JPH0826019B2 - ６―置換プリニルピペラジン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ここでさらに定義する、式： の化合物の関する。これらお化合物は心臓血管剤として
有用である。それらは陽性の変力活性を有しそして、こ
とに心臓の拍出（cardiac ejection）を改良するための
強心剤として、とくに急性または慢性の心不全の調節
（setting）において、有用である、化合物は、また、
不整脈の処置または予防のための抗不整脈剤として有用
である。

本発明を要約すれば、６−置換プリニルピペラジン誘
導体および前記誘導体を合成する方法を記載する。６−
置換プリニルピペラジン誘導体は、強心剤および抗不整
脈剤として有用である。

英国特許出願第GB2186573号およびドイツ国特許出願
第DE3703633号は、強心および抗不整脈活性をもつかつ
次の式を有する、プリン誘導体に関する： 式中、Ｒは置換されていてもよいジフェニルアルキル基
である。上の式の側鎖は環の窒素原子に結合している。

米国特許第4,460,586号は、式： の３−アミノプロポキシアリール誘導体に関する。

これらの化合物は、強心、抗不整脈およびα−および
β−アドレノセプター遮断剤として有用である。この米
国特許は、種々の４−置換インドール誘導体を特許請求
する、発行された１系列の特許の１つである。

本発明は、一般式： 式中、 ＸはＳ、Ｏ、NHおよびNR₁から選択され、ここでR₁はC
₁−C₄−低級アルキルであり、 ＭはCH₂、CHOH、CHOCOR₂およびCHOR₂から選択され、
ここでR₂は直鎖状もしくは分枝鎖状のC₁−C₈−低級アル
キル、フェニルおよび置換フェニルから選択され、ここ
で置換基はC₁−C₄−低級アルコキシ、CF₃、ハロおよびC
₁−C₄−低級アルキル、NO₂およびCNであり、 ＹはＮ、N(CH₂)n（ここでｎは０〜４である）またはA
r₁、Ar₂およびAr₃が結合する炭素原子に結合する二重結
合を有する炭素原子（Ｃ＝）であり、 Ar₁、Ar₂およびAr₃は、水素、C₁−C₄−低級アルキ
ル、フェニル、置換フェニル（ここで置換基はC₁−C₄−
低級アルキル、C₁−C₄−低級アルコキシ、CF₃、ハロお
よびパーハロ、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモおよ
びヨウド、NO₂およびCNである）、ナフチル、ピリジル
およびチエニルから独立に選択され、 ＺはＨ、CN、CO₂R₃（ここでR₃はＨまたはC₁−C₄−低
級アルキルである）、C₁−C₄−低級アルキル、ハロ、例
えば、クロロ、ブロモ、ヨウドまたはフルオロおよびOH
から選択され、 ＲはＨ、C₁−C₄−低級アルキル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、ベンジル、C₂−C₆−低級アルケニル、C₂
−C₆−アルキニル、テトラヒドロピラニルおよびテトラ
ヒドロフラニルから選択され、 ＱはＨ、ハロ、例えば、フルオロ、ブロモ、クロロお
よびヨウド、アミノ、C₁−C₄−低級アルキルおよびOHで
ある、 の６−置換プリニルピペラジン誘導体に関する。

また、６−置換プリニルピペラジン誘導体の光学的に
活性な異性体が包含される。

上の式において、Ar₁、Ar₂およびAr₃の少なくとも１
つは芳香族であり、そしてＹが二重結合（Ｃ＝）である
ときのみ、Ar₁およびAr₂は存在する。

上の一般式の化合物は、心臓血管剤として、とくに強
心剤として、有用でありそして、また、抗不整脈剤とし
て有用である。

本発明は、最も広い意味において、陽性の変力活性
（inotropic activity）を示す、６−置換プリニルピペ
ラジン誘導体に関する。

Ｘがイオウである本発明の化合物は、反応図１に概略
されるように調製できる。

この場合において、適当に置換された６−メルカプト
プリン誘導体１を塩基、例えば、アミン（例えば、トリ
エチルアミン）、金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリ
ウムまたは水酸化カリウム）、金属水素化物（例えば、
水素化ナトリウム）で不活性溶媒、例えば、ジメチルホ
ルムアミド（DMF）またはテトラヒドロフラン（THF）中
で処理する。そのようにして生成したアニオンを適当に
置換されたアルキル化剤、例えば、クロライド２または
エポキシド３と反応させ、そして反応成分を約２〜200
時間、約０〜100℃の温度において反応させて、本発明
の化合物４を生成する。アルキル化剤として有用したク
ロライド３およびエポキシド３は、商業的に入手可能な
であるか、あるいは科学的文献に記載されか当業者にと
って入手可能な手順によって調製できる。

あるいは、Ｘがイオウ（Ｓ）、NH、NR₁または酸素
（Ｏ）である、本発明の化合物は、反応図２に概略的に
示す手順によって調製することができる。６員の環上の
６−位置における適当な離脱基（Ｌ）を有する、適当に
置換されたプリン５を、Ｘが酸素である適当に置換され
たアルコールと、ＸがNHまたはNR₁であるアミンと、ま
たはＸがイオウであるメルカプタンと、適当な溶媒、例
えば、ベンゼン、トルエン、DMF、DMSOまたはTHF中で反
応させる。離脱基（Ｌ）として、クロロ、ブロモまたは
トシル基を使用できる。プリン出発物質は、置換されて
いないか、あるいはＮ−９位置において置換されること
ができる。この反応は塩基および／または触媒の存在下
に実施できる。使用できる適当な塩基は、アルカリ金属
およびアルカリ土類金属の水酸化物および水素化物、例
えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、および
水素化ナトリウムまたは水素化カリウム、およびナトリ
ウム金属またはカリウム金属を包含する。この反応は、
また、転相剤またはクラウンエーテル触媒、例えば、18
−クラウン−６中で実施できる。Ｎ−９における基が保
護基であるとき、それは酸（Ｒがテトラヒドロピラニル
またはテトラヒドロフラニルであるとき）または水添分
解（Ｒがベンジルであるとき）によって除去できる。

本発明の化合物は、また、反応図３に概略的に示すよ
うにして調製することができる。適当に置換された酸ク
ロライド８を、酸クロライド、例えば、アセチルクロラ
イドまたはプロピオニルクロライド、あるいは対応する
酸無水物と、塩基、例えば、トリエチルアミンまたはピ
リジンの存在下に、適当な溶媒、例えば、THFまたは塩
化メチレン中で反応させて、エステル誘導体９（R₄はCO
R₂であり、ここでR₂は上に定義した通りである）を生成
する。ヨウ化アルキル、例えば、ヨウ化メチルをアルキ
ル化剤として使用であるとき、この反応は一般に強塩
基、例えば、水酸化ナトリウムまたは水素化ナトリウム
の存在下に実施して、エーテル誘導体10（R₄＝R₂、ここ
でR₂は上に定義した通りである）を生成する。例えば、
Ｒがテトラヒドロピラニルである場合において、保護基
は温和な酸、例えば、希塩酸を使用する加水分解によっ
て除去できる。

Ｘがイオウである本発明の化合物は、また、反応図４
に概略的に示されるように調製することができ、ここで
適当に置換された６−メルカプトプリン誘導体１を、ラ
セミ体または光学的に活性な形態［（2R）−（−）また
は（2S）−（＋）］のエピクロロヒドリンまたはグリシ
ジルトシレートで適当な溶媒、例えば、エタノール、ア
セトニトリル、DMFまたはDMSO中で処理する。この反応
は、約０〜50℃の温度において、約数時間〜約10日間実
施して、クロライドの誘導体11を生成する。この反応
は、必要に応じて、塩基、例えば、重炭酸ナトリウムの
存在下に実施できる。クロライド誘導体11を、適当に置
換されたベンズヒドリルピペラジン12で、そのままの形
態で、あるいは溶媒の存在下に、約数時間〜数週間処理
すると、プリニルピペラジン誘導体13がラセミ体または
光学的に活性な形態で得られる。使用できる適当な溶媒
は、メタノール、エタノール、DMFおよびDMSOを包含す
る。

ベンズヒドリルピペラジン12は、商業的に入手可能で
あるか、あるいは当業者に知られている文献の手順に従
って調製することができる。非対称のトリアリール化合
物は、芳香族カルボン酸誘導体、例えば、エチル２−ナ
フタレンカルボキシレートを有機金属試薬、例えば、２
−ピリジルリチウムと、制御した条件下に反応させて、
２−ナフチル２−ピリジルケトンを生成することによっ
て調製できる。次いで、これを有機金属試薬、例えば、
２−チエニルリチウムと反応させて、１−（２−ナフチ
ル）−１−（２−ピリジル）−１−（２−チエニル）メ
タノールを生成できる。次いで、このアルコールをハロ
ゲン化剤、例えば、塩化チオニルと、手順12に記載する
方法に類似する方法で、反応させて、対応するクロロメ
タン誘導体を生成することができる。手順12に記載する
方法に類似する方法で、ピペラジンとの反応により、必
要なピペラジン誘導体を生成する。この手順において芳
香族カルボン酸誘導体を変化させかつ有機金属試薬を選
択することによって、種々のトリス−およびビス−非対
称ベンズヒドリルピペラジン誘導体を調製できる。

活性成分として本発明の化合物を製薬学的担体と緊密
に混合して含有する製薬学的組成物は、普通の製薬学的
技術に従って調製することができる。担体は、投与、例
えば、静脈内、経口的または非経口的投与について望む
調製物の形態に依存して、広い種々の形態を取ることが
できる。組成物は、また、エゾールによって投与でき
る。経口的投与の形態の組成物を調製するとき、通常の
製薬学的媒質、例えば、水、グリコール、油、アルコー
ル、香味剤、防腐剤、着色剤などを、経口的液状調製物
（例えば、懸濁液、エリキシルおよび溶液）の場合にお
いて、あるいは担体、例えば、澱粉、糖、希釈剤、造粒
剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などを、経口的固体の調製物
（例えば、粉末、カプセル剤および錠剤）の場合におい
て使用できる。投与が容易なため、錠剤およびカプセル
剤は最も有利な経口的投与の単位の形態を表し、この場
合において固体の製薬学的担体が明らかに用いられる。
必要に応じて、標準技術によって錠剤を糖被覆または腸
被覆することができる。非経口的投与のため、担体は通
常無菌の水含むが、他の成分を、例えば、溶解性または
保存の目的で、含めることができる。注射可能な懸濁液
は、また、調製することができ、この場合において適当
な液体の担体、懸濁剤などを使用できる。製薬学的組成
物は、一般に、投与単位、例えば、錠剤、カプセル剤、
粉末、注射、茶さじ一杯など、約0.01〜約50mg/kg、好
ましくは約0.1〜約10mg/kgの活性成分を含有するであろ
う。

以下の実施例により、本発明をさらに詳しく説明す
る。これらの実施例は本発明を例示することを意図する
が、本発明を限定しない。実施例における化合物のある
ものは、水和物として得られた。水は、水和物から、こ
の化合物の融点以下の温度において乾燥することによっ
て除去できる。

実施例１ ６−［１−［１−［ビス（４−フルオロフェニル）メ
チル］ピペラジン−４−イル］−２−ヒドロキシ−３−
プロパニルチオ］プリン半水和物 DMF（7ml）に、６−メルカプトプリン（５ミリモル、
0.85g）を少しずつ加え、溶液を室温でN₂下に５分間攪
拌した。Et₃N（５ミリモル、0.69ml）を滴下により加え
た。５分の後、DMF（5ml）中の１−（１−クロロ−２−
ヒドロキシ−３−プロパニル）−４−［ビス（４−フル
オロフェニル）−メチル］ピペラジン（５ミリモル、1.
9g）をN₂下に室温で５分間にわたり滴下により加えた。
22時間の後、焼結ガラス漏斗をとおしてろ過しそしてろ
液を蒸発させた（1.0mmHg、50℃、攪拌）。10％MeOH:CH
₂Cl₂を使用する粗生成物（2.34gむのシリカゲルフラッ
シュクロマトグラフィーにより純粋な生成物、0.630g
（25.4％）、融点115−116℃（分解）を得た。

DCI/MS（Ｍ＋１）497.400MHz¹H−NMR（CDCl₃）δ:8.6
（s,1H）,8.25（s,1H）,7.35（m,4H）,6.95（m,4H）,4.
2（s,1H）,4.15（m,1H）,3.45及び3.6（m,2H）,2.65
（m,2H）,2.6（m,4H）,2.4（m,4H）． 分析．C₂₅H₂₆F₂N₆OS_1/2H₂Oに対する計算値： C,59.40;H,5.38;N,16.62 実測値： C,58.88;H,5.34;N,16.56. 実施例２ （2S）−（＋）−６−［１−［１−［ビス（４−フル
オロフェニル）メチル］ピペラジン−４−イル］−２−
ヒドロキシ−３−プロパニルチオ］プリン ０℃のDMF（12ml）中のNaH（0.56g、11.6ミリモル、
ペンタンで予め洗浄された鉱油中の50％懸濁液）に、６
−メルカプトプリン（1.97g、11.6ミリモル）を10分間
にわたり少しずつ加えた。DMF（10ml）中の（2S）−
（−）−（1.2−エポキシプロピル）−４−［ビス−
（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン（4.0g、
11.6ミリモル）を５分間にわたり０℃で滴下により加え
た。更に５分の後反応混合物を室温に加温せしめそして
72時間攪拌した。DMFを真空（1mmHg、55℃）中で除去
し、残留物をCH₂Cl₂（100ml）に溶解した。溶液をセラ
イトを通してろ過し、濃縮しそして残留物を10％MeOH:C
H₂Cl₂を使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製して、白色固体として標題の化合
物、1.37g（23％）、融点118−120℃（分解）が得られ
た。

DCI/MS（Ｍ＋１）497.400MHz¹H−NMR（CDCl₃）δ:8.6
5（s,1H）,8.2（s,1H）,7.35（m,4H）,6.98（m,4H）,4.
2（s,1H）,4.18（m,1H）,3.65−3.45（m,2H）,2.7−2.4
（m,10H）；▲［α］²² _D▼＋7.3°（５％,EtOH中）． 分析．C₂₅H₂₆F₂N₆OSに対する計算値： C,60.46;H,5.28;N,16.92 実測値： C,60.12;H,5.43;N,16.94. 実施例３ （2R）−（−）−６−［１−［１−［ビス（４−フル
オロフェニル）メチル］ピペラジン−４−イル］−２−
ヒドロキシ−３−プロパニルチオ］プリン （2S）−（＋）−（1.2−エポキシプロピル）−４−
［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン
（2.18g、6.33ミリモル）を使用して、実施例２と同様
にして、白色結晶性固体、0.61g（20％）、融点118−12
0℃（分解）、として標題の化合物が単離された。

DCI/MS（Ｍ＋１）497.400MHz¹H−NMR（CDCl₃）δ:8.6
3（s,1H）,8.20（s,1H）,7.32（m,4H）,6.95（m,4H）,
4.20（s,1H）,4.15（m,1H）,3.55（m,2H）,2.7−2.4
（m,10H）；▲［α］²² _D▼−7.3°（EtOH中５％中）． 分析．C₂₅H₂₆F₂N₆OSに対する計算値： C,60.46;H,5.28;N,16.92 実測値： C,60.31;H,5.71;N,16.53. 実施例４ ６−［２−ヒドロキシ−３−（１−（ジフェニルメチ
ル）ピペラジン−４−イル）プロパン−１−イル］トリ
オプリン半水和物 DMF（6ml）に、水酸化ナトリウムペレット（200mg、
５ミリモル）及び６−メルカプトプリン−水和物（0.85
g、５ミリモル）を加えた。反応混合物を攪拌しそして
窒素下に30分間80℃に加熱した。殆ど透明な溶液を室温
に冷却しそしてDMF（10ml）中の１−（１−クロロ−２
−ヒドロキシ−３−プロパニル）−４−（ジフェニルメ
チル）ピペラジン（1.72g、５ミリモル）を５分以内に
加えた。窒素下に72時間攪拌の後、混合物を焼結ガラス
漏斗上のセライトをとおしてろ過しそして漏斗をDMF
（２×5ml）で洗浄した。ろ液から溶媒を50℃、1.0mmHg
で蒸発させると、残留物が得られ、このものを10％メタ
ノール／塩化メチレンで摩砕した。ろ過により未反応の
６−メルカプトプリン（0.5g）を除去した。溶離剤とし
て10％メタノール／塩化メチレンを使用するシリカゲル
でのフラッシュクロマトグラフィーにより溶液を精製し
た。生成物は所望の画分の濃度により単離されそしてｎ
−ペンタンでの摩砕により精製されて、標題化合物（0.
35g、15.0％）、融点105−110℃（分解）、が得られ
た。

DCI/MS M＋1 461.100MHz¹H−NMR（DMSO−d₆）δ:8.6
（s,1H）,8.18（s,1H）,7.2−7.4（m,10H）,4.21（s,1
H）,4.20（m,1H）,3.5（m,2H）,2.6（m,2H）,2.5−2.6
（m,8H）． 分析．C₂₅H₂₈N₆OS_1/2H₂Oに対する計算値： C,63.94;H,6.22;N,17.90 実測値： C,64.04;H,6.51;N,17.86. 実施例５ ６−［１−［１−（ベンジル）ピペラジン−４−イ
ル］−２−ヒドロキシ−３−プロパニルチオ］プリン
モノマロネート・5/2水和物 ６−メルカプトプリン（0.85g、５ミリモル）及びEt₃
N（0.7ml、５ミリモル）をDMF（7ml）に加えた。10分の
後、DMF（10ml）中の１−（１−クロロ−２−ヒドロキ
シ−３−プロパニル）−４−ベンジルピペラジン（1.27
g、５ミリモル）を窒素下に５分間にわたり滴下により
加えた。96時間の後、DMFを真空中で除去して粗生成物
（1.99g）を得た。シリカゲル及び10％MeOH:CH₂Cl₂を使
用するフラッシュクロマトグラフィーにより、純粋な塩
基（1.01g、52.6％）を得た。MeOH（5ml）に溶解したこ
の白色固体（700mg、1.82ミリモル）に、マロン酸（0.9
6M、1.82ミリモル、1.9ml）を窒素下に５分間にわたり
滴下により加えた。５時間の後、MeOHを真空中で除去し
そして得られる固体を40℃で真空下に更に乾燥して、純
粋な標題化合物（0.86g、92.76％、全収率48.8％）、融
点175℃（分解）、が得られた。

DCI/MS（Ｍ＋１）385.400MHz¹H−NMR（DMSO−d₆）δ:
8.7（s,1H）,8.4（s,1H）,7.35（m,5H）,4.1（m,1H）,
3.7（m,2H）,3.4−3.6（m,2H）,2.95（s,2H）,2.5−2.9
（m,10H）． 分析．C₁₉H₂₄N₆OS・C₃H₄O₄・5/2H₂Oに対する計算値： C,49.52;H,6.23;N,15.75 実測値： C,49.58;H,5.95;N,15.55. 実施例６ ６−［３−［４−（1,3−ベンゾジオキソール−５−
イル）メチル］ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキ
シプロプ−１−イルチオ］プリンセスキ水和物 ６−メルカプトプリン（0.85g、５ミリモル）及びEt₃
N（0.7ml、５ミリモル）をDMF（7ml）に加えた。10分の
後、DMF（10ml）中の１−（１−クロロ−２−ヒドロキ
シ−３−プロパニル）−４−ピペロニルピペラジン（1.
56g、５ミリモル）を窒素下に５分間にわたり滴下によ
り加えた。96時間の後且つ沈澱したNaClのろ過による除
去の後、DMFを真空中で除去して粗生成物（1.99g）を得
た。シリカゲル及び10％MeOH:CH₂Cl₂を使用するフラッ
シュクロマトグラフィーにより、純粋な生成物（1.01
g、47.2％）が白色固体、融点138−140℃として得られ
た。

DCI/MS（Ｍ＋１）429.400MHz¹H−NMR（DMSO−d₆）δ:
8.65（s,1H）,8.45（s,1H）,6.85及び6.75（m,3H）,6.0
（s,2H）,3.95（m,1H）,3.70（m,2H）,3.35（s,1H）,3.
30（m,2H）,2.3−2.6（m,8H）． 分析．C₂₀H₂₄N₆O₃S・3/4H₂Oに対する計算値： C,52.74;H,5.97;N,18.45 実測値： C,52.98;H,5.56;N,18.40. 実施例７ ６−［１−［１−（４−クロロベンズヒドリル）］ピ
ペラジン−４−イル］−２−ヒドロキシ−３−プロパニ
ルチオ］プリン一水和物 ６−メルカプトプリン（0.85g、５ミリモル）及びEt₃
N（0.7ml、５ミリモル）をDMF（7ml）に加えた。10分の
後、DMF（10ml）中の１−（１−クロロ−２−ヒドロキ
シ−３−プロパニル）−４−（４−クロロベンズヒドリ
ル）ピペラジン（1.9g、５ミリモル）を窒素下に室温で
５分間にわたり滴下により加えた。７日間の後、得られ
る溶液をろ過しそしてDMFを真空中で除去して粗生成物
（2.5g）を得た。10％MeOH:CH₂Cl₂を使用するシリカゲ
ルフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の生成物
（1.0g、40.5％）が、白色固体：融点117−120℃（分
解）、として得られた。

DCI/MS（Ｍ＋１）495.400MHz¹H−NMR（CDCl₃）δ:8.6
（s,1H）,8.2（s,1H）,7.35（m,4H）,7.2（m,4H）,4.25
（m,1H）,4.2（s,1H）,3.4−3.6（m,2H）,2.8（m,6H）,
2.4（m,4H）． 分析．C₂₅H₂₇ClN₆OS・H₂Oに対する計算値： C,58.55;H,5.70;N,16.39 実測値： C,58.86;H,5.53;N,16.35. 実施例８ ６−［１−［１−（トリフェニルメチル）ピペラジン
−４−イル］−２−ヒドロキシ−３−プロパニルチオ］
プリン一水和物 １−（１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−プロポキ
シ）−４−（トリフェニルメチル）ピペラジン（2.3g、
5.5ミリモル）を、６−メルカプトプリンと上記の如く
反応させて、オフホワイトの固体、0.63g（21.3％）、
融点158−161℃、として標題化合物が得られた。

DCI/MS（Ｍ＋１）537.400MHz¹H−NMR（CDCl₃）δ:8.5
5（s,1H）,8.15（s,1H）,7.45（m,4H）,7.25（m,4H）,
4.15（m,1H）,4.15（m,1H）,3.59（dd,1H,J＝4.85Hz）,
3.45（dd,1H,J＝7.27Hz）,2.8−2.4（m,10H）． 分析．C₃₁H₃₂N₆OS・H₂Oに対する計算値： C,67.12;H,6.18;N,15.15 実測値： C,67.29;H,5.91;N,14.96. 実施例９ ６−［１−［１−（カルボエトキシ）ピペラジン−４
−イル］−２−ヒドロキシ−３−プロパニルチオ］プリ
ン １−（１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−プロポキ
シ）−４−カルボエトキシピペラジン（1.24g、5.5ミリ
モル）を、６−メルカプトプリンと上記の如く反応させ
て、透明な油、、120mg（6.54％）、として標題化合物
が得られた。

DCI/MS（Ｍ＋１）367.400MHz¹H−NMR（CDCl₃）δ:8.7
（s,1H）,8.2（s,1H）,4.15（q,2H,J＝4.85Hz）,3.6
（m,2H）,3.5（m,4H）,2.6（m,4H）,2.45（m,2H）,2.25
（t,3H,J＝4.85Hz）． 分析．C₁₅H₂₂N₆O₃Sに対する計算値： C,49.17;H,6.05;N,22.93 実測値： C,49.35;H,6.24;N,22.09. 実施例10 ６−［１−［１−（3,4′［ビス（トリフルオロメチ
ルフェニル）メチル）ピペラジン−４−イル］−２−ヒ
ドロキシ−３−プロパニルチオ］プリン １−（１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−プロポキ
シ）−４−［ビス（3,4′−トリフルオロメチルフェニ
ル）メチル］ピペラジン（1.0g、2.1ミリモル）を、６
−メルカプトプリンと上記の如く反応させて、オフホワ
イトの固体、160mg（12.8％）、融点108−110℃、とし
て標題化合物が得られた。

DCI/MS（Ｍ＋１）597.400MHz¹H−NMR（CDCl₃）δ:8.6
5（s,1H）,8.3（s,1H）,7.65（s,1H）,7.59−7.4（m,7
H）,4.39（s,1H）,4.15（m,1H）,3.65（dd,1H,J＝4.86H
z）,3.5（dd,1H,J＝7.29Hz）,2.7−2.4（m,10H）． 分析．C₂₇H₂₆F₆N₆OSに対する計算値： C,54.37;H,4.39;N,13.99 実測値： C,54.42;H,4.21;N,14.09. 実施例11 ６−［１−［１−［ビス（４−フルオロフェニル）メ
チル］ピペラジン−４−イル］−２−アセトキシ−３−
プロパニルチオ］プリン 3/4水和物 CH₂Cl₂（7ml）中の６−［１−［１−［ビス（４−フ
ルオロフェニル）メチル］ピペラジン−４−イル］−２
−ヒドロキシ−３−プロパニルチオ］プリン（1.0g、0.
002モル）の溶液に、Et₃N（0.2ml,0.002モル）中の無水
酢酸（0.2ml、0.002モル）を窒素下に室温で５分間にわ
たり滴下により加えた。70時間の後、CH₂Cl₂（50ml）を
加えそして溶液を飽和NaHCO₃（２×100ml）、H₂O（１×
100ml）及び飽和ブライン（１×100ml）で抽出し、有機
相をNa₂SO₄上で乾燥した。乾燥した有機相から溶媒を除
去すると、固体が得られ、このものを40℃で真空中で乾
燥して、純粋な生成物（0.7g、64.8％）、融点105−109
℃（分解）、が得られた。

DCI/MS（Ｍ＋１）539.400MHz¹H−NMR（CDCl₃）δ:8.7
（s,1H）,8.2（s,1H）,7.3（m,4H）,6.95（m,4H）,5.3
（m,1H）,4.2（s,1H）,3.4及び4.0（m,2H）,2.65（m,2
H）,2.6（m,4H）,2.4（m,4H）;2.0（s,3H）． 分析．C₂₇H₂₈F₂N₆O₂S・3/4H₂Oに対する計算値： C,58.74;H,5.38;N,15.22 実測値： C,58.69;H,5.37;N,15.02. 実施例12 ６−［１−［１−［ビス（４−フルオロフェニル）メ
チル］ピペラジン−４−イル］−２−（2,2,2−トリメ
チルアセトキシ）プロパニルチオ］プリン CH₂Cl₂（5ml）中の６−［１−［１−［ビス（４−フ
ルオロフェニル）メチル］ピペラジン−４−イル］−２
−ヒドロキシ−３−プロパニルチオ］プリン（4.04g、
８ミリモル）に、Et₃N（1.15ml,8ミリモル）中の無水ト
リメチル酢酸（８ミリモル、1.62ml）を窒素下に滴下に
より加えた。21時間の後追加の当量の前記無水物を加え
た。92時間の後且つ溶媒を含まない残留物のシリカゲル
フラッシュクロマトグラフィー（10％MeOH:CH₂Cl₂）の
後、粗生成物が得られた。この粗生成物をCH₂Cl₂（10m
l）に溶解しそして飽和NaHCO₃（10ml）と共に16時間攪
拌した。CH₂Cl₂を分離しそしてH₂O（1x）及び飽和NaCl
（1x）で抽出し、Na₂SO₄上で乾燥した。そしてCH₂Cl₂を
真空中で除去して純粋な生成物（0.88g、37.5％）が、
白色固体、融点102−104℃（分解）として得られた。

DCI/MS（Ｍ＋１）581.400MHz¹H−NMR（CDCl₃）δ:8.7
（s,1H）,8.2（s,1H）,6.95（m,4H）,7.35（m,4H）,5.4
（m,1H）,4.2（s,1H）,3.5及び4.0（m,2H）,2.65（m,2
H）,2.4及び2.6（m,8H）;1.15（s,9H）． 分析．C₃₀H₃₄F₂N₆O₂Sに対する計算値： C,62.05;H,5.90;N,14.47 実測値： C,61.85;H,5.98;N,14.04. 実施例13 ６−［１−［１−［ビス（４−フルオロフェニル）メ
チル］ピペラジン−４−イル］−２−（3,4,5−トリメ
トキシベンゾイルオキシ）−３−プロパニルチオ］プリ
ン CH₂Cl₂（3ml）中の６−［１−［１−［ビス（４−フ
ルオロフェニル）メチル］ピペラジン−４−イル］−２
−ヒドロキシ−３−プロパニルチオ］プリン（2g、４ミ
リモル）の溶液に、Et₃N（0.4ml、４ミリモル）及びCH₂
Cl₂（2ml）中のトリメトキシベンジルクロライド（0.92
g,4ミリモル）を０℃で滴下により加えた。16時間の
後、溶液をろ過しそしてろ液を真空中で濃縮し、続いて
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（10％MeOH:C
H₂Cl₂）により、粗生成物（2.23g）を得た。この粗生成
物をエーテル（50ml）及びペンタン（10ml）に溶解し、
得られる沈澱を白色固体（0.83g。30.0％）、融点114−
118℃（分解）、として単離した。

DCI/MS（Ｍ＋１）691.400MHz¹H−NMR（CDCl₃）δ:8.5
5（s,1H）,8.15（s,1H）,6.95−7.3（m,8H）,7.2（s,2
H）,5.78（m,1H）,4.2（s,1H）,3.9（s,1H）,3.8（s,2
H）,3.4（m,2H）,2.8（m,2H）,2.5−2.4（m,8H）． 分析．C₃₅H₃₆F₂N₆O₅Sに対する計算値： C,60.86;H,5.25;N,12.17 実測値： C,01.65;H,5.32;N,12.01. 実施例14 ６−［１−［１−［ビス（４−フルオロフェニル）メ
チル］ピペラジン−４−イル］−３−プロパニルチオ］
プリン ペンタン（10ml）を水素化ナトリウム（0.3g、6.3ミ
リモル、鉱油中50％懸濁液）に加えそして混合物を窒素
下に攪拌した。ペンタンをデカンテーションし、無水DM
F（12ml）を加えそしてこの懸濁液を０℃に冷却した。
６−メルカプトプリン一水和物（0.93g、5.5ミリモル）
を15分間にわたり少しずつ加えた。この淡いベージュ色
の僅かに曇った混合物に、０℃で更に10分の後、無水DM
F（4ml）中に溶解した１−（１−クロロ−３−プロパニ
ル）−４−［ビス（４−フルオロフェニル）−メチル］
ピペラジン（2.0g、5.5ミリモル）を５分以内に加え
た。添加が終了した後、混合物を室温に加温せしめ、そ
れを窒素下に４日間攪拌した。DMFを真空中（1mmHg）で
50℃で蒸発させた。残留物を塩化メチレンで摩砕しそし
て混合物をセライトをとおしてろ過した。ろ液を水（２
×50ml）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し
そして真空中で蒸発させて、粗生成物（2.79g）を得
た。10％メタノール／塩化メチレンを使用するシリカゲ
ルフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の生成物
（1.18g、45％）、融点90−93℃、が得られた。

300MHz¹H−NMR（CDCl₃）δ:8.60（s,1H）,8.14（s,1
H）,7.31（m,4H）,6.95（m,4H）,4.17（s,1H）,3.38
（m,2H）,2.35−2.6（m,10H）,2.02（m,2H）． DCI/MS（Ｍ＋１）481. 分析．C₂₅H₂₆F₂N₆Sに対する計算値： C,62.61;H,5.25;N,17.53 実測値： C,62.38;H,5.46;N,17.62. 実施例15 ６−［１−［４−［ビス（４′−フルオロフェニル）
メチレン］−１−ピペリジニル］−２−ヒドロキシ−３
−プロパニルチオ］プリン半水和物 MeOH（140ml）中に溶解したベンジル ４−［ビス
（４−フルオロフェニル）メチレン］−１−ピペリジン
（8.0g、21ミリモル）に、MeOHに分散させた10％Pd/C
（4.0g）を窒素下に加え、続いてギ酸アンモニウム（6.
3g、100ミリモル）を加えた。反応混合物を攪拌しそし
て還流した。得られる溶液を窒素下にセライト上でろ過
した。真空中の蒸発により、油が得られ、このものは一
夜放置すると固化し脱ベンジル化ピペリジン誘導体（5.
99g、100％）が得られた。

NaHCO₃（1.5g、21ミリモル）によりEtOH（60ml）中に
溶解した上記の単離されたピペリジン誘導体（6.0g、21
ミリモル）に、EtOH（20ml）中のエピクロロヒドリン
（1.7ml、22ミリモル）を窒素下に０℃で滴下により加
えた。30分の後、反応混合物を室温に至らしめた。24時
間の後、真空中でEtOHを除去すると、粗生成物（7.86
g）が得られた。10％MeOH:CH₂Cl₂を使用するシリカゲル
フラッシュクロマトグラフィーにより純粋なクロロプロ
ピル誘導体（4.0g、50％）が得られた。

DMF（12ml）中の水素化ナトリウム（0.28g、5.8ミリ
モル、鉱油中50％の懸濁液、ペンタンで洗浄し、そして
取り出す）に、６−メルカプトプリン（850mg）を０℃
において15分かけて窒素下に少しずつ滴々添加した。１
時間後、DMF（4ml）中の上で得られたクロライド（2.08
g、５ミリモル）を、窒素下に０℃において15分かけて
滴々添加した。この反応混合物を３日間室温に加温し、
次いで70℃に１日間加熱した。溶媒を真空除去し、そし
て残留物をCH₂Cl₂で抽出すると、粗生成物（2.4g）が得
られた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに
かけ、10％のメタノール／塩化メチレンを使用すると、
標題化合物（1.28g）が得られた。この生成物をヘキサ
ン（100ml）でさらに粉砕すると、純粋な生成物（0.73
g、29.2％）、融点107−110℃（分解）、が得られた。D
CI/MS（Ｍ＋１）494。400MHz¹H−NHR（CDCl₃）δ:8.65
（s,1H）,8.25（s,1H）;7.16（m,4H）,6.9（m,4H）;4.2
（m,1H）;3.55−3.65（m,2H）;2.4−2.7（m,2H）。

C₂₆H₂₅F₂N₆OS・1/2H₂Oについての分析： 計算値:C、62.13;H、5.21;N、13.94。

実測値:C、62.24;H、4.80;N、14.38。

実施例16 ６−［１−［１−［ビス（４−フルオロフェニル）メ
チル］ピペラジン−４−イル］−２−ヒドロキシ−３−
プロパニルチオ］プリン・5/4水和物 Et₃N（0.7ml、５ミリモル）を、DMF（7ml）中の６−
メルカプトプリン（0.85g、５ミリモル）に滴々添加し
た。５分後、DMF（13ml）中の１−（１−クロロ−２−
ヒドロキシ−３−プロパニル）−４−［ビス（４−クロ
ロフェニル）メチル］ピペラジン（2.07g、５金属酸化
物を窒素下に５分かけて滴々添加した。14日後および得
られたNaClを濾過した後、DMFを真空除去すると、粗生
成物が得られた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラ
フィーにかけ、10％のメタノール／塩化メチレンを使用
すると、多少のDMFを含有する所望の生成物が得られ
た。この生成物をCH₂Cl₂（100ml）中に溶解し、H₂O（２
×25ml）および飽和NaCl（１×25ml）で抽出し、そして
CH₂Cl₂を真空除去すると、純粋な生成物（0.590g、22.3
％）、融点110−124℃（分解）が得られた。DCI/MS（Ｍ
＋１）529。400MHz¹H−NHR（CDCl₃）δ:8.6（s,1H）;8.
2（s,1H）;7.25（m,8H）;4.2（s,1H）;4.1（m,1H）;3.6
（m,2H）;2.7（m,2H）;2.3−2.6（m,8H）。

C₂₅H₂₆Cl₂N₆OS・5/4H₂Oについての分析： 計算値:C、54.39;H、5.20;N、15.22。

実測値:C、54.39;H、4.76;N、14.91。

実施例17 ６−クロロ−［３−［４−ビス（４−フルオロフェニ
ル）メチル］ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ
プロポキシ］−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）
プリン トルエン（40ml）、粉末状KOH（1.22g、21.4ミリモ
ル）および18−クラウン−６（0.132g、0.5ミリモル）
中の６−クロロ−９−（テトラヒドロ−２−ピラニル）
プリンの攪拌した溶液に、トルエン（80ml）中の３−
［４−［ジ（４−フルオロフェニル）メチル］−１−ピ
ペラジニル］−1,2−プロパンジオール（3.8g、10.25ミ
リモル）の溶液を５分かけて滴々添加した。室温におい
て３時間攪拌した後、反応混合物を氷冷水（70ml］で処
理した。有機層を分離し、そして氷水（４×70ml）で洗
浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、濾過し、そして真空蒸発する
と、泡（約6g）が得られ、これをシリカゲルのカラムに
中圧において通過させ、CH₂Cl₂中のMeOHの増加する比率
で溶離した。分画をプールすると、いくつかの主要成分
が得られた。より速く動く分画（Ｉ）はビス−プリニル
化合物（1.14g）であった。中央の分画は標題化合物
（1.26g、無色の泡）であり、これは115℃で軟化し、そ
して120−125℃で溶融した。IR（KBr）cm^-1:3400、160
2、1506、1341。1224;¹H−NHR（CDCl₃）δ:8.52（s,1
H、２または８−Ｈ）;8.14（s,1H、２または８−Ｈ）;
6.9−7.4（m,8H,Ar−Ｈ）;5.76（d,1H,N−CH−Ｏ−
Ｃ）;4.63（m,2H,OCH₂）;4.21［s,1H,CH（Ｏ）₂］;4.20
（m,3.79（m,1.5−2.9（ｍ）;MS565（MH）＋。

C₃₀H₃₄F₂N₆O₃・1/4H₂Oについての分析： 計算値:C、63.31;H、6.11;N、14.77. 実測値:C、63.31;H、5.85;N、14.88。

実施例18 ６−［３−［４−ビス（４−フルオロフェニル）メチ
ル］ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ］プロポ
キシプリン ６−［３−［４−ビス（４−フルオロフェニル）メチ
ル］ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキ
シ］−９−（テトラヒドロ−２−ピラニル）プリン（0.
84g、1.488ミリモル）を、氷酢酸（50ml）中に溶解し、
そして得られた溶液を水（30ml）で希釈した。水溶液を
室温において18時間撹拌し、蒸発乾固し、そして残留物
を飽和水性重炭酸ナトリウム（100ml）で処理した。沈
澱した固体を濾過により集め、そして水およびエーテル
で洗浄した。固体のエーテル可溶性部分は回収された出
発物質であった。エーテル不溶性部分を沸騰するエーテ
ル／CH₂Cl₂（100ml）で再び抽出し、そして不溶性固体
を単離すると、精製された標題化合物（380mg、53
％）、融点147−155℃、が得られた。IR（KBr）cm^-1:33
27、3365、1605、1506;¹H−NHR（DMSO−d₆）δ:8.45
（s,1H、２または８−Ｈ）;8.37（br,1H、２または８−
Ｈ）;7.05−7.50（m,8H,Ar−Ｈ）;4.54（m,1H,OCNH）;
4.38（m,10H）;MS（DCI）:481（MH）⁺。

C₂₅H₂₆F₂N₆O₂についての分析： 計算値:C、62.49;H、5.45;N、7.91。

実測値:C、62.43;H、5.27;N、7.76。

実施例19 ６−［３−［４−（ジフェニルメチル）ピペラジン−
１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ］−９−（テト
ラヒドロ−２−ピラニル）プリン・1/4H₂O トルエン（50ml）中の６−クロロ−９−（テトラヒド
ロ−２−ピラニル）プリン（2.387g、10ミリモル）の溶
液に、水酸化カリウム（1.22g、21.4ミリモル）、18−
クラウン−６（0.132g、0.05ミリモル）および２−
［（４−フェニルメチル）−１−ピペラジニル］−1,2
−プロパンジオール（3.346g、10.25ミリモル）を添加
し、この混合物を室温において激しく２時間攪拌し、そ
して14時間90℃に加熱した。冷却後、この反応混合物を
水（４×100ml）で洗浄し、有機層を乾燥（Na₂SO₄）
し、濾過し、そして蒸発乾固すると、泡（4.48g）が得
られた。シリカゲルのカラムで精製し、CH₂Cl₂中のMeOH
の増大する比率で溶離すると、いくつかの成分から成る
いくつかの分画が得られた。分画の１組は標題化合物を
含有し、これを泡（0.63g）、融点90℃（軟化）、融点1
00−110℃、として得られた。IR（KBr）cm^-1:34220、16
10、1317;¹H−NHR（CDCl₃）δ:8.58（s,1H、２または８
−Ｈ）;8.41（s,1H、２または８−Ｈ）;7.1−7.45（m,1
0H,Ar−Ｈ）;5.74（m,1H,N−Ｏ−CH−Ｃ）;4.58（m,2H,
OCH₂）;4.22［s,1H,CH（Ｏ）₂］;4.13および2.80（各々
br s,1H,oCH₂）;1.5−2.7（br m,16H,N−CH₂およびOC
H₂）;MS:529（MH⁺）。

C₃₀H₃₆N₆O₃・1/4H₂Oについての分析： 計算値:C、67.50;H、6.90;N、15.76。

実測値:C、67.25;H、6.70;N、15.99。

実施例20 ６−［３−［４−（ジフェニルメチル）ピペラジン−
１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ］プリン ６−［３−［４−（ジフェニルメチル）ピペラジン−
１−イル］−９−（テトラヒドロ−２−ピラニル）プリ
ン（0.89、1.68ミリモル）を、氷酢酸（60ml）中に溶解
し、そして得られた溶液を水（40ml）で希釈した。この
水溶液を室温において64時間攪拌し、そしてこの反応混
合物を真空蒸発乾固した。残留物を５％の水性重炭酸ナ
トリウム（40ml）で処理し、そして沈澱した固体をエー
テル：CH₂Cl₂の混合物（100ml）を抽出した。有機層を
濾過し、水で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、そして蒸発さ
せると、標題化合物が無色の泡、0.59g（79％）、融点1
15℃（軟化）、120−130℃（溶融）、として得られた。
IR（KBr）cm^-1:3369、3220、1604、1338、1319、113;¹H
−NHR（DMSO−d₆）δ:8.45（s,1H、２または８−Ｈ）;
8.36（s,1H、２または８−Ｈ）;7.1−7.5（m,10HAr−
Ｈ）;4.56（m,1H,OCHH）;4.37（m,1H,OCHH）;4.23［s,1
H,CH（Ｏ）₂］;MS:446（MH⁺）。

C₂₅H₂₈N₆O₂についての分析： 計算値:C、67.55;H、6.35;N、18.91。

実測値:C、67.34;H、6.42;N、18.99。

実施例21 ４−［３−［４−ビス（４−フルオロフェニル）メチ
ル］ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル
アミノ］プリン MeOH（20ml）中の６−クロロプリン（0.728g、4.7ミ
リモル）、１−アミノ−３−［４−［ビス−（４−フル
オロフェニル）メチル］−１−ピペラジニル］−２−プ
ロパノール（1.37g、4.77ミリモル）およびトリエチル
アミン（1.37ml、9.5ミリモル）の混合物を、７日間還
流加熱し、そして溶媒を真空除去した。残留物をCHCl₃
中に溶解し、そして水性重炭酸ナトリウム（２×100m
l）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そ
して蒸発させると、固体が得られ、これをシリカゲルの
フラッシュクロマトグラフィーにかけ、CHCl₃中の５％
のMeOHで溶離した。生成物は無色の固体であり、これを
エーテルで粉砕する:1.5g（70％）、融点140−170℃;IR
（KBr）cm^-1:3000。300MHz¹H−NHR（CDCl₃）δ:8.17
（s,1H）;8.11（s,1H）;7.5−7.0（m,8H）;4.90（br s,
1H）;4.34（s,1H）;3.87（br s,1H）;3.7−2.0（m,12
H）;MS:480（MH⁺）。

C₂₅H₂₇F₂N₇Oについての分析： 計算値:C、62.62;H、5.68;N、20.45。

実測値:C、62.55;H、5.74;N、20.10。

実施例22 ４−［３−［４−ビス（４−フルオロフェニル）メチ
ル］ピペラジン−１−イル］−２−アセトキシプロピル
アミノ］プリン・1.75水和物 トリエチルアミン（0.15ml）および酢酸無水物（0.08
ml、0.85ミリモル）を、CH₂Cl₂中の４−［３−［４−ビ
ス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−
イル］−２−ヒドロキシプロピルアミノ］プリン（350m
g、0.730ミリモル）の溶液に添加し、そしてこの溶液を
18時間撹拌した。追加量のトリエチルアミン（0.11ml）
および酢酸無水物（0.04ml）を添加し、そしてこの混合
物をさらに１時間撹拌した。この混合物を水性重炭酸ナ
トリウム（２×20ml）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、そして濃縮すると、ガラス（0.45g）が得られた。
シリカゲルで精製し、CHCl₃中の２％のMeOHで溶離する
と、無色の泡。0.267g（66％）、融点110−155℃、が得
られた。IR（KBr）cm^-1:1738;300MHz¹H−NHR（CDCl₃δ:
8.42（s,1H）;7.97（s,1H）;7.5−6.9（m,8H）;5.24（b
r s,1H）;4.23（s,1H）;3.87（br s,1H）;3.7−2.0（m,
12H）;2.03（s,3H）;MS 522（MH⁺）。

C₂₅H₂₇F₂N₇O・1 3/4H₂Oについての分析： 計算値:C、58.63;H、5.92;N、17.72。

実測値:C、58.75;H、5.37;N、17.66。

強心活性 成体のモングレル（mongrel）イヌをナトリウムペン
トバルビタール（45mg/kg、腹腔内）で麻酔し、そして
人工的に呼吸させた。平均の動脈の圧力（MAP）をカニ
ューレを挿入した大腿動脈から記録し、そして薬物をカ
ニューレを挿入した静脈の中に注入した。動脈の圧力の
パルスを使用して、心拍数（HR）の決定のため、カージ
オメーターを始動した。左心室の圧力をミラー（Milla
r）カテーテルで測定し、そしてdp/dt_maxを誘導した。
右の測胸（right thoracotomy）を実施し、そして心筋
の収縮力（CF）を右心室に縫合したワルトン・ブロディ
ー（Walton Brodie）歪み計（strain gauge）で測定し
た。心室の筋肉を伸長して、100gの基線張力を生成し
た。標準の投与量（10〜15μg/kg/分、３分間）のドー
パミンを投与して、変力性刺激に対する心筋の応答を決
定した。

試験化合物を小さい体積のDMF中に可溶化して、生理
的塩類溶液中の10％の最終濃度の希釈した。あるいは、
可能ならば、生理的塩類溶液中に希釈した0.1NのHClの
添加により、可溶性塩酸塩を調製した。賦形剤を適当な
体積で試験し、そして収縮力に５％より低い作用を及ぼ
すことが分かった。静脈内の研究のため、化合物を注入
ポンプにより0.58〜2.2ml/分の速度で３〜４段階の増加
する投与量で投与した（１薬物／動物）。前の投与量の
作用がピークになった直後、投与量の各々を５分かけて
注入した。MAP、HR、dP/dt_maxおよびCFをベックマン（B
eckman）またはゴウルド（Gould）のレコーダーで連続
的に監視し、そして前薬物（pre−drug）の対照値対投
与した薬物の累積投与量からの変化の百分率として表し
た。これの研究のため、ｎは使用した動物の数を表す。

変力の効能の定量は、収縮力（CF）のED₅₀を計算するこ
とによって得た。これは、心筋の収縮力において基線よ
り上の50％の増加を生成する、化合物の投与量として定
義する。この値は、グラフの推定（ｎ＜３）または線形
回帰の分析（ｎ≧３）を使用して、３〜４点の投与量−
応答曲線から得た。この評価からのデータを表１に示
す。表に示す。カッコ内の数値はスクリーニングした動
物の数を表す。

手順１ ３−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１−ピ
ペラジニル］−1,2−プロパンジオール0.25水和物 MeOH（25ml）中のグリシドール（1.63g、22ミリモ
ル）の溶液を、メタノール（75ml）中の４−フルオロベ
ンズヒドリルピペラジン（6.343g。22ミリモル）の撹拌
しかつ加温した溶液に、窒素下にゆっくり添加した。こ
の混合物を室温において18時間撹拌し、２時間還流さ
せ、そして蒸発乾固した。CH₂Cl₂（４×100ml）をシロ
ップ状残留物に添加し、そしてこの溶液を蒸発乾固し
た。シロップ状残留物をシリカゲルカラム（中圧）のク
ロマトグラフィーにによって精製した。２％−５％MeOH
/CH₂Cl₂で溶離すると、標題化合物が無色のシロップと
して得られ、これは長時間排気すると、吸湿性泡（5.84
g、73％）、融点40−50xc、として得られた。IR（KBr）
cm^-1:3625、3575;z¹H−NHR（CDCl₃）δ:6.9−7.4（m,8
H,Ar−Ｈ）;4.21［s,1H,CH（Ｏ）₂］;3.80（m,1H,HCO
H）;3.73および3.49（各々m,各々1H,HOCH₂）;3.8−2.3
（m,10H,N−CH₂）;MS（CDI）:363（MH）＋。

C₂₀H₂₄F₂N₂O₂・1/4H₂Oについての分析： 計算値:C、65.46;H、6.73;N、7.73。

実測値:C、65.09;H、6.66;N、7.49。

手順２ ３−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル］
−1,2−プロパンジオール 上に記載する方法に類似する方法において、MeOH（50
ml）中の４−ベンズヒドリルピペラジン（12.61g、0.05
ミリモル）をメタノール（20ml）中のグリジドール（3.
704g、0.05ミリモル）と反応させ、そして仕上げると、
標題化合物が無色の結晶質固体、13.20g（81％）、融点
130−131℃［J.Med.Chem.、11、1090（1986）に報告さ
れる融点125−126℃］、として得られた。

C₂₀H₂₆N₂O₂についての分析： 計算値:C、73.59;H、8.03;N、8.58。

実測値:C、73.32;H、8.21;N、8.48。

手順３ １−（１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−プロパニル）
−４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラ
ジン一水和物 エタノール（200ml）中の［ビス（４−フルオロフェ
ニル）メチル］ピペラジン（14.4g、0.05モル）を、エ
タノール（12ml）中のエピクロロヒドリン（3.5ml、0.0
5モル）に、０℃において無水NaHCO₃（4.2g、0.05モ
ル）とともに、窒素下に45分かけて滴々添加した。氷浴
を除去し、そして混合物を室温に加温させた。18時間
後、Na₂CO₃を焼結ガラスの漏斗で濾過により除去し、そ
して濾液中のエタノールを真空除去すると、粗生成物
（21.3g）が得られた。シリカゲルのフラッシュクロマ
トグラフィーにかけ、2.0％のメタノール：塩化メチレ
ンを使用すると、純粋な生成物（10.5g、52.9％）が黄
褐色油として得られた。DCI/MS（Ｍ＋１）381。400MHz
¹H−NHR（CDCl₃）δ:7.3（m,4H）;6.95（m,4H）;4.2
（s,1H）;3.95（m,1H）;3,55（m,2H）;2.5（m,4H）;2.4
（m,4H）。

C₂₀H₂₃ClF₂N₂・H₂Oについての分析： 計算値:C、60.22;H、6.32;N、7.02。

実測値:C、60.29;H、6.21;N、6.83。

手順４ １−（１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−プロパニル）
−４−（ジフェニルメチル）ピペラジン エタノール（250ml）中のジフェニルメチルピペラジ
ン（16.4g、0.065モル）を、エタノール（13ml）中のエ
ピクロロヒドリン（5.1ml、0.065モル）に、０℃におい
て無水NaHCO₃（5.46g、0.065モル）とともに、窒素下に
45分かけて滴々添加した。17時間後、Na₂CO₃を焼結ガラ
スの漏斗で濾過により除去し、そして濾液中のエタノー
ルを真空除去すると、白−黄色の固体（21.5g）が得ら
れた。この固体をEt₂O（300ml）とともに粉砕すると、
沈澱が形成し、これを濾過し、そして真空乾燥すると、
純粋な生成物（5.11g、22.8％）が得られた、融点114−
116℃。DCI/MS（Ｍ＋１）345。400MHz ¹H−NHR（CDC
l₃）δ:7.2−7.4（m,10H）;4.2（s,1H）;3.9（m,1H）3.
55−3.7（m,2H）;2.7（m,2H）;2.45（m,8H）。

C₂₀H₂₅ClN₂Oについての分析： 計算値:C、69.60;H、7.20;N、8.10。

実測値:C、69.59;H、7.44;N、7.96。

手順５ １−（１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−プロパニル）
−４−ベンジルピペラジン EtOH（100ml）中の−ベンジルピペラジン（8.66ml、5
0ミリモル）を、EtOH（25ml）中のエピクロロヒドリン
（3.92ml、50ミリモル）にNaHCO₃（4.2g,50ミリモル）
とともに、窒素下に０℃において30分かけて滴々添加し
た。16時間後、EtOHを真空除去し、そして粗生成物をシ
リカゲルのクロマトグラフィーにかけ、５％のメタノー
ル／塩化メチレンでで溶離すると、純粋な生成物（10.1
2g、75.3％）が琥珀色油として得られた。DCI/MS（Ｍ＋
１）269。400MHz ¹H−NHR（CDCl₃）δ:7.3（m,5H）;4.9
5（m,1H）;4.5および4.6（m,2H）;3.95（m,1H）;3.6
（m,2H）;3.5（s,2H）;2.7（m,4H）;2.4（m,4H）。

C₁₄H₂₁ClN₂Oについての分析： 計算値:C、62.50;H、7.87;N、10.40。

実測値:C、62.41;H、7.83;N、10.35。

手順６ １−（１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−プロパニル）
−４−ピペロニルピペラジン EtOH（125ml）中の１−ピペロニルピペラジン（11.0
g、50ミリモル）を、EtOH（25ml）中のエピクロロヒド
リン（3.9ml、50ミリモル）およびNaHCO₃（4.2g、50ミ
リモル）に、窒素下に０℃において45分かけて滴々添加
した。16時間後およびEtOHの真空除去後、粗製物質をシ
リカゲル（真空、５％のメタノール／塩化メチレン）に
通過させると、純粋な生成物（3.85g、26.4％）が琥珀
色油として得られた。DCI/MS（Ｍ＋１）313。400MHz ¹H
−NHR（CDCl₃）δ:7.25（s,1H）;6.7−6.8（m,2H）;5.9
（s,2H）;4.6（m,1H）;3.9（m,1H）;3.5（m,2H）;3.4
（s,2H）;2.4−2.7（m,10H）。

C₁₅H₂₁ClN₂O₃についての分析： 計算値:C、57.59;H、6.77;N、8.95。

実測値:C、57.24;H、6.84;N、8.73。

手順７ １−（１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−プロパニル）
−４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン半水和
物 EtOH（150ml）中の４−クロロベンズヒドリルピペラ
ジン（14.3g、50ミリモル）を、エタノール（25ml）中
のエピクロロヒドリン（3.92ml、50ミリモル）およびNa
HCO₃（4.2g、50ミリモル）に、窒素下に０℃において45
分かけて滴々添加した。20時間後、EtOHの真空除去し、
残留物をシリカゲルに通過させ、50％のメタノール／塩
化メチレン）で溶離すると、純粋な生成物（3.40g、18.
3％）が白色固体、融点72−74℃、として得られた。DCI
/MS（Ｍ＋１）379。400MHz ¹H−NHR（CDCl₃）δ:7.5−
7.35（m,9H）;4.2（m,1H）;3.65（m,2H）;2.9（m,2H）;
2.7−2.6（m,8H）。

C₂₀H₂₄Cl₂N₂O・1/2H₂Oについての分析： 計算値:C、61.80;H、6.44;N、7.20。

実測値:C、61.67;H、6.37;N、7.10。

手順８ １−（１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−プロパニル）
−４−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］ピペラジ
ン 4,4′−ジクロロベンズヒドリルピペラジン（6.0g、1
8.7ミリモル）を、上のようにして、エピクロロヒドリ
ンと反応させて、標題化合物を琥珀色油、3.67g（49.8
％）、として得た。100MHz ¹H−NHR（CDCl₃）δ:7.3
（s,8H）;4.2（s,1H）;3.9（m,1H）;3.6（d,2H,J＝10H
z）;2.9（m,2H）;2.7−2.4（m,10H）。

手順９ １−（１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−プロパニル）
−４−カルボエトキシピペラジン・半水和物 カルボエトキシピペラジン（7.28ml、50ミリモル）
を、上のようにして、エピクロロヒドリンと反応させ
て、標題化合物を透明油、8.69g（69.3％）、として得
た。DCI/MS（Ｍ＋１）251;400MHz ¹H−NHR（CDCl₃）δ:
4.15（q,2H,J＝7.1Hz）;3.9（m,1H）;3.6（m,2H）;3.5
（m,4H）;2.6−2.4（m,4H）;2.5（d,2H,J＝6.5Hz）;1.2
5（t,3H,J＝7.11HZ）。

C₁₀H₁₉ClN₂O₃・1/2H₂Oについての分析： 計算値:C、46.24;H、7.76;N、10.78。

実測値:C、46.58;H、7.47;N、10.65。

手順10 １−（１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−プロパニル）
−４−［ビス（3,4′−トリフルオロメチルフェニル）
メチル］ピペラジン・5/4水和物 3,4′−トリフルオロメチルフェニルピペラジン（1.7
g、4.4ミリモル）を、上におけるように、反応させる
と、標題化合物が琥珀色油、1.23g（72％）、として得
られた。DCI/MS（Ｍ＋１）481。400MHz ¹H−NHR（CDC
l₃）δ:7.68（s,1H）;7.6−7.4（m,7H）;4.39（s,1H）;
3.9（m,1H）;3.55（m,2H）;2.7（m,2H）;2.55−2.4（m,
8H）。

C₂₂H₂₃F₆N₂O・5/4H₂Oについての分析： 計算値:C、52.54;H、5.11;N、5.57。

実測値:C、52.48;H、5.41;N、5.22。

手順11 １−（１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−プロパニル）
−４−（トリフェニルメチル）ピペラジン・1/4水和物 １−（トリフェニルメチル）ピペラジン（5.25g、16
ミリモル）を、上のようにして、エピクロロヒドリンと
反応させて、標題化合物を白色固体、2.79g（41.45）、
融点91−94℃、として得た。DCI/MS（Ｍ＋１）421;400M
Hz ¹H−NHR（CDCl₃）δ:7.5−7.15（m,15H）;3.86（m,1
H）;3.52（d,2H,J＝4.85Hz）;2.9（m,2H）;2.8−2.4
（m,10H）。

C₂₆H₂₉ClN₂O・1/4H₂Oについての分析： 計算値:C、73.39;H、6.99;N、6.58。

実測値:C、73.34;H、6.83;N、6.53。

手順12 １−ビス（４−クロロフェニル）メチル］ピペラジン CH₂Cl₂（200ml）中の４−クロロベンズヒドリル（12.
66g、50ミリモル）を、窒素下に、塩化チオニル（10m
l、137ミリモル）を15分かけて滴々添加した。18時間後
および溶媒の真空除去後、粗生成物をCH₂Cl₂（100ml）
中に溶解し、そして飽和NaHCO₃（３×）で洗浄し、Na₂S
O₄で乾燥し、そして真空濃縮すると、薄い琥珀色の油
（12.53g）が得られた。室温において１時間放置する
と、結晶化が起こって、純粋な生成物（12.5g、88。４
％）が白色固体、融点61−64xc、として得られた。DCI/
MS（Ｍ＋１）235。400MHz ¹H−NHR（CDCl₃）δ:7.35
（m,8H）;6.05（m,1H）。

C₁₃H₉C₁₃についての分析： 計算値:C、57.49;H、3.34。

実測値:C、57.69;H、3.46。

これは既知の化合物である（Chem.Abstract、1957、5
1、9717a。

ヨウ化カリウム（2.66g、16ミリモル）を含有するCHC
l₃（200ml）中のピペラジン（9.15g、106ミリモル）
に、窒素下に、ビス（４−クロロフェニル）メタン（9.
5g、35ミリモル）を、45分かけて撹拌しながら滴々添加
した。６日後、反応混合物をシリカゲルのフラッシュク
ロマトグラフィーにかけ、CH₂Cl₂中の10％のメタノール
を使用すると、標題化合物が濃厚な油として得られた。
400MHz ¹H−NHR（CDCl₃）δ:7.25（m,8H）;4.25（s,1
H）;2.9（m,4H）;2.3（m,4H）。

手順13 （2S）−（＋）−（1,2）−エポキシプロピル）−４−
［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン・
1/4水和物 DMF（8ml）中で前もって洗浄した水素化ナトリウム
（0.9g、18.75ミリモル、鉱油中50％の懸濁液）に、DMF
（15ml）中の4,4′−ジフルオロベンズヒドリルピペラ
ジン（5.0g、17.4ミリモル）を、窒素下に０℃において
15分かけて滴々添加した。０℃において２時間後、DMF
（16ml）中の（2R）−（−）−グリシジルトシレート
（4.0g、17.5ミリモル）をを滴々添加し、そしてこの混
合物を室温において窒素下に24時間撹拌した。セライト
で濾過後、この混合物を真空（1mmHg、55℃）濃縮し、
そして残留物をCH₂Cl₂中に溶解した。この溶液を再び濾
過し、濃縮し、そして得られた油をシリカゲルのフラッ
シュクロマトグラフィーにかけ、10％のメタノール／塩
化メチレンを使用すると、標題化合物が琥珀色油、4.66
g（82.6％）、として得られた。DCI/MS（Ｍ＋１）345;4
00MHz ¹H−NHR（CDCl₃）δ:7.4（m,4H）;7.0（m,4H）;
4.25（s,1H）;3.1（m,1H）;2.8（m,2H）;2.7−2.4（m,8
H）;2.3（m,2H）；［α］²² _D−7.7°（５％、EtOH
中）。

C₂₀H₂₂F₂N₂O・1/4H₂Oについての分析： 計算値:C、68.89;H、6.50;N、8.03。

実測値:C、69.17;H、6.53;N、8.02。

手順14 （2R）−（＋）−（1,2−エポキシプロピル）−４−
［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン水
和物 前述の手順に類似する手順に従い、（2S）−（＋）−
グリシジルトシレート（2.0g、8.76ミリモル）を使用し
て、標題化合物を琥珀色油、2.57g（77.8％）、として
得た。DCI/MS（Ｍ＋１）345。400MHz ¹H−NHR（CDCl₃）
δ:7.35（m,4H）;6.95（m,4H）;4.2（s,1H）;3.1（m,1
H）;2.55（m,2H）;2.45−2.3（m,8H）;2.2（m,2H）；
［α）²² _D＋7.2°（５％、EtOH中）。

C₂₀H₂₂F₂N₂O・H₂Oについての分析： 計算値:C、66.68;H、6.67;N、7.73。

実測値:C、66.51;H、6.38;N、7.73。

手順15 ６−クロロ−９−（テトラヒドロ−２−ピラニル）プリ
ン ６−クロロプリン（20g、0.1294モル）およびｐ−ト
ルエンスルホン酸一水和物（0.35g）の加温した（60
℃）のスラリーに、ジヒドロピラン（13.4ml、0.127モ
ル）を撹拌しながら30分かけて滴々添加した。さらに30
分間加熱した後、この混合物を室温に１時間冷却した。
濃水酸化アンモニウム（12ml）を添加し、そして撹拌を
５分間続けた。この溶液を水（４×70ml）で洗浄し、そ
して有機層を乾燥（Na₂SO₄）し、濾過し、真空濃縮する
と、シロップ（約29g）が得られ、これは放置するとゆ
っくり結晶化した。沸騰するヘキサンで抽出すると、生
成物が固体、24.36g（78％）、２つの収穫で、融点70−
71℃、として得られた。

C₁₀H₁₁ClN₄Oについての分析： 計算値:C、50.32;H、4.65;N、23.47。

実測値:C、50.25;H、4.59;N、23.25。

この化合物は既知である:R.K.Robins et al、J.Amer.
Chem.Soc.,83,2574（1961）。

手順16 １−（１−クロロ−３−プロパニル）−４−［ビス（４
−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン ペンタン（10ml）を水素化ナトリウム（0.50g、11ミ
リモル、鉱油中50％の懸濁液）に添加し、そしてこの混
合物を窒素下に撹拌した。ペンタンをデカンテーション
した。無水DMF（12ml）を添加し、そしてこの懸濁液を
０℃冷却した。［ビス−（４−フルオロフェニル）メチ
ル］ピペラジン（2.9g、10ミリモル）を無水DMF（14m
l）に０℃において10分以内に添加した。この反応混合
物を室温に加温した。１時間後、この混合物を０℃に冷
却し、そして無水DMF（5ml）中の１−クロロ−３−ブロ
モプロパン（5ml、50ミリモル）を得られた薄みどり色
の溶液に10分かけて滴々添加した。この混合物を窒素下
に室温において72時間撹拌した。溶媒を50℃において真
空（1mhg）蒸発した。残留物を混合物中で粉砕し、そし
てセライトで濾過した。濾液を水（２×100ml）で洗浄
し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、そして濾液を
真空蒸発すると、粗製のクロロプロピル化合物（3.65
g）が得られた。ペンタン（50ml）を添加し、次の日
に、ペンタン不溶性固体を濾過した。濾液を真空蒸発さ
せると、標題化合物（2.3g、75％）が透明無色油として
得られた。100MHz ¹H−NHR（CDCl₃）δ:7.32（m,4H）;
6.95（m,4H）;4.2（s,1H）;3.57（m,2H）;2.2−2.6（m,
10H）;1.9（m,2H）。DCI/MS（Ｍ＋１）361。

C₂₀H₂₃ClF₂N₂についての分析： 計算値:C、65.83;H、6.35;N、7.68。

実測値:C、65.59;H、6.42;N、7.63。

手順17 １−［１−（2,3−エポキシ）プロピル］−４−［ビス
（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン アセトニトリル（250ml）中の4,4′−ジフルオロベン
ズヒドリルピペラジン（28.83g、100ミリモル）の溶液
を、アセトニトリル（150ml）中のエピクロロヒドリン
（9.1ml、110ミリモル）および無水炭酸カリウム（15.2
g、110ミリモル）の氷冷混合物に、40分かけて添加し
た。この混合物を室温において100時間撹拌し、濾過
し、そして固体を塩化メチレンで洗浄した。一緒にした
濾液を濃縮乾固すると、油が得られ、これをシリカゲル
のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、２−３％のメ
タノール／塩化メチレンで溶離すると、標題化合物がガ
ラス、23.9g（69.6％）、として得られた。300MHz ¹H−
NHR（CDCl₃）δ:7.4−6.9（m,8H）;4.22（s,1H）;3.09
（br,m,1H）;2.8−2.25（m,12H）;MS345（MH⁺）。

C₂₀H₂₂F₂N₂Oについての分析： 計算値:C、69.75;H、8.13;N、11.50。

実測値:C、69.73;H、8.19;N、11.66。

手順18 １−アミノ−３−［４−［ビス（４−フルオロフェニ
ル）メチル］−１−ピペラジニル］−２−プロパノール EtOH（40ml）中の１−［１−（2,3−エポキシ）プロ
ピル］−４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］
ピペラジン（8.9g、25.8ミリモル）および液体アンモニ
ア（20ml）の溶液を、ボンベ中のテフロン反応器内で11
0℃において28時間撹拌した。次いで、この溶液を蒸発
乾固すると、約10gのガラスが得られ、これをシリカゲ
ルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、そ
して塩化メチレン中のメタノールの増大する比率で溶離
すると、生成物が油として得られ、これは真空乾燥する
と、固化した、5.7g（61％）、融点45−47℃。IR（KB
r）3350cm^-1;300MHz ¹H−NHR（CDCl₃）δ:7.4−6.9（m,
8H）;4.21（s,1H）;3.68（br,m,1H）;2.8−2.2（m,12
H）;MS362（MH⁺）。

C₂₀H₂₅F₂N₃Oについての分析： 計算値:C、66.46;H、6.97;N、11.63。

実測値:C、66.21;H、7.10;N、11.63。

本発明の主な特徴および態様は、次の通りである。

１、式 式中、 ＸはＳ、Ｏ、NHおよびNR₁から選択され、ここでR₁はC
₁−C₄−低級アルキルであり、 ＭはCH₂、CHOH、CHOCOR₂およびCHOR₂から選択され、
ここでR₂は直鎖状もしくは分枝鎖状のC₁−C₈−低級アル
キル、フェニルおよび置換フェニルから選択され、ここ
で置換基はC₁−C₄−低級アルコキシ、CF₃、ハロおよびC
₁−C₄−低級アルキル、NO₂およびCNであり、 ＹはＮ、N(CH₂)n（ここでｎは０〜４である）または
Ｃ＝であり、 Ar₁、Ar₂およびAr₃は、水素、C₁−C₄−低級アルキ
ル、フェニル、置換フェニル（ここで置換基はC₁−C₄−
低級アルキル、C₁−C₄−低級アルコキシ、CF₃、ハロお
よびパーハロ、NO₂およびCNである）、ナフチル、ピリ
ジルおよびチエニルから独立に選択され、 ＺはＨ、CN、CO₂R₃（ここでR₃はＨまたはC₁−C₄−低
級アルキルである）、C₁−C₄−低級アルキル、ハロゲン
およびOHから選択され、 ＲはＨ、C₁−C₄−低級アルキル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、ベンジル、C₂−C₆−低級アルケニル、C₂
−C₆−アルキニル、テトラヒドロピラニルおよびテトラ
ヒドロフラニルから選択され、 ＱはＨ、ハロ、アミノ、C₁−C₄−低級アルキルおよび
OHから選択される、 ただしAr₁、Ar₂およびAr₃の少なくとも１つは芳香族
であり、そしてＹがＣ＝であるときのみ、Ar₁およびAr₂
は存在する、 の化合物およびそれらの光学的に活性な異性体。

２、ＸはＳである上記第１項記載の化合物。

３、ＸはＯである上記第１項記載の化合物。

４、ＸはNHまたはNSである上記第１項記載の化合物。

５、ＸはNHまたはNR₁であり、ここでR₁はC₁−C₄−低級
アルキルであり、ＹはＮであり、ＭはCHOHであり、Ｚは
Ｈであり、ＲはＨであり、そしてAr₁およびAr₂はフェニ
ルまたは置換フェニルである上記第１項記載の化合物。

６、ＸはＳであり、ＹはＮであり、ＭはCHOHであり、Ｚ
はＨであり、Ar₁およびAr₂はフェニルまたは置換フェニ
ルであり、そしてAr₃はＨである上記第１項記載の化合
物。

７、ＸはＯであり、ＹはＮであり、ＭはCHOHであり、Ｚ
はＨであり、Ar₁およびAr₂はフェニルまたは置換フェニ
ルであり、そしてAr₃はＨである上記第１項記載の化合
物。

８、６−［１−［１−［ビス（４−フルオロフェニル）
メチル］ピペラジン−４−イル］−２−ヒドロキシ−３
−プロパニルチオ］プリンである上記第１項記載の化合
物。

９、（2S）−（＋）−６−［１−［１−［ビス（４−フ
ルオロフェニル）メチル］ピペラジン−４−イル］−２
−ヒドロキシ−３−プロパニルチオ］プリンである上記
第１項記載の化合物。

10、（2R）−（−）−６−［１−［１−［ビス（４−フ
ルオロフェニル）メチル］ピペラジン−４−イル］−２
−ヒドロキシ−３−プロパニルチオ］プリンである上記
第１項記載の化合物。

11、６−［２−ヒドロキシ−３−（１−（ジフェニルメ
チル）ピペラジン−４−イル）−１−イル］メルカプト
プリン、６−［１−［１−（ベンジル）ピペラジン−４
−イル］−２−ヒドロキシ−３−プロパニルチオ］プリ
ンモノマロネート、６−［３−［４−（1,3−ベンゾジ
オキソル−５−イル）メチル］ピペラジン−４−イル］
−２−ヒドロキシプロプ−１−イル−チオ］プリン、お
よび６−［１−［１−（４−クロロベンズヒドリル）］
ピペラジン−４−イル］−２−ヒドロキシ−３−プロパ
ニルチオ］プリンから成る群より選択される上記第１項
記載の化合物。

12、６−［１−［１−（トリフェニルメチル）ピペラジ
ン−４−イル］−２−ヒドロキシ−３−プロパニルチ
オ］プリン、６−［１−［１−［ビス（４−フルオロフ
ェニル）メチル］ピペラジン−４−イル］−２−（2,2,
2−トリメチルアセトキシ）プロパニルチオ］プリン、
６−［１−［１−ビス（４−フルオロフェニル）メチ
ル］ピペラジン−４−イル）−２−（3,4,5−トリメト
キシベンゾイルオキシ）−３−プロパニルチオ］プリ
ン、および６−［１−［１−［ビス（４−フルオロフェ
ニル）メチル］ピペラジン−４−イル］−３−プロパニ
ルチオ］プリンから成る群より選択される上記第１項記
載の化合物。

13、６−［１−［４−（４′−フルオロフェニル）メチ
レン］−１−ピペラジニル］−２−ヒドロキシ−３−プ
ロパニルチオ］プリン、６−［１−［１−［ビス（４−
クロロフェニル）メチル］ピペラジン−４−イル］−２
−ヒドロキシ−３−プロパニルチオ］プリン、６−クロ
ロ−［３−［４−ビス（４−フルオロフェニル）メチ
ル］ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキ
シ］−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）プリン、
６−［３−［４−ビス（４−フルオロフェニル）メチ
ル］ピペラジン−１−イル−２−ヒドロキシプリン、６
−［３−［４−（ジフェニルメチル）ピペラジン−１−
イル］−２−ヒドロキシプロポキシ］−９−（テトラヒ
ドロ−２−ピラニル）プリン、および６−［３−［４−
（ジフェニルメチル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒ
ドロキシプロポキシ］プリンから成る群より選択される
上記第１項記載の化合物。

14、式 式中、 ＸはＳであり、 ＭはCH₂、CHOH、CHOCOR₂およびCHOR₂から選択され、
ここでR₂は直鎖状もしくは分枝鎖状のC₁−C₈−低級アル
キル、フェニルおよび置換フェニルから選択され、ここ
で置換基はC₁−C₄−低級アルコキシ、CF₃、ハロ、NO₂、
CNおよびC₁−C₄−低級アルキルであり、 ＹはＮ、Ｎ（CH₂）ｎ（ここでｎは０〜４である）ま
たはＣ＝であり、 Ar₁、Ar₂およびAr₃は、水素、C₁−C₄−低級アルキ
ル、フェニル、置換フェニル（ここで置換基はC₁−C₄−
低級アルキル、C₁−C₄−低級アルコキシ、CF₃、ハロお
よびパーハロ、NO₂およびCNである）、ナフチル、ピリ
ジルおよびチエニルから独立に選択され、 ＺはＨ、CN、CO₂R₃（ここでR₃はＨまたはC₁−C₄−低
級アルキルである）、C₁−C₄−低級アルキル、ハロゲン
およびOHから選択され、 ＲはＨ、C₁−C₄−低級アルキル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、ベンジル、C₂−C₆−低級アルケニル、C₂
−C₆−アルキニル、テトラヒドロピラニルおよびテトラ
ヒドロフラニルから選択され、 ＱはＨ、ハロ、アミノ、C₁−C₄−低級アルキルおよび
OHから選択される、 ただしAr₁、Ar₂およびAr₃の少なくとも１つは芳香族
であり、そしてＹがＣ＝であるときにのみ、Ar₁およびA
r₂は存在する、 の化合物およびそれらの光学的に活性な異性体を製造す
る方法であって、式 の化合物を、 ａ） または ｂ） から選択されるピペラジンと、塩基の存在下に、反応さ
せることを特徴とする方法。

15、塩基はトリエチルアミンである上記第14項記載の方
法。

16、式 式中、 ＸはＳ、Ｏ、NHおよびNR₁から選択され、ここでR₁はC
₁−C₄−低級アルキルであり、 ＭはCHOHであり、 ＹはＮ、N(CH₂)n（ここでｎは０〜４である）または
Ｃ＝であり、 Ar₁、Ar₂およびAr₃は、水素、C₁−C₄−低級アルキ
ル、フェニル、置換フェニル（ここで置換基はC₁−C₄−
低級アルキル、C₁−C₄−低級アルコキシ、CF₃、ハロお
よびパーハロ、NO₂およびCNである）、ナフチル、ピリ
ジルおよびチエニルから独立に選択され、 ＺはＨ、CN、CO₂R₃（ここでR₃はＨまたはC₁−C₄−低
級アルキルである）、C₁−C₄−低級アルキル、ハロゲン
およびOHから選択され、 ＲはＨ、テトラヒドロピラニルおよびベンジルから選
択され、 Ｌはクロロ、ブロモ、ヨウドまたはトシルから選択さ
れ、 ＱはＨ、ハロ、アミノ、C₁−C₄−低級アルキルおよび
OHから選択される、 ただしAr₁、Ar₂およびAr₃の少なくとも１つは芳香族
であり、そしてＹがＣ＝であるときのみ、Ar₁およびAr₂
は存在する、 の化合物およびそれらの光学的に活性な異性体を製造す
る方法であって、式 の化合物を、式 の置換ピペラジンと、反応させることを特徴とする方
法。

17、式 式中、 ＸはＳ、Ｏ、NHおよびNR₁から選択され、ここでR₁はC₁
−C₄−低級アルキルであり、 R₄はＨおよびCOR₂から選択され、ここでR₂は直鎖状も
しくは分枝鎖状のC₁−C₈−低級アルキル、フェニルおよ
び置換フェニルから選択され、ここで置換基はC₁−C₄−
低級アルコキシ、CF₃、ハロおよびC₁−C₄−低級アルキ
ルであり、 ＹはＮ、N(CH₂)n（ここでｎは０〜４である）または
Ｃ＝であり、 Ar₁、Ar₂およびAr₃は、水素、C₁−C₄−低級アルキ
ル、フェニル、置換フェニル（ここで置換基はC₁−C₄−
低級アルキル、C₁−C₄−低級アルコキシ、CF₃、ハロお
よびパーハロ、NO₂およびCNである）、ナフチル、ピリ
ジルおよびチエニルから独立に選択され、 ＺはＨ、CN、CO₂R₃（ここでR₃はＨまたはC₁−C₄−低
級アルキルである）、C₁−C₄−低級アルキル、ハロゲン
およびOHから選択され、 ＲはＨまたはテトラヒドロピラニルであり、 ＱはＨ、ハロ、アミノ、C₁−C₄−低級アルキルおよび
OHから選択される、 ただしAr₁、Ar₂およびAr₃の少なくとも１つは芳香族
であり、そしてＹがＣ＝であるときのみ、Ar₁およびAr₂
は存在する、 の化合物およびそれらの光学的に活性な異性体を製造す
る方法であって、式 の化合物を、式 式中、R₄はC₁−C₈−低級アルキル、フェニルまたは置
換フェニルである、 の酸クロライドと、塩基の存在下に、反応させることを
特徴とする方法。

18、前記塩基はトリエチルアミンである上記第17項記載
の方法。

19、式 式中、 ＸはＳであり、 ＹはＮであり、 Ar₁およびAr₂は、水素、C₁−C₄−低級アルキル、フェ
ニル、置換フェニル（ここで置換基はC₁−C₄−低級アル
キル、C₁−C₄−低級アルコキシ、CF₃、ハロおよびパー
ハロ、NO₂およびCNである）、ナフチル、ピリジルおよ
びチエニルから独立に選択され、 ＺはＨ、CN、CO₂R₃（ここでR₃はＨまたはC₁−C₄−低
級アルキルである）、C₁−C₄−低級アルキル、ハロゲン
およびOHから選択され、 ＱはＨ、ハロ、アミノ、C₁−C₄−低級アルキルおよび
OHから選択される、 ただしAr₁およびAr₂の少なくとも１つは芳香族であ
る、 の化合物およびそれらの光学的に活性な異性体を製造す
る方法であって、式 の化合物を、式 と反応させて、式 のアルコールを生成し、そして生成した生成物を式 のベンズヒドリルと反応させることを特徴とする方法。

20、式 式中、 ＸはＳ、Ｏ、NHおよびNR₁から選択され、ここでR₁はC
₁−C₄−低級アルキルであり、 ＭはCH₂、CHOH、CHOCOR₂およびCHOR₂から選択され、
ここでR₂は直鎖状もしくは分枝鎖状のC₁−C₈−低級アル
キル、フェニルおよび置換フェニルから選択され、ここ
で置換基はC₁−C₄−低級アルコキシ、CF₃、ハロ、NO₂、
CNおよびC₁−C₄−低級アルキルであり、 ＹはＮ、Ｎ（CH₂）ｎ（ここでｎは０〜４である）ま
たはＣ＝であり、 Ar₁、Ar₂およびAr₃は、水素、C₁−C₄−低級アルキ
ル、フェニル、置換フェニル（ここで置換基はC₁−C₄−
低級アルキル、C₁−C₄−低級アルコキシ、CF₃、ハロお
よびパーハロ、NO₂およびCNである）、ナフチル、ピリ
ジルおよびチエニルから独立に選択され、 ＺはＨ、CN、CO₂R₃（ここでR₃はＨまたはC₁−C₄−低
級アルキルである）、C₁−C₄−低級アルキル、ハロゲン
およびOHから選択され、 ＲはＨ、C₁−C₄−低級アルキル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、ベンジル、C₂−C₆−低級アルケニル、C₂
−C₆−アルキニル、テトラヒドロピラニルおよびテトラ
ヒドロフラニルから選択され、 ＱはＨ、ハロ、アミノ、C₁−C₄−低級アルキルおよび
OHから選択される、 ただしAr₁、Ar₂およびAr₃の少なくとも１つは芳香族
であり、そしてＹがＣ＝であるときのみ、Ar₁およびAr₂
は存在する、 の化合物およびそれらの光学的に活性な異性体を含んで
なることを特徴とする組成物。

21、ＸはＳである上記第20項記載の組成物。

22、ＸはＯである上記第20項記載の組成物。

23、ＸはNHまたはNR₁であり、ここでR₁はC₁−C₄−低級
アルキルである上記第20項記載の組成物。

24、化合物は６−［１−［１−［ビス（４−フルオロフ
ェニル）メチル］ピペラジン−４−イル］−２−ヒドロ
キシ−３−プロパニルチオ］プリンである上記第20項記
載の組成物。

25、化合物は（2S）−（＋）−６−［１−［１−［ビス
（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−４−イ
ル］−２−ヒドロキシ−３−プロパニルチオ］プリンで
ある上記第20項記載の組成物。

26、化合物は（2R）−（−）−６−［１−［１−［ビス
（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−４−イ
ル］−２−ヒドロキシ−３−プロパニルチオ］プリンで
ある上記第20項記載の組成物。

27、有効量の式 式中、 ＸはＳ、Ｏ、NHおよびNR₁から選択され、ここでR₁はC
₁−C₄−低級アルキルであり、 ＭはCH₂、CHOH、CHOCOR₂およびCHOR₂から選択され、
ここでR₂は直鎖状もしくは分枝鎖状のC₁−C₈−低級アル
キル、フェニルおよび置換フェニルから選択され、ここ
で置換基はC₁−C₄−低級アルコキシ、CF₃、ハロおよびC
₁−C₄−低級アルキル、NO₂およびCNであり、 ＹはＮ、N(CH₂)n（ここでｎは０〜４である）または
Ｃ＝であり、 Ar₁、Ar₂およびAr₃は、水素、C₁−C₄−低級アルキ
ル、フェニル、置換フェニル（ここで置換基はC₁−C₄−
低級アルキル、C₁−C₄−低級アルコキシ、CF₃、ハロお
よびパーハロ、NO₂およびCNである）、ナフチル、ピリ
ジルおよびチエニルから独立に選択され、 ＺはＨ、CN、CO₂R₃（ここでR₃はＨまたはC₁−C₄−低
級アルキルである）、C₁−C₄−低級アルキル、ハロゲン
およびOHから選択され、 ＲはＨ、C₁−C₄−低級アルキル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、ベンジル、C₂−C₆−低級アルケニル、C₂
−C₆−アルキニル、テトラヒドロピラニルおよびテトラ
ヒドロフラニルから選択され、 ＱはＨ、ハロ、アミノ、C₁−C₄−低級アルキルおよび
OHから選択される、 ただしAr₁、Ar₂およびAr₃の少なくとも１つは芳香族
であり、そしてＹがＣ＝であるときのみ、Ar₁およびAr₂
は存在する、 の化合物およびそれらの光学的に活性な異性体を投与す
ることを特徴とする心臓の病気を処置する方法。

28、化合物は６−［１−［１−［ビス（４−フルオロフ
ェニル）メチル］ピペラジン−４−イル］−２−ヒドロ
キシ−３−プロパニルチオ］プリン、（2S）−（＋）−
６−［１−［１−［ビス（４−フルオロフェニル）メチ
ル］ピペラジン−４−イル］−２−ヒドロキシ−３−プ
ロパニルチオ］プリン、および（2R）−（−）−６−
［１−［１−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］
ピペラジン−４−イル］−２−ヒドロキシ−３−プロパ
ニルチオ］プリンから選択される上記第27項記載の方
法。

29、有効量の式 式中、 ＸはＳ、Ｏ、NHおよびNR₁から選択され、ここでR₁はC
₁−C₄−低級アルキルであり、 ＭはCH₂、CHOH、CHOCOR₂およびCHOR₂から選択され、
ここでR₂は直鎖状もしくは分枝鎖状のC₁−C₈−低級アル
キル、フェニルおよび置換フェニルから選択され、ここ
で置換基はC₁−C₄−低級アルコキシ、CF₃、ハロおよびC
₁−C₄−低級アルキル、NO₂およびCNであり、 ＹはＮ、N(CH₂)n（ここでｎは０〜４である）または
Ｃ＝であり、 Ar₁、Ar₂およびAr₃は、水素、C₁−C₄−低級アルキ
ル、フェニル、置換フェニル（ここで置換基はC₁−C₄−
低級アルキル、C₁−C₄−低級アルコキシ、CF₃、ハロお
よびパーハロ、NO₂およびCNである）、ナフチル、ピリ
ジルおよびチエニルから独立に選択され、 ＺはＨ、CN、CO₂R₃（ここでR₃はＨまたはC₁−C₄−低
級アルキルである）、C₁−C₄−低級アルキル、ハロゲン
およびOHから選択され、 ＲはＨ、C₁−C₄−低級アルキル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、ベンジル、C₂−C₆−低級アルケニル、C₂
−C₆−アルキニル、テトラヒドロピラニルおよびテトラ
ヒドロフラニルから選択され、 ＱはＨ、ハロ、アミノ、C₁−C₄−低級アルキルおよび
OHから選択される、 ただしAr₁、Ar₂およびAr₃の少なくとも１つは芳香族
であり、そしてＹがＣ＝であるときのみ、Ar₁およびAr₂
は存在する、 の化合物およびそれらの光学的に活性な異性体を投与す
ることを特徴とする不整脈を予防する方法。

30、化合物は６−［１−［１−［ビス（４−フルオロフ
ェニル）メチル］ピペラジン−４−イル］−２−ヒドロ
キシ−３−プロパニルチオ］プリン、（2S）−（＋）−
６−［１−［１−［ビス（４−フルオロフェニル）メチ
ル］ピペラジン−４−イル］−２−ヒドロキシ−３−プ
ロパニルチオ］プリン、および（2R）−（−）−６−
［１−［１−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］
ピペラジン−４−イル］−２−ヒドロキシ−３−プロパ
ニルチオ］プリンから選択される上記第29項記載の方
法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 473/18 473/22 473/24 473/30 473/34 ３６１ 473/38 473/40 (72)発明者 ジエフリイ・ビー・プレス アメリカ合衆国ニユージヤージイ州08553 ロツキイヒル・プリンストンアベニユー 78

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 式中、 ＸはＳ、Ｏ、NHおよびNR₁から選択され、ここでR₁はC₁
   −C₄−低級アルキルであり、 ＭはCH₂、CHOH、CHOCOR₂およびCHOR₂から選択され、こ
   こでR₂は直鎖状もしくは分枝鎖状のC₁−C₈−低級アルキ
   ル、フェニルおよび置換フェニルから選択され、ここで
   置換基はC₁−C₄−低級アルコキシ、CF₃、ハロおよびC₁
   −C₄−低級アルキル、NO₂およびCNであり、 ＹはＮ、N(CH₂)n（ここでｎは０〜４である）またはＣ
   ＝であり、 Ar₁、Ar₂およびAr₃は、水素、C₁−C₄−低級アルキル、
   フェニル、置換フェニル（ここで置換基はC₁−C₄−低級
   アルキル、C₁−C₄−低級アルコキシ、CF₃、ハロおよび
   パーハロ、NO₂およびCNである）、ナフチル、ピリジル
   およびチエニルから独立に選択され、 ＺはＨ、CN、CO₂R₃（ここでR₃はＨまたはC₁−C₄−低級
   アルキルである）、C₁−C₄−低級アルキル、ハロゲンお
   よびOHから選択され、 ＲはＨ、C₁−C₄−低級アルキル、シクロペンチル、シク
   ロヘキシル、ベンジル、C₂−C₆−低級アルケニル、C₂−
   C₆−アルキニル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒ
   ドロフラニルから選択され、 ＱはＨ、ハロ、アミノ、C₁−C₄−低級アルキルおよびOH
   から選択される、 ただしAr₁、Ar₂およびAr₃の少なくとも１つは芳香族で
   あり、そしてＹがＣ＝であるときのみ、Ar₁およびAr₂は
   存在する、 の化合物およびそれらの光学的に活性な異性体。
2. 【請求項２】ＸはＳである上記第１項記載の化合物。
3. 【請求項３】式 式中、 ＸはＳであり、 ＭはCH₂、CHOH、CHOCOR₂およびCHOR₂から選択され、こ
   こでR₂は直鎖状もしくは分枝鎖状のC₁−C₈−低級アルキ
   ル、フェニルおよび置換フェニルから選択され、ここで
   置換基はC₁−C₄−低級アルコキシ、CF₃、ハロ、NO₂、CN
   およびC₁−C₄−低級アルキルであり、 ＹはＮ、N(CH₂)n（ここでｎは０〜４である）またはＣ
   ＝であり、 Ar₁、Ar₂およびAr₃は、水素、C₁−C₄−低級アルキル、
   フェニル、置換フェニル（ここで置換基はC₁−C₄−低級
   アルキル、C₁−C₄−低級アルコキシ、CF₃、ハロおよび
   パーハロ、NO₂およびCNである）、ナフチル、ピリジル
   およびチエニルから独立に選択され、 ＺはＨ、CN、CO₂R₃（ここでR₃はＨまたはC₁−C₄−低級
   アルキルである）、C₁−C₄−低級アルキル、ハロゲンお
   よびOHから選択され、 ＲはＨ、C₁−C₄−低級アルキル、シクロペンチル、シク
   ロヘキシル、ベンジル、C₂−C₆−低級アルケニル、C₂−
   C₆−アルキニル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒ
   ドロフラニルから選択され、 ＱはＨ、ハロ、アミノ、C₁−C₄−低級アルキルおよびOH
   から選択される、 ただしAr₁、Ar₂およびAr₃の少なくとも１つは芳香族で
   あり、そしてＹがＣ＝であるときにのみ、Ar₁およびAr₂
   は存在する、 の化合物およびそれらの光学的に活性な異性体を製造す
   る方法であって、式 の化合物を、 ａ） または ｂ） から選択されるピペラジンと、塩基の存在下に、反応さ
   せることを特徴とする方法。
4. 【請求項４】式 式中、 ＸはＳ、Ｏ、NHおよびNR₁から選択され、ここでR₁はC₁
   −C₄−低級アルキルであり、 ＭはCHOHであり、 ＹはＮ、N(CH₂)n（ここでｎは０〜４である）またはＣ
   ＝であり、 Ar₁、Ar₂およびAr₃は、水素、C₁−C₄−低級アルキル、
   フェニル、置換フェニル（ここで置換基はC₁−C₄−低級
   アルキル、C₁−C₄−低級アルコキシ、CF₃、ハロおよび
   パーハロ、NO₂およびCNである）、ナフチル、ピリジル
   およびチエニルから独立に選択され、 ＺはＨ、CN、CO₂R₃（ここでR₃はＨまたはC₁−C₄−低級
   アルキルである）、C₁−C₄−低級アルキル、ハロゲンお
   よびOHから選択され、 ＲはＨ、テトラヒドロピラニルおよびベンジルから選択
   され、 Ｌはクロロ、ブロモ、ヨウドまたはトシルから選択さ
   れ、 ＱはＨ、ハロ、アミノ、C₁−C₄−低級アルキルおよびOH
   から選択される、 ただしAr₁、Ar₂およびAr₃の少なくとも１つは芳香族で
   あり、そしてＹがＣ＝であるときのみ、Ar₁およびAr₂は
   存在する、 の化合物およびそれらの光学的に活性な異性体を製造す
   る方法であって、式 の化合物を、式 の置換ピペラジンと、反応させることを特徴とする方
   法。
5. 【請求項５】式 式中、 ＸはＳ、Ｏ、NHおよびNR₁から選択され、ここでR₁はC₁
   −C₄−低級アルキルであり、 R₄はＨおよびCOR₂から選択され、ここでR₂は直鎖状もし
   くは分枝鎖状のC₁−C₈−低級アルキル、フェニルおよび
   置換フェニルから選択され、ここで置換基はC₁−C₄−低
   級アルコキシ、CF₃、ハロおよびC₁−C₄−低級アルキル
   であり、 ＹはＮ、N(CH₂)n（ここでｎは０〜４である）またはＣ
   ＝であり、 Ar₁、Ar₂およびAr₃は、水素、C₁−C₄−低級アルキル、
   フェニル、置換フェニル（ここで置換基はC₁−C₄−低級
   アルキル、C₁−C₄−低級アルコキシ、CF₃、ハロおよび
   パーハロ、NO₂およびCNである）、ナフチル、ピリジル
   およびチエニルから独立に選択され、 ＺはＨ、CN、CO₂R₃（ここでR₃はＨまたはC₁−C₄−低級
   アルキルである）、C₁−C₄−低級アルキル、ハロゲンお
   よびOHから選択され、 ＲはＨまたはテトラヒドロピラニルであり、 ＱはＨ、ハロ、アミノ、C₁−C₄−低級アルキルおよびOH
   から選択される、 ただしAr₁、Ar₂およびAr₃の少なくとも１つは芳香族で
   あり、そしてＹがＣ＝であるときのみ、Ar₁およびAr₂は
   存在する、 の化合物およびそれらの光学的に活性な異性体を製造す
   る方法であって、式 の化合物を、式 式中、R₄はC₁−C₈−低級アルキル、フェニルまたは置換
   フェニルである、 の酸クロライドと、反応させることを特徴とする方法。
6. 【請求項６】式 式中、 ＸはＳであり、 ＹはＮであり、 Ar₁およびAr₂は、水素、C₁−C₄−低級アルキル、フェニ
   ル、置換フェニル（ここで置換基はC₁−C₄−低級アルキ
   ル、C₁−C₄−低級アルコキシ、CF₃、ハロおよびパーハ
   ロ、NO₂およびCNである）、ナフチル、ピリジルおよび
   チエニルから独立に選択され、 ＺはＨ、CN、CO₂R₃（ここでR₃はＨまたはC₁−C₄−低級
   アルキルである）、C₁−C₄−低級アルキル、ハロゲンお
   よびOHから選択され、 ＱはＨ、ハロ、アミノ、C₁−C₄−低級アルキルおよびOH
   から選択される、 ただしAr₁およびAr₂の少なくとも１つは芳香族である、 の化合物およびそれらの光学的に活性な異性体を製造す
   る方法であって、式 の化合物を、式 と反応させて、式 のアルコールを生成し、そして生成した生成物を式 のベンズヒドリルと反応させることを特徴とする方法。
7. 【請求項７】有効量の式 式中、 ＸはＳ、Ｏ、NHおよびNR₁から選択され、ここでR₁はC₁
   −C₄−低級アルキルであり、 ＭはCH₂、CHOH、CHOCOR₂およびCHOR₂から選択され、こ
   こでR₂は直鎖状もしくは分枝鎖状のC₁−C₈−低級アルキ
   ル、フェニルおよび置換フェニルから選択され、ここで
   置換基はC₁−C₄−低級アルコキシ、CF₃、ハロおよびC₁
   −C₄−低級アルキル、NO₂およびCNであり、 ＹはＮ、N(CH₂)n（ここでｎは０〜４である）またはＣ
   ＝であり、 Ar₁、Ar₂およびAr₃は、水素、C₁−C₄−低級アルキル、
   フェニル、置換フェニル（ここで置換基はC₁−C₄−低級
   アルキル、C₁−C₄−低級アルコキシ、CF₃、ハロおよび
   パーハロ、NO₂およびCNである）、ナフチル、ピリジル
   およびチエニルから独立に選択され、 ＺはＨ、CN、CO₂R₃（ここでR₃はＨまたはC₁−C₄−低級
   アルキルである）、C₁−C₄−低級アルキル、ハロゲンお
   よびOHから選択され、 ＲはＨ、C₁−C₄−低級アルキル、シクロペンチル、シク
   ロヘキシル、ベンジル、C₂−C₆−低級アルケニル、C₂−
   C₆−アルキニル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒ
   ドロフラニルから選択され、 ＱはＨ、ハロ、アミノ、C₁−C₄−低級アルキルおよびOH
   から選択される、 ただしAr₁、Ar₂およびAr₃の少なくとも１つは芳香族で
   あり、そしてＹがＣ＝であるときのみ、Ar₁およびAr₂は
   存在する、 の化合物およびそれらの光学的に活性な異性体を含んで
   なる強心剤。
8. 【請求項８】有効量の式 式中、 ＸはＳ、Ｏ、NHおよびNR₁から選択され、ここでR₁はC₁
   −C₄−低級アルキルであり、 ＭはCH₂、CHOH、CHOCOR₂およびCHOR₂から選択され、こ
   こでR₂は直鎖状もしくは分枝鎖状のC₁−C₈−低級アルキ
   ル、フェニルおよび置換フェニルから選択され、ここで
   置換基はC₁−C₄−低級アルコキシ、CF₃、ハロおよびC₁
   −C₄−低級アルキル、NO₂およびCNであり、 ＹはＮ、N(CH₂)n（ここでｎは０〜４である）またはＣ
   ＝であり、 Ar₁、Ar₂およびAr₃は、水素、C₁−C₄−低級アルキル、
   フェニル、置換フェニル（ここで置換基はC₁−C₄−低級
   アルキル、C₁−C₄−低級アルコキシ、CF₃、ハロおよび
   パーハロ、NO₂およびCNである）、ナフチル、ピリジル
   およびチエニルから独立に選択され、 ＺはＨ、CN、CO₂R₃（ここでR₃はＨまたはC₁−C₄−低級
   アルキルである）、C₁−C₄−低級アルキル、ハロゲンお
   よびOHから選択され、 ＲはＨ、C₁−C₄−低級アルキル、シクロペンチル、シク
   ロヘキシル、ベンジル、C₂−C₆−低級アルケニル、C₂−
   C₆−アルキニル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒ
   ドロフラニルから選択され、 ＱはＨ、ハロ、アミノ、C₁−C₄−低級アルキルおよびOH
   から選択される、 ただしAr₁、Ar₂およびAr₃の少なくとも１つは芳香族で
   あり、そしてＹがＣ＝であるときのみ、Ar₁およびAr₂は
   存在する、 の化合物およびそれらの光学的に活性な異性体を含んで
   なる抗不整脈剤。