JPH0830077B2 - 虚血性疾患治療剤 - Google Patents
虚血性疾患治療剤Info
- Publication number
- JPH0830077B2 JPH0830077B2 JP62102583A JP10258387A JPH0830077B2 JP H0830077 B2 JPH0830077 B2 JP H0830077B2 JP 62102583 A JP62102583 A JP 62102583A JP 10258387 A JP10258387 A JP 10258387A JP H0830077 B2 JPH0830077 B2 JP H0830077B2
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- Japan
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- tanshinone
- heart
- therapeutic agent
- myocardial
- ischemic disease
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Description
【発明の詳細な説明】 （発明の利用分野） 本発明は、漢薬「丹参」中のジテルペン成分タンシノ
ンＩ（TanshinoneI）を有効成分とする虚血性疾患治療
剤に関する。
ンＩ（TanshinoneI）を有効成分とする虚血性疾患治療
剤に関する。
（従来の技術とその問題点） 狭心症や心筋梗塞のような虚血性疾患は、主として冠
状動脈の狭窄による心筋への血行障害により起こり、
癌、心不全と共に致死的成人病中重要な位置を占めてい
る。しかしこれまで本症の治療に用いられてきた薬剤
は、コレステロール低下剤や血管拡張剤が主流であっ
て、心筋細胞膜障害の抑制や虚血時における心筋保護を
意図した薬剤は開発されていない。
状動脈の狭窄による心筋への血行障害により起こり、
癌、心不全と共に致死的成人病中重要な位置を占めてい
る。しかしこれまで本症の治療に用いられてきた薬剤
は、コレステロール低下剤や血管拡張剤が主流であっ
て、心筋細胞膜障害の抑制や虚血時における心筋保護を
意図した薬剤は開発されていない。
近来に至り、古来の和漢薬の効果が見直され、植物由
来の漢薬の中、狭心痛の緩解及び冠状動脈の拡張に基づ
く心機能の回復や自覚症状（目まい、立ちくらみ、手足
の冷感）の改善効果を奏するとされるものも多数報告さ
れているが、それらの病態生理学的・薬理学的評価は乏
しく、とりわけそれらに含まれる心筋梗塞、狭心症等の
虚血性疾患に対する活性物質に関する研究は皆無に均し
い。
来の漢薬の中、狭心痛の緩解及び冠状動脈の拡張に基づ
く心機能の回復や自覚症状（目まい、立ちくらみ、手足
の冷感）の改善効果を奏するとされるものも多数報告さ
れているが、それらの病態生理学的・薬理学的評価は乏
しく、とりわけそれらに含まれる心筋梗塞、狭心症等の
虚血性疾患に対する活性物質に関する研究は皆無に均し
い。
（発明の背景） 漢薬「丹参」（又は紫参）はシソ科（Labiatae）の植
物Salvia miltiorrhiza Bga.の根の乾燥物であって、従
来から漢方における理血薬（血行改善剤）として狭心
症、心筋梗塞の治療に利用されてきたが、その有効成分
に関してはこれまで知られていなかった。然るに本発明
者らは研究の結果、丹参中から単離されたタンシノンＩ
（Tanshinone I）、タンシノンII（Tanshinone II）、
ジヒドロタンシノン（Dihydrotanshinone）及びクリプ
トタンシノン（Cryptotanshinone）の四種のテルペノイ
ドその他の諸成分の中、独りタンシノンＩのみが虚血性
心疾患病態モデルによる検索の結果、再正常化時の心筋
収縮力回復の促進、冠状動脈血管の拡張及びATP代謝産
物の遊離抑制等の有意義な対虚血性疾患的薬理作用を有
すること、並びにその他の単離成分は、無効であるか又
は冠状動脈の収縮など、却って毒性作用を有する事実を
見出した。本発明はこれらの知見に基づくものである。
物Salvia miltiorrhiza Bga.の根の乾燥物であって、従
来から漢方における理血薬（血行改善剤）として狭心
症、心筋梗塞の治療に利用されてきたが、その有効成分
に関してはこれまで知られていなかった。然るに本発明
者らは研究の結果、丹参中から単離されたタンシノンＩ
（Tanshinone I）、タンシノンII（Tanshinone II）、
ジヒドロタンシノン（Dihydrotanshinone）及びクリプ
トタンシノン（Cryptotanshinone）の四種のテルペノイ
ドその他の諸成分の中、独りタンシノンＩのみが虚血性
心疾患病態モデルによる検索の結果、再正常化時の心筋
収縮力回復の促進、冠状動脈血管の拡張及びATP代謝産
物の遊離抑制等の有意義な対虚血性疾患的薬理作用を有
すること、並びにその他の単離成分は、無効であるか又
は冠状動脈の収縮など、却って毒性作用を有する事実を
見出した。本発明はこれらの知見に基づくものである。
（発明の目的） 従って、本発明は丹参中の有効成分タンシノンＩを提
供することによって、虚血性心疾患の救急、治療及び予
防のため有効な手段を開発するのを目的とする。
供することによって、虚血性心疾患の救急、治療及び予
防のため有効な手段を開発するのを目的とする。
（目的達成のための手段） 以上の目的を達成するため、本発明の要旨は、タンシ
ノンＩ（Tanshinone I）を有効成分とする虚血性疾患治
療剤に存する。以下、発明に関連する重要な事項に付き
記載する。
ノンＩ（Tanshinone I）を有効成分とする虚血性疾患治
療剤に存する。以下、発明に関連する重要な事項に付き
記載する。
［タンシノンＩの単離］ タンシノンＩは、市販の丹参（Salvia miltiorrhiza
Bge.の根の乾燥物）を原料として、例えばこれをヘキサ
ンで前抽出して不純物を除去した後、酢酸エチル、メタ
ノール等の溶媒で抽出し、次いでシリカゲルクロマト等
の慣用の精製手段を用いて精製することにより得られる
（第１図参照）。目的のタンシノンＩの他、類似構造を
有するタンシノンII、ジヒドロタンシノン及びクリプト
タンシノンが夫々単離、同定された。
Bge.の根の乾燥物）を原料として、例えばこれをヘキサ
ンで前抽出して不純物を除去した後、酢酸エチル、メタ
ノール等の溶媒で抽出し、次いでシリカゲルクロマト等
の慣用の精製手段を用いて精製することにより得られる
（第１図参照）。目的のタンシノンＩの他、類似構造を
有するタンシノンII、ジヒドロタンシノン及びクリプト
タンシノンが夫々単離、同定された。
［タンシノンＩの構造、物理・化学的性状］ （Ａ）使用試薬及び機器 TLC-1（クロロホルム）、TLC-2（ヘキサン：酢酸エチル
＝8:2）、TLC-3（クロロホルム：メタノール＝1:1;セフ
ァデックスLH20（Pharmacia）． シリカゲル：キーゼルゲル60（70-230メッシュ）メル
ク；融点測定：柳本融点測定器、1HNMRJEOL PMX 60;MS
測定：島津質量分析計GCMS-6020、IR測定:Shimadzu IR-
420、UV測定:Shimadzu分光光度計UV-260。
＝8:2）、TLC-3（クロロホルム：メタノール＝1:1;セフ
ァデックスLH20（Pharmacia）． シリカゲル：キーゼルゲル60（70-230メッシュ）メル
ク；融点測定：柳本融点測定器、1HNMRJEOL PMX 60;MS
測定：島津質量分析計GCMS-6020、IR測定:Shimadzu IR-
420、UV測定:Shimadzu分光光度計UV-260。
（Ｂ）構造式 下式で示される通り、フェナントレン環のＣ環にフラ
ン環が共軛したフラノフェナントレンキノンであって、
正規の化学名は、1,6−ジメチルフェナントロ［1,2−
ｂ］フラン−10,11−ジオンである。参考までに、同時
に単離されたタンシノンII、ジヒドロタンシノン及びク
リプトタンシノンの化学構造式を併せて並記する。
ン環が共軛したフラノフェナントレンキノンであって、
正規の化学名は、1,6−ジメチルフェナントロ［1,2−
ｂ］フラン−10,11−ジオンである。参考までに、同時
に単離されたタンシノンII、ジヒドロタンシノン及びク
リプトタンシノンの化学構造式を併せて並記する。
（Ｃ）物理・化学的性状 色：橙赤色結晶 融点:235〜237℃ 分子式：C18H12O3 紫外部吸収:UVλmax（nm）（log ε）:247.7（3.6
6）,325.3（3.30）,421.3（3.00）． 1592,1430,1190,1170,910,830,790,760. マススペクトル:MS m/z:276（M+）,248（M+‐CO）178,1
65,152. 核磁気共鳴スペクトル：1HNMR（CDCl3）δ:2.32（3H,s,
C1‐CH3）,2.80（3H,s,6-CH3）,7.30-8.00（（4H,C
2,5,7,8‐Ｈ）,8.30（1H,m,C4‐Ｈ）,9.30（1H.m,C9‐
Ｈ）． ［低酸素化心筋モデルに対するタンシノンＩの作用］ （１） 実験方法 実験には、ラット（ウィスター系、♂、体重150〜200
g）の摘出心臓を用い、ランゲンドルフ（Langendorff）
法により灌流し、搏動状態を維持させた。灌流液にはク
レブス−ヘンセライト（Krebs-Henseleit）液（1.20mM
KH2PO4,1.25mM CaCl2,1.20mM MgSO4,4.80mM KCl,120mM
NaCl,2.5mM NaHCO3）に、11mMのグルコースを添加し、9
5％酸素及び５％二酸化炭素を、又は11mMのマンニトー
ルを添加し、95％窒素及び５％二酸化炭素を夫々飽和さ
せたものを使用した。予備灌流及び再酸素化には前者の
液を、低酸素負荷には後者の液を、夫々使用した。摘出
心臓は7ml/分の条件で灌流し、270心拍／分の割合で駆
動させた。心収縮力、灌流圧等のパラメーターは日本光
電製ポリグラフにより記録した。
6）,325.3（3.30）,421.3（3.00）． 1592,1430,1190,1170,910,830,790,760. マススペクトル:MS m/z:276（M+）,248（M+‐CO）178,1
65,152. 核磁気共鳴スペクトル：1HNMR（CDCl3）δ:2.32（3H,s,
C1‐CH3）,2.80（3H,s,6-CH3）,7.30-8.00（（4H,C
2,5,7,8‐Ｈ）,8.30（1H,m,C4‐Ｈ）,9.30（1H.m,C9‐
Ｈ）． ［低酸素化心筋モデルに対するタンシノンＩの作用］ （１） 実験方法 実験には、ラット（ウィスター系、♂、体重150〜200
g）の摘出心臓を用い、ランゲンドルフ（Langendorff）
法により灌流し、搏動状態を維持させた。灌流液にはク
レブス−ヘンセライト（Krebs-Henseleit）液（1.20mM
KH2PO4,1.25mM CaCl2,1.20mM MgSO4,4.80mM KCl,120mM
NaCl,2.5mM NaHCO3）に、11mMのグルコースを添加し、9
5％酸素及び５％二酸化炭素を、又は11mMのマンニトー
ルを添加し、95％窒素及び５％二酸化炭素を夫々飽和さ
せたものを使用した。予備灌流及び再酸素化には前者の
液を、低酸素負荷には後者の液を、夫々使用した。摘出
心臓は7ml/分の条件で灌流し、270心拍／分の割合で駆
動させた。心収縮力、灌流圧等のパラメーターは日本光
電製ポリグラフにより記録した。
被検薬剤の投与法：各薬剤（1.80×10-4Ｍ〜10
-3Ｍ）を10〜106倍に希釈し、これらの希釈液を30〜100
μｌづつ灌流液中に投与した。なお、薬剤は10〜50％の
プロピレングリコールに溶かし、これを更に水で希釈し
た。投与にはインヒュージョンポンプ（テルモ製モデル
STC521）を用い、0,1ml/分の割合で灌流液中へ投与し
た。
-3Ｍ）を10〜106倍に希釈し、これらの希釈液を30〜100
μｌづつ灌流液中に投与した。なお、薬剤は10〜50％の
プロピレングリコールに溶かし、これを更に水で希釈し
た。投与にはインヒュージョンポンプ（テルモ製モデル
STC521）を用い、0,1ml/分の割合で灌流液中へ投与し
た。
低酸素負荷及び再酸素化法：摘出心臓への低酸素負
荷は、上記マンニトール加、95％窒素及び５％二酸化炭
素飽和クレブス−ヘンゼライト液を15分間灌流して行っ
た。また再酸素化による心機能回復操作は45分間実施し
た。
荷は、上記マンニトール加、95％窒素及び５％二酸化炭
素飽和クレブス−ヘンゼライト液を15分間灌流して行っ
た。また再酸素化による心機能回復操作は45分間実施し
た。
モニタリング：低酸素負荷及び再酸素化時には、心臓
の収縮力、静止張力及び冠灌流圧を連続記録した。ま
た、心筋細胞透過性亢進の指標として、心筋組織からの
ATP代謝産物の遊離状態を把握するため、心臓からの流
出液を経時的に採取し、250nmにおける吸光度を分光光
度計を用いて測定した。
の収縮力、静止張力及び冠灌流圧を連続記録した。ま
た、心筋細胞透過性亢進の指標として、心筋組織からの
ATP代謝産物の遊離状態を把握するため、心臓からの流
出液を経時的に採取し、250nmにおける吸光度を分光光
度計を用いて測定した。
（２） タンシノンＩの薬理作用 （Ａ）摘出灌流心臓への薬剤の直接作用 タンシノンIIは4.25ピコモル、ジヒドロタンシノンは
18.0フェムトモル、ヘキサン抽出画分（第７図参照）に
は55.0ピコモルで強い冠血管収縮作用が観察された（第
２図〜第４図参照）。低酸素負荷時の心臓には、冠血管
拡張により心筋への酸素及びエネルギー供給量を代償的
に増加させようとする性質があるので、この自律作用に
反して冠血管収縮作用を起こす上記二物質は、目的上不
適当であると判断された。なお、両メタノール抽出画分
（Ｍ−１及びＭ−２）は何れも明確な対心臓薬理作用を
示さなかった（第５図参照）。
18.0フェムトモル、ヘキサン抽出画分（第７図参照）に
は55.0ピコモルで強い冠血管収縮作用が観察された（第
２図〜第４図参照）。低酸素負荷時の心臓には、冠血管
拡張により心筋への酸素及びエネルギー供給量を代償的
に増加させようとする性質があるので、この自律作用に
反して冠血管収縮作用を起こす上記二物質は、目的上不
適当であると判断された。なお、両メタノール抽出画分
（Ｍ−１及びＭ−２）は何れも明確な対心臓薬理作用を
示さなかった（第５図参照）。
（Ｂ）低酸素負荷心臓に対する薬理作用 摘出灌流心臓に低酸素負荷をかけると、負荷をかけた
直後より心収縮力が速やかに減少すると同時に、静止張
力が上昇し始め、そして心収縮力の消失後、静止張力及
び灌流圧の急激な上昇が観察された。再酸素化により灌
流圧は低酸素負荷前のレベルに戻る傾向があるが、心収
縮力及び静止張力は再酸素化45分後でも殆ど回復せず、
心機能は停止したままとなる。この病態モデルでは、再
酸素化45分後の心収縮力は、初期値の16.6％、灌流圧
は、同じく205.6％、静止張力は、同じく146.7％であっ
た。また、低酸素負荷及び再酸素化期間中における心筋
組織からのATP代謝産物遊離量（イノシン量として換
算）は、1314ナノモル／グラム湿心筋量であった（夫々
の値は四例の平均値）。
直後より心収縮力が速やかに減少すると同時に、静止張
力が上昇し始め、そして心収縮力の消失後、静止張力及
び灌流圧の急激な上昇が観察された。再酸素化により灌
流圧は低酸素負荷前のレベルに戻る傾向があるが、心収
縮力及び静止張力は再酸素化45分後でも殆ど回復せず、
心機能は停止したままとなる。この病態モデルでは、再
酸素化45分後の心収縮力は、初期値の16.6％、灌流圧
は、同じく205.6％、静止張力は、同じく146.7％であっ
た。また、低酸素負荷及び再酸素化期間中における心筋
組織からのATP代謝産物遊離量（イノシン量として換
算）は、1314ナノモル／グラム湿心筋量であった（夫々
の値は四例の平均値）。
ところがタンシノンＩを低酸素化と同時に灌流液中に
添加すると、第６図及び第７図（四例の平均値）に示す
ように、7.23ピコモル／分の連続注入で心筋力の有意な
回復が見られ、これは本薬剤の低酸素負荷時における心
筋保護作用を示すものと解される。
添加すると、第６図及び第７図（四例の平均値）に示す
ように、7.23ピコモル／分の連続注入で心筋力の有意な
回復が見られ、これは本薬剤の低酸素負荷時における心
筋保護作用を示すものと解される。
即ち、タンシノンＩは、7.23ピコモル／分の連続注入
により心収縮力を33％回復させ（第６図）、かつ灌流液
中へのATP代謝物遊離を無投与の場合に比較して有意に
抑制した（第７図）。但し、静止張力上昇度合いや灌流
圧の上昇抑制は認められなかった。
により心収縮力を33％回復させ（第６図）、かつ灌流液
中へのATP代謝物遊離を無投与の場合に比較して有意に
抑制した（第７図）。但し、静止張力上昇度合いや灌流
圧の上昇抑制は認められなかった。
低酸素負荷による心筋細胞障害の大きさは、灌流液中
にATP代謝産物の量により推測されることが竹尾らによ
り報告されている（S.Takeo and M.Sakanishi,J.Mol.Ce
ll Cardiol.15,577-594,1983）。恐らく、タンシノンＩ
は、低酸素負荷時に細胞膜に直接作用することにより、
ATP再生に必要な基質の遊離を抑制し、これにより再酸
素化時における心筋のエネルギー産生を促進する作用を
奏するのであろう。
にATP代謝産物の量により推測されることが竹尾らによ
り報告されている（S.Takeo and M.Sakanishi,J.Mol.Ce
ll Cardiol.15,577-594,1983）。恐らく、タンシノンＩ
は、低酸素負荷時に細胞膜に直接作用することにより、
ATP再生に必要な基質の遊離を抑制し、これにより再酸
素化時における心筋のエネルギー産生を促進する作用を
奏するのであろう。
（Ｃ）結論 以上の実験事実から、本発明の薬剤は、冠動脈血管の
慢性的な狭窄又は急激な攣縮による虚血状態に対し、予
防、治療乃至救急的効果を奏する薬剤として効果が期待
される。投与方法としては、動脈内への注射乃至静脈へ
の点滴が適当である。
慢性的な狭窄又は急激な攣縮による虚血状態に対し、予
防、治療乃至救急的効果を奏する薬剤として効果が期待
される。投与方法としては、動脈内への注射乃至静脈へ
の点滴が適当である。
（実施例） 日本薬局方製剤総則注射剤の項（A-107）に準じて２
％のタンシノンＩを含む10ml入り注射用及び20ml入り点
滴用各薬剤を調製した。
％のタンシノンＩを含む10ml入り注射用及び20ml入り点
滴用各薬剤を調製した。
以上の薬剤は、通常、注射用の場合は虚血性疾患に対
し一回１筒を静脈内に、点滴用の場合は１〜２筒を輸液
中に混ぜて投与する。
し一回１筒を静脈内に、点滴用の場合は１〜２筒を輸液
中に混ぜて投与する。
（発明の効果） 以上説明したように、本発明は、これまで漢方における
理血薬（血行改善剤）として、伝統的に狭心症、心筋梗
塞の治療に利用されて来たとは言いながら、その薬理的
評価が不明であった丹参の有効成分を解明し、かつその
有毒成分を除いた薬効成分のみの臨床的応用を可能なら
しめたことにより、人類の健康維持乃至増進に寄与しう
る。
理血薬（血行改善剤）として、伝統的に狭心症、心筋梗
塞の治療に利用されて来たとは言いながら、その薬理的
評価が不明であった丹参の有効成分を解明し、かつその
有毒成分を除いた薬効成分のみの臨床的応用を可能なら
しめたことにより、人類の健康維持乃至増進に寄与しう
る。
【図面の簡単な説明】 第１図は、タンシノンＩ及びその関連物質の製造工程の
一例を示す工程図、第２図は、タンシノンIIの濃度対灌
流圧及び心筋収縮力の相関を示すグラフ、第３図は、ジ
ヒドロタンシノンの第２図と同様のグラフ、第４図は、
ヘキサン抽出画分の第２図と同様のグラフ、第５図はＭ
−１及びＭ−２画分の濃度と心筋収縮力回復の関係を示
すグラフ、第６図は、タンシノンＩの心筋収縮力回復作
用を示すグラフ、第７図は、タンシノンＩによるATP代
謝産物の遊離抑制作用を示すグラフである。
一例を示す工程図、第２図は、タンシノンIIの濃度対灌
流圧及び心筋収縮力の相関を示すグラフ、第３図は、ジ
ヒドロタンシノンの第２図と同様のグラフ、第４図は、
ヘキサン抽出画分の第２図と同様のグラフ、第５図はＭ
−１及びＭ−２画分の濃度と心筋収縮力回復の関係を示
すグラフ、第６図は、タンシノンＩの心筋収縮力回復作
用を示すグラフ、第７図は、タンシノンＩによるATP代
謝産物の遊離抑制作用を示すグラフである。
Claims (1)
- 【請求項１】タンシノンＩ（TanshinoneI）を有効成分
とする虚血性疾患治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62102583A JPH0830077B2 (ja) | 1987-04-24 | 1987-04-24 | 虚血性疾患治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62102583A JPH0830077B2 (ja) | 1987-04-24 | 1987-04-24 | 虚血性疾患治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63267798A JPS63267798A (ja) | 1988-11-04 |
| JPH0830077B2 true JPH0830077B2 (ja) | 1996-03-27 |
Family
ID=14331251
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62102583A Expired - Fee Related JPH0830077B2 (ja) | 1987-04-24 | 1987-04-24 | 虚血性疾患治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0830077B2 (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20000027306A (ko) * | 1998-10-28 | 2000-05-15 | 황규언 | 비형 간염치료용 약제 조성물 |
| US6589572B2 (en) * | 2001-06-14 | 2003-07-08 | Medvill Co., Ltd. | Hypertension-treatment and cholesterol-depressant composition comprising extract from mixture of Panax notoginseng and Salvia miltiorrhiza and method of preparing the same |
| KR20030091465A (ko) * | 2002-05-28 | 2003-12-03 | 학교법인 경희대학교 | 신경보호 활성을 갖는 단삼 추출물을 포함하는 조성물 |
| US20040191334A1 (en) * | 2003-03-24 | 2004-09-30 | Pang-Chui Shaw | Use of transhinone derivates as cholinesterase inhibitors in treating related diseases |
| KR100687246B1 (ko) | 2005-06-15 | 2007-02-26 | 원광대학교산학협력단 | 탄시논ⅰ을 함유하는 간질환 치료 및 예방을 위한 조성물 |
| CA2636909A1 (en) * | 2006-01-13 | 2007-07-26 | The Feinstein Institute For Medical Research | Inhibition of inflammatory cytokine production with tanshinones |
| GB201421479D0 (en) * | 2014-12-03 | 2015-01-14 | Phynova Ltd | A plant extract and compounds for use in wound healing |
| CN107158347A (zh) * | 2017-06-12 | 2017-09-15 | 北京京师脑力科技有限公司 | 一种治疗心脏疾病的药物组合物及制备方法和用途 |
-
1987
- 1987-04-24 JP JP62102583A patent/JPH0830077B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63267798A (ja) | 1988-11-04 |
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