
室温で３時間攪拌したのち、実施例5f）と同様に処理し
てついでエチレングリコール モノメチルエーテルから
再結晶してmp178−182℃の黄色結晶が得られた。元素分
析の結果、この結晶は0.5モルの結晶水を含んでいた。
（４′−ニトロフェニル−４−スルホニルフェニルアミ
ノ）エトキシ］ベンジル）ピリミジン（K132）の合成 3g（0.0122モル）の２、４−ジアミノ−５−（３−ヒ
ドロキシ−４−メトキシベンジル）ピリミジン（実施例
５を参照）のエチレングリコールモノメチルエーテル溶
液15mlに0.66g（0.0122モル）のナトリウム・メトキシ
ドを加えた。このものを4.7g（0.0122モル）の４−Ｎ−
（２−ブロモメチル）アミノ−４′−ニトロフェニルス
ルホン（実施例3cを参照）のエチレングリコール モノ
メチルエーテル懸濁液20mlに８時間をかけて滴加した。
室温で３時間攪拌したのち、実施例5f）と同様に処理し
てついでエチレングリコール モノメチルエーテルから
再結晶してmp178−182℃の黄色結晶が得られた。元素分
析の結果、この結晶は0.5モルの結晶水を含んでいた。
［実施例７］ ２、４−ジアミノ−５−（４−メトキシ−［３−（４′
−ニトロフェニル−４−スルホニルフェニルミノ）プロ
ポキシ］ベンジル）ピリミジン（K135）の合成 3g（0.0122モル）の２、４−ジアミノ−５−（３−ヒ
ドロキシ−４−メトキシベンジル）ピリミジン（実施例
５を参照）のエチレングリコールモノメチルエーテル溶
液15mlに0.66g（0.0122モル）のナトリウム・メトキシ
ドを加えて、実施例５と同様にしてこの溶液を4.9gの４
−［Ｎ−（３−ブロモプロピル）アミノ］−４′−ニト
ロフェニルスルホンのエチレングリコール モノメチル
エーテル懸濁液に加えて室温で３日間攪拌した。析出す
る生成物を濾取し、エタノールと少量のアセトンで洗
い、ついでアセトンとエチレングリコールモノメチルエ
ーテルの混液から再結晶してmp131−134℃の黄色結晶が
得られた。
−ニトロフェニル−４−スルホニルフェニルミノ）プロ
ポキシ］ベンジル）ピリミジン（K135）の合成 3g（0.0122モル）の２、４−ジアミノ−５−（３−ヒ
ドロキシ−４−メトキシベンジル）ピリミジン（実施例
５を参照）のエチレングリコールモノメチルエーテル溶
液15mlに0.66g（0.0122モル）のナトリウム・メトキシ
ドを加えて、実施例５と同様にしてこの溶液を4.9gの４
−［Ｎ−（３−ブロモプロピル）アミノ］−４′−ニト
ロフェニルスルホンのエチレングリコール モノメチル
エーテル懸濁液に加えて室温で３日間攪拌した。析出す
る生成物を濾取し、エタノールと少量のアセトンで洗
い、ついでアセトンとエチレングリコールモノメチルエ
ーテルの混液から再結晶してmp131−134℃の黄色結晶が
得られた。
［実施例８］ ２、４−ジアミノ−５−［３−メトキシ−４−（４′−
ニトロフェニル−４−スルホニルフェニル）メトキシベ
ンジル］ピリミジン（K116）の合成 ａ）４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンツアルデヒ
ド： 実施例5a）の方法に従って、４−ヒドロキシ−３−メ
トキシベンツアルデヒドを用いてmp63−64℃の白色結晶
が得られた。
ニトロフェニル−４−スルホニルフェニル）メトキシベ
ンジル］ピリミジン（K116）の合成 ａ）４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンツアルデヒ
ド： 実施例5a）の方法に従って、４−ヒドロキシ−３−メ
トキシベンツアルデヒドを用いてmp63−64℃の白色結晶
が得られた。
４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−モルホリノメチリ
デン−ジヒドロシンナモニトリル： 実施例5b）の方法に従って粘稠な粗生成物が得られ
た。
デン−ジヒドロシンナモニトリル： 実施例5b）の方法に従って粘稠な粗生成物が得られ
た。
ｃ）アニリノメチリデン−４−ベンジルオキシ−３−メ
トキシ−ジヒドロシンナモニトリル： 実施例5c）の方法に従って、mp119−121℃の白色結晶
が得られた。
トキシ−ジヒドロシンナモニトリル： 実施例5c）の方法に従って、mp119−121℃の白色結晶
が得られた。
ｄ）２、４−ジアミノ−５−（４−ベンジルオキシ−３
−メトキシベンジル）ピリミジン： 実施例5d）の方法に従って、mp161−163℃白色結晶が
得られた。
−メトキシベンジル）ピリミジン： 実施例5d）の方法に従って、mp161−163℃白色結晶が
得られた。
ｅ）２、４−ジアミノ−５−（４−ヒドロキシ−３−メ
トキシベンジル）ピリミジン： 実施例5e）の方法に従って、mp266−267℃の白色結晶
が得られた。
トキシベンジル）ピリミジン： 実施例5e）の方法に従って、mp266−267℃の白色結晶
が得られた。
ｆ）２、４−ジアミノ−５−［３−メトキシ−４−
（４′−ニトロフェニル−４−スルホフェニル）メトキ
シベンジル］ピリミジン： 実施例5f）の方法に従って、mp210−213℃の黄色結晶
が得られた。
（４′−ニトロフェニル−４−スルホフェニル）メトキ
シベンジル］ピリミジン： 実施例5f）の方法に従って、mp210−213℃の黄色結晶
が得られた。
［実施例９］ ２、４−ジアミノ−５−（４−［３−（４′−アミノフ
ェニル−４−スルホニルフェニルアミノ）プロポキシ］
−３、５−ジメトキシベンジル）ピリミジン（K130）の
合成 ａ）４−アミノ−４′−［Ｎ−（３−プロモプロピル）
アミノ］ジフェニルスルホン： 6g（0.015モル）の４−［Ｎ−（３−ブロモプロピ
ル）アミノ］−４′−ニトロジフェニルスルホンをメタ
ノール200ml中でラネ−ニッケル（W2）を用いて、40
℃、４バールの条件下で60分間処理した。反応液を濾過
し、濾液を80mlに濃縮して冷所に置いた。析出する生成
物を濾取し、メタノール、またはレタノールと水との混
液から再結晶して、mp115−119℃の白色結晶を得た。こ
のものは空気中で変色した。
ェニル−４−スルホニルフェニルアミノ）プロポキシ］
−３、５−ジメトキシベンジル）ピリミジン（K130）の
合成 ａ）４−アミノ−４′−［Ｎ−（３−プロモプロピル）
アミノ］ジフェニルスルホン： 6g（0.015モル）の４−［Ｎ−（３−ブロモプロピ
ル）アミノ］−４′−ニトロジフェニルスルホンをメタ
ノール200ml中でラネ−ニッケル（W2）を用いて、40
℃、４バールの条件下で60分間処理した。反応液を濾過
し、濾液を80mlに濃縮して冷所に置いた。析出する生成
物を濾取し、メタノール、またはレタノールと水との混
液から再結晶して、mp115−119℃の白色結晶を得た。こ
のものは空気中で変色した。
ｂ）２、４−ジアミノ−５−（４−［３−（４′−アミ
ノフェニル−４−スルホニルフェニルアミノ）プロポキ
シ］−３、５−ジメトキシベンジル）ピリミジン： 2.5gの２、４−ジアミノ−５−（４−ヒドロキシ−
３、５−ジメトキシベンジル）ピリミジン（実施例１を
参照）と0.21gの金属ナトリウムのエチレングリコール
モノメチルエーテル溶液60mlとからフェノラート溶液
を調整し、このものに3.4g（0.092モル）の４−アミノ
−４′−Ｎ−（３−ブロモプロピル）アミノジフェニル
スルホンと50mgのヨウ化ナトリウムを加えて、室温３日
間攪拌した。反応液を400mlの氷にあけ、析出する生成
物を濾取して200mlの温希硫酸に溶解した。この溶液を4
5℃に加温して濾過し、濾液を3N水酸化ナトリウム溶液
でpH8に調節した。冷却して析出する生成物を濾取し、
ついてエチレングリコールモノメチルエーテルで再結晶
するか、または希硫酸もしくは希塩酸から再沈殿してmp
203−205℃の白色生成物が得られた。
ノフェニル−４−スルホニルフェニルアミノ）プロポキ
シ］−３、５−ジメトキシベンジル）ピリミジン： 2.5gの２、４−ジアミノ−５−（４−ヒドロキシ−
３、５−ジメトキシベンジル）ピリミジン（実施例１を
参照）と0.21gの金属ナトリウムのエチレングリコール
モノメチルエーテル溶液60mlとからフェノラート溶液
を調整し、このものに3.4g（0.092モル）の４−アミノ
−４′−Ｎ−（３−ブロモプロピル）アミノジフェニル
スルホンと50mgのヨウ化ナトリウムを加えて、室温３日
間攪拌した。反応液を400mlの氷にあけ、析出する生成
物を濾取して200mlの温希硫酸に溶解した。この溶液を4
5℃に加温して濾過し、濾液を3N水酸化ナトリウム溶液
でpH8に調節した。冷却して析出する生成物を濾取し、
ついてエチレングリコールモノメチルエーテルで再結晶
するか、または希硫酸もしくは希塩酸から再沈殿してmp
203−205℃の白色生成物が得られた。
［実施例10］ ２、４−ジアミノ−５−［４−（４′−アミノフェニル
−４−スルホニルフェニルメトキシ）−３、５−ジメト
キシベンジル］ピリミジン（K96）の合成 1.8g（0.0033モル）の２、４−ジアミノ−５−［３、
５−ジメトキシ−４−（４′−ニトロフェニル−４−ス
ルホニルフェニル）メトキシベンジル］ピリミジンを40
mlのメタノール中で、ラネー・ニッケル（W2）を用いて
50℃、常圧で３時間還元した（Org.Synth.Co11.Vo1.
3）。反応液を濾過し、濾液を加熱して熱水を加え、混
濁が消えなくなるまで加熱を続けた。放冷後、析出する
生成物を濾取し、エチレングリコール モノメチルエー
テルと水の混液（上記）から再結晶してmp243−246℃の
白色物質が得られた。
−４−スルホニルフェニルメトキシ）−３、５−ジメト
キシベンジル］ピリミジン（K96）の合成 1.8g（0.0033モル）の２、４−ジアミノ−５−［３、
５−ジメトキシ−４−（４′−ニトロフェニル−４−ス
ルホニルフェニル）メトキシベンジル］ピリミジンを40
mlのメタノール中で、ラネー・ニッケル（W2）を用いて
50℃、常圧で３時間還元した（Org.Synth.Co11.Vo1.
3）。反応液を濾過し、濾液を加熱して熱水を加え、混
濁が消えなくなるまで加熱を続けた。放冷後、析出する
生成物を濾取し、エチレングリコール モノメチルエー
テルと水の混液（上記）から再結晶してmp243−246℃の
白色物質が得られた。
［実施例11］ ２、４−ジアミノ−５−（４−［２−（４′−アミノフ
ェニル−４−スルホニルフェニルアミノ）エトキシ］−
３、５−ジメトキシベンジル）ピリミジン（K107）の合
成 実施例３で製造された1.2g（0.002モル）の２、４−
ジアミノ−５−（３、５−ジメトキシ−４−［２−
（４′−ニトロフェニル−４−スルホニルフェニルアミ
ノ）エトキシ］ベンジル）ピリミジンをエチレングリコ
ール モノメチルエーテル50ml中でラネー・ニッケルW2
を用いて50℃、３バールの条件下で４時間還元した（実
施例10を参照）。反応液を濾過し、濾液を500mlの水と
混合し、氷浴中で冷却した。析出する生成物を濾取し、
エチレングリコール モノメチルエーテルと水との混液
から再結晶するか、または3N硫酸から再沈殿してmp127
−130℃の白色物質が得られた（実施例9bを参照）。元
素分析によって、本物質は１モルの水と結晶化すること
が確認された。実施例11の方法に従って、２、４−ジア
ミノ−５−（４−［２−（２′−アミノフェニル−４−
スルホニルアェニルアミノ）エトキシ］−３、５−ジメ
トキシベンジル）ピリミジン（K151）が製造された。
ェニル−４−スルホニルフェニルアミノ）エトキシ］−
３、５−ジメトキシベンジル）ピリミジン（K107）の合
成 実施例３で製造された1.2g（0.002モル）の２、４−
ジアミノ−５−（３、５−ジメトキシ−４−［２−
（４′−ニトロフェニル−４−スルホニルフェニルアミ
ノ）エトキシ］ベンジル）ピリミジンをエチレングリコ
ール モノメチルエーテル50ml中でラネー・ニッケルW2
を用いて50℃、３バールの条件下で４時間還元した（実
施例10を参照）。反応液を濾過し、濾液を500mlの水と
混合し、氷浴中で冷却した。析出する生成物を濾取し、
エチレングリコール モノメチルエーテルと水との混液
から再結晶するか、または3N硫酸から再沈殿してmp127
−130℃の白色物質が得られた（実施例9bを参照）。元
素分析によって、本物質は１モルの水と結晶化すること
が確認された。実施例11の方法に従って、２、４−ジア
ミノ−５−（４−［２−（２′−アミノフェニル−４−
スルホニルアェニルアミノ）エトキシ］−３、５−ジメ
トキシベンジル）ピリミジン（K151）が製造された。
［実施例12］ ２、４−ジアミノ−５−（４−［３−（４′−アミノフ
ェニル−４−スルホニルフェニルアミノ）プロポキシ］
−３、５−ジメトキシベンジル）ピリミジン（K130）の
合成 3.6g（0.006モル）の２、４−ジアミノ−５−（３、
５−ジメトキシ−４−［３−（４′ニトロフェニル−４
−スルホニルフェニル）プロポキシ］ベンジル）ピリミ
ジンを160mlのメタノールと40mlのエチレングリコール
モノメチルエーテルとの混液中で、ラネー・ニッケル
を用いて50℃、５バールの条件下で80分間還元した。反
応液を濾過し、濾液を水1000mlと混ぜ、希塩酸で酸性に
し、再び濾過し、濾液を希アンモニアでpH8とした。氷
冷により析出する物質を濾取し、乾燥後、エチレングリ
コール モノメチルエーテルと水との混液（実施例9bを
参照）から再結晶するかまたは再沈殿して、mp203−205
℃の白色物質が得られた。
ェニル−４−スルホニルフェニルアミノ）プロポキシ］
−３、５−ジメトキシベンジル）ピリミジン（K130）の
合成 3.6g（0.006モル）の２、４−ジアミノ−５−（３、
５−ジメトキシ−４−［３−（４′ニトロフェニル−４
−スルホニルフェニル）プロポキシ］ベンジル）ピリミ
ジンを160mlのメタノールと40mlのエチレングリコール
モノメチルエーテルとの混液中で、ラネー・ニッケル
を用いて50℃、５バールの条件下で80分間還元した。反
応液を濾過し、濾液を水1000mlと混ぜ、希塩酸で酸性に
し、再び濾過し、濾液を希アンモニアでpH8とした。氷
冷により析出する物質を濾取し、乾燥後、エチレングリ
コール モノメチルエーテルと水との混液（実施例9bを
参照）から再結晶するかまたは再沈殿して、mp203−205
℃の白色物質が得られた。
［実施例13］ ２、４−ジアミノ−５−［３−（４′−アミノフェニル
−４−スルホニルフェニルメトキシ）−４−メトキシベ
ンジル］ピリミジン（K128）の合成 実施例５の化合物を出発原料として用い、実施例10の
方法に従って反応後、メタノールまたはエチレングリコ
ール モノメチルエーテルと水との混液から再結晶し
て、mp215−218℃の白色物質が得られた。
−４−スルホニルフェニルメトキシ）−４−メトキシベ
ンジル］ピリミジン（K128）の合成 実施例５の化合物を出発原料として用い、実施例10の
方法に従って反応後、メタノールまたはエチレングリコ
ール モノメチルエーテルと水との混液から再結晶し
て、mp215−218℃の白色物質が得られた。
［実施例14］ ２、４−ジアミノ−５−（３−［２−（４′−アミノフ
ェニル−４−スルホニルフェニルアミノ）エトキシ］−
４−メトキシベンジル）ピリミジン（K138）の合成 実施例11の方法に従って反応後、エチレングリコール
モノメチルエーテルと水との混液またはメタノールか
ら再結晶または再沈澱させて（実施例9bを参照）、mp14
8−151℃の白色物質が得られた。
ェニル−４−スルホニルフェニルアミノ）エトキシ］−
４−メトキシベンジル）ピリミジン（K138）の合成 実施例11の方法に従って反応後、エチレングリコール
モノメチルエーテルと水との混液またはメタノールか
ら再結晶または再沈澱させて（実施例9bを参照）、mp14
8−151℃の白色物質が得られた。
［実施例15］ ２、４−ジアミノ−５−（３−［３−（４′−アミノフ
ェニル−４−スルホニルフェニルアミノ）プロポキシ］
−４−メトキシベンジル）ピリミジン（K137）の合成 実施例14の方法に従って反応後、mp207−210℃の白色
物質が得られた。
ェニル−４−スルホニルフェニルアミノ）プロポキシ］
−４−メトキシベンジル）ピリミジン（K137）の合成 実施例14の方法に従って反応後、mp207−210℃の白色
物質が得られた。
［実施例16］ ２、４−ジアミノ−５−［４−（４′−アミノフェニル
−４−スルホニルフェニルメトキシ）−３−メトキシベ
ンジル］ピリミジン（K120）の合成 実施例８の化合物を原料として用い、実施例11の方法
に従って反応後、mp220−222℃のベージュ色の物質が得
られた。
−４−スルホニルフェニルメトキシ）−３−メトキシベ
ンジル］ピリミジン（K120）の合成 実施例８の化合物を原料として用い、実施例11の方法
に従って反応後、mp220−222℃のベージュ色の物質が得
られた。
［実施例17］ ２、４−ジアミノ−５−（４−［３−（４′−メチルフ
ェニル−４−スルホニルフェニルアミノ）プロポキシ］
−３、５−ジメトキシベンジル）ピリミジン（K150）合
成 ａ）４−アミノ−４′−メチルジフェニルスルフィド： 19.6g（0.08モル）の４−ニトロ−４′−メチルジフ
ェニルスルフィド（J.Chem.Soc.,22,1508,1957年）をメ
タノール275ml中で、ラネー・ニッケルW2をを用いて、4
5℃、４バールの条件下で６時間還元した。反応液を濾
過し、濾液を600mlの水と混ぜ、濃アンモニアでpH8に調
節したのち濾過した。メタノールから再結晶するか、3N
塩酸から再沈殿してmp182℃の白色結晶が得られた。
ェニル−４−スルホニルフェニルアミノ）プロポキシ］
−３、５−ジメトキシベンジル）ピリミジン（K150）合
成 ａ）４−アミノ−４′−メチルジフェニルスルフィド： 19.6g（0.08モル）の４−ニトロ−４′−メチルジフ
ェニルスルフィド（J.Chem.Soc.,22,1508,1957年）をメ
タノール275ml中で、ラネー・ニッケルW2をを用いて、4
5℃、４バールの条件下で６時間還元した。反応液を濾
過し、濾液を600mlの水と混ぜ、濃アンモニアでpH8に調
節したのち濾過した。メタノールから再結晶するか、3N
塩酸から再沈殿してmp182℃の白色結晶が得られた。
ｂ）４−トシルアミノ−４′−メチルジフェニルスルフ
ィド： 15g（0.07モル）の４−アミノ−４′−メチルジフェ
ニルスルフィドをピリジン75ml中で14.7g（0.077モル）
のトルエンスルホクロリドと混合し、室温で２時間攪拌
した。反応液を水80mlとエタノール100mlとの混液と混
合し、氷浴中で冷却した。析出する物質を濾取し、大量
の水で洗滌後、エタノールから再結晶してmp147−149℃
の白色結晶が得られた。
ィド： 15g（0.07モル）の４−アミノ−４′−メチルジフェ
ニルスルフィドをピリジン75ml中で14.7g（0.077モル）
のトルエンスルホクロリドと混合し、室温で２時間攪拌
した。反応液を水80mlとエタノール100mlとの混液と混
合し、氷浴中で冷却した。析出する物質を濾取し、大量
の水で洗滌後、エタノールから再結晶してmp147−149℃
の白色結晶が得られた。
ｃ）４−Ｎ−（３−ブロモプロピル−Ｎ−トシルアミノ
−４′−メチルジフェニルスルフィド： 実施例4a）と同様に反応させたのち、メタノールから
再結晶して、mp113−115℃の白色結晶が得られた。
−４′−メチルジフェニルスルフィド： 実施例4a）と同様に反応させたのち、メタノールから
再結晶して、mp113−115℃の白色結晶が得られた。
ｄ）４−［Ｎ−（３−ブロモプロピル）−Ｎ−トシルア
ミノ］−４′−メチルジフェニルスルホン： 実施例4b）と同様に反応させたのち、メタノールから
再結晶して、mp137 −138℃の白色結晶が得られた。
ミノ］−４′−メチルジフェニルスルホン： 実施例4b）と同様に反応させたのち、メタノールから
再結晶して、mp137 −138℃の白色結晶が得られた。
ｅ）４−［Ｎ−（３−ブロモプロピル）アミノ］−４′
−メチルジフェニルスルホン： 実施例4c）と同様に反応させたのち、メタノールから
再結晶して、mp125−127℃の白色結晶が得られた。
−メチルジフェニルスルホン： 実施例4c）と同様に反応させたのち、メタノールから
再結晶して、mp125−127℃の白色結晶が得られた。
ｆ）２、４−ジアミノ−５−（４−［３−（４′−メチ
ルフェニル−４−スルホニルフェニルアミノ）プロポキ
シ］−３、５−ジメトキシベンジル）ピリミジン： 実施例3d）と同様に反応させたのち、シリカゲル・カ
ラムクロマトグラフィー により塩化メチレン90部、メ
タノール10部および濃アンモニア１部の混液で溶出して
精製した。溶出液から溶媒を完全に除去し、白色の残渣
をメタノールから再結晶して、mp157−158℃の白色結晶
が得られた。
ルフェニル−４−スルホニルフェニルアミノ）プロポキ
シ］−３、５−ジメトキシベンジル）ピリミジン： 実施例3d）と同様に反応させたのち、シリカゲル・カ
ラムクロマトグラフィー により塩化メチレン90部、メ
タノール10部および濃アンモニア１部の混液で溶出して
精製した。溶出液から溶媒を完全に除去し、白色の残渣
をメタノールから再結晶して、mp157−158℃の白色結晶
が得られた。
［実施例18］ ミコバクテリアに対する本発明化合物の抗菌力試験 本発明の化合物および市販の抗菌剤の最低生育阻止濃
度（MIC）を常法に従って測定した （″Methoden zur EmpfindlichReitsprfung vonbaket
riellen Krabkheitserrgern″,DIN 58940,Teil 5）。被
験菌は次のとおりである。
度（MIC）を常法に従って測定した （″Methoden zur EmpfindlichReitsprfung vonbaket
riellen Krabkheitserrgern″,DIN 58940,Teil 5）。被
験菌は次のとおりである。
1.Mycobacterium Iufu（F.Portaels,Amls,Soc.belg.M
ol.trop.60,381,1980年）FIB 2−85JS 2.Mycobacterium tuberculosisH37RV,FIB 2−85 JS 3.Mycobacterium marium SN 1254,FIB 3−85 JS 4.Escherichia coli,FIB 4−85 JS 上記の菌株は、それぞれ表示された寄託番号で、西ド
イツ、Farkallee 1−42のCulture Collectionof the Fo
rschungsinstifut Borstelに寄託されている。培地はGo
ttsackerおよびＬwenstein Jensenの栄養培地並びにL
ockemannまたはDubos−Davisの栄養培地（″Nachweisve
rfahren fr Mycobacterien aus Untersushungs−mate
rial,III,Nahrbodenrezpte zur kultur von Tuber−kul
ose bacterien″1978年、Deutsches Zentralk−omitee
zur Bekmpfung der Tuberculose,Poppenhusenstrasse
14C,2000 Hamburg 60発行を参照）である。
ol.trop.60,381,1980年）FIB 2−85JS 2.Mycobacterium tuberculosisH37RV,FIB 2−85 JS 3.Mycobacterium marium SN 1254,FIB 3−85 JS 4.Escherichia coli,FIB 4−85 JS 上記の菌株は、それぞれ表示された寄託番号で、西ド
イツ、Farkallee 1−42のCulture Collectionof the Fo
rschungsinstifut Borstelに寄託されている。培地はGo
ttsackerおよびＬwenstein Jensenの栄養培地並びにL
ockemannまたはDubos−Davisの栄養培地（″Nachweisve
rfahren fr Mycobacterien aus Untersushungs−mate
rial,III,Nahrbodenrezpte zur kultur von Tuber−kul
ose bacterien″1978年、Deutsches Zentralk−omitee
zur Bekmpfung der Tuberculose,Poppenhusenstrasse
14C,2000 Hamburg 60発行を参照）である。
被験菌のミコバクテリアは、2mlの培養液（Lockemann
＋0.5w/v％ウシ血清アルブミンの第５フラクション）中
に、５×10-3ないし５×10-5mg（湿重あたり）添加し、
31℃で培養した。８〜15日間培養を続けたのち、菌の増
殖が認められなくなる濃度μモル/lを最低生育阻止濃度
とした。その結果を第１表に示す。
＋0.5w/v％ウシ血清アルブミンの第５フラクション）中
に、５×10-3ないし５×10-5mg（湿重あたり）添加し、
31℃で培養した。８〜15日間培養を続けたのち、菌の増
殖が認められなくなる濃度μモル/lを最低生育阻止濃度
とした。その結果を第１表に示す。
第１表から明らかなとおり、本発明の化合物、例えばK1
30はピリメタミンとくらべて、Ｋ．lufuに対して300倍
も強力な活性を示す。
30はピリメタミンとくらべて、Ｋ．lufuに対して300倍
も強力な活性を示す。
さらにまた、患者の細胞から採取されたミコバクテリ
アを用いてGH310のMICを測定した（″Isolierung von M
ycobakterien″,DIN58943,Part 3,1980年）。その結果
を第２表に示す。
アを用いてGH310のMICを測定した（″Isolierung von M
ycobakterien″,DIN58943,Part 3,1980年）。その結果
を第２表に示す。
［実施例19］ Mycobacterium lufu（上記F.Portaels参照）に対する
半数最大阻止濃度（I50）を、細菌増殖動力学的手法
（J.K.Seydel et al,Chemotherapie 29,249.1983年）に
より、第１表に示された市販抗菌剤および本発明の化合
物について調べた。
半数最大阻止濃度（I50）を、細菌増殖動力学的手法
（J.K.Seydel et al,Chemotherapie 29,249.1983年）に
より、第１表に示された市販抗菌剤および本発明の化合
物について調べた。
Gottsacker栄養培地中で培養した４−６週の新して
Ｍ．lufu培養物を、新しく調製したDubos−Davis変法培
地＋0.2w/v％ウシ血清アルブミンの第５フラクション
（上記の″Nahrbodenrezepte zur kultur von Tubercul
osebakterien″を参照）に移植した。細菌細胞をホモゲ
ナイザーにより培地5ml（PotterS）中で抓とうして均一
化し、この懸濁剤を培地15mlで希釈したのち150gで４分
間遠心分離した。直ちに上清の一部をとり細菌数を測定
し、残部を培地と混合した培地中の細菌数は約105/mlと
なるように調節した。この培養物各50mlをマグネチック
スターラー付きの300ml容のエルレンマイヤー・フラス
コに移し、被験化合物を加えた。化合物濃度はI50値が
完全に算出できるように設定された（第１図および第２
図を参照）。培養は31℃で行い、20−30時間間隔でサン
プルの採取をし、330時間まで培養を続けて全菌数を測
定した。菌数の測定は、培養物1mlをとり、このものを
食塩５％とホルムアルデヒド0.5％とを含む水溶液で希
釈して、500ないし90,000の菌数が得られるようにして
おこなった。希釈液を30μｍキャピラリーを付したコー
ルター・カウンターmodel ZMを用いて測定した。50μｌ
中の細菌数の測定条件は次のとおりである。
Ｍ．lufu培養物を、新しく調製したDubos−Davis変法培
地＋0.2w/v％ウシ血清アルブミンの第５フラクション
（上記の″Nahrbodenrezepte zur kultur von Tubercul
osebakterien″を参照）に移植した。細菌細胞をホモゲ
ナイザーにより培地5ml（PotterS）中で抓とうして均一
化し、この懸濁剤を培地15mlで希釈したのち150gで４分
間遠心分離した。直ちに上清の一部をとり細菌数を測定
し、残部を培地と混合した培地中の細菌数は約105/mlと
なるように調節した。この培養物各50mlをマグネチック
スターラー付きの300ml容のエルレンマイヤー・フラス
コに移し、被験化合物を加えた。化合物濃度はI50値が
完全に算出できるように設定された（第１図および第２
図を参照）。培養は31℃で行い、20−30時間間隔でサン
プルの採取をし、330時間まで培養を続けて全菌数を測
定した。菌数の測定は、培養物1mlをとり、このものを
食塩５％とホルムアルデヒド0.5％とを含む水溶液で希
釈して、500ないし90,000の菌数が得られるようにして
おこなった。希釈液を30μｍキャピラリーを付したコー
ルター・カウンターmodel ZMを用いて測定した。50μｌ
中の細菌数の測定条件は次のとおりである。
倍率 ２ 電流 999μＡ マッチング 5k0hm 下側しきい値 ７ 上側しきい値 オープン （J.K.Seydel,E.wempeおよびM.Rosenfeld,Chemotherapi
e,29,249,1983年）。
e,29,249,1983年）。
K107およびK130によるＭ．lufuに対する増殖動力学的
結果は第１図および第２図に、そしてI50値は第１表に
示されている。
結果は第１図および第２図に、そしてI50値は第１表に
示されている。
［実施例20］ 本発明の化合物とジアミノジフェニルスルホン（DD
S）との組合せによるMICの測定 Ｍ．lufuに対するK107またはK130と、DDSとの組合せ
によるMICの測定をChessboard−titrations（上記参
照）によっておこなった（Berenbaum,M.C.,J.lnfect Di
s.,137,pp.122−130,1978年および上記J.K.Seydel et a
lを参照）。細菌の培養は、実施例18の条件下でおこな
った。第３表および第４表に示す各成分の量比でもって
二次元希釈系を調整した。C.W.Norden et al,J.Infect
Dis.,140,290（1978）の方法により、分別阻止濃度（FI
I）の合計を算出した。
S）との組合せによるMICの測定 Ｍ．lufuに対するK107またはK130と、DDSとの組合せ
によるMICの測定をChessboard−titrations（上記参
照）によっておこなった（Berenbaum,M.C.,J.lnfect Di
s.,137,pp.122−130,1978年および上記J.K.Seydel et a
lを参照）。細菌の培養は、実施例18の条件下でおこな
った。第３表および第４表に示す各成分の量比でもって
二次元希釈系を調整した。C.W.Norden et al,J.Infect
Dis.,140,290（1978）の方法により、分別阻止濃度（FI
I）の合計を算出した。
FIIが＜１であれば相乗作用がFIIが》１であれば拮抗
作用がそれぞれ認められる。その結果を第３表および第
４表に示す。
作用がそれぞれ認められる。その結果を第３表および第
４表に示す。
第３表および第４表から明らかなとおり、殆ど全ての
配合比率において相乗効果が認められる。同表は、いく
つかの配合比率におけるFIIを示している。
配合比率において相乗効果が認められる。同表は、いく
つかの配合比率におけるFIIを示している。
［実施例21］ 本発明の化合物GH306とDDSとの組合せによる相乗作用
は、実施例19に示したＭ．lufuの増殖動力学の測定によ
っても証明された。本願の化合物単独の場合、およびそ
れとDDSとの組合せの場合の生育動力学的結果が記録さ
れ、その結果が第３図に示されている。それによれば、
全濃度において、DDSとGH306との組合せによる顕著な活
性の増強が示されている。
は、実施例19に示したＭ．lufuの増殖動力学の測定によ
っても証明された。本願の化合物単独の場合、およびそ
れとDDSとの組合せの場合の生育動力学的結果が記録さ
れ、その結果が第３図に示されている。それによれば、
全濃度において、DDSとGH306との組合せによる顕著な活
性の増強が示されている。
［実施例22］ 錠剤（配合剤） 常法に従って、次の組成を有する錠剤が製造された。
DDS 100mg ２、４−ジアミノ−５−（４−デシロキシ−３−メト
キシベンジル）ピリミジン 100mg クラトース 150mg プリモジエル（デン粉誘導体） 3mg ポビドン（ポリビニルピロリドン） 4mg ステアリン酸マグネシウム 3mg 全量 360mg
キシベンジル）ピリミジン 100mg クラトース 150mg プリモジエル（デン粉誘導体） 3mg ポビドン（ポリビニルピロリドン） 4mg ステアリン酸マグネシウム 3mg 全量 360mg
第１図はＭ．lufuに対するK107の、第２図は同菌に対す
るK130の増殖動力学的判定によるI50値を示す。第３図
は同菌に対するGH306とDDSの組合せにおける増殖動力学
的判定によるI50値を示す。
るK130の増殖動力学的判定によるI50値を示す。第３図
は同菌に対するGH306とDDSの組合せにおける増殖動力学
的判定によるI50値を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マンフレド・カンシー ドイツ連邦共和国、キール 2300、カント シュトラッセ 17 (72)発明者 ゲルド・ハッハテル ドイツ連邦共和国、ライスドルフ 2313、 レメルベーク ４
Claims (6)
- 【請求項１】下記一般式（Ｉ）で表わされる置換２、４
−ジアミノ−５−ベンジルピリミジン： （式中、R1ないしR3のうちの一つは、 （ｉ）C4-10のアルコキシもしくはアルキルチオ基、ア
ルキル部分がC3-6のフェニルアルコキシ、フェニルアル
キルチオ、フェノキシアルコキシ、フェノキシアルキル
チオ、フェニルアミノアルコキシもしくはフェニルアミ
ノアルキルチオ基またはシクロアルキル部分がC3-6であ
り、アルキル鎖部分がC3-6であるシクロアルコキシ、シ
クロアルキルチオ、シクロアルキルアルキルチオもしく
はシクロアルキルアルコキシ基であるか、または （ii）アルキル部分がC1-6の２′、４′−置換されたフ
ェニル−４−スルホニルフェニルアミノアルコキシ、フ
ェニル−４−スルホニルフェニルアミノアルキルチオ、
フェニル−４−スルホニルフェニルアルコキシまたはフ
ェニル−４−スルホニルフェニルアルキルチオ基であ
り、そして、２′、４′−位の置換分は、同一または相
異なり、水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルア
ミノ、アルコキシ、アルキル、ニトロ、アルキルチオま
たはアセタミノ基であり、当該置換分が炭素原子を有す
るときは、当該置換分はC1-6であり、そして、R1ないし
R3の残りの２つは、同一または相異なり、水素原子また
はC1-6のアルコキシ、アルキルチオもしくはアルキルア
ミノ基である。） - 【請求項２】式（Ｉ）の化合物が、下記の化合物のいず
れかである特許請求の範囲第１項記載の化合物:2、４−
ジアミノ−５−（４−プロポキシフェニルベンジル）ピ
リミジン（GH003）、２、４−ジアミノ−５−（４−プ
ロポキシフェニル−３−メトキシベンジル）ピリミジン
（GH103）、２、４−ジアミノ−５−（４−ペンチルオ
キシ−３−メトキシベンジル）ピリミジン（GH305）、
２、４−ジアミノ−５−（４−ヘキシルオキシ−３−メ
トキシベンジル）ピリミジン（GH306）、２、４−ジア
ミノ−５−（４−ヘプチルオキシ−３−メトキシベンジ
ル）ピリミジン（GH307）、２、４−ジアミノ−５−
（４−オクチルオキシ−３、５−ジメトキシベンジル）
ピリミジン（GH308）、２、４−ジアミノ−５−（４−
ノニルオキシ−３、５−ジメトキシベンジル）ピリミジ
ン（GH309）、２、４−ジアミノ−５−（４−デシルオ
キシ−３−メトキシベンジル）ピリミジン（GH310）、
２、４−ジアミノ−５−［３、５−ジメトキシ−４−
（４′−ニトロフェニル−４−スルホニルフェニル）メ
トキシベンジル］ピリミジン（K95）、２、４−ジアミ
ノ−５−（３、５−ジメトキシ−４−［３−（４′−ニ
トロフェニル−４−スルホニルフェニルアミノ）プロポ
キシ］ベンジル）ピリミジン（K122）、２、４−ジアミ
ノ−５−（４−メトキシ−３−［２−（４′−ニトロフ
ェニル−４−スルホニルフェニルアミノ）エトキシ］ベ
ンジル）ピリミジン（K132）、２、４−ジアミノ−５−
（４−メトキシ−３−［３−（４′ニトロフェニル−４
−スルホニルフェニルアミノ）プロポキシ］ベンジル）
ピリミジン（K135）、２、４−ジアミノ−５−［４−
（４′−アミノフェニル−４−スルホニルフェニルメト
キシ）−３、５−ジメトキシベンジル］ピリミジン（K9
6）、２、４−ジアミノ−５−（４−［３−（４′−ア
ミノフェニル−４−スルホニルフェニルアミノ）プロポ
キシ］−３、５−ジメトキシベンジル］ピリミジン（K1
30）、２、４−ジアミノ−５−［３−（４′−アミノフ
ェニル−４−スルホニルフェニルメトキシ）−４−メト
キシベンジル］ピリミジン（K128）、２、４−ジアミノ
−５−（３−［２−（４′−アミノフェニル−４−スル
ホニルフェニルアミノ）エトキシ］−４−メトキシベン
ジル）ピリミジン（K138）、２、４−ジアミノ−５−
（４−［３−（４′−アミノフェニル−４−スルホニル
フェニルアミノ）プロポキシ］−３、５−ジメトキシベ
ンジル）ピリミジン（K137）、２、４−ジアミノ−５−
［４−（４′−アミノフェニル−４−スルホニルフェニ
ルメトキシ）−３−メトキシベンジル］ピリミジン（K1
20）、２、４−ジアミノ−５−（４−［３−（４′−メ
チルフェニル−４−スルホニルフェニルアミノ）プロポ
キシ］−３、５−ジメトキシベンジル）ピリミジン（K1
50）、２、４−ジアミノ−５−（４−［２−（４′−ア
ミノフェニル−４−スルホニルフェニルアミノ）エトキ
シ］−３、５−ジメトキシベンジル）ピリミジン（K10
7）、２、４−ジアミノ−５−（４−［２−（２′−メ
チル−４′−アミノフェニル−４−スルホニルフェニル
アミノ）エトキシ］−３、５−ジメトキシベンジル）ピ
リミジン（K151）。 - 【請求項３】式（Ｉ）の化合物が生理学的に許容される
無機酸または有機酸の付加塩である特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 - 【請求項４】下記一般式（Ｉ）で表わされる置換２、４
−ジアミノ−５−ベンジルピリミジン： （式中、R1ないしR3のうちの１つは、 （ｉ）C4-10のアルコキシもしくはアルキルチオ基、ア
ルキル部分がC3-6のフェニルアルコキシ、フェニルアル
キルチオ、フェノキシアルコキシ、フェノキシアルキル
チオ、フェニルアミノアルコキシもしくはフェニルアミ
ノアルキルチオ基またはシクロアルキル部分がC3-6であ
り、アルキル鎖部分がC3-6であるシクロアルコキシ、シ
クロアルキルチオ、シクロアルキルアルキルチオもしく
はシクロアルキルアルコキシ基であるか、または （ii）アルキル部分がC1-6の２′、４′−置換されたフ
ェニル−４−スルホニルフェニルアミノアルコキシ、フ
ェニル−４−スルホニルフェニルアミノアルキルチオ、
フェニル−４−スルホニルフェニルアルコキシまたはフ
ェニル−４−スルホニルフェニルアルキルチオ基であ
り、そして、２′、４′−位の置換分は、同一または相
異なり、水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルア
ミノ、アルコキシ、アルキル、ニトロ、アルキルチオ、
またはアセタミノ基であり、当該置換分が炭素原子を有
するときは、当該置換分はC1-6であり、そして、R1ない
しR3の残りの２つは、同一または相異なり、水素原子ま
たはC1-6のアルコキシ、アルキルチオもしくはアルキル
アミノ基である）を製造するにあたり、上記（ｉ）の場
合は、 aa）一般式（II）で表わされる化合物： （式中、R1ないしR3のうち１つは、水酸基またはメルカ
プト基であり、残余の２つは、同一または相異なり、水
素原子またはC1-6のアルコキシ、アルキルチオもしくは
アルキルアミノ基である）の水酸基またはメルカプト基
を、アルコキシ、アルキルチオ、フェニルアルコキシ、
フェニルアルキルチオ、フェノキシアルキルチオ、フェ
ニルアミノアルコキシ、フェニルアミノアルキルチオ、
シクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルキ
ルアルコキシまたはシクロアルキルアルコキシ基を形成
するのに適当なハライドを用いてエーテル化し、 ab）ステップaa）で得られた化合物をβ−モルホリノプ
ロピオニトリルと縮合させて一般式（II−２）で表され
る化合物とし、 （式中、R1〜R3は式（Ｉ）の（ｉ）の場合に同じ） ac）ステップab）で得られた化合物をアニリンと反応さ
せて一般式（（II−３）で表される化合物とし、 （式中、R1〜R3は式（Ｉ）の（ｉ）の場合に同じ） そして、ad）ステップac）で得られた化合物をグアニジ
ンで環化させるか、または、 上記（ii）の場合は、 ba）一般式（III）で表わされる化合物： （式中R1ないしR3のうち、１つは水酸基またはメルカプ
ト基であり、残余の２つは、同一または相異なり、水素
原子またはC1-6のアルコキシ、アルキルチオもしくはア
ルキルアミノ基である）を、一般式（IV）または（Ｖ）
で表わされる化合物： （式中、R4はハロゲン原子を示し、R5とR6とは、同一ま
たは相異なり、水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアル
キルアミノ、アルコキシ、アルキル、ニトロ、アルキル
チオまたはアセタミノ基を示す）を用いてエーテル化す
るか、または、bb）一般式（VI）で表わされる化合物： （式中、R1ないしR3のうちの１つは、アルキル部分がC
1-6の２′、４′−置換されたフェニル−４−スルホニ
ルフェニルアミノアルコキシ、フェニル−４−スルホニ
ルフェニルアミノアルキルチオ、フェニル−４−スルホ
ニルフェニルアルコキシまたはフェニル−４−スルホニ
ルアルキルチオ基であり、そして２′、４′−位の置換
分の少なくとも一方はニトロ基であり、他は、水素、ア
ミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキ
シ、アルキル、ニトロ、アルキルチオまたはアセタミノ
基であり、当該置換分が炭素原子を有するときは、当該
置換分はC1-6であり、R1ないしR3の残余の２つは、同一
または相異なり、水素原子またはC1-6のアルコキシ、ア
ルキルチオもしくはアルキルアミノ基である）を還元す
ることを特徴とする上記一般式（Ｉ）の化合物の製造
法。 - 【請求項５】下記一般式（Ｉ）で表わされる置換２、４
−ジアミノ−５−ベンジルピリミジン： （式中、R1ないしR3のうちの１つは、 （ｉ）C4-10のアルコキシもしくはアルキルチオ基、ア
ルキル部分がC3-6のフェニルアルコキシ、フェニルアル
キルチオ、フェノキシアルコキシ、フェノキシアルキル
チオ、フェニルアミノアルコキシもしくはフェニルアミ
ノアルキルチオ基またはシクロアルキル部分がC3-6であ
り、アルキル鎖部分がC3-6であるシクロアルコキシ、シ
クロアルキルチオ、シクロアルキルアルキルチオもしく
はシクロアルキルアルコキシ基であるか、または （ii）アルキル部分がC1-6の２′、４′−置換されたフ
ェニル−４−スルホニルフェニルアミノアルコキシ、フ
ェニル−４−スルホニルフェニルアミノアルキルチオ、
フェニル−４−スルホニルフェニルアルコキシまたはフ
ェニル−４−スルホニルフェニルアルキルチオ基であ
り、そして２′、４′−位の置換分は、同一または相異
なり、水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、アルコキシ、アルキル、ニトロ、アルキルチオまた
はアセタミノ基であり、当該置換分が炭素原子を有する
ときは、当該置換分はC1-6であり、そして、R1ないしR3
の残りの２つは、同一または相異なり、水素原子または
C1-6のアルコキシ、アルキルチオもしくはアルキルアミ
ノ基である。）を有効成分とする抗菌剤。 - 【請求項６】スルホンアミド抗菌剤と配合された特許請
求の範囲第５項記載の抗菌剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863603577 DE3603577A1 (de) | 1986-02-06 | 1986-02-06 | Neue substituierte 2,4-diamino-5-benzylpyrimidine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel mit antibakterieller wirksamkeit |
| DE3603577.7 | 1986-02-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62265272A JPS62265272A (ja) | 1987-11-18 |
| JPH0826007B2 true JPH0826007B2 (ja) | 1996-03-13 |
Family
ID=6293457
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62026178A Expired - Lifetime JPH0826007B2 (ja) | 1986-02-06 | 1987-02-06 | 新規置換２、４−ジアミノ−５−ベンジルピリミジン類、その製法およびそれを含有する抗菌剤 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4912112A (ja) |
| EP (1) | EP0231888B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0826007B2 (ja) |
| AT (1) | ATE84029T1 (ja) |
| DE (2) | DE3603577A1 (ja) |
| IN (1) | IN167562B (ja) |
Families Citing this family (23)
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|---|---|---|---|---|
| DE3831445C2 (de) * | 1988-09-13 | 1998-09-10 | Joachim K Prof Dr Seydel | Verwendung von substituierten 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidinen gegebenenfalls in Kombination mit 4,4'-Diaminodiphenylsulfonen zur Behandlung von Malaria |
| US5622954A (en) * | 1994-05-11 | 1997-04-22 | Fmc Corporation | 5[W(substituted aryl)alkenylene and alkynylene]-2,4-diaminopyrimidines as pesticides |
| US20030157036A1 (en) * | 2002-02-20 | 2003-08-21 | Osborne David W. | Topical dapsone for the treatment of acne |
| MXPA01012206A (es) | 1999-05-24 | 2002-06-21 | Sankyo Co | Composiciones farmaceuticas que contienen anticuerpo anti-fas. |
| CA2557372C (en) * | 2004-03-05 | 2013-01-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 antagonists |
| US8012964B2 (en) | 2004-03-26 | 2011-09-06 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 9-substituted 8-oxoadenine compound |
| ES2562056T3 (es) * | 2005-09-01 | 2016-03-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Diaminopirimidinas como moduladores P2X3 y P2X2/3 |
| MX2008002731A (es) * | 2005-09-01 | 2008-03-26 | Hoffmann La Roche | Diaminopirimidinas como moduladores de p2x3 y p3x2/3. |
| EP1924564B1 (en) * | 2005-09-01 | 2016-11-09 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 modulators |
| WO2007093557A1 (en) * | 2006-02-13 | 2007-08-23 | Laboratoires Serono S.A. | Sulfonamide derivatives for the treatment of bacterial infections |
| US8138172B2 (en) * | 2006-07-05 | 2012-03-20 | Astrazeneca Ab | 8-oxoadenine derivatives acting as modulators of TLR7 |
| TW200831105A (en) * | 2006-12-14 | 2008-08-01 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| ES2457316T3 (es) * | 2007-03-19 | 2014-04-25 | Astrazeneca Ab | Compuestos 8-oxo-adenina 9 sustituidos como moduladores del receptor similares a toll (TLR7) |
| ES2373616T3 (es) * | 2007-03-19 | 2012-02-07 | Astrazeneca Ab | Compuestos de 8-oxo-adenina 9 sustituidos como moduladores del receptor de tipo toll (tlr7). |
| JPWO2008114819A1 (ja) * | 2007-03-20 | 2010-07-08 | 大日本住友製薬株式会社 | 新規アデニン化合物 |
| PE20091236A1 (es) * | 2007-11-22 | 2009-09-16 | Astrazeneca Ab | Derivados de pirimidina como immunomoduladores de tlr7 |
| PE20091156A1 (es) | 2007-12-17 | 2009-09-03 | Astrazeneca Ab | Sales de (3-{[[3-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9h-purin-9-il)propil](3-morfolin-4-ilpropil)amino]metil}fenil)acetato de metilo |
| BRPI0822264A2 (pt) | 2008-02-27 | 2014-09-30 | Allergan Inc | Dapsona para tratar rosácea |
| AU2010250923A1 (en) | 2009-05-21 | 2011-11-17 | Astrazeneca Ab | Novel pyrimidine derivatives and their use in the treatment of cancer and further diseases |
| GB0908772D0 (en) * | 2009-05-21 | 2009-07-01 | Astrazeneca Ab | New salts 756 |
| CN103370317B (zh) | 2010-12-16 | 2015-10-07 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 可用于治疗的咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基衍生物 |
| ES2627433T3 (es) | 2010-12-17 | 2017-07-28 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | Derivados de purina |
| JP6184423B2 (ja) | 2012-05-18 | 2017-08-23 | 大日本住友製薬株式会社 | カルボン酸化合物 |
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