JPH085894B2

JPH085894B2 - ミルベマイシンエーテル誘導体

Info

Publication number: JPH085894B2
Application number: JP2336728A
Authority: JP
Inventors: 靖弘森沢; 彰夫斉藤; 覚内藤; 俊光遠山; 進金子; モレイルルイ―ピエール; ゲーレットジャン―クロード
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1990-03-01
Filing date: 1990-11-30
Publication date: 1996-01-24
Anticipated expiration: 2011-01-24
Also published as: DE69104746D1; CA2037411C; AU640456B2; ZA911537B; EP0444964B1; DK0444964T3; CA2037411A1; AU7199991A; ATE113285T1; KR910016756A; ES2066345T3; HK1006310A1; KR0161533B1; DE69104746T2; EP0444964A1; JPH04305579A; NZ237275A

Description

【発明の詳細な説明】この発明は、13位にエーテル結合を有するミルベマイ
シン化合物に関するものである。

ミルベマイシン類およびアベルメクチン類は一連のマ
クロライド化合物であり、例えば特開昭50-29742号、同
56-32481号、同54-61198号公報等に記載されている、公
知の、下記式（II）の化合物である。

上記のミルベマイシン類およびアベルメクチン類は、
いずれも殺虫、殺ダニ、駆虫活性を有することが知られ
ており、その他、13位に種々の置換基を導入した半合成
ミルベマイシン類も報告されている。

13位にエーテル結合を有するミルベマイシン類は、特
開昭61-178986号において低級アルキル、フェニル、お
よびベンジルエーテルが記載されているが、具体例とし
てはメチルおよびエチルエーテルの製造例が記載されて
いるのみである。

本発明者等は化学的手段によるミルベマイシン誘導体
の合成について鋭意検討を行なった結果、13位にシンナ
ミルアルコール及びその誘導体をエーテル結合させた化
合物がすぐれた駆虫活性を有することを見出して本発明
を完成させた。

すなわち、本発明の新規化合物は下記の一般式（Ｉ）
によって示される。

式中、 R¹は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ
基、一個の置換基を有してもよいC₁〜C₄アルキル基（該
置換基はハロゲン原子、C₁〜C₄アルコキシ基，C₁〜C₄ア
ルキルチオ基，またはC₁〜C₅アルカノイルオキシ基を示
す）、C₁〜C₄アルコキシ基、C₂〜C₆アルコキシアルコキ
シ基、式(CH₂)_nNHR⁹（式中、ｎは0,1または２の数を示し、R
⁹は水素原子またはC₁〜C₄アルキル基を示す）で示され
る基、式(CH₂)_nNR⁹COR⁶〔式中、ｎ及びR⁹は前記したものと
同意義を示し、R⁶は水素原子、C₁〜C₄アルキル基、C₂〜
C₈アルケニル基もしくはアルキニル基、C₃〜C₈シクロア
ルキル基、アリール基、または飽和もしくは不飽和の、
少なくも一個の窒素、酸素もしくは硫黄原子を含む３な
いし６員環の複素環を示す。ただし、上記R⁶基は、水素
原子の場合を除き、1,2または３個の置換基を有してい
てもよく、その置換基は、 R⁶がアルキル基の場合は、C₃〜C₈シクロアルキル基、
C₁〜C₄アルコキシ基、C₁〜C₄アルキルチオ基、C₂〜C₄シ
アノアルキルチオ基、C₂〜C₅アルキルオキシカルボニル
基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、1,
2または３個の置換基を有していてもよいアリール基
（該置換基はC₁〜C₄アルキル基、C₁〜C₄アルコキシ基、
C₁〜C₄アルキルチオ基、C₁〜C₅アルカノイルオキシ基、
C₂〜C₅アルキルオキシカルボニル基、ハロゲン原子、シ
アノ基、ニトロ基、アミノ基、モノもしくはジC₁〜C₄ア
ルキルアミノ基、カルバモイル基、モノもしくはジC₁〜
C₄アルキルカルバモイル基、またはC₁〜C₅アルカノイル
アミノ基を示す）、１または２個の置換基を有していて
もよいヘテロアリール基（該置換基は、前記のアリール
基の置換基と同意義を示す）、または1,2もしくは３個
の置換基を有していてもよいアリールオキシもしくはア
リールチオ基（該置換基は、前記のアリール基の置換基
と同意義を示す）であり、 R⁶がシクロアルキル基、アリール基、または飽和もし
くは不飽和の、少なくも一個の窒素、酸素もしくは硫黄
原子を含む３ないし６員環の複素環である場合の置換基
は、先にR⁶がアルキル基である場合において定義したア
リール基の置換基と同意義を示す置換基である〕で示さ
れる基、式(CH₂)_nNR⁹COCOR⁶（式中、ｎ、R⁹及びR⁶は前記した
ものと同意義を示す）で示される基、式(CH₂)_nNR⁹COCOOR⁷（式中、ｎ及びR⁹は前記したもの
と同意義を示し、R⁷はC₁−C₄アルキル基、C₃−C₇シクロ
アルキル基、またはアラルキル基を示す）で示される
基、式(CH₂)_nNR⁹CHR⁶NHCOR⁶（式中、ｎ、R⁹及びR⁶は前記
したものと同意義を示し、二つのR⁶は同一であっても異
なってもよい）で示される基、式(CH₂)_nNR⁹CHR⁶NHCONHR⁶（式中、ｎ、R⁹及びR⁶は前
記したものと同意義を示し、二つのR⁶は同一であっても
異なってもよい）で示される基、式(CH₂)_nNR⁹CHR⁶NHCOOR⁶（式中、ｎ、R⁹、R⁶及びR⁷は
前記したものと同意義を示す）で示される基、式(CH₂)_nNR⁹C(=Y)YR⁶（式中、ｎ、R⁹及びR⁶は前記し
たものと同意義を示し、Ｙは酸素原子または硫黄原子を
示す。二つのＹは同一であっても異なってもよい）で示
される基、式(CH₂)_nNR⁹C(=Y)NR⁶R⁶（式中、ｎ、Ｙ、及びR⁹は前
記したものと同意義を示し、R⁶は、２ケのR⁶が同一でも
異なっていてもよい前記したものと同意義を有する置換
基であるか、または、２ケのR⁶が融合し、これらの置換
基が結合している窒素原子と共に３から７の員数を有す
る環を形成していてもよい。また、この環には、前記の
窒素原子以外に、酸素、窒素、または硫黄原子から選ば
れた１ケのヘテロ原子が含まれていてもよい）で示され
る基、式(CH₂)_nNR⁹C(=Y)NR⁶NR⁶R⁶（式中、ｎ、R⁹、及びＹは
前記したものと同意義を示し、R⁶は、３ケのR⁶が同一で
も異なっていてもよい前記したものと同意義を有する置
換基であるか、または、２ケのR⁶が融合し、これらの置
換基が結合している窒素原子と共に３から７の員数を有
する環を形成していてもよい。また、この環には、前記
の窒素原子以外に、酸素、窒素、または硫黄原子から選
ばれた１ないしは２ケのヘテロ原子が含まれていてもよ
い）で示される基、式(CH₂)_nNR⁹C(=Y)NR⁶NHZ〔式中、ｎ、R⁹、Ｙ及びR⁶は
前記したものと同意義を示し、Ｚは式COOR⁷（式中、R⁷
は前記したものと同意義を示す）で示される基、式COR⁶
（式中、R⁶は前記したものと同意義を示す）で示される
基、または式SO₂R⁶（式中、R⁶は前記したものと同意義
を示す）で示される基〕で示される基、式(CH₂)_nNR⁹C(=NR¹¹)NHR¹¹〔式中、ｎ及びR⁹は前記し
たものと同意義を示し、R¹¹は、前記R⁶において定義し
たものと同意義を有する基、シアノ基、ニトロ基、式CO
OR⁷（式中、R⁷は前記したものと同意義を示す）で示さ
れる基、または、式COR⁶（式中、R⁶は前記したものと同
意義を示す）で示される基〕で示される基、式(CH₂)_nNR⁹C(=NR¹¹)R⁶（式中、ｎ、R⁹、R⁶及びR¹¹は
前記したものと同意義を示す）で示される基、式(CH₂)_nNR⁹SO_mR⁶（式中、ｎ、R⁹及びR⁶は前記したも
のと同意義を示し、ｍは１ないし２の数を示す）で示さ
れる基、式CONHR⁶（式中、R⁶は前記したものと同意義を示す）
で示される基、または式COOR⁷（式中、R⁷は前記したものと同意義を示す）
で示される基を示し、 R³及びR⁴は、同一または異なって、水素原子、C₁−C₄
アルキル基またはC₁−C₄アルコキシ基を示しＡは、式 −CHR²-CHR³-CHR⁴− （式中、R²、R³及びR⁴は、同一または異なって、水素
原子、ハロゲン、C₁−C₄アルキル基またはC₁−C₄アルコ
キシ基を示す）で示される置換基、式 −CR²=CR³-CHR⁴− （式中、R²、R³及びR⁴は前記したものと同意義を示
す）で示される基、または、式（式中、R²、R³及びR⁴は前記したものと同意義を示
す）で示される基を示し、 R⁵はメチル基、エチル基、イソプロピル基または第二
ブチル基を示し、Ｘは水酸基、1,2または３個の置換基を有してもよいC
₁〜C₅アルカノイルオキシ基（該置換基はハロゲン、C₁
〜C₄アルコキシ基，C₂〜C₅アルコキシカルボニル基また
はカルボキシ基を示す）、またはヒドロキシイミノ基を
示す。

上記記載中、アリール基は、フェニル基もしくはナフ
チル基でありえ、ヘテロアリール基は、例えばピリジ
ル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、
トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリ
ル、またはインドリルでありえる。

R¹、R²、R³、R⁴の各基、および、R¹、R⁶の各基におけ
る置換基において、C₁−C₄アルキル基は例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチ
ル等でありえ、C₁−C₄アルコキシ基は例えばメトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ等で
ありえ、C₂−C₆アルコキシアルコキシ基は例えばメトキ
シメトキシ、エトキシメトキシ、プロポキシメトキシ、
ブトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキ
シ、ブトキシエトキシ等でありえ、C₁〜C₄アルキルチオ
基はメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロ
ピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ等でありえ、C₁
〜C₅アルカノイルオキシ基は例えばホルオキシ、プロピ
オニルオキシ、ブチリルオキシ、３−メチルブチリルオ
キシ、ピバロイルオキシ等でありえ、ハロゲン原子は弗
素、塩素、臭素又は沃素でありえる。

R⁹がC₁−C₄アルキル基である場合は、それらは例えば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル基で
ありえる。

R⁶がC₁−C₈アルキル基である場合、それらは、例えば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、se
c−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、sec−
ヘキシル、ヘプチル等でありえる。

R⁶がC₂−C₈アルケニル基もしくはアルキニル基である
場合、それらは、例えば１−プロペニル、アリル、１−
ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、1,3−ジメチ
ルブテニル、ヘキサジエニルまたはプロパルギル等であ
りえる。

R⁶がC₃−C₈シクロアルキルである場合、それらは例え
ばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシルまたはシクロヘプチル等でありえる。

R⁶が飽和もしくは不飽和の、少なくも一個の窒素、酸
素もしくは硫黄原子を含む３ないし６員環の複素環であ
る場合、その複素環基は、例えばオキシラニル、オキセ
タニル、アジリジニル、アゼチジニル、チイラニル、チ
エタニル、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、チ
アゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサ
ゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラニル、ピラジ
ニル、ピリダジニル、ピリミジル、ベンゾフラニル、ベ
ンゾチオフェニル、インドリル、キノリル、イソキノリ
ル、キナゾリル、キノキサリニル、ナフチリジニル、キ
サンテニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエ
ニル、ピロリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニ
ル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニ
ル、ピラゾリジニル、ピペラジル、テトラヒドロピリミ
ジニル、ジヒドロピリダジニル、モルホリル、インドリ
ニル、テトラヒドロキノリル、ピロリドニル、ピペリド
ニル、ピリドニルのような基でありえる。

R⁶の基における置換分がC₂〜C₄シアノアルキルチオ基
である場合、それらは例えばシアノメチルチオ、１−シ
アノプロピルチオ、２−シアノプロピルチオ、１−シア
ノブチルチオ等でありえ、C₂−C₅アルキルオキシカルボ
ニル基である場合、それらは例えばメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブト
キシカルボニル等でありえ、モノもしくはジC₁〜C₄アル
キルアミノ基である場合は、それらは例えばメチルアミ
ノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ジ
メチルアミノ、ジエチルアミノ等でありえ、モノもしく
はジC₁〜C₄アルキルカルバモイル基である場合は、それ
らは例えばメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、
プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブ
チルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカ
ルバモイル等でありえ、そしてC₁〜C₅アルカノイルアミ
ノ基である場合は、それらは例えばホルミルアミノ、ア
セチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ等
でありえる。

R⁷がC₁−C₄アルキル基である場合は、それらは例えば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル基で
ありえる。

R⁷がアラルキル基である場合、それらはベンジルまた
はフェネチル基でありえる。

R⁷が水素原子である場合、各種の塩基を用いて薬理上
許容される塩となすことができ、例えばリチウム、ナト
リウム、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム、
バリウム塩等のアルカリ土類金属塩、マグネシウム、ア
ルミニウム塩等の他の金属塩、トリエチルアミン、トリ
エタノールアミン塩等の有機アミン塩をあげることがで
きる。

Ｘが置換されてもよいC₁〜C₅アルカノイルオキシ基で
ある場合、それらは例えば置換されてよいホルミルオキ
シ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオ
キシ、イソブチリルオキシ、バレリルオキシ、ピバロイ
ルオキシ等でありえる。一方、該置換基としてはハロゲ
ン原子、C₁〜C₄アルコキシ基，C₂〜C₅アルコキシカルボ
ニル基をあげることができ、これら置換基は前に例示し
たものと同一の意味を有する。

また、置換基の数はハロゲンの場合で1,2もしくは３
であり、その他は１である。該置換基がカルボキシル基
であるばあい、各種の塩基を用いて薬理上許容される塩
となすことができ、そのような塩基の例として前記した
ものと同一の塩基をあげることができる。

本発明の化合物中、好適なものの代表例として次の群
があげられる。

（１）R¹が水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピルのようなC₁〜C₃アルキル基、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシのようなC₁〜C₃アルコ
キシ基、フルオロ、クロル、ニトロ基、またはアミノ基
である化合物。

（２）R¹が式、 (CH₂)_nNR^9aCOR^6a（式中ｎは０であり、R^9aは水素原子
またはメチル基であり、R^6aは水素原子、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチルのようなC₁〜C₄ア
ルキル基、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チルのようなC₃−C₅シクロアルキル基、フルオロメチ
ル、ブロモエチル、ジフルオロメチル、シアノメチル、
シアノプロピル、メトキシメチル、エトキシメチル、メ
チルチオメチル、シアノメチルチオメチル、フェノキシ
メチルのようなハロゲン、シアノ、C₁〜C₃アルコキシ、
C₁〜C₃アルキルチオ、シアノメチルチオもしくはフェノ
キシ基の置換したC₁〜C₃アルキル基、ビニル、アリルの
ようなアルケニル基、フェニル基、トリル、メトキシフ
ェニル、フルオロフェニル、ニトロフェニルのようなC₁
〜C₃アルキル、C₁〜C₃アルコキシ、ハロゲンもしくはニ
トロの置換したフェニル基、ピリジル基、ピリミジル
基、ピラジル基、フリル基、またはチエニル基を示す）
で表わされる化合物。

（３）R¹が式、 (CH₂)_nNR^9aCOCOR^6b（式中ｎは０であり、R^9aは水素原
子またはメチル基であり、R^6bは水素原子、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチルのようなC₁〜C₄
アルキル基、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチルのようなC₃−C₅シクロアルキル基、ビニル、アリ
ルのようなアルケニル基、フェニル基、またはトリル、
メトキシフェニル、フルオロフェニル、ニトロフェニ
ル、のようなC₁〜C₃アルキル、C₁〜C₃アルコキシ、ハロ
ゲンもしくはニトロの置換したフェニル基を示す）で表
わされる化合物。

（４）R¹が式、 (CH₂)_nNR^9aC(=Y)YR^6c（式中ｎは０であり、R^9aは水素
原子またはメチル基であり、Ｙは酸素原子であり、R^6c
はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル，ブチルの
ようなC₁〜C₄アルキル基、フルオロエチル、トリクロル
エチル、メトキシエチル、エトキシエチルのようなハロ
ゲンもしくはC₁〜C₃アルコキシの置換したC₁〜C₄アルキ
ル基、ビニル基、アリル基、ベンジル基、メトキシベン
ジル基、ニトロベンジル基、フルフリル基、テニル基、
またはフェニル基を示す）であらわされる化合物。

（５）R¹が式、 (CH₂)_nNR^9aC(=Y)NR^6dR^6e（式中ｎは０であり、R^9aは
水素原子またはメチル基であり、Ｙは酸素原子または硫
黄原子であり、R^6d及びR^6eは水素原子、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル，ブチルのようなC₁〜C₄ア
ルキル基、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシルのようなC₃〜C₆シクロアルキル
基、フェニル基、またはトリル、メトキシフェニル、フ
ルオロフェニル、ニトロフェニルのようなC₁〜C₃アルキ
ル、C₁〜C₃アルコキシ、ハロゲンもしくはニトロの置換
したフェニル基のいずれかを示すか、または、R^6dとR^6e
が融合し、これらの置換基が結合している窒素原子と共
にピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロリジンも
しくはアジリジン環を形成している）であらわされる化
合物。

（６）R¹及びR²において、R¹が水素原子であり、R²が
式、 (CH₂)_nNR^9aC(=Y)NR^6fNR^6gR^6h（式中ｎは０であり、R
^9aは水素原子またはメチル基であり、Ｙは酸素原子また
は硫黄原子であり、R^6f、R^6g及びR^6hは水素原子、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルのような
C₁〜C₄アルキル基、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシルのようなC₃〜C₆シクロア
ルキル基、フェニル基、またはトリル、メトキシフェニ
ル、フルオロフェニル、ニトロフェニルのようなC₁〜C₃
アルキル、C₁〜C₃アルコキシ、ハロゲンもしくはニトロ
の置換したフェニル基のいずれかを示すか、または、R
^6gとR^6hが融合し、これらの置換基が結合している窒素
原子と共にピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロ
リジンもしくはアジリジン環を形成しているか、もしく
は、R^6fとR^6gが融合し、これらの置換基が結合している
窒素原子と共にピラゾリジンもしくはテトラヒドロピリ
ダジン環を形成する）で表わされる化合物。

（７）R¹が式、 (CH₂)_nNR^9aC(=Y)NR^6jNHZ〔式中ｎは０であり、R^9aは
水素原子またはメチル基であり、Ｙは酸素原子または硫
黄原子であり、R^6jは水素原子、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチルのようなC₁〜C₄アルキル
基、または、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシルのようなC₁〜C₆シクロアルキル
基を示し、Ｚは式COOR^7a（式中、R^7aはメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチルのようなC₁〜C₄ア
ルキル基、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシルのようなC₃〜C₆シクロアルキル
基、またはベンジル基を示す）で示される基、式COR^6k
（式中、R^6kはメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチルのようなC₁〜C₄アルキル基、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルの
ようなC₃〜C₆シクロアルキル基、フェニル基、またはト
リル、メトキシフェニル、フルオロフェニル、ニトロフ
ェニルのようなC₁〜C₃アルキル、C₁〜C₃アルコキシ、ハ
ロゲンもしくはニトロの置換したフェニル基を示す）で
示される置換基、または、式SO₂R^6m（式中、R^6mはメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルのような
C₁〜C₄アルキル基、フェニル基、またはトリル、メトキ
シフェニル、フルオロフェニル、ニトロフェニルのよう
なC₁〜C₃アルキル、C₁〜C₃アルコキシ、ハロゲンもしく
はニトロの置換したフェニル基（８）R¹が式、 (CH₂)_nNR^9aC(=NR^11a)NHR^11b〔式中、ｎは０であり、R
^9aは水素原子またはメチル基であり、R^11a及びR^11bは水
素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チルのようなC₁〜C₄アルキル基、フェニル基、またはト
リル、メトキシフェニル、フルオロフェニル、ニトロフ
ェニルのようなC₁〜C₃アルキル、C₁〜C₃アルコキシ、ハ
ロゲンもしくはニトロの置換したフェニル基、式COOR^7b
（式中、R^7bはメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチルのようなC₁〜C₄アルキル基、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルの
ようなC₃〜C₆シクロアルキル基、またはベンジル基を示
す）で示される基、または、式COR⁶ⁿ（式中、R⁶ⁿはメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルのような
C₁〜C₄アルキル基、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシルのようなC₃〜C₆シクロア
ルキル基、フェニル基、またはトリル、メトル、C₁〜C₃
アルコキシ、ハロゲンもしくはニトロの置換したフェニ
ル基を示す）で示される置換基を示す〕で表わされる化
合物。

（９）R¹が式、 (CH₂)_nNR^9aC(=NR^11c)R^6p〔式中、ｎは０であり、R^9a
は水素原子またはメチル基であり、R^11cは水素原子、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルのよう
なC₁〜C₄アルキル基、フェニル基、またはトリル、メト
キシフェニル、フルオロフェニル、ニトロフェニルのよ
うなC₁〜C₃アルキル、C₁〜C₃アルコキシ、ハロゲンもし
くはニトロの置換したフェニル基、式COOR^7c（式中、R^7cはメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチルのようなC₁〜C₄アルキル基、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシルのようなC₃〜C₆シクロアルキル基、またはベンジ
ル基を示す）で示される基、または、式COR^6q（式中、R
^6qはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
のようなC₁〜C₁アルキル基、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシルのようなC₃〜C₆
シクロアルキル基、フェニル基、またはトリル、メトキ
シフェニル、フルオロフェニル、ニトロフェニルのよう
なC₁〜C₃アルキル、C₁〜C₃アルコキシ、ハロゲンもしく
はニトロの置換したフェニル基を示す）で示される置換
基を示し、 R^6pはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チルのようなC₁〜C₄アルキル基、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルのようなC₃
〜C₆シクロアルキル基、フェニル基、またはトリル、メ
トキシフェニル、フルオロフェニル、ニトロフェニルの
ようなC₁〜C₃アルキル、C₁〜C₃アルコキシ、ハロゲンも
しくはニトロの置換したフェニル基を示す〕で表わされ
る化合物。

（10）R¹が式、 (CH₂)_nNR^9aSO_mR^6r（式中、ｎは０であり、R^9aは水素
原子またはメチル基であり、R^6rはメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチルのようなC₁〜C₄アルキル
基、シアノメチル、シアノエチルようなシアノ基の置換
したC₁〜C₃アルキル基、フェニル基、またはトリル、メ
トキシフェニル、フルオロフェニル、ニトロフェニルの
ようなC₁〜C₃アルキル、C₁〜C₃アルコキシ、ハロゲンも
しくはニトロの置換したフェニル基を示し、ｍは１もし
くは２の数である）で表わされる化合物。

（11）２から11の群の化合物において、Ａが式 −CHR²-CHR³-CHR⁴− （式中、R²、R³は水素原子またはメチル基を示す）で示
される化合物。

（12）２から11の群の化合物において、Ａが式 −CR²=CR³-CHR⁴− （式中、R²及びR³は、水素原子またはメチル基を示す）
で示される化合物。

（13）２から11の群の化合物において、Ａが式（式中、R²及びR³は、水素原子、塩素原子、またはメ
チル基を示す）で示される化合物。

（14）11の群の化合物において、R¹の置換位置がメタま
たはオルト位である化合物。

（15）12の群の化合物において、R¹の置換位置がメタま
たはオルト位である化合物。

（16）R⁵がエチル基である化合物。

（17）R⁵がエチル基およびメチル基の混合物である化合
物。

（18）R³、R⁴が水素原子である化合物。

（19）Ｘが水酸基である化合物。

本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物の具体例として
は、例えば次に示される化合物があげられる。

13−（３−フェニルプロピルオキシ）ミルベマイシン
A₄、 13−（３−フェニルプロピルオキシ）ミルベマイシン
A₃、 13−（３−フェニルプロピルオキシ）ミルベマイシン
Ｄ、 13−デオキシ−13−（３−フェニルプロピルオキシ）−
22,23−ジヒドロアベルメクチンB_1a−アグリコン、 13−シンナミルオキシミルベマイシンA₄、 13−シンナミルオキシミルベマイシンA₃、 13−シンナミルオキシミルベマイシンＤ、 13−デオキシ−13−シンナミルオキシ−22,23−ジヒド
ロアベルメクチンB_1a−アグリコン、 13−（３−フェニルブチルオキシ）ミルベマイシンA₄、 13−（３−ブロモ−３−フェニルプロピルオキシ）ミル
ベマイシンA₄、 13−（３−メトキシ−３−フェニルプロピルオキシ）ミ
ルベマイシンA₄、 13−（２−フェニルシクロプロピルメチルオキシ）ミル
ベマイシンA₄、 13−（3,3−ジクロロ−２−フェニルシクロプロピルメ
チルオキシ）ミルベマイシンA₄、 13−（3,3−ジメチル−２−フェニルシクロプロピルメ
チルオキシ）ミルベマイシンA₄、 13−（β−メチルシンナミルオキシ）ミルベマイシン
A₄、 13−（β−ブロモシンナミルオキシ）ミルベマイシン
A₄、 13−（γ−メチルシンナミルオキシ）ミルベマイシン
A₄、 13−（γ−メトキシシンナミルオキシ）ミルベマイシン
A₄、 13−〔（Ｚ）−３−フェニル−２−メチルプロペニイル
オキシ〕ミルベマイシンA₄、 13−〔（Ｚ）−３−フェニル−３−メチルプロペニイル
オキシ〕ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（４−ニトロフェニル）プロピルオキシ〕ミ
ルベマイシンA₄、 13−〔３−（３−ニトロフェニル）プロピルオキシ〕ミ
ルベマイシンA₄、 13−〔３−（２−ニトロフェニル）プロピルオキシ〕ミ
ルベマイシンA₄、 13−〔３−（４−アミノフェニル）プロピルオキシ〕ミ
ルベマイシンA₄、 13−〔３−（３−アミノフェニル）プロピルオキシ〕ミ
ルベマイシンA₄、 13−〔３−（２−アミノフェニル）プロピルオキシ〕ミ
ルベマイシンA₄、 13−〔３−（４−アセチルアミノフェニル）プロピルオ
キシ〕ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（３−アセチルアミノフェニル）プロピルオ
キシ〕ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（２−アセチルアミノフェニル）プロピルオ
キシ〕ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（３−シアノアセチルアミノフェニル）プロ
ピルオキシ〕ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（２−シアノアセチルアミノフェニル）プロ
ピルオキシ〕ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（４−エトキシカルボニルアミノフェニル）
プロピルオキシ〕ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（３−エトキシカルボニルアミノフェニル）
プロピルオキシ〕ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（２−エトキシカルボニルアミノフェニル）
プロピルオキシ〕ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（４−イソプロポキシカルボニルアミノフェ
ニル）プロピルオキシ〕ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（３−イソプロポキシカルボニルアミノフェ
ニル）プロピルオキシ〕ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（２−イソプロポキシカルボニルアミノフェ
ニル）プロピルオキシ〕ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）プ
ロピルオキシ〕ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（３−メタンスルホニルアミノフェニル）プ
ロピルオキシ〕ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（２−メタンスルホニルアミノフェニル）プ
ロピルオキシ〕ミルベマイシンA₄、 13−｛３−〔４−（３−メチルウレイド）フェニル）〕
プロピルオキシ｝ミルベマイシンA₄、 13−｛３−〔３−（３−メチルウレイド）フェニル）〕
プロピルオキシ｝ミルベマイシンA₄、 13−｛３−〔２−（３−メチルウレイド）フェニル）〕
プロピルオキシ｝ミルベマイシンA₄、 13−｛３−〔３−（３−シクロプロピルウレイド）フェ
ニル）〕プロピルオキシ｝ミルベマイシンA₄、 13−｛３−〔４−（３−チオメチルウレイド）フェニ
ル）〕プロピルオキシ｝ミルベマイシンA₄、 13−｛３−〔３−（３−メチルチオウレイド）フェニ
ル）〕プロピルオキシ｝ミルベマイシンA₄、 13−｛３−〔２−（３−メチルチオウレイド）フェニ
ル）〕プロピルオキシ｝ミルベマイシンA₄、 13−｛３−〔４−（３−フェニルウレイド）フェニ
ル）〕プロピルオキシ｝ミルベマイシンA₄、 13−｛３−〔３−（３−フェニルウレイド）フェニ
ル）〕プロピルオキシ｝ミルベマイシンA₄、 13−｛３−〔２−（３−フェニルウレイド）フェニ
ル）〕プロピルオキシ｝ミルベマイシンA₄、 13−｛３−｛４−〔３−（４−トルイル）ウレイド〕フ
ェニル｝プロピルオキシ｝ミルベマイシンA₄、 13−｛３−｛３−〔３−（４−トルイル）ウレイド〕フ
ェニル｝プロピルオキシ｝ミルベマイシンA₄、 13−｛３−｛２−〔３−（４−トルイル）ウレイド〕フ
ェニル｝プロピルオキシ｝ミルベマイシンA₄、 13−（３−ニトロシンナミルオキシ）ミルベマイシン
A₄、 13−（２−ニトロシンナミルオキシ）ミルベマイシン
A₄、 13−（３−メトキシシンナミルオキシ）ミルベマイシン
A₄、 13−（４−アミノシンナミルオキシ）ミルベマイシン
A₄、 13−（３−アミノシンナミルオキシ）ミルベマイシン
A₄、 13−（２−アミノシンナミルオキシ）ミルベマイシン
A₄、 13−（４−メチルアミノシンナミルオキシ）ミルベマイ
シンA₄、 13−（４−アセチルアミノシンナミルオキシ）ミルベマ
イシンA₄、 13−（３−アセチルアミノシンナミルオキシ）ミルベマ
イシンA₄、 13−（３−アセチルアミノシンナミルオキシ）ミルベマ
イシンA₄ 5−オキシム、 13−（２−アセチルアミノシンナミルオキシ）ミルベマ
イシンA₄、 13−｛３−〔（Ｎ−アセチル）メチルアミノ〕シンナミ
ルオキシ｝ミルベマイシンA₄、 13−（３−ホルミルアミノシンナミルオキシ）ミルベマ
イシンA₄、 13−（３−プロピオニルアミノシンナミルオキシ）ミル
ベマイシンA₄、 13−（３−ブチリルアミノシンナミルオキシ）ミルベマ
イシンA₄、 13−（３−クロロアセチルアミノシンナミルオキシ）ミ
ルベマイシンA₄、 13−（３−メトキシアセチルアミノシンナミルオキシ）
ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（Ｎ−メトキシアセチル）メチルアミノシン
ナミルオキシ〕ミルベマイシンA₄、 13−（３−フルオロアセチルアミノシンナミルオキシ）
ミルベマイシンA₄、 13−（３−ジフルオロアセチルアミノシンナミルオキ
シ）ミルベマイシンA₄、 13−（３−トリフルオロアセチルアミノシンナミルオキ
シ）ミルベマイシンA₄、 13−（３−シアノアセチルアミノシンナミルオキシ）ミ
ルベマイシンA₄、 13−〔３−（Ｎ−シアノアセチル）メチルアミノシンナ
ミルオキシ〕ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（２−シアノプロピオニルアミノ）シンナミ
ルオキシ〕ミルベマイシンA₄、 13−（３−メトキサリルアミノシンナミルオキシ）ミル
ベマイシンA₄、 13−（３−ピルボイルアミノシンナミルオキシ）ミルベ
マイシンA₄、 13−（３−メトキシカルボニルアセチルアミノシンナミ
ルオキシ）ミルベマイシンA₄、 13−（３−フェニルアセチルアミノシンナミルオキシ）
ミルベマイシンA₄、 13−（３−フェノキシアセチルアミノシンナミルオキ
シ）ミルベマイシンA₄、 13−（３−アクリロイルアミノシンナミルオキシ）ミル
ベマイシンA₄、 13−（３−メタアクロイルアミノシンナミルオキシ）ミ
ルベマイシンA₄、 13−（３−テトロロイルアミノシンナミルオキシ）ミル
ベマイシンA₄、 13−〔３−（シンナモイルアミノ）シンナミルオキシ〕
ミルベマイシンA₄、 13−（３−シクロプロピルカルボニルアミノシンナミル
オキシ）ミルベマイシンA₄、 13−（３−シクロブチルカルボニルアミノシンナミルオ
キシ）ミルベマイシンA₄、 13−（３−シクロペンチルカルボニルアミノシンナミル
オキシ）ミルベマイシンA₄、 13−（３−シクロヘキサンカルボニルアミノシンナミル
オキシ）ミルベマイシンA₄、 13−（３−ベンゾイルアミノシンナミルオキシ）ミルベ
マイシンA₄、 13−〔３−（ｐ−トルオイルアミノ）シンナミルオキ
シ〕ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（ｐ−アニソイルアミノ）シンナミルオキ
シ〕ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（４−フルオロベンゾイルアミノ）シンナミ
ルオキシ〕ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（４−クロルベンゾイルアミノ）シンナミル
オキシ〕ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（４−アミノベンゾイルアミノ）シンナミル
オキシ〕ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（４−アセチルアミノベンゾイルアミノ）シ
ンナミルオキシ〕ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（４−シアノベンゾイルアミノ）シンナミル
オキシ〕ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（４−メトキシカルボニルベンゾイルアミ
ノ）シンナミルオキシ〕ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（２−フロイルアミノ）シンナミルオキシ〕
ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（２−テノイルアミノ）シンナミルオキシ〕
ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（ニコチノイルアミノ）シンナミルオキシ〕
ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（イソニコチノイルアミノ）シンナミルオキ
シ〕ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（２−ピリジルカルボニルアミノ）シンナミ
ルオキシ〕ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（４−ピペリジノカルボニルアミノ）シンナ
ミルオキシ〕ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（４−ピラジン−２−イルカルボニルアミ
ノ）シンナミルオキシ〕ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（グリシルアミノ）シンナミルオキシ〕ミル
ベマイシンA₄、 13−〔３−（Ｎ−アセチルグリシルアミノ）シンナミル
オキシ〕ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（Ｎ−エトキシカルボニルグリシルアミノ）
シンナミルオキシ〕ミルベマイシンA₄、 13−｛３−〔（３−メチルウレイド）アセチルアミノ〕
シンナミルオキシ｝ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕ピリジン−
３−オン−２−イルカルボニルアミノ）シンナミルオキ
シ〕ミルベマイシンA₄、 13−（３−メトキシカルボニルアミノシンナミルオキ
シ）ミルベマイシンA₄、 13−｛３−〔（Ｎ−メトキシカルボニル）メチルアミ
ノ〕シンナミルオキシ｝ミルベマイシンA₄、 13−（３−メトキシカルボニルアミノメチルシンナミル
オキシ）ミルベマイシンA₄、 13−（３−エトキシカルボニルアミノシンナミルオキ
シ）ミルベマイシンA₄、 13−｛３−〔（Ｎ−エトキシカルボニル）メチルアミ
ノ〕シンナミルオキシ｝ミルベマイシンA₄、 13−（２−エトキシカルボニルアミノシンナミルオキ
シ）ミルベマイシンA₄、 13−（４−エトキシカルボニルアミノシンナミルオキ
シ）ミルベマイシンA₄、 13−（３−エトキシカルボニルアミノシンナミルオキ
シ）ミルベマイシンＤ、 13−デオキシ−13−（３−エトキシカルボニルアミノシ
ンナミルオキシ）−22,23−ジヒドロアベルメクチンB_1a
−アグリコン、 13−（３−プロポキシカルボニルアミノシンナミルオキ
シ）ミルベマイシンA₄、 13−（３−イソプロポキシカルボニルアミノシンナミル
オキシ）ミルベマイシンA₄、 13−（３−ブチルオキシカルボニルアミノシンナミルオ
キシ）ミルベマイシンA₄、 13−（３−シクロプロピルオキシカルボニルアミノシン
ナミルオキシ）ミルベマイシンA₄、 13−｛３−〔（Ｎ−シクロプロピルカルボニル）メチル
アミノ〕シンナミルオキシ｝ミルベマイシンA₄、 13−（３−シクロブチルオキシカルボニルアミノシンナ
ミルオキシ）ミルベマイシンA₄、 13−｛３−〔（Ｎ−シクロブチルカルボニル）メチルア
ミノ〕シンナミルオキシ｝ミルベマイシンA₄、 13−（３−シクロペンチルオキシカルボニルアミノシン
ナミルオキシ）ミルベマイシンA₄、 13−（３−シクロヘキシルオキシカルボニルアミノシン
ナミルオキシ）ミルベマイシンA₄、 13−（３−ビニルオキシカルボニルアミノシンナミルオ
キシ）ミルベマイシンA₄、 13−（３−アリルオキシカルボニルアミノシンナミルオ
キシ）ミルベマイシンA₄、 13−（３−シクロヘキシルオキシカルボニルアミノシン
ナミルオキシ）ミルベマイシンA₄、 13−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノシンナミル
オキシ）ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）シンナミルオキシ〕ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（４−メトキシベンジルオキシカルボニルア
ミノ）シンナミルオキシ〕ミルベマイシンA₄、 13−（３−メトキシカルボニルアミノメチルシンナミル
オキシ）ミルベマイシンA₄、 13−（３−エトキシカルボニルアミノメチルシンナミル
オキシ）ミルベマイシンA₄、 13−（３−エチルチオカルボニルアミノシンナミルオキ
シ）ミルベマイシンA₄、 13−（３−エチルチオチオカルボニルアミノシンナミル
オキシ）ミルベマイシンA₄、 13−（３−メタンスルホニルアミノシンナミルオキシ）
ミルベマイシンA₄、 13−｛３−〔（Ｎ−メタンスルホニル）メチルアミノ〕
シンナミルオキシ｝ミルベマイシンA₄、 13−（３−エタンスルホニルアミノシンナミルオキシ）
ミルベマイシンA₄、 13−（３−プロパンスルホニルアミノシンナミルオキ
シ）ミルベマイシンA₄、 13−（３−シアノメタンスルホニルアミノシンナミルオ
キシ）ミルベマイシンA₄、 13−（３−ベンゼンスルホニルアミノシンナミルオキ
シ）ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（４−メチルベンゼンスルホニルアミノ）シ
ンナミルオキシ〕ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（４−メチルベンゼンスルホニルアミノ）シ
ンナミルオキシ〕ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）
シンナミルオキシ〕ミルベマイシンA₄、 13−（３−ベンゼンスルフィニルアミノシンナミルオキ
シ）ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（３−メチルウレイド）シンナミルオキシ〕
ミルベマイシンA₄、 13−〔２−（３−メチルウレイド）シンナミルオキシ〕
ミルベマイシンA₄、 13−〔４−（３−メチルウレイド）シンナミルオキシ〕
ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（３−メチルウレイド）シンナミルオキシ〕
ミルベマイシンA₄ 5−オキシム 13−〔３−（３−メチルウレイド）シンナミルオキシ〕
ミルベマイシンＤ、 13−デオキシ−13−〔３−メチルウレイド）シンナミル
オキシ〕−22,23−ジヒドロアベルメクチンB_1a−アグリ
コン、 13−〔３−（３−クロロメチルウレイド）シンナミルオ
キシ〕ミルベマイシンA₄、 13−（３−ウレイドシンナミルオキシ）ミルベマイシン
A₄、 13−〔３−（1,3−ジメチルウレイド）シンナミルオキ
シ〕ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（1,3,3−トリメチルウレイド）シンナミル
オキシ〕ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（3,3−ジメチルウレイド）シンナミルオキ
シ〕ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（３−エチルウレイド）シンナミルオキシ〕
ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（３−メトキシカルボニルメチルウレイド）
シンナミルオキシ〕ミルベマイシンA₄、 13−｛３−〔３−（２−クロロエチル）ウレイド〕シン
ナミルオキシ｝ミルベマイシンA₄、 13−｛３−〔３−（２−ヒドロキシエチル）ウレイド〕
シンナミルオキシ｝ミルベマイシンA₄、 13−｛３−〔３−（２−メルカプトエチル）ウレイド〕
シンナミルオキシ｝ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（３−プロピルウレイド）シンナミルオキ
シ〕ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（３−イソプロピルウレイド）シンナミルオ
キシ〕ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（３−ブチルウレイド）シンナミルオキシ〕
ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（３−シクロプロピルウレイド）シンナミル
オキシ〕ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（３−シクロプロピル−１−メチルウレイ
ド）シンナミルオキシ〕ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（３−シクロブチルウレイド）シンナミルオ
キシ〕ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（３−シクロブチル−１−メチルウレイド）
シンナミルオキシ〕ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（３−シクロヘキシルウレイド）シンナミル
オキシ〕ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（３−アリルウレイド）シンナミルオキシ〕
ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（３−フェニルウレイド）シンナミルオキ
シ〕ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（３−フェニルウレイド）シンナミルオキ
シ〕ミルベマイシンＤ、 13−デオキシ−13−〔３−（３−フェニルウレイド）シ
ンナミルオキシ〕−22,23−ジヒドロアベルメクチンB_1a
−アグリコン、 13−｛３−〔３−（４−トルイル）ウレイド〕シンナミ
ルオキシ｝ミルベマイシンA₄、 13−｛３−〔３−（４−フルオロフェニル）ウレイド〕
シンナミルオキシ｝ミルベマイシンA₄、 13−｛３−〔３−（３−フルオロフェニル）ウレイド〕
シンナミルオキシ｝ミルベマイシンA₄、 13−｛３−〔３−（２−フルオロフェニル）ウレイド〕
シンナミルオキシ｝ミルベマイシンA₄、 13−｛３−〔３−（４−クロロフェニル）ウレイド〕シ
ンナミルオキシ｝ミルベマイシンA₄、 13−｛３−〔３−（４−ニトロフェニル）ウレイド〕シ
ンナミルオキシ｝ミルベマイシンA₄、 13−｛３−〔３−（４−シアノフェニル）ウレイド〕シ
ンナミルオキシ｝ミルベマイシンA₄、 13−｛３−〔３−（４−メトキシフェニル）ウレイド〕
シンナミルオキシ｝ミルベマイシンA₄、 13−｛３−〔３−（４−アミノフェニル）ウレイド〕シ
ンナミルオキシ｝ミルベマイシンA₄、 13−｛３−〔３−（４−アセチルアミノフェニル）ウレ
イド〕シンナミルオキシ｝ミルベマイシンA₄、 13−｛３−〔３−（１−ナフチル）ウレイド〕シンナミ
ルオキシ｝ミルベマイシンA₄、 13−｛３−〔３−（２−ピリジル）ウレイド〕シンナミ
ルオキシ｝ミルベマイシンA₄、 13−｛３−〔３−（２−チアゾリニル）ウレイド〕シン
ナミルオキシ｝ミルベマイシンA₄、 13−｛３−〔３−（２−チアゾリル）ウレイド〕シンナ
ミルオキシ｝ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（３−プロピオニルウレイド）シンナミルオ
キシ〕ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（３−ベンゾイルウレイド）シンナミルオキ
シ〕ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（３−メタンスルホニルウレイド）シンナミ
ルオキシ〕ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（モルホリノカルボニルアミノ）シンナミル
オキシ〕ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（３−メチルウレイドメチル）シンナミルオ
キシ〕ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（３−フェニルウレイドメチル）シンナミル
オキシ〕ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（３−メチルチオウレイド）シンナミルオキ
シ〕ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（３−メチルチオウレイド）シンナミルオキ
シ〕ミルベマイシンＤ、 13−デオキシ−13−〔３−（３−メチルチオウレイド）
シンナミルオキシ〕−22,23−ジヒドロアベルメクチンB
_1a−アグリコン、 13−〔３−（1,3−ジメチルチオウレイド）シンナミル
オキシ〕ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（３−エチルチオウレイド）シンナミルオキ
シ〕ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（３−プロピルチオウレイド）シンナミルオ
キシ〕ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（３−イソプロピルチオウレイド）シンナミ
ルオキシ〕ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（３−アリルチオウレイド）シンナミルオキ
シ〕ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（３−フェニルチオウレイド）シンナミルオ
キシ〕ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（ホルムイミドイルアミノ）シンナミルオキ
シ〕ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（アセトイミドイルアミノ）シンナミルオキ
シ〕ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（ベンズイミドイルアミノ）シンナミルオキ
シ〕ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（カルバゾイルアミノ）シンナミルオキシ〕
ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（3,3−ジメチルカルバゾイルアミノ）シン
ナミルオキシ〕ミルベマイシンA₄、 13−｛３−〔Ｎ−（3,3−ジメチルカルバゾイル）メチ
ルアミノ〕シンナミルオキシ｝ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（３−フェニルカルバゾイルアミノ）シンナ
ミルオキシ〕ミルベマイシンA₄、 13−｛３−〔３−（２−ピリジル）カルバゾイルアミ
ノ〕シンナミルオキシ｝ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（３−アセチルカルバゾイルアミノ）シンナ
ミルオキシ〕ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（３−ベンゾイルカルバゾイルアミノ）シン
ナミルオキシ〕ミルベマイシンA₄、 13−〔３−（３−モルホリノウレイド）シンナミルオキ
シ〕ミルベマイシンA₄、 13−｛３−〔３−（ヘキサヒドロ−１−Ｈ−アゼピン−
１−イル）ウレイド〕シンナミルオキシ｝ミルベマイシ
ンA₄、 13−｛３−〔３−（メトキシカルボニル）グアニジノ〕
シンナミルオキシ｝ミルベマイシンA₄、 13−｛３−〔2,3−ビス（メトキシカルボニル）グアニ
ジノ〕シンナミルオキシ｝ミルベマイシンA₄、本発明に係わる化合物（Ｉ）は、以下に示すように、
一般式（III）を有する13−ヨードミルベマイシン類か
ら製造される。

（上記式中、R¹、Ａ、R⁵及びＸは前記したものと同意
義を示し、R⁸は水素原子またはアシル基を示す。）工程Ａは、化合物（III）を相当するアルコール類と
触媒の存在下反応させることによって、化合物（IV）を
製造する工程である。

反応に使用される触媒としては、水銀または銀の酸化
物もしくは塩が使用されるが、好適には酸化銀、過塩素
酸銀、トリフルオロメタンスルホン酸銀等の銀化合物；
酸化水銀、沃化水銀、臭化水銀、トリフルオロメタンス
ルホン酸水銀等の水銀化合物をあげることができる。

また場合により脱酸剤を加えて反応を促進することもで
きるが、そのような脱酸剤としては、反応に関与しない
ものであれば特に限定せずに使用できるが、好適なもの
として2,6−ルチジン、炭酸カルシウム等をあげること
ができる。

相当するアルコール自身を溶媒として用いることもで
きるが、反応に使用される溶媒としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、好適には、ベンゼン、トルエン、キシレンの
ような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、1,2−ジ
クロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水
素類；酢酸エチル、酢酸プロピル、のようなエステル
類；エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメ
トキシエタンのようなエーテル類；ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリ
アミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのよう
なスルホキシド類を挙げることができる。

反応温度は−10℃乃至100℃で行なわれるが、好適に
は、０℃乃至50℃である。反応時間は、主に反応温度、
原料化合物又は使用される溶媒の種類によって異なる
が、通常１時間乃至２日間である。

反応終了後、反応目的物は容易に反応混合物から、常
法に従って採取することができる。

例えば、反応混合物を水不混和性有機溶媒で希釈し、
必要ならば不要物を濾別後沃化カリ水溶液、酸、水で洗
い、溶媒を留去することによって得ることができる。さ
らに、必要なら、常法、例えば再結晶、カラムクロマト
グラフィ等で精製することもできる。

工程Ｂは、化合物（IV）を還元剤と反応させることに
より、５位のカルボニル基を水酸基に還元し、必要によ
り、更にこの水酸基をアシル化し化合物（Ｖ）を製造す
る工程である。

還元に使用される試剤として、カルボニル基を還元で
きて、化合物（IV）の他の官能基に影響を与えないもの
であれば特に限定せずに使用しうる。そのような還元剤
として、ナトリウムボロヒドリドやジボランのような水
素陰イオンによる還元剤をあげることができるが、好適
にはナトリウムボロヒドリドである。

反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特
に限定なく使用しうるが、還元剤としてナトリウムボロ
ヒドリドを使用した場合は、メタノール、エタノール、
プロパノール等の低級アルコールの使用が特に好適であ
る。

反応は通常、０℃乃至50℃で行なわれ、反応時間は５
分乃至２時間である。

反応終了後、反応目的物は容易に反応混合物から常法
に従って採取することができる。例えば、反応混合物を
水不混和性有機溶媒で希釈し、水で洗い、溶媒を留去す
ることによって得ることができる。さらに、必要なら、
常法、例えば再結晶、カラムクロマトグラフィ等で精製
することもできる。

更に必要に応じて、還元生成物を不活性溶媒中で酸自
身またはその反応性誘導体と反応させアシル化すること
もできる。

この反応は、エステル化反応としてそれ自身知られた
公知の方法によっておこなわれる。

酸の反応性誘導体としては、たとえば、酸ハライド
（酸クロリド、酸ブロミドなど）、酸無水物、混合酸無
水物、活性エステル（たとえば、Ｎ−ハイドロキシベン
ズトリアゾールエステル）、活性アミド（たとえば、イ
ミダゾリド）等、エステル化に通常用いられるものがあ
げられる。

酸自身を用いる時には、好適には、ジシクロヘキシル
カルボジイミド、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸等の脱
水剤が使用され、酸の反応性誘導体を使用するときは脱
酸剤が使用される。

使用される脱酸剤は、脱酸能を有するものであれば特
に限定されないが、好適には有機アミン、例えばトリエ
チルアミン、N,N−ジエチルアニリン、ピリジン、４−
ジメチルアミノピリジンまたは1,8−ジアザビシクロ
〔5.4.0〕ウンデセン−７をあげることができる。

使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に
限定されないが、好適にはヘキサン、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンのような炭化水素類；メチレンクロリド、
1,2−ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン
化炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピル、のようなエ
ステル類；エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメトキシエタンのようなエーテル類をあげること
ができる。

反応終了後、反応目的物は容易に反応混合物から常法
に従って採取することができる。例えば、反応混合物を
水不混和性有機溶媒で希釈し、酸、アルカリ、水で洗
い、溶媒を留去することによって得ることができる。さ
らに、必要なら、常法、例えば再結晶、カラムクロマト
グラフィ等で精製することもできる。

工程Ｃは、化合物（IV）を、ヒドロキシルアミンまた
はその塩（例えば、塩酸、硝酸または硫酸のような鉱酸
との塩）と反応させることによって、５位をオキシム化
して、式（VI）の化合物を製造する工程である。

反応は通常は不活性溶媒中で行なわれ、そのような溶
媒としては、例えばメタノール、エタノールのようなア
ルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサンのような
エーテル類；酢酸のような脂肪酸類；または水並びにこ
れらの溶媒の混合物があげられる。

反応温度は好適には10℃乃至80℃であり、反応時間は
通常１時間乃至一昼夜程度である。

式（Ｖ）において、R¹が置換アミノ基である化合物
は、以下にしめす方法によって製造することもできる。

（上記式中、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶及びR⁸は前記したも
のと同意義を示し、Ｙは酸素原子、硫黄原子またはイミ
ノ基を示し、ｎは０または１の数を示す。）工程Ｄは、化合物（VII）のニトロ基をアミノ基に還
元して化合物（VIII）を製造する工程であり、ニトロ基
の還元に通常使用される方法が使用できる。

そのような例のひとつとして貴金属触媒を使用した接
触還元をあげることができる。反応に使用する触媒に好
適なものとしてパラジウム−炭素、パラジウム−硫酸バ
リウム、酸化白金等をあげることができる。

反応に使用する触媒に好適なものとしては、例えばメ
タノール、エタノールのようなアルコール類；テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；または酢
酸エチルのようなエステルをあげることができる。

反応温度は好適には10℃乃至80℃であり、反応時間は
通常10分間乃至５時間程度である。

もうひとつの好適な還元方法として、酢酸溶媒下の亜
鉛末による還元をあげることができる。

反応温度は好適には０℃乃至室温であり、反応時間は
通常10分間乃至２時間程度である。

反応終了後、反応目的物は容易に反応混合物から常法
に従って採取することができる。例えば、反応混合物を
水不混和性有機溶媒で希釈し、必要ならば不溶物を濾去
し、水で洗い、溶媒を留去することによって得ることが
できる。さらに、必要なら、常法、例えば再結晶、カラ
ムクロマトグラフィ等で精製することもできる。

工程Ｅは、化合物（VIII）とアミン反応性試剤と反応
させ化合物（IX）を製造する工程である。

使用される反応試剤として、カルボン酸から誘導さ
れ、通常アシル化剤として使用される、例えば酸ハライ
ド、酸無水物、混合酸無水物、活性エステル、活性アミ
ド等のカルボン酸の反応性誘導体；メチルクロロホーメ
イト、ベンジルクロロホーメイトのようなクロロホーメ
イト類；エチルチオクロロホーメイトのようなチオクロ
ロホーメイト類；メタンスルホニルクロライド、ベンゼ
ンスルホニルクロライドのようなスルホニルクロライド
類；イソシアネート類；チオイソシアネート類；イミノ
エーテル類等があげられる。また、カルボン酸を例えば
ジシクロヘキシルカルボジイミド等で活性化して直接使
用してもよい。

反応試剤としてアシルハライド等のハライドを使用す
る場合は、通常、脱酸剤としてトリエチルアミン、N,N
−ジエチルアニリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピ
リジンまたは1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデセン
−７のような有機塩基を加えることが好適である。

反応温度は通常０℃乃至80℃であり好適には０℃乃至
室温であり、反応時間は使用する反応試剤によって異な
るが通常10分間乃至10時間程度である。

応終了後、反応目的物は容易に反応混合物から常法に
従って採取することができる。例えば、反応混合物を水
不混和性有機溶媒で希釈し、必要ならば不溶物を濾去
し、水で洗い、溶媒を留去することによって得ることが
できる。さらに、必要なら、常法、例えば再結晶、カラ
ムクロマトグラフィ等で精製することもできる。

出発物質である式（III）の化合物は以下に示すよう
に一般式（Ｘ）を有する13−ヒドロキシ−５−オキソミ
ルベマイシン類から有利に合成される。

（上記式中、R⁵は前記したものと同意義を示す。）工程Ｆは、式（Ｘ）で示される化合物に２−クロロホ
ルミル−1,2,4−トリアゾロ〔4,3a〕−ピリジン−３−
オンを脱酸剤の存在下反応させ、式（XI）でしめされる
化合物を製造する工程である。

反応は通常、０℃乃至50℃で行なわれ、反応時間は５
分乃至２時間である。反応終了後、反応目的物は容易に
反応混合物から、常法に従って採取することができる。
例えば、反応混合物を水不混和性有機溶媒で希釈し、必
要ならば不溶物を濾別後沃化カリ水溶液、酸、水で洗
い、溶媒を留去することによって得ることができる。

工程Ｇは、式（XI）で示される化合物に沃化亜鉛を反
応させ式（III）で示される13−ヨードミルベマイシン
を製造する工程である。

反応は通常溶媒中で行なわれるが、使用される溶媒は
反応に関与しなければ特に限定されないが、好適にはヘ
キサン、ベンゼン、トルエン、キシレンのような炭化水
素類；メチレンクロリド、1,2−ジクロロエタン、クロ
ロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；酢酸エチル、
酢酸プロピル、のようなエステル類；エーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのような
エーテル類をあげることができる。

応終了後、反応目的物は容易に反応混合物から常法に
従って採取することができる。例えば、反応混合物から
不溶物を濾去し、水で洗い、溶媒を留去することによっ
て得ることができる。さらに、必要なら、常法、例えば
再結晶、カラムクロマトグラフィ等で精製することもで
きる。

前記の式（Ｘ）を有する化合物は、天然物または半合
成のミルベマイシン類もしくはアベルメクチン類から特
開昭61-103884号公報に記載されている方法によって製
造することができる。

天然物であるミルベマイシン類及びその類縁化合物
は、一般的にいって種々の割合で製造され、そして、各
フラクションは単離されたのちに、または混合物のまま
で、反応に付される。それ故、反応の各段階の化合物
は、単一化合物もしくはそれらの混合物のいずれでもあ
りえる。従って、式（Ｉ）の化合物も単一化合物もしく
は混合物として製造されうる。

本発明の化合物は果樹、野菜および花卉に寄生するナ
ミハダニ類（Tetranychus）、リンゴハダニやミカンハ
ダニ類（Panonychus）、及びサビダニ等の成虫および
卵、動物に寄生するマダニ科（Ixodidae）、ワクモ科
（Dermanyssidae）およびヒゼンダニ科（Sarcoptidae）
等に対してすぐれた殺ダニ活性を有しているばかりでな
く、既存の殺ダニ剤が効かなくなり近年大問題となって
きている抵抗性のダニに対しても、すぐれた活性を有し
ている。

本発明の化合物は、更にヒツジバエ（Oestrus）、キ
ンバエ（Lucilia）、ウシバエ（Hypoderma）、ウマバエ
（Gautrophilus）、等および、のみ、しらみ等の動物や
鳥類の外部寄生虫、ゴキブリ、家バエ等の衛生害虫、そ
の他、アブラムシ類、鱗翅目幼虫等の各種園芸害虫に対
して活性である。更にまた、土壌中の根こぶ虫（Meloid
ogyne）、マツノザイ線虫（Bursaphelenchus）、ネダニ
（Rhizoglyphus）等に対しても活性である。

また、本発明の化合物は、植物に害を与える昆虫、特
に植物を摂食することによって害を与える昆虫にたいし
ても活性である。

更に、本発明の化合物は動物および人間の駆虫剤とし
て優れた殺寄生虫活性を有している。

特に豚、羊、山羊、牛、馬、犬、猫および鶏のような
家畜、家禽およびペットに感染する次の線虫に有効であ
る。

ヘモンクス属（Haemonchus）、トリコストロンギルス属（Trichostrongylus）、オステルターギヤ属（Ostertagia）、ネマトディルス属（Nematodirus）、クーペリア属（Cooperia）、アスカリス属（Ascaris）、ブノストムーム属（Bunostomum）、エスファゴストムーム属（Oesophagostomum）、チャベルチア属（Chabertia）、トリキュリス属（Trichuris）、ストロンギルス属（Strongylus）、トリコネマ属（Trichonema）、デイクチオカウルス属（Dictyocaulus）、キャピラリア属（Capillaria）、ヘテラキス属（Heterakis）、トキソカラ属（Toxocara）、アスカリディア属（Ascaridia）、オキシウリス属（Oxyuris）、アンキロストーマ属（Ancylostoma）、ウンシナリア属（Uncinaria）、トキサスカリス属（Toxascaris）及びパラスカリス属（Parascaris）。

ネマトディルス属、クーペリア属及びエソファゴスト
ムーム属のある種のものは腸管を攻撃し、一方ヘモンク
ス属及びオステルターギア属のものは胃に寄生し、ディ
クチオカウルス属の寄生虫は肺に見出されるが、これら
にも活性を示す。

また、フィラリア科（Filariidae）やセタリヤ科（Se
tariidae）の寄生虫は心臓及び血管、皮下及びリンパ管
組織のような他の組織及び器官に見出され、これらにも
活性を示す。

また、人間に感染する寄生虫に対しても有用であり、
人間の消化管の最も普通の寄生虫は、アンキロストーマ属（Ancylostoma）、ネカトール属（Necator）、アスカリス属（Ascaris）、ストロンギィロイデス属（Strongyloides）、トリヒネラ属（Trichinella）、キャピラリア属（Capillaria）、トリキュリス属（Trichuris）及びエンテロビウス属（Enterobius）である。

消化管の外の、血液または他の組織及び器官に見出さ
れる他の医学的に重要な寄生虫であるフィラリア科のブ
ツヘレリア属（Wuchereria）、ブルージア属（Brugi
a）、オンコセルカ属（Onchocerca）及びロア糸状虫属
（Loa）並びに蛇状線虫科（Dracunculidae）のドラクン
クルス属（Dracunculus）の寄生虫、腸管内寄生虫の特
別な腸管外寄生状態におけるストロンギロイデス属及び
トリヒネラ属にも活性を示す。

本発明化合物を動物及び人における駆虫剤として使用
する場合は、液体飲料として経口的に投与することがで
きる。飲料は、普通、ベントナイトのような懸濁剤およ
び湿潤剤またはその他の賦形剤と共に適当な非毒性の溶
剤または水での溶液、懸濁液または分散液である。一般
に飲料または消泡剤を含有する。飲料処方は一般に活性
化合物を約0.01〜0.5重量％、好適には0.01〜0.1重量％
を含有する。

乾燥した固体の単位使用形態で経口投与することが望
ましい場合は、普通、所望量の活性化合物を含有するカ
プセル、丸薬または錠剤を使用する。これらの使用形態
は、活性成分を適当な細かく粉砕された希釈剤、充填
剤、崩壊剤及び／または結合剤、例えばデンプン、乳
糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム、植物性ゴムな
どと均質に混和することによって製造される。

このような単位使用処方は、治療される宿主動物の種
類および寄生虫の種類および宿主の体重によって駆虫剤
の重量および含量に関して広く変化させることができ
る。

動物飼料によって投与する場合は、それを飼料に均質
に分散させるか、トップドレッシングとして使用される
かまたはペレットの形態として使用される。普通、望ま
しい抗寄生虫効果を達成するためには、最終飼料中に活
性化合物を0.0001〜0.02％含有している。

また、液体担体賦形剤に溶解または分散させたもの
は、前胃内、筋肉内、気管内または皮下に注射によって
非経口的に動物に投与することができる。非経口投与の
ために、活性化合物は好適には落花生油、棉実油のよう
な適当な植物油と混合する。このような処方は、一般に
活性化合物を0.05〜50重量％含有する。

また、ジメチルスルホキシドまたは炭化水素溶剤のよ
うな適当な担体と混和することによって局所的に投与し
得る。この製剤はスプレーまたは直接的注加によって動
物の外部表面に直接適用される。

最善の結果を得るための活性化合物の最適使用量は、
治療される動物の種類および寄生虫感染の型および程度
によって決まるが、一般に動物体重1kg当たり約0.01〜1
00mg、好適には0.5〜50.0mgを経口投与することによっ
て得られる。このような使用量は一度にまたは分割した
使用量で１〜５日のような比較的短期間にわたって与え
られる。

次に、実施例及び参考例によって、本願発明をさらに
具体的に説明する。

実施例1 13−シンナミルオキシミルベマイシンA₄の製造工程Ａ 13−ヨード−５−オキソミルベマイシンA₄（III）
（0.333g）を1,2−ジクロルエタン（2.50ml）に溶解
し、シンナミルアルコール（0.671g）及び酸化銀（1.00
0g）を加え室温で30分間攪拌した。反応液に酢酸エチル
（30ml）を加え、不溶物をセライトを用いて濾去し、10
％チオ硫酸ナトリウムついで水で洗い、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。残留物をカラム
クロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘ
キサン＝3:7で溶出）で精製することにより５−オキソ
−13−シンナミルオキシミルベマイシンA₄（0.239g）を
得た。

工程Ｂ前工程で得られた５−オキソ−13−シンナミルオキシ
ミルベマイシンA₄（0.119g）をメタノール（4.2ml）に
溶解し、氷冷下、ナトリウムボロハイドライド（0.007
g）を加え30分間攪拌した。反応液に酢酸エチル（25m
l）を加え、２回水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下に蒸発乾固した。残留物をカラムクロマトグ
ラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン＝3:
7で溶出）で精製し、さらに、逆層クロマトグラフィ（O
DS,85％アセトニトリルで溶出）で15位に置換した異性
体と分離することにより0.040gの目的化合物を得た。質
量スペクトルm/e:672（M⁺−２）、核磁気共鳴スペクト
ル（270MHz,CDCl₃，δppm）:1.89（3H,s,C₄−CH₃）,3.3
7（1H,d,J＝9.9Hz,C₁₃−Ｈ）,4.05（1H,d,J＝6.2Hz,C₆
−Ｈ）,6.27（1H,m,vinyl−Ｈ）,6.57（1H,d,J＝14.6H
z,vinyl−Ｈ）実施例2 13−シンナミルオキシミルベマイシンA₄ 5−オ
キシムの製造実施例１の工程Ａで得られた５−オキソ−13−シンナ
ミルオキシミルベマイシンA₄（0.119g）をメタノール
（1.5ml）に溶解し、水（0.75ml）、ジオキサン（1.5m
l）及びヒドロキシルアミン・塩酸塩（0.12g）を加え、
40℃で３時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（20ml）を
加え２回水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下
に蒸発乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィ（シ
リカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン＝3:7で溶出）
で精製し、さらに、逆層クロマトグラフィ（ODS,85％ア
セトニトリルで溶出）で15位に置換した異性体と分離す
ることにより0.04gの目的化合物を得た。質量スペクト
ルm/e:687（M⁺，C₄₁H₅₃NO₈）、核磁気共鳴スペクトル
（270MHz,CDCl₃，δppm）:1.94（3H,s,C₄−CH₃）,3.36
（1H,d,J＝9.5Hz,C₁₃−Ｈ）,4.67（1H,s,C₆−Ｈ）,6.28
（1H,m,vinyl−Ｈ）,6.56（1H,d,J＝15.8Hz,vinyl−
Ｈ）実施例3 13−〔３−（３−アミノフェニル）プロピルオ
キシ〕ミルベマイシンA₄の製造工程Ａ 13−ヨード−５−オキソミルベマイシンA₄（III）
（0.33g）を1,2−ジクロルエタン（2.0ml）に溶解し、
３（３−ニトロフェニル）プロピルアルコール（0.45
g）、及び沃化第二水銀（0.34g）を加え、室温で５時間
攪拌した。反応液に酢酸エチル（10ml）を加え、不溶物
を濾去し、濾液は、、20％沃化カリ（２回）、10％チオ
硫酸ナトリウム、水の順に洗い、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。残留物をカラムクロマ
トグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝25:7
5で溶出）で精製することにより、0.29gの５−オキソ−
13−〔３−（３−ニトロフェニル）プロピルオキシ〕ミ
ルベマイシンA₄を得た。

工程Ｂ前工程で得られた５−オキソ−13−〔３−（３−ニト
ロフェニル）プロピルオキシ〕ミルベマイシンA₄（0.29
g）をメタノール（2ml）に溶解し、氷冷下、ナトリウム
ボロハイドライド（0.015g）を加え20分間攪拌した。反
応液に酢酸エチル（10ml）を加え２回水洗し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。

残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸
エチル／ヘキサン＝1:1で溶出）で精製し、0.27gの13−
〔３−（３−ニトロフェニル）プロピルオキシ〕ミルベ
マイシンA₄を得た。

工程Ｃ前工程で得られた13−〔３−（３−ニトロフェニル）
プロピルオキシ〕ミルベマイシンA₄（0.27g）を、90％
酢酸（5ml）に溶解し、水冷下、0.12gの亜鉛末を加え20
分間攪拌した。反応液に酢酸エチル（20ml）を加え不溶
物を濾去した。濾液は、３回水洗し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。残留物をカラムク
ロマトグラフィ（ODS,75％アセトニトリルで溶出）で精
製し、0.17gの目的化合物を得た。

核磁気共鳴スペクトル（270MHz,CDCl₃，δppm）:1.87
（3H,s,C₄−CH₃）,3.20（1H,d,J＝9.8Hz,C₁₃−Ｈ）,3.9
6（1H,d,J＝6.3Hz,C₆−Ｈ）。

以下、実施例３と同様の操作により、実施例４から11
の化合物が製造された。これらの実施例の化合物は、式
Ｉにおいて、R⁵は全てエチル基であり、Ｘは水酸基であ
る。

実施例12 13−〔３−（４−アセチルアミノフェニル）
プロピルオキシ〕ミルベマイシンA₄の製造実施例５で製造した13−〔３−（４−アミノフェニ
ル）プロピルオキシ〕ミルベマイシンA₄（0.035g）をジ
クロルメタン（2.0ml）に溶解し、ピリジン（0.005g）
及び無水酢酸（0.006g）を加え室温で12時間攪拌した。
反応液に酢酸エチル（10ml）を加え、0.1N塩酸、水、４
％炭酸水素ナトリウム、水の順に洗い、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。残留物をカラム
クロマトグラフィ（ODS,80％アセトニトリルで溶出）で
精製し、0.035gの目的化合物を得た。

核磁気共鳴スペクトル（270MHz,CDCl₃，δppm）:1.87
（3H,s,C₄−CH₃）,2.17（3H,s,CH₃CO）,3.19（1H,d,J＝
9.7Hz,C₁₃−Ｈ）,3.96（1H,d,J＝6.3Hz,C₆−Ｈ）。

以下、実施例６から実施例８のアミンを同様に処理す
ることにより、実施例13から実施例15の化合物が製造さ
れた。

実施例13 13−（４−アセチルアミノシンナミルオキ
シ）ミルベマイシンA₄ 核磁気共鳴スペクトル（270MHz,CDCl₃，δppm）:1.88
（3H,s,C₄−CH₃）,2.18（3H,s,CH₃CO）,3.34（1H,d,J＝
9.7Hz,C₁₃−Ｈ）,3.96（1H,d,J＝5.9Hz,C₆−Ｈ）,6.19
（1H,d−t,J＝16.1Hz and 5.9Hz,vinyl−Ｈ）,6.52（1
H,d,J＝16.1Hz,vinyl−Ｈ）。

実施例14 13−（３−アセチルアミノシンナミルオキ
シ）ミルベマイシンA₄ 核磁気共鳴スペクトル（270MHz,CDCl₃，δppm）:1.87
（3H,s,C₄−CH₃）,2.18（3H,s,CH₃CO）,3.34（1H,d,J＝
9.7Hz,C₁₃−Ｈ）,3.96（1H,d,J＝6.3Hz,C₆−Ｈ）,6.26
（1H,d−t,J＝16.1Hz and 5.9Hz,vinyl−Ｈ）,6.53（1
H,d,J＝16.1Hz,vinyl−Ｈ）。

実施例15 13−（２−アセチルアミノシンナミルオキ
シ）ミルベマイシンA₄ 核磁気共鳴スペクトル（270MHz,CDCl₃，δppm）:1.88
（3H,s,C₄−CH₃）,2.20（3H,s,CH₃CO）,3.37（1H,d,J＝
9.7Hz,C₁₃−Ｈ）,3.96（1H,d,J＝6.3Hz,C₈−Ｈ）,6.17
（1H,d−t,J＝15.6Hz and 5.4Hz,vinyl−Ｈ）,6.66（1
H,d,J＝15.6Hz,vinyl−Ｈ）。

実施例16 13−｛３−〔３−（３−メチルウレイド）フ
ェニル〕プロピルオキシ｝ミルベマイシンA₄の製造実施例３製造した13−〔３−（３−アミノフェニル）
プロピルオキシ〕ミルベマイシンA₄（0.069g）をテトラ
ヒドロフラン（2.0ml）に溶解し、メチルイソシアネー
ト（0.009g）を加え４日間攪拌した。反応液は、酢酸エ
チル（20ml）で希釈し、水洗し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下に蒸発乾個した。残留物をカラムクロマ
トグラフィ（ODS,80％アセトニトリルで溶出）で精製
し、0.051gの目的化合物を得た。

核磁気共鳴スペクトル（270MHz,CDCl₃，δppm）:1.87
（3H,s,C₄−CH₃）,2.84（3H,s,NCH₃）,3.20（1H,d,J＝1
0.3Hz,C₁₃−Ｈ）,3.96（1H,d,J＝6.3Hz,C₆−Ｈ）。

以下、同様の操作で実施例17から実施例20の化合物が
製造された。

実施例17 13−｛３−〔２−（３−メチルウレイド）フ
ェニル〕プロピルオキシ｝ミルベマイシンA₄ 核磁気共鳴スペクトル（270MHz,CDCl₃，δppm）:1.88
（3H,s,C₄−CH₃）,2.82（3H,s,NCH₃）,3.25（1H,d,J＝
9.7Hz,C₁₃−Ｈ）,3.97（1H,d,J＝6.3Hz,C₆−Ｈ）。

実施例18 13−〔３−（３−メチルウレイド）シンナミ
ルオキシ〕ミルベマイシンA₄ 核磁気共鳴スペクトル（270MHz,CDCl₃，δppm）:1.88
（3H,s,C₄−CH₃）,3.34（1H,d,J＝9.8Hz,C₁₃−Ｈ）,3.9
6（1H,d,J＝6.4Hz,C₆−Ｈ）,6.26（1H,d−t,J＝15.6 an
d 5.4Hz,vinyl−Ｈ）,6.54（1H,d,J＝15.6Hz,vinyl−
Ｈ）。

実施例19 13−〔３−（３−フェニルウレイド）シンナ
ミルオキシ〕ミルベマイシンA₄ 質量スペクトルm/e:689（M⁺−119）、核磁気共鳴スペクトル（270MHz,CDCl₃，δppm）:1.87
（3H,s,C₄−CH₃）,3.33（1H,d,J＝9.8Hz,C₁₃−Ｈ）,3.9
6（1H,d,J＝6.4Hz,C₈−Ｈ）,6.25（1H,d−t,J＝15.6 an
d 5.9Hz,vinyl−Ｈ）,6.53（1H,d,J＝15.6Hz,vinyl−
Ｈ）。

実施例20 13−〔３−（３−メチルチオウレイド）シン
ナミルオキシ〕ミルベマイシンA₄ 核磁気共鳴スペクトル（270MHz,CDCl₃，δppm）:1.88
（3H,s,C₄−CH₃）,3.15（3H,s,N−CH₃）,3.34（1H,d,J
＝9.8Hz,C₁₃−Ｈ）,3.96（1H,d,J＝6.2Hz,C₆−Ｈ）,6.0
0（1H,broad−s,NH）,6.29（1H,d−t,J＝16.1 and 5.4H
z,vinyl−Ｈ）,6.56（1H,d,J＝16.1Hz,vinyl−Ｈ）。

実施例21 13−（３−エトキシカルボニルアミノシンナ
ミルオキシ）ミルベマイシンA₄の製造実施例７で製造した13−（３−アミノシンナミルオキ
シ）ミルベマイシンA₄（0.120g）をジクロルメタン（1.
0ml）に溶解し、ピリジン（0.014ml）及びエチルクロロ
ホーメイト（0.016）を加え室温で25分間攪拌した。反
応液に酢酸エチル（10ml）を加え、0.1N塩酸、水、４％
炭酸水素ナトリウム、水の順に洗い、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。残留物をカラムク
ロマトグラフィ（ODS,80％アセトニトリルで溶出）で精
製し、0.035gの目的化合物を得た。

核磁気共鳴スペクトル（270MHz,CDCl₃，δppm）:1.87
（3H,s,C₄−CH₃）,3.34（1H,d,J＝9.8Hz,C₁₃−Ｈ）,3.9
6（1H,d,J＝6.8Hz,C₆−Ｈ）,4.23（2H,S,COO−CH₂）,6.
26（1H,d−t,J＝16.1 and 5.4Hz,vinyl−Ｈ）,6.26（1
H,d,J＝16.1Hz,vinyl−Ｈ）。

以下、同様の操作で実施例22から実施例26の化合物が
製造された。

実施例22 13−（３−シアノアセチルアミノシンナミル
オキシ）ミルベマイシンA₄ 核磁気共鳴スペクトル（270MHz,CDCl₃，δppm）:1.87
（3H,s,C₄−CH₃）,3.34（1H,d,J＝9.8Hz,C₁₃−Ｈ）,3.5
6（2H,s,CH₂CN）,3.96（1H,d,J＝5.9Hz,C₆−Ｈ）,6.28
（1H,d−t,J＝16.1 and 5.9Hz,vinyl−Ｈ）,6.56（1H,
d,J＝16.1Hz,vinyl−Ｈ）。

実施例23 13−（３−メトキサリルアミノシンナミルオ
キシ）ミルベマイシンA₄ 核磁気共鳴スペクトル（270MHz,CDCl₃，δppm）:1.88
（3H,s,C₄−CH₃）,3.35（1H,d,J＝9.8Hz,C₁₃−Ｈ）,3.9
7（1H,d,J＝7.8Hz,C₆−Ｈ）,3.98（2H,S,COO−CH₃）,6.
29（1H,d−t,J＝15.6 and 5.9Hz,vinyl−Ｈ）,6.57（1
H,d,J＝15.6Hz,vinyl−Ｈ）。

実施例24 13−〔３−（４−シアノベンゾイルアミノ）
シンナミルオキシ〕ミルベマイシンA₄ 核磁気共鳴スペクトル（270MHz,CDCl₃，δppm）:1.87
（3H,s,C₄−CH₃）,3.35（1H,d,J＝9.8Hz,C₁₃−Ｈ）,3.9
6（1H,d,J＝5.9Hz,C₆−Ｈ）,6.28（1H,d−t,J＝16.1 an
d 5.9Hz,vinyl−Ｈ）,6.58（1H,d,J＝16.1Hz,vinyl−
Ｈ）。

実施例25 13−（３−メタンスルホニルアミノシンナミ
ルオキシ）ミルベマイシンA₄ 核磁気共鳴スペクトル（270MHz,CDCl₃，δppm）:1.88
（3H,s,C₄−CH₃）,3.01（3H,s,SO₂CH₃）,3.34（1H,d,J
＝9.8Hz,C₁₃−Ｈ）,3.96（1H,d,J＝6.4Hz,C₈−Ｈ）,6.2
9（1H,d−t,J＝15.6 and 5.9Hz,vinyl−Ｈ）,6.56（1H,
d,J＝15.6Hz,vinyl−Ｈ）。

実施例26 13−〔３−Ｎ−（メタンスルホニル）メチル
アミノシンナミルオキシ〕ミルベマイシンA₄ 核磁気共鳴スペクトル（270MHz,CDCl₃，δppm）:1.88
（3H,s,C₄−CH₃）,2.85（3H,s,N−CH₃）,3.33（3H,s,SO
₂CH₃）,3.96（1H,d,J＝6.4Hz,C₆−Ｈ）,6.29（1H,d−t,
J＝16.1 and 5.9Hz,vinyl−Ｈ）,6.57（1H,d,J＝16.1H
z,vinyl−Ｈ）。

試験例ラット寄生線虫ニッポストロンギルス・ブラジリエンシ
ス（Nippostrongylus brasiliensis）に対する駆虫効力
試験動物として40〜60gの体重を有するWister系のラッ
トを使用し、３匹を１群とした。

線虫の感染は、ラット１匹当たり約100隻の感染幼虫
を経皮感染させた。

感染させてから３日後、試験化合物を種々の濃度で含
む薬剤を経口投与した。薬剤は、1.0mgの試験化合物を
ヂメチルフォルムアミド0.1mlで溶解し、ポリエチレン
グリコール（PEG-400）を加えて0.125mg/kg及び0.250mg
/kgの投与量になるように濃度を調整して使用した。

感染させてから４日後、試験ラットを解剖して小腸内
の虫体数を調べた。

以上の様にして得られた結果を表１に示した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ０１Ｎ 47/22 ＦＺ 47/28 １０１ 47/30 ＤＥＨＺ 47/34 Ｇ 47/40 Ｚ 47/42 ＺＡ６１Ｋ 31/365 ＡＥＣＡＦＪ (72)発明者内藤覚東京都品川区広町１丁目２番58号三共株式会社内 (72)発明者遠山俊光東京都品川区広町１丁目２番58号三共株式会社内 (72)発明者金子進東京都品川区広町１丁目２番58号三共株式会社内 (72)発明者ルイ―ピエールモレイルスイス国ビニンゲンツェーハー4102 ワルター‐フュルスト‐シュトラーセ５ (72)発明者ジャン―クロードゲーレットスイス国エッシュツェーハー4147 イムエッシェフェルト 12

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記の一般式（Ｉ）で表わされる化合物；式中、 R¹は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、
一個の置換基を有してもよいC₁〜C₄アルキル基（該置換
基はハロゲン原子、C₁〜C₄アルコキシ基，C₁〜C₄アルキ
ルチオ基，またはC₁〜C₅アルカノイルオキシ基を示
す）、C₁〜C₄アルコキシ基、C₂〜C₆アルコキシアルコキ
シ基，式(CH₂)_nNHR⁹（式中、ｎは0,1または２の数を示し、R⁹
は水素原子またはC₁〜C₄アルキル基を示す）で示される
基、式(CH₂)_nNR⁹COR⁶〔式中、ｎ及びR⁹は前記したものと同
意義を示し、R⁶は水素原子、C₁〜C₄アルキル基、C₂〜C₈
アルケニル基もしくはアルキニル基、C₃〜C₈シクロアル
キル基、アリール基、または飽和もしくは不飽和の、少
なくも一個の窒素、酸素もしくは硫黄原子を含む３ない
し６員環の複素環を示す。ただし、上記R⁶基は、水素原
子の場合を除き、1,2または３個の置換基を有していて
もよく、その置換基は、 R⁶がアルキル基の場合は、C₃〜C₈シクロアルキル基、C₁
〜C₄アルコキシ基、C₁〜C₄アルキルチオ基、C₂〜C₄シア
ノアルキルチオ基、C₂〜C₅アルキルオキシカルボニル
基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、1,
2または３個の置換基を有していてもよいアリール基
（該置換基はC₁〜C₄アルキル基、C₁〜C₄アルコキシ基、
C₁〜C₄アルキルチオ基、C₁〜C₅アルカノイルオキシ基、
C₂〜C₅アルキルオキシカルボニル基、ハロゲン原子、シ
アノ基、ニトロ基、アミノ基、モノもしくはジC₁〜C₄ア
ルキルアミノ基、カルバモイル基、モノもしくはジC₁〜
C₄アルキルカルバモイル基、またはC₁〜C₅アルカノイル
アミノ基を示す）、１または２個の置換基を有していて
もよいヘテロアリール基（該置換基は、前記のアリール
基の置換基と同意義を示す）、または1,2もしくは３個
の置換基を有していてもよいアリールオキシもしくはア
リールチオ基（該置換基は、前記のアリール基の置換基
と同意義を示す）であり、 R⁶がシクロアルキル基、アリール基、または飽和もしく
は不飽和の、少なくも一個の窒素、酸素もしくは硫黄原
子を含む３ないし６員環の複素環である場合の置換基
は、先にR⁶がアルキル基である場合において定義したア
リール基の置換基と同意義を示す置換基である〕で示さ
れる基、式(CH₂)_nNR⁹COCOR⁶（式中、ｎ、R⁹及びR⁶は前記したも
のと同意義を示す）で示される基、式(CH₂)_nNR⁹COCOOR⁷（式中、ｎ及びR⁹は前記したものと
同意義を示し、R⁷はC₁−C₄アルキル基、C₃−C₇シクロア
ルキル基、またはアラルキル基を示す）で示される基、式(CH₂)_nNR⁹CHR⁶NHCOR⁶（式中、ｎ、R⁹及びR⁶は前記し
たものと同意義を示し、二つのR⁶は同一であっても異な
ってもよい）で示される基、式(CH₂)_nNR⁹CHR⁶NHCONHR⁶（式中、ｎ、R⁹及びR⁶は前記
したものと同意義を示し、二つのR⁶は同一であっても異
なってもよい）で示される基、式(CH₂)_nNR⁹CHR⁶NHCOOR⁷（式中、ｎ、R⁹、R⁶及びR⁷は前
記したものと同意義を示す）で示される基、式(CH₂)_nNR⁹C(=Y)YR⁶（式中、ｎ、R⁹及びR⁶は前記した
ものと同意義を示し、Ｙは酸素原子または硫黄原子を示
す。二つのＹは同一であっても異なってもよい）で示さ
れる基、式(CH₂)_nNR⁹C(=Y)NR⁶R⁶（式中、ｎ、Ｙ、及びR⁹は前記
したものと同意義を示し、R⁶は、２ケのR⁶が同一でも異
なっていてもよい前記したものと同意義を有する置換基
であるか、または、２ケのR⁶が融合し、これらの置換基
が結合している窒素原子と共に３から７の員数を有する
環を形成していてもよい。また、この環には、前記の窒
素原子以外に、酸素、窒素、または硫黄原子から選ばれ
た１ケのヘテロ原子が含まれていてもよい）で示される
基、式(CH₂)_nNR⁹C(=Y)NR⁶NR⁶R⁶（式中、ｎ、R⁹、及びＹは前
記したものと同意義を示し、R⁶は、３ケのR⁶が同一でも
異なっていてもよい前記したものと同意義を有する置換
基であるか、または、２ケのR⁶が融合し、これらの置換
基が結合している窒素原子と共に３から７の員数を有す
る環を形成していてもよい。また、この環には、前記の
窒素原子以外に、酸素、窒素、または硫黄原子から選ば
れた１ないしは２ケのヘテロ原子が含まれていてもよ
い）で示される基、式(CH₂)_nNR⁹C(=Y)NR⁶NHZ〔式中、ｎ、R⁹、Ｙ及びR⁶は前
記したものと同意義を示し、Ｚは式COOR⁷（式中、R⁷は
前記したものと同意義を示す）で示される基、式COR
⁶（式中、R⁶は前記したものと同意義を示す）で示され
る基、または式SO₂R⁶（式中、R⁶は前記したものと同意
義を示す）で示される基〕で示される基、式(CH₂)_nNR⁹C(=NR¹¹)NHR¹¹〔式中、ｎ及びR⁹は前記した
ものと同意義を示し、R¹¹は、前記R⁶において定義した
ものと同意義を有する基、シアノ基、ニトロ基、式COOR
⁷（式中、R⁷は前記したものと同意義を示す）で示され
る基、または、式COR⁶（式中、R⁶は前記したものと同意
義を示す）で示される基〕で示される基、式(CH₂)_nNR⁹C(=NR¹¹)R⁶（式中、ｎ、R⁹、R⁶及びR¹¹は前
記したものと同意義を示す）で示される基、式(CH₂)_nNR⁹SO_mR⁶（式中、ｎ、R⁹及びR⁶は前記したもの
と同意義を示し、ｍは１ないし２の数を示す）で示され
る基、式CONHR⁶（式中、R⁶は前記したものと同意義を示す）で
示される基、または式COOR⁷（式中、R⁷は前記したものと同意義を示す）で
示される基を示し、Ａは、式 −CHR²-CHR³-CHR⁴− （式中、R²、R³及びR⁴は、同一または異なって、水素原
子、ハロゲン、C₁−C₄アルキル基またはC₁−C₄アルコキ
シ基を示す）で示される基、式 −CR²=CR³-CHR⁴− （式中、R²、R³及びR⁴は前記したものと同意義を示す）
で示される基、または、式（式中、R²、R³及びR⁴は前記したものと同意義を示す）
で示される基を示し、 R⁵はメチル基、エチル基、イソプロピル基または第二ブ
チル基を示し、Ｘは水酸基、1,2または３個の置換基を有してもよいC₁
〜C₅アルカノイルオキシ基（該置換基はハロゲン原子、
C₁〜C₄アルコキシ基，C₂〜C₅アルコキシカルボニル基ま
たはカルボキシ基を示す）、またはヒドロキシイミノ基
を示す。