RS55905B1 - Farmaceutska kompozicija koja sadrži (1r,4r)-6'-fluoro-n, n-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'h-spiro[cikloheksan-1,1'-pirano [3,4,b]indol]-4-amin i antikonvulziv - Google Patents

Description

Opis

Pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži prvu farmakološki aktivnu materiju izabranu između (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina i njegovih fiziološki prihvatljivih soli i drugu farmakološki aktivnu materiju koja je antikonvulziv izabran iz grupe koju čine retigabin, lamotrigin, lakosamid, levetiracetam, karbamazepin, sultiam, fenacemid, felbamat, topiramat, feneturid, brivaracetam, selektracetam, zonisamid, stiripentol, beklamid, meksiletin, ralfinamid, metilfenobarbital, fenobarbital, primidon, barbeksaklon, metarbital, etotoin, fenitoin, amino(difenilhidantoin) valerijanska kiselina, mefenitoin, fosfenitoin, parametadion, trimetadion, etadion, etosuksimid, fensuksimid, mesuksimid, klonazepam, lorazepam, diazepam, klobazam, okskarbazepin, eslikarbazepin, rufinamid, valproinska kiselina, valpromid, γ-aminobuterna kiselina, progabid, tiagabin, i njihove fiziološki prihvatljive soli.

(1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]-indol]-4-amin i njegove odgovarajude fiziološki prihvatljive soli kao i postupci za njihovo dobijanje su dobro poznati na primer iz WO2004/043967 i WO2008/040481. Jedinjenja prokazuju analgetičke osobine i naročito su pogodna za lečenje akutnog, visceralnog, neuropatskog ili hroničnog (nociceptivnog) bola.

Lekovi antikonvulzivi, kao što su retigabin, lamotrigin, lakozamid, levetiracetam i karbamazepin su korišdeni za lečenje različitih neuroloških i psihijatrijskih poremedaja. DE102009013613A1 opisuje oralne dozne oblike koji sadže retigabin, koji se koriste za lečenje neuropatskog bola i epilepsije. US2004/0192690A1 opisuje formulaciju sa održanim oslobađanjem lamotrigina koja se koristi za lečenje bola i epilepsije. US2009/298947 opisuje kristalne i amorfne oblike lakosamida koji se koriste za proizvodnju leka za lečenje bola ili upotrebu kao antikonvulziva. US2011/027359 opisuje produženo oslobađanje formulacija koja sadrži levetiracetam za upotrebu u lečenjeu epilepsije ili neuropatskog bola. WO2008/108639 opisje mešovite kristale karbamazepina i specifičnih amida, npr. glikolamida ili laktamida.

Ovi mešoviti kristali mogu biti korišdeni u lekovima za lečenje epilepsije ili tirgeminalne neuralgije.

Mada su obe od gore pomenutih klasa supstanci terapeutski fikasne, mogu se javiti neželjena dejstva, naročito posle produžene upotrebe ili kada se primaju visoke doze.

Dalje je poznato da specifične kombinacije farmakološki aktivnih jedinjenja pokazuju posle davanja supraaditivan (sinergijski) terapeutski efekat. Prednost ovih posebnih slučaja je da celokupna doza i prema tome rizik neželjenih efekata može biti smanjen.

U daljem aspektu, dva farmakološki aktivna jedinjenja koja pokazuju sinergijski efekat mogu biti kombinovana u jednom pojedinačnom doznom obliku, npr. tableti, prema tome olakšavajudi prihvatanje pacijenta.

Cilj prikazanog pronalaska je obezbeđivanje farmaceutskih kompozicija koje imaju prednosti u odnosu na farmaceutske kompozicije iz prethodnog stanja tehnike. Naročito, farmaceutske kompozicije treba da obezbede brze terapeutske efekte, ali takođe treba da imaju visoku tolerabilnost, dobro prihvatanje i da budu sigurne.

Cilj je postignut predmenom patentnih zahteva.

Iznenađujude je ustanovljeno da farmaceutska kompozicija koja sadrži (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amin i antikonvulziv, kao što je retigabin, je korisna u lečenju bola, naročito hroničnog bola, posebno neuropatskog bola.

Dalje iznenađujude je ustanovljeno da pomenuta kompozicija pokazuje sinergijski terapeutski efekat posle davanja. Prema tome, celokupna data doza može biti smanjena, tako da de se ređe javljati neželjeni efekati.

Prvi aspekt prema pronalasku se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži:

(a) prvu farmakološki aktivnu supstancu izabranu između (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikoheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina i njegovih fiziološki prihvatljivih soli, i

(b) drugu farmakološki aktivnu supstancu koja je antikonvulziv izabran iz grupe koju čine retigabin, lamotrigin, lakosamid, levetiracetam, karbamazepin, sultiam, fenacemid, felbamat, topiramat, feneturid, brivaracetam, selektracetam, zonisamid, stiripentol, beklamid, meksiletin, ralfinamid, metilfenobarbital, fenobarbital, primidon, barbeksaklon, metarbital, etotoin, fenitoin, amino(difenilhidantoin) valerijanska kiselina, mefenitoin, fosfenitoin, parametadion, trimetadion, etadion, etosuksimid, fensuksimid, mesuksimid, klonazepam, lorazepam, diazepam, klobazam, okskarbazepin, eslikarbazepin, rufinamid, valproinska kiselina, valpromid, γ-aminobuterna kiselina, progabid, tiagabin, i njihove fiziološki prihvatljive soli.

Farmaceutska kompozicija prema pronalasku sadrži prvu farmakološki aktivnu materiju izabranu između (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina i njegovih fiziološki prihvatljivih soli.

Za svrhu ovog opisa, (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amin je jedinjenje prema formuli (I) koje se još naziva 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-6-fluoro-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol (trans)

Definicija prve farmakološki aktivne materije obuhvata (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano-[3,4,b]indol]-4-amin u obliku slobodne baze, tj. jedinjenje prema formuli (I) u bilo kom obliku uključujudi solvate, mešovite kristale i polimorfe, i njegove fiziološki prihvatljive soli, naročito kisele adicione soli i odgovarajude solvate, mešovite kristale i polimorfe.

Farmakološki aktivna materija (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amin može biti prisutan u farmaceutskoj kompoziciji prema pronalasku u obliku fiziološki prihvatljive soli, poželjno kisele adicione soli, gde za obrazovanje takve adicione soli može biti korišdena bilo koja pogodna kiselina.

Konverzija (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[ciklo-heksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina u odgovarajudu adicionu so, na primer, pomodu reakcije sa pogodnom kiselinom može se postidi na način dobro poznat osobi iz struke. Pogodne kiseline, uključujudi ali bez ograničenja hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, mravlju kiselinu, sirdetnu kiselinu, oksalnu kiselinu, dilibarnu kiselinu, vinsku kiselinu, bademovu kiselinu, fumarnu kiselinu, mlečnu kiselinu, limunsku kiselinu, glutaminsku kiselinu i/ili aspartansku kiselinu. Obrazovanje soli se poželjno postiže u rastvaraču, na primer dietil etru, diizopropil etru, alkil acetatu, acetonu i/ili 2-butanonu. Pored toga, trimetilhlorosilan u vodenom rastvoru je takođe pogodan za dobijanje hidrohlorida.

U poželjnom izvođenju, prva farmakološki aktivna materija je (1 r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amin u obliku slobodne baze, tj. jedinjenja prema formuli (I).

U još jednom poželjnom izvođenju, prva farmakološki aktivna materija je (1 r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amin u obliku fiziološki prihvatljive kisele adicione soli, naročito soli hidrohlorida, hemicitrata ili maleata.

Osim ukoliko nije eksplicitno navedeno drugačije, sve količine prve farmakološki aktivne materije navedene nadalje su date prema odgovarajudoj količini (1 r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina u obliku slobodne baze, tj. jedinjenja prema formuli (I).

Farmaceutska kompozicija prema pronalasku sadrži drugu farmakološki prihvatljivu materiju koja je antikonvulziv izabran iz grupe koju čine retigabin, lamotrigin, lakosamid, levetiracetam, karbamazepin, sultiam, fenacemid, felbamat, topiramat, feneturid, brivaracetam, selektracetam, zonisamid, stiripentol, beklamid, meksiletin, ralfinamid, metilfenobarbital, fenobarbital, primidon, barbeksaklon, metarbital, etotoin, fenitoin, amino(difenilhidantoin) valerijanska kiselina, mefenitoin, fosfenitoin, parametadion, trimetadion, etadion, etosuksimid, fensuksimid, mesuksimid, klonazepam, lorazepam, diazepam, klobazam, okskarbazepin, eslikarbazepin, rufinamid, valproinska kiselina, valpromid, γ-aminobuterna kiselina, progabid, tiagabin, i njihove fiziološki prihvatljive soli.

Definicija druge farmakološki prihvatljive materije obuhvata gore pomenute antikonvulzive u bilo kom mogudem obliku uključujudi enantiomere, ukoliko je pogodno solvate, prolekove, mešovite kristale i polimorfe, i njihove fiziološki prihvatljive soli, naročito kisele adicione soli i odgovarajude solvate mešovite kristale i polimorfe.

Fiziološki prihvatljive soli obuhvataju odgovarajude kisele adicione soli kao i odgovarajude soli metala, ukoliko su prihvatljive. One se mogu dobiti na način dobro poznat stručnjaku iz ove oblasti na primer, reakcijom sa pogodom kiselinom ili reakcijom sa pogodnom bazom ili soli metala, respektivno Pogodne kiseline obuhvataju ali bez ograničenja hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, mravlju kiselinu, sirdetnu kiselinu, oksalnu kiselinu, dilibarnu kiselinu, vinsku kiselinu, bademovu kiselinu, fumarnu kiselinu, mlečnu kiselinu, limunsku kiselinu, glutaminsku kiselinu i/ili aspartansku kiselinu. Pored toga, trimetilhlorosilan u vodenom rastvoru je takođe pogodan za dobijanje hidrohlorida. Pogodne baze obuhvataju ali nisu ograničene samo na neogranske baze, hidrokside, natrijuma, kalijuma, kalcijuma,magnezijuma, aluminijuma i cinka; ogranske baze kao što su trietil amin, trimetilamin, N,N-diizopropiletilamin, N-metilmorfolin, morfolin, N-metilpiperidin, imidazol i amonijum. Pogodne soli metala obuhvataju ali bez ograničenja alkalne soli kao što su natrijum, kalijum ili litijum fosfat, sulfat, metansulfonat, formijat, acetat, oksalat, sukcinat, tartrat, mandelat, fumarat, laktat, citrat, glutamat, aspartat i/ili silili, kao i soli zemnoalkalnih metala, naročito soli magnezijuma i kalcijuma, uključujudi njihove soli fosfat, sulfat, metansulfonat, formijat, acetat, oksalat, sukcinat, tartrat, mandelat, fumarat, laktat, citrat, glutamat, aspartat i/ili silil. Obrazovanje soli se poželjno postiže u rastvaraču na primer, ditetil etru, diizopropil etru, alkil acetatima, acetonu i/ili 2-butanonu.

Kao prolekovi, amidi, etri i estri su naročito poželjni. Pogodni postupci za odabiranje i spremanje prolekova datih supstanci su na primer, opisani u "Textbook of Drug Design and Discovery, 3rd edition,2002, chapter 14, pages 410-458, Editors: Krogsgaard-Larsen et al., Taylor and Francis.

U poželjnom izvođenju, druga farmaceutski prihvatljiva aktivna materija je izabrana iz grupe koju čine retigabin, lamotrigin, lakosamid, levetiracetam, sultiam, fenacemid, felbamat, topiramat, feneturid, brivaracetam, selektracetam, zonisamid, stiripentol, beklamid, meksiletin, ralfinamid, i njihove fiziološki prihatljive soli.

U još jednom poželjnom izvođenju, druga farmakološki prihvatljiva aktivna materija je derivat benzodiazepina, poželjno izabran iz grupe koju čine lorazepam, diazepam, klonazepam, klobazam i njihove fiziološki prihvatljive soli.

U još jednom drugačijem poželjnom izvođenju, druga farmakološki prihvatljiva aktivna materija je derivat barbiturata poželjno izabran iz grupe koju čine metilfenobarbital, fenobarbital, primidon, barbeksaklon, metarbital i njihove fiziološki prihvatljive soli.

U još jednom drugačijem poželjnom izvođenju, druga farmakološki prihvatljiva aktivna materija je derivat hidantoina, poželjno izabran iz grupe koju čine etotoin, fenitoin, amino(difenilhidantoin) valerinska kiselina, mefenitoin, fosfenitoin i njihove fiziološki prihvatljive soli.

U daljem poželjnom izvođenju, druga farmakološki prihvatljiva aktivna materija je derivat oksazolidina, poželjno izabranog iz grupe koju čine parametadion, trimetadion, etadion, i njihove fiziološki prihvatljive soli.

U poželjnom izvođenju, druga farmakološki prihvatljiva aktivna materija je derivat sukcinimida, poželjno izabranog iz grupe koju čine etosuksimid, fensuksimid, mesuksimid, i njihove fiziološki prihvatljive soli.

U još jednom poželjnom izvođenju, druga farmakološki prihvatljiva aktivna materija je derivat karboksamida poželjno izabran iz grupe koju čine karbamazepin, okskarbazepin, eslikarbazepin, rufinamid i njihove fiziološki prihvatljive soli.

U još jednom drugačijem poželjnom izvođenju, druga farmakološki prihvatljiva aktivna materija je derivat masne kiseline poželjno izabran iz grupe koju čine valproinska kiselina, valpromid, γaminobuterna kiselina, progabid, tiagabin i njihove fiziološko prihvatljive soli.

U naročito poželjnom izvođenju, druga farmakološki prihvatljiva aktivna materija je izabrana iz grupe koju čine retigabin, lamotrigin, lakosamid, levetiracetam, i karbamazepin.

Ukoliko nije eksplicitno navedeno drugačije, sve količine druge farmakološki prihvatljive materije navene nadalje su date prema odgovarajudim količinama slobodnog jedinjenja.

U poželjnom izvođenju, druga farmakološki prihvatljiva aktivna materija je retigabin ili njegova fiziološki prihvatljiva so, naročito njegova hidrohloridna so; dihidrohloridna so je naročito poželjna.

U još jednom poželjnom izvođenju, druga farmakološki prihvatljiva materija je retigabin.

U još jednom poželjnom izvođenju, druga farmakološka aktivna materija je karbamazepin ili njegova fiziološki prihvatljiva so.

U još jednom poželjnom izvođenju, druga farmakološki prihvatljiva materija je lamotrigin ili njegova fiziološki prihvatljiva so.

Dalje, u još jednom poželjnom izvođenju, druga farmakološki prihvatljiva materija je levetiracetam ili njegova fiziološki prihvatljiva so.

U još jednom poželjnom izvođenju, druga farmakološki prihvatljiva materija je lakosamid ili njegova fiziološki prihvatljiva so.

U poželjnom izvođenju, prva farmakološki aktivna materija je (1 r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amin u obliku slobone baze, tj. jedinjenje prema formuli (I), i druga farmakološki aktivna materija je retigabin.

U još jednom poželjnom izvođenju, prva farmakološki aktivna materija je (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amin u obliku slobodne baze tj. jedinjenje prema formuli (I), i druga farmakološki aktivna materija je retigabin u obliku hidrohloridne soli, poželjno monohidrohloridne soli ili dihidrohloridne soli; naročito je poželjan retigabin dihidrohlorid.

U još jednom poželjnom izvođenju, prva farmakološki aktivna materija je (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amin u obliku fiziološki prihvatljive kisele adicione soli, naročito hidrohloridne, hemicitratne ili maleatne soli, i druga farmakološki aktivna materija je retigabin.

U još jednom poželjnom izvođenju, prva farmakološki aktivna materija je (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amin u obliku fiziološki prihvatljive kisele adicione soli, naročito hidrohloridne, hemicitratne ili maleatne soli, i druga farmakološki aktivna materija je retigabin u obliku hidrohloridne soli, poželjno monohidrohloridne ili dihidrohloridne soli; naročito je poželjan retigabin hidrohlorid.

U slučaju da druga farmakološki aktivna materija sadži kiselu grupu, kao što je karboksilna ili amidna grupa, može reagovati sa prvom farmakološki prihvatljivom aktivnom materijom prema formuli (I) koja obrazuje so koja uključuje oba farmakološki aktivna sastojka.

Prema tome, u još jednom poželjnom izvođenju, farmakološka kompozicija prema pronalasku sadrži prvu i drugu farmakološki aktivnu materiju u obliku soli obrazovane od dve farmakološki aktivne materije. Tako obrazovanje soli može biti parcijalno , tj. farmaceutska kompozicija prema pronalasku sadrži jednu ili obe ove farmakološki aktivne materije takođe u njihovom obliku koji nije so, ili obrazovanje može biti potpuno.

Još jedan aspekt pronalaska se odnosi na farmaceutski dozni oblik koji sadrži farmaceutsku kompoziciju prema pronalasku.

Prva i druga farmakološki aktivna materija se tipično nalazi u farmaceutskom doznom obliku prema pronalasku u terapeutski efikasnoj količini. Količina koja čini terapeutski efikasnu količinu varira prema farmakološki aktivnim materijama, stanju koje se leči, ozbiljnosti pomenutog stanja, pacijenta koji se leči, i da li je farmaceutski dozni oblik namenjen za trenutno ili kontrolisano oslobađanje.

U poželjnom izvođenju, sadržaj prvog farmaceutski aktivnog sredstva u farmaceutskom doznom obliku prema pronalasku i farmaceutskoj kompoziciji prema pronalasku, respektivno je najviše 10 mas.-% najviše 5 mas.-% ili najviše 3 mas.-% ili najviše 1,0 mas.-%, poželjnije naviše 0,8 mas.-%, još poželjnije najviše 0,5 mas.-%, još poželjnije najviše 0,2 mas.-%, čak poželjnije najviše 0,1 mas.-%, najpoželjnije najviše 0,05 mas.-%, i naročito najviše 0,01 mas.-% ili najviše 0,005 mas.-% ili najviše 0,001 mas.-%.

U poželjnom izvođenju, sadržaj drugog farmaceutski aktivnog sredstva u farmaceutskom doznom obliku prema pronalasku i farmaceutskoj kompoziciji prema pronalasku, respektivno je najviše 95 mas.-%, može poželjno najviše 80 mas.-%, još poželjnije najviše 70 mas.-%, još poželjnije najviše 60 mas.-%, čak poželjnije najviše 55 mas.-%, najpoželjnije najviše 50 mas.-%, i naročito najviše 45 mas.-%.

U poželjnom izvođenju, naročito kada druga fiziološki aktivna materija je derivat benzodiazepina, sadržaj druge farmakološki aktivne materija u farmaceutskom doznom obliku prema pronalasku i farmaceutskoj kompoziciji prema pronalasku, respektivno je najviše 40 mas.-%, još poželjnije najviše 20 mas.-%, čak poželjnije najviše 15 mas.-%, najpoželjnije najviše 10 mas.-%, i naročito najviše 5 mas.-%.

U poželjnom izvođenju, sadržaj prvog farmaceutski aktivnog sredstva u farmaceutskom doznom obliku prema pronalasku i farmaceutskoj kompoziciji prema pronalasku , respektivno je bar 0,0001 mas.-%, poželjnije bar 0,0003 mas.-%, još poželjnije bar 0,0005 mas.-%, još poželjnije bar 0,0008 mas.-%, čak poželjnije bar 0,001 mas.-%, najpoželjnije bar 0,003 mas.-%, i naročito bar 0,005 mas.-%.

U poželjnom izvođenju, sadržaj druge farmakološki aktivne materija u farmaceutskom doznom obliku prema pronalasku i farmaceutskoj kompoziciji prema pronalasku, respektivno je bar 0,001 mas.-%, poželjnije bar 0,003 mas.-%, još poželjnije bar 0,005 mas.-%, još poželjnije bar 0,001 mas.-%, čak poželjnije bar 0,1 mas.-%, najpoželjnije bar 0,3 mas.-%, i naročito bar 0,5 mas.-%.

U poželjnom izvođenju, sadržaj druge farmakološki aktivne materija u farmaceutskom doznom obliku prema pronalasku i farmaceutskoj kompoziciji prema pronalasku, respektivno je bar 0,1 mas.-%, poželjnije bar 0,5 mas.-%, još poželjnije bar 1 mas.-%, još poželjnije 3 mas.-%, čak poželjnije bar 5 mas.-%, najpoželjnije bar 7,5 mas.-%, i naročito bar 10 mas.-%.

Ukoliko nije eksplicitno drugačije navedeno, u smislu pronalaska oznaka ’mas.%’ treba da znači masu odgovarajudeg sastojka u odnosu na ukupnu masu farmaceutskog doznog oblika ili ukupne mase farmaceutkse kompozicije, respektivno.

Poželjno, u farmaceutskom doznom obliku prema pronalasku i farmaceutskoj kompoziciji prema pronalasku, respektivno, relativni maseni odnos prve farmakološki aktivne materije prema drugoj farmakološki aktivnoj materiji je u okviru opsega od 1:2 do 1 : 100000000, poželjnije 1:5 do 1 : 1000000 ili 100000.

U poželjnom izvođenju, naročito kada je druga farmakološki aktivna materija derivat benzodiazepina, u farmaceutskom doznom obliku prema pronalasku i farmaceutskoj kompoziciji prema pronalasku, respektvino, relativni maseni odnos prve farmakološki aktivne materije prema drugoj farmakološki aktivnoj materiji je u okviru opsega od 1 : 2 to 1 : 2000, poželjnije 1 : 3 do 1 :1500, još poželjnije 1 : 4 do 1 : 1000, najpoželjnije 1 : 5 do 1 : 750, i naročito 1 : 5 do 1 : 100 ili 1 : 100 do 1: 750.

U još jednom poželjnom izvođenju, u farmaceutskom doznom obliku prema pronalasku i farmaceutskoj kompoziciji prema pronalasku, respektvino, relativni maseni odnos prve farmakološki aktivne materije prema drugoj farmakološki aktivnoj materiji je u okviru opsega od 1 : 100 do 1 : 10000, poželjnije 1 : 200 do 1 : 7500, još poželjnije 1 : 500 do 1 : 5000, najpoželjnije 1 : 750 do 1 : 2500, i naročito 1 : 900 do 1 : 2000.

Dalje, u još jednom poželjnom izvođenju, u farmaceutskom doznom obliku prema pronalasku i farmaceutskoj kompoziciji prema pronalasku, respektvino, relativni maseni odnos prve farmakološki aktivne materije prema drugoj farmakološki aktivnoj materiji je u okviru opsega od 1 : 1000 do 1 : 100000, poželjnije 1 : 2000 do 1 : 80000, još poželjnije 1 : 4000 do 1 : 50000, još poželjnije 1 : 6000 do 1 : 20000, najpoželjnije 1 : 8000 do 1 : 15000, i naročito 1 : 9000 do 1 : 12500.

U još jednom poželjnom izvođenju, u farmaceutskom doznom obliku prema pronalasku i farmaceutskoj kompoziciji prema pronalasku, respektvino, relativni maseni odnos prve farmakološki aktivne materije prema drugoj farmakološki aktivnoj materiji je u okviru opsega od 1 : 5000 do 1 : 500000, poželjnije 1 : 10000 do 1 : 400,000,još poželjnije 1 : 20000 do 1 : 300000, poželjnije 1 : 40000 do 1 : 250000, i naročito 1 : 50000 do 1 : 200000.

U još jednom poželjnom izvođenju, u farmaceutskom doznom obliku prema pronalasku i farmaceutskoj kompoziciji prema pronalasku, respektvino, relativni maseni odnos prve farmakološki aktivne materije prema drugoj farmakološki aktivnoj materiji je u okviru opsega od 1 : 100000 do 1 : 1900000, poželjnije 1 : 250000 do 1 : 1800000, još poželjnije 1 : 300000 do 1 : 700000, najpoželjnije 1 : 350000 do 1 : 650000, i naročito 1 : 400000 do 1 : 600,000.

U još jednom poželjnom izvođenju, u farmaceutskom doznom obliku prema pronalasku i farmaceutskoj kompoziciji prema pronalasku, respektvino, relativni maseni odnos prve farmakološki aktivne materije prema drugoj farmakološki aktivnoj materiji je u okviru opsega od 1 : 100000 do 1 : 1000000, poželjno 1 : 250,000 do 1 : 980,000, još poželjnije 1 : 500,000 do 1 : 960000, najpoželjnije 1 : 600000 do 1 : 950000, i naročito 1 : 700,000 do 1 : 900000.

Poželjno, u farmaceutskom doznom obliku prema pronalasku i farmaceutskoj kompoziciji prema pronalasku, respektvino, relativni molarni odnos prve farmakološki aktivne materije prema drugoj farmakološki aktivnoj materiji je u okviru opsega od 1 : 2 do 1 : 1000000, i poželjnije 1 : 5 do 1 : 100000.

U poželjnom izvođenju, naročito kada je druga farmakološki aktivna materija derivat benzodiazepina, u farmaceutskom doznom obliku prema pronalasku i farmaceutskoj kompoziciji prema pronalasku, respektvino, relativni molarni odnos prve farmakološki aktivne materije prema drugoj farmakološki aktivnoj materiji je u okviru opsega od 1 : 2 do 1 : 2000, poželjnije 1 : 3 do 1 : 1500, još poželjnije 1 : 4 do 1 : 1000, najpoželjnije 1 : 5 do 1 : 750, i naročito 1 : 5 do 1 : 100 ili 1 : 100 do 750.

U još jednom poželjnom izvođenju, u farmaceutskom doznom obliku prema pronalasku i farmaceutskoj kompoziciji prema pronalasku, respektvino, relativni molarni odnos prve farmakološki aktivne materije prema drugoj farmakološki aktivnoj materiji je u okviru opsega od 1 : 100 do 1 : 10000, poželjnije 1 : 200 do 1 : 7500, još poželjnije 1 : 500 do 1 : 5000, najpoželjnije 1 : 750 do 1 : 2500, i naročito 1 : 900 do 1 : 2000.

U još jednom poželjnom izvođenju, u farmaceutskom doznom obliku prema pronalasku i farmaceutskoj kompoziciji prema pronalasku, respektvino, relativni molarni odnos prve farmakološki aktivne materije prema drugoj farmakološki aktivnoj materiji je u okviru opsega od 1 : 1000 do 1 : 100000, poželjnije 1 : 2000 do 1 : 80000, još poželjnije 1 : 4000 do 1 : 50000, još poželjnije 1 : 6000 do 1 : 20000, najpoželjnije 1 : 8000 do 1 : 15000, i naročito 1 : 9000 do 1 : 12500.

U još jednom poželjnom izvođenju, u farmaceutskom doznom obliku prema pronalasku i farmaceutskoj kompoziciji prema pronalasku, respektvino, relativni molarni odnos prve farmakološki aktivne materije prema drugoj farmakološki aktivnoj materiji je u okviru opsega od 1 : 5000 do 1 : 500000, poželjnije 1 : 10000 do 1 : 400000, još poželjnije 1 : 20000 do 1 : 300000, najpoželjnije 1 : 40000 do 1 : 250000, i naročito 1 : 50,000 to 1 : 200,000.

U još jednom poželjnom izvođenju, u farmaceutskom doznom obliku prema pronalasku i farmaceutskoj kompoziciji prema pronalasku, respektvino, relativni molarni odnos prve farmakološki aktivne materije prema drugoj farmakološki aktivnoj materiji je u okviru opsega od 1 : 100000 do 1 : 1900000, poželjnije 1 : 250000 do 1 : 1800000, još poželjnije 1 : 300000 do 1 : 700000, najpoželjnije 1 : 350000 do 1 : 650000, i naročito 1 : 400000 do 1 : 600000.

U još jednom poželjnom izvođenju, u farmaceutskom doznom obliku prema pronalasku i farmaceutskoj kompoziciji prema pronalasku, respektvino, relativni molarni odnos prve farmakološki aktivne materije prema drugoj farmakološki aktivnoj materiji je u okviru opsega od 1 : 100000 do 1 : 1000000, poželjnije 1 : 250000 do 1 : 980000, još poželjnije 1 : 500000 do 1 : 960000, najpoželjnije 1 : 600000 do 1 : 950000, i naročito 1 : 700000 do 1 : 900000.

Količine prve i druge farmakološki aktivne materije koje se nalaze u farmaceutskom doznom obliku prema pronalasku mogu varirati u zavisnosti od različitih faktora dobro poznatih stučnjaku iz ove oblasti, na primer, mase pacijenta, načina davanja, ozbiljnosti bolesti i slično.

Generalno, obe farmakološki aktivne materije koje se nalaze u farmaceutskom doznom obliku prema pronalasku mogu biti davane u količinama do njihove maksimalne doze, koja je poznata stručnjaku iz ove oblasti. Na primer, druga farkamološki aktivna materija, retigabin može poželjno biti davan pacijentima u maksimalnoj dnevnoj dozi do 1200 mg, dok lorazepam može poželjno biti davan pacijenti maksimalno u dnevnoj dozi do 7,5 mg i felbamat može poželjno biti davan pacijentu u maksimalnoj dnevnoj koncentraciji do 2400 mg.

Kada se daje na prepisani način, npr. jednom dnevno ili dva puta dnevno, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku i farmaceutska kompozicija prema pronalasku, respektivno, poželjno sadrže prvu i drugu aktivnu materiju, nezavisno jedna od druge, u količini koja odgovara 75±15 mas.-%, 75±10 mas.-%, 75±5 mas.-%, 50±15 mas.-%, 50±10 mas.-%, 50±5 mas.-%, 25±15 mas.-%, 25±10 mas.-% ili 25±5 mas.-% odgovarajude maskimalne dnevne doze prve i druge farmakološki aktivne materije, respektivno.

Poželjno, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku sadrži prvu farmakološki aktivnu materiju u dozi od 0,1 μg do 5000 μg, poželjnije, 0,1 μg do 2500 μg, još poželjnije 1,0 μg do 1000 μg, još poželjnije od 10 do 800 μg, najpoželjnije 15 μg do 600 μg, i naročito 20 μg to 440 μg.

U poželjnom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku sadrži prvu farmakološki aktivnu materiju u dozi u okviru opsega od 13±12 μg, poželjnije 13±10 μg, još poželjnije 13±8 μg, još poželjnije 13±6 μg, čak poželjnije 13±5 μg, najpoželjnije 13±4 μg, i naročito 13±3 μg.

U drugom poželjnom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku sadrži prvu farmakološki aktivnu materiju u dozi u okviru opsega od 20±15 μg, poželjnije 20±13 μg, još poželjnije 20±12 μg, još poželjnije 20±10 μg, čak poželjnije 20±8 μg, najpoželjnije 20±6 μg, i naročito 20±5 μg.

U drugom poželjnom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku sadrži prvu farmakološki aktivnu materiju u dozi u okviru opsega od 40±35 μg, poželjnije 40±30 μg, još poželjnije 40±25 μg, još poželjnije 40±20 μg, čak poželjnije 40±15 μg, najpoželjnije 40±10 μg, i naročito 40±5 μg.

U drugom poželjnom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku sadrži prvu farmakološki aktivnu materiju u dozi u okviru opsega od 60±50 μg, poželjnije 60±40 μg, još poželjnije 60±30 μg, još poželjnije 60±20 μg, najpoželjnije 60±10 μg, , i naročito 60±5 μg.

U još jednom poželjnom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku sadrži prvu farmakološki aktivnu materiju u dozi u okviru opsega od 80±70 μg, poželjnije 80±60 μg, još poželjnije 80±50 μg, još poželjnije 80±40 μg, čak poželjnije 80±20 μg, najpoželjnije 80±10 μg, i naročito 80±5 μg.

U još jednom poželjnom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku sadrži prvu farmakološki aktivnu materiju u dozi u okviru opsega od 100±90 μg, poželjnije 100±80 μg, još poželjnije 100±60 μg, još poželjnije 100±40 μg, čak poželjnije 100±20 μg, najpoželjnije 100±10 μg, i naročito 100±5 μg.

U još jednom poželjnom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku sadrži prvu farmakološki aktivnu materiju u dozi u okviru opsega od 120±100 μg, poželjnije 120±80 μg, još poželjnije 120±60 μg, još poželjnije 120±40 μg, čak poželjnije 120±20 μg, najpoželjnije 120±10 μg, i naročito 120±5 μg.

Čak u još jednom poželjnom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku sadrži prvu farmakološki aktivnu materiju u dozi u okviru opsega od 150±90 μg, poželjnije 150±80 μg, još poželjnije 150±60 μg, još poželjnije 150±40 μg, čak poželjnije 1500±20 μg, najpoželjnije 150±10 μg, i naročito 150±5 μg.

U još jednom poželjnom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku sadrži prvu farmakološki aktivnu materiju u dozi u okviru opsega od 170±130 μg, poželjnije 170±100 μg, još poželjnije 170±80 μg, još poželjnije 170±60 μg, čak poželjnije 170±40 μg, najpoželjnije 170±20 μg, i naročito 170±10 μg.

U još jednom poželjnom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku sadrži prvu farmakološki aktivnu materiju u dozi u okviru opsega od 200±175 μg, poželjnije 200±150 μg, još poželjnije 200±125 μg, još poželjnije 200±100 μg, čak poželjnije 200±75 μg, najpoželjnije 200±50 μg, i naročito 200±25 μg.

U još jednom poželjnom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku sadrži prvu farmakološki aktivnu materiju u dozi u okviru opsega od 400±350 μg, poželjnije 400±300 μg, još poželjnije 400±250 μg, još poželjnije 400±200 μg, čak poželjnije 400±150 μg, najpoželjnije 400±100 μg, i naročito 400±50 μg.

U još jednom poželjnom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku sadrži prvu farmakološki aktivnu materiju u dozi u okviru opsega od 600±400 μg, poželjnije 600±300 μg, još poželjnije 600±250 μg, još poželjnije 600±200 μg, čak poželjnije 600±150 μg, najpoželjnije 600±100 μg, i naročito 600±50 μg.

U još jednom poželjnom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku sadrži prvu farmakološki aktivnu materiju u dozi u okviru opsega od 800±550 μg, poželjnije 800±400 μg, još poželjnije 800±350 μg, još poželjnije 800±250 μg, čak poželjnije 800±150 μg, najpoželjnije 800±100 μg, i naročito 800±50 μg.

U još jednom poželjnom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku sadrži prvu farmakološki aktivnu materiju u dozi u okviru opsega od 1000±800 μg, poželjnije 1000±600 μg, još poželjnije 1000±500 μg, još poželjnije 1000±300 μg, čak poželjnije 1000±200 μg, najpoželjnije 1000±100 μg, i naročito 1000±50 μg.

U još jednom poželjnom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku sadrži prvu farmakološki aktivnu materiju u dozi u okviru opsega od 1200±1000 μg, poželjnije 1200±800 μg, još poželjnije 1200±600 μg, još poželjnije 1200±400 μg, čak poželjnije 1200±200 μg, najpoželjnije 1200±100 μg, i naročito 1200±50 μg.

Poželjno, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku sadrži drugu farmakološki aktivnu materiju u dozi od 0,01 mg do 7500 mg, poželjnije, 0,05 mg do 6000 mg, još poželjnije 0,1 mg do 5000 mg, najpoželjnije 0,5 mg do 4000 mg, i naročito 1,0 mg do 3000 mg.

U poželjnom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku sadrži drugu farmakološki aktivnu materiju u dozi u okviru opsega od 0,005 do 300 mg, poželjnije, 0,01 mg do 200 mg, još poželjnije 0,05 do 150 mg, još poželjnije 0,1 mg do 100 mg, čak poželjnije 0,5 do 80 mg, najpoželjnije 0,75 do 60 mg i naročito 1,0 mg do 40 mg.

U još jednom poželjnom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku sadrži drugu farmakološki aktivnu materiju u dozi u okviru opsega od 300 ± 250 mg, poželjnije 300 ± 200 mg, još poželjnije 300 ± 150 mg, još poželjnije 300 ± 125 mg, čak poželjnije 300 ± 100 mg, najpoželjnije 300 ± 75 mg i naročito 300 ± 50 mg.

U još jednom poželjnom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku sadrži drugu farmakološki aktivnu materiju u dozi u okviru opsega od 500 ± 400 mg, poželjnije 500 ± 300 mg, još poželjnije 500 ± 200 mg, još poželjnije 500 ± 150 mg, čak poželjnije 500 ± 100 mg, najpoželjnije 500 ± 75 mg i naročito 500 ± 50 mg.

U još jednom poželjnom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku sadrži drugu farmakološki aktivnu materiju u dozi u okviru opsega od 750 ± 500 mg, poželjnije 750 ± 400 mg, još poželjnije 750 ± 250 mg, još poželjnije 750 ± 100 mg, čak poželjnije 750 ± 75 mg, najpoželjnije 750 ± 50 mg i naročito 750 ± 25 mg.

U još jednom poželjnom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku sadrži drugu farmakološki aktivnu materiju u dozi u okviru opsega od 1000 ± 500 mg, poželjnije 1000 ± 400 mg, još poželjnije 1000 ± 250 mg, još poželjnije 1000 ± 100 mg, čak poželjnije 1000 ± 75 mg, najpoželjnije 1000 ± 50 mg i naročito 1000 ± 25 mg.

U još jednom poželjnom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku sadrži drugu farmakološki aktivnu materiju u dozi u okviru opsega od 1500 ± 500 mg, poželjnije 1400 ± 400 mg, još poželjnije 1500 ± 250 mg, još poželjnije 1500 ± 100 mg, čak poželjnije 1500 ± 75 mg, najpoželjnije 1500 ± 50 mg i naročito 1500 ± 25 mg.

U poželjnom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku sadrži drugu farmakološki aktivnu materiju u dozi u okviru opsega od 1800 ± 1000 mg, poželjnije 1800 ± 750 mg, još poželjnije 1800 ± 500 mg, još poželjnije 1800 ± 300 mg, čak poželjnije 1800 ± 200 mg, najpoželjnije 1800 ± 100 mg i naročito 1800 ± 50 mg.

U još jednom poželjnom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku sadrži drugu farmakološki aktivnu materiju u dozi u okviru opsega od 2000 ± 1000 mg, poželjnije 2000 ± 750 mg, još poželjnije 2000 ± 500 mg, još poželjnije 2000 ± 300 mg, čak poželjnije 2000 ± 200 mg, najpoželjnije 2000 ± 100 mg i naročito 2000 ± 50 mg.

U poželjnom izvođenju, farmaceutski dozni oblik sadrži retigabin ili njegovu fiziološki prihvatljivu so kao drugu farmaceutski aktivnu materiju u dozu u okviru opsega 200 mg do 1,500 mg, poželjnije u opsegu od 300 mg do 1400 mg, čak poželjnije u opsegu od 400 mg do 1,300 mg, najpoželjnije uopsegu od 500 mg do 1200 mg i naročito u opsegu od 600 mg do 1000 mg.

U farmaceutkom doznom obliku prema pronalasku, doza prve farmakološki aktivne materije je poželjno u okviru opsega od 1:20 do 20:1 količine koja je jednako efikasna dozi druge farmkološki aktivne materije. U ovom smilsu ’jednako efikasno’ poželjno označava dozu koja de biti potrebna da se postigne ekvivalentan poželjni terapeutski efekat kao kada se daje sama. Stručnjak iz ove oblasti razume da kada je željeni terapeutski efekat analgetički efekat, jednako efikasna doza je određena u odnosu na analgetičke osobine prve farmakološki aktivne materije i drugog farmakološkog sastojka.

Na primer, kada je doza druge farmaceutski aktivne materije, koja se nalazi u farmaceutskom doznom obliku prema pronalasku, iznosi npr. 30 mg i obezbeđuje analgetički efekat E kada se daje sama u ovoj dozi, i kada bi jednako efiksana količina prve farmaceutski aktivne materije, tj. količina potrebna u cilju obezbeđivanja istog analgetičkog efekata E kada se daje sama, bila 4 µg, doza prve farmakološki aktivne materije, koja se nalazi u farmaceutskom doznom obliku prema pronalasku, može varirati od 0,2 µg (4 µg/20) do 80 µg (20/4 µg).

U poželjnom izvođenju, doza prve farmakološki aktivne materije je u okviru opsega od 1: 15 do 15:1, poželjno u okviru opsega 1 : 10 do 10 : 1, poželjnije u okviru opsega od 1 : 8 do 8 : 1, još poželjinije u okviru opsega od 1 : 6 do 6 : 1, još poželjnije u okviru opsega od 1 : 4 do 4 : 1, najpoželjnije u okviru opsega od 1 : 3 do 3 : 1, i naročito poželjno u okviru opsega od 1 : 2 do 2 : 1, količine koja je jednaka efikasni dozi druge farmakološki aktivne materije.

Pogodni načini davanja farmaceutskog doznog oblika prema pronalasku obuhvataju, ali bez ograničenja samo na njih, oralni, intravenski, intraperitonealni, intradermalni, transdermalni, intratrahealni, intramuskularni, intranazalni, transmukozni, subkutanozni, lokalni i/ili rektalni način davanja.

U poželjnom načinu izvođenja, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku je za oralno davanje.

U još jednom poželjnom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku je za paranteralno, naročito intravensko, intraperitonalno, intratekalno, intramuskularno ili subkutanozno davanje,

Farmaceutski dozni oblik prema pronalasku i farmaceutska kompozicija prema pronalasku respektivno, može biti čvrsti oblik, polu-čvrsti oblik ili tečnost.

Farmaceutski dozni oblik prema pronalasku i farmaceutska kompozicija prema pronalasku, respektivno, mogu sadržati pomodne supstance, na primer nosače, punioce, rastvarače, razblaživače, boje i/ili vezujuda sredstva. Odabir pomodnih aktivnih supstanci i količine istih koji se koriste mogu zavisiti, na primer, od načina kako prva ili druga farmakološki aktivna materija treba da se daju, npr.

oralno, intravenski, intraperitonealno, intradermalno, transdermalno, intratekalno, intramuskularno, intranazalno, transmukozno, suubkutanozno, rektalno ili lokalno.

Pogodna pomodna sredstva su naročito bilo koje supstance poznate stručnjaku iz ove oblasti korisne za pripremnje galenskih doznih oblika. Primeri pogodnih pomodnih sredstava obuhvataju, ali bez ograničenja: vodu, etanol, 2-propanol, glicerol, etilenglikol, propilenglikol, polietilenglikol, polipropilenglikol, glukozu, fruktozu, laktozu, saharozu, dekstrozu, melsu, skrob, modifikovani skrob, želatin, sorbitol, inozitol, manitol, mikrokristalnu celulozu, metil celulozu, karboksimetil celulozu, acetat celulozu, šelak, cetil alkohol, polivinil pirolidon, parafine, voksove, prirodne i sintetičke gume, guma akaciju, alginate, dekstran, zasidene i nezasidene masne kiseline, stearinsku kiselinu, magnezijum stearat, cink stearat, glicerol stearat, natrijum lauril sulfat, jestiva ulja, susamovo ulje, kokosovo ulje, kikirikijevo ulje, sojino ulje, lecitin, natrijum laktat, polioksietilen i polipropilen estre masnih kiselina, sorbitan este masnih kiselina, sorbinsku kiselinu, benzoevu kiselinu, limunsku kiselinu, askorbinsku kiselinu, štavnu kiselinu, natrijum hlorid, kalijum hlorid, magnezijum hlorid, kalcijum hlorid, magnezijum oksid, cink oksid, silicijum dioksid, titanijum oksid, titanijum dioksid, magnezijum sulfat, cink sulfat, kalcijum sulfat, potašu, kalcijum fosfat, dikalcijum fosfat, kalijum bromid, kalijum jodid, talk, kaolin, pektin, krospovidon, agar i bentonit.

Farmaceutski dozni oblici koji su pogodni za oralno davanje obuhvataju ali bez ograničenja tablete, efervescentne tablete, tablete za žvakanje, dražee, kapsule, kapi, sokove i sirupe. Oralni framaceutski dozni oblici mogu takođe biti u obliku višečestičnih formulacija kao što su granule, pelete, sfere, kristali i slično, opciono komprimovane u tablete, punjene u kapsule, punjene u vredice ili suspendovane u pogodnom tečnom medijumu. Oralni farmaceutski dozni oblici mogu takođe biti u kombinaciji sa entero prevalkom.

Farmaceutski dozni oblici koji su pogodni za parenteralno, lokalno i inhalatorno davanje obuhvataju ali bez ograničenja rastvore, suspenzije, suve preparate koji se lako mogu rekonstituisati i sprejeve.

Supozitorije su pogodni farmaceutski dozni oblik za rektalno davanje. Dozni oblici kao depo, u rastvorenom obliku, na primer u flasteru opciono uz dodatak sredstava za pospešivanje prodiranja kroz kožu, su primeri pogodnih doznih oblika za perkutano davanje.

U naročito poželjnom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku je tableta.

U poželjnom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku je za davanje šest puta dnevno, pet puta dnevno, četiri puta dnevno, tri puta dnevno, dva puta dnevno, jednom dnevno ili ređe.

U jednom poželjnom izvođenju, farmaceuski dozni oblik prema pronalasku je za davanje jednom dnevno.

U jednom poželjnom izvođenju, farmaceuski dozni oblik prema pronalasku je za davanje dva puta dnevno.

U jednom poželjnom izvođenju, naročito kada je drugo farmakološki aktivno sredstvo karbamazepin, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku je za davanje jednom ili dva puta dnevno.

U jednom poželjnom izvođenju, naročito kada je drugo farmakološki aktivno sredstvo lamotrigin, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku je za davanje jednom ili dva puta dnevno.

U jednom poželjnom izvođenju, naročito kada je drugo farmakološki aktivno sredstvo retigabin, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku je za davanje više puta dnevno, naročito, dva puta dnevno, tri puta dnevno, ili do šest puta dnevno.

U drugom poželjnom izvođenju, naročito kada je druga farmakološki aktivna materija levetiracetam, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku je za davanje više puta dnevno, dva puta dnevno, tri puta dnevno, ili do šest puta dnevno.

U drugom poželjnom izvođenju, naročito kada je druga farmakološki aktivna materija lakosamid, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku je za davanje više puta dnevno, dva puta dnevno, tri puta dnevno, ili do šest puta dnevno.

U još jednom poželjnom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku je za davanje tri puta dnevno.

Za svrhu ovog opisa, ’davanje tri puta dnevno’ (tid) poželjno označava farmaceutksi dozni oblik prema pronalasku koji je prilagođen za uzastopno davanje prema režimu koji obuhvata davanje tri farmaceutska dozna oblika dnevno, gde je vremenski interval između uzastopnih davanja dva farmaceutska dozna oblika bar 3 sata, požljeno bar 4 sata, poželjnije ne bar 6 sati i naročito, oko 8 sati.

Za svrhu ovog opisa, ’davanje dva puta dnevno’ (bid) poželjno označava farmaceutksi dozni oblik prema pronalasku koji je prilagođen za uzastopno davanje prema režimu koji obuhvata davanje dva farmaceutska dozna oblika dnevno, gde je vremenski interval između uzastopnih davanja dva farmaceutska dozna oblika bar 6 sati, požljeno bar 8 sati, poželjnije bar 10 sati i naročito, oko 12 sati.

Za svrhu ovog opisa, ’davanje jednom dnevno’ (sid) poželjno označava farmaceutksi dozni oblik prema pronalasku koji je prilagođen za uzastopno davanje prema režimu koji obuhvata davanje jednog farmaceutskog doznog oblika dnevno, gde je vremenski interval između uzastopnih davanja farmaceutskih doznih oblika bar 18 sati, požljeno bar 20 sati, poželjnije bar 22 sata i naročito, oko 24 sata.

Stručnjak iz ove oblasti je u potpunosti svestan da gornji režimi davanja mogu biti realizovani davanjem pojedinačnog farmaceutskog doznog oblika koji sadrži celu količinu prvog farmakološki aktivnog sredstva i celu količinu drugog farmakološki aktivnog sredstva koja se daju u određenoj vremenskoj tački ili, alternativno, davanjem u višestrukim doznim jedinicima, tj. dve, tri ili više doznih jedinica, čiji zbir višestrukih doznih jedinica čini celu količinu prve farmakološki aktivne materije, gde pojedinačne dozne jedinice su prilagođene za simultano davanje ili davanje u okviru kratkih vremenskih perioda npr. u okviru 5, 10 ili 15 minuta.

Nadalje, doze prve i druge aktivne materije su izražene prema broju prepisanih davanja ’n’ po danu, tj, broja davanja farmaceutskog doznog oblika prema pronalasku u toku 24 sata. Kao primer, 100/n µg u slučaju davanja jednom dnevno (n=1) odgovara dozi od 100 µg i 10/n µg u slučaju davanja dva puta dnevno (n=2) odgovara dozi 50 µg.

U poželjnom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku je za davanje jednom dnevno (n=1), kada farmaceutski dozni oblik sadrži prvu farmakološki aktivnu materiju u dozi od 15/n do 100/n µg, poželjno 20/n do 80/n ng i drugu farmakološki aktivnu materiju u dozi od 1,0/n do 2500/n mg. Prema ovom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku je poželjno za oralno davanje, požejno u obliku tablete.

U još jednom poželjnom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku je za davanje više puta dnevno (n=2, 3, 4, 5 ili 6), gde farmaceutski dozni oblik sarži prvu farmakološli aktivnu materiju u dozi od 15/n do 100/n µg, poželjno 20/n do 80/n µg i drugu farmakološki aktivnu materiju u dozi od 1,0/n do 2500/n mg. Prema ovom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku je poželjno za oralno davanje, poželjno u obliku tablete. Dalje, prema ovom izvođenju, davanje tri puta dnevno može biti naročito poželjno jer poželjne doze druge farmaceutski aktivne materije mogu biti toliko visoke kao 2,500/n /mg, na taj način činedi tabletu koja sadrži npr. maskimalno 2500/3 mg drugog farmakološki aktivne materije mnogo prihvatljivijom za pacijenta.

U još jednom poželjnom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku je za davanje jednom dnevno (n=1), gde farmaceutski dozni oblik sadrži prvu farmakološki aktivnu materiju u dozi od 150/n do 1200/n µg, poželjno 200/n do 800/n µg i drugu farmakološki aktivnu materiju u dozi od 1,0/n do 2500/n mg. Prema ovom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku je poželjno za oralno davanje, poželjno u obliku tablete.

U još jednom poželjnom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku je za davanje više puta dnevno (n=2, 3, 4, 5 ili 6), gde farmaceutski dozni oblik sarži prvu farmakološli aktivnu materiju u dozi od 150/n do 1200/n µg, poželjno 200/n do 800/n µg i drugu farmakološki aktivnu materiju u dozi od 1,0/n do 2500/n mg. Prema ovom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku je poželjno za oralno davanje, poželjno u obliku tablete. Dalje, prema ovom izvođenju, davanje tri puta dnevno može biti naročito poželjno jer poželjne doze druge farmaceutski aktivne materije mogu biti toliko vioske kao 2,500/n /mg, na taj način činedi tabletu koja sadrži npr. maskimalno 2500/3 mg druge farmakološki aktivne materije mnogo prihvatljivijom za pacijenta.

Farmaceutski dozni oblik prema pronalasku može obezbediti pod in vitro uslovima trenutno oslobađanje ili kontrolisano oslobađanje prve farmakološki aktivne materije i/ili druge farmakološki aktivne materije. In vitro oslobađanje je poželjno određeno prema Ph. Eur., poželjno postupkom sa lopaticama sa potapačem, 75 oum, 37°C, 900 ml veštački želudačni osok, pH 6,8.

Prva farmakološki aktivna materija i/ili druga farmakološki aktivna materija mogu nezavisno jedna od druge biti prisutne u farmaceutskom doznom obliku bar delom u obliku za kontrolisano oslobađanje. Na primer, prva farmakološki aktivna materija i/ili druga farmakološki aktivna materija mogu biti oslobođene iz farmaceutskog doznog oblika u produženom vremenskom periodu, npr. ukoliku su date oralno, rektalno ili perkutano. Takvi farmaceutski dozni oblici su naročito korisni za preparate ’za davanje jenom dnevno’ ili ’za davanje dva puta dnevno’, koji treba da budu uzeti jednom dnevno, odnosno dva puta dnevno. Pogodni materijali za kontrolisano oslobađanje su dobro poznati stručnjacima u ovoj oblasti.

Farmaceutski dozni oblik prema pronalasku koji obezbeđuje kontrolisano oslobađanje prve farmakološki aktivne materije i/ili druge farmakološki aktivne materije može biti dobijen pomodu materijala, sredstava, uređaja i postupaka koji su dobro poznati u stanju tehnike farmaceutskih doznih obika.

U cilju dobijanja čvrstih doznih u obliku kao što je tableta, na primer, farmakološki aktivne materije farmaceutske kompozicije mogu biti granulisane sa farmaceutskim nosačem, na primer konvencijalnim sastojcima tableta kao što su kukuruzni skrob, laktoza, saharoza, sorbitol, talk, magnezijum stearat, dikalcijum fosfat ili farmaceutski prihvatljive gume, i farmaceutski razblaživači, na primer, voda, u cilju obrazovanja čvrste kompozicije koja sadrži farmakološki aktivne materije homogeno raspoređene. Izraz ’homogeno raspoređene’ označava farmakološki aktivne supstance raspoređene jednoobrazno kroz čitavu kompoziciju, tako da pomenuta kompozicija može biti lako podeljena u jednake efikasne dozne jedinice, kao što su tablete, pilule ili kapsule i slično. Čvrsta kompozicija je zatim podeljena u dozne jedinice. Tablete i pilule farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu takođe biti obložene ili formulisane na različiti način, u cilju obezbeđivanja doznog oblika sa kontrolisanim oslobađanjem.

Ukoliko jedna farmakološki aktivna materija treba da bude oslobođena pre druge farmakološki aktivne materije, na primer bar 30 minuta ili 1 sat ranije, mogu biti pripremljeni farmaceutski dozni oblici koji imaju odgovarajudi profil oslobađanja. Primer takvog farmaceutskog doznog oblika je sistem sa osmotski vođenim oslobađanjem za postizanje odloženog oslobađanja ili prve ili druge farkamološki aktivne materije iz unutrašnjeg dela (jezgra) farmaceutskog doznog oblika pomodu obloge koja sama sadrži drugu farmakološki aktivnu materiju koja se prema tome ranije oslobađa. U sistemu za oslobađanje ove vrste, koji je naročito pogodan za oralno davanje, bar deo, a poželjno sve, površine sistema za oslobađanje, poželjno oni delovi koji de dodi u kontakt sa medijumom za oslobađanje, je/su polupropusan(e), poželjno snabedevena(e) sa polupropusnim oblogama, tako da površina(e) je/su propusne za oslobađanje medijuma, ali suštinski, poželjno u celini, nepropusne za farmakološki aktivnu materiju koja se nalazi u jezgru, površina(e) i/ili opciono obloga sadrži bar jedan otvor za oslobađanje farmakološki aktivne materije koja se nalazi u jezgru. Pored toga, precizno ta/te površina(e) koja(e) je/su u kontaktu sa medijumom za oslobađanje je/su obezbeđena(e) sa oblogom koja sadrži i oslobađa drugu farmakološki aktivnu materiju. Ovo poželjno označava sistem u obliku tablete koja sadrži otvor za oslobađanje, jezgro koje sadrži prvu i drugu farmakološki aktivnu materiju, deo polimera koji vrši pritisak pošto nabubri, polupropustljivu membranu i oblogu koja sarži drugu farmakološki aktivnu materiju. Izvođenja i primeri sistema sa osmotski vođenim oslobađanjem su, na primerm opisani u US patentima 4,765,989, 4,783,337 i 4,612,008.

Drugi primer pogodnog farmaceutskog doznog oblika je tableta sa gel matricom. Poogodni primeri su dati u US patentima 4,389,393, 5,330,761, 5,399,362, 5,472,711 i 5,455,046. Naročito pogodni su dozni oblici sa matricom za zadržavanje, sa nehomogenim rasporedom farmaceutske kompozicije, gde, na primer jedna farmakološki aktivna materija tj, prva ili druga farmaceutski aktivna materija je raspoređena u spoljašnjem sloju (delu koji najbrže dolazi u kontakt sa medijumom za oslobađanje) matrice i druga farmakološki aktivna materija je raspoređena unutar matrice. U kontaktu sa medijumom za oslobađanje, spoljašnji sloj matrice trenutno (i brzo) bubri i prvo oslobađa farmakoloki aktivnu materiju koja se u njemu nalazi, a zatim sa značajnim (vedim) kontrolisanim oslobađanjem drugu farmakološki aktivnu materiju. Primeri pogodne matrice obuhvataju materice sa 1 do 80% masenih jednog ili više hidrofilnih ili hidrofobinih polimera kao farmaceutski prihvatljivih sredstava za obrazovanje matrice.

Poželjno, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku obezbeđuje trenutno oslobađanje prve farmakološki aktivne materije i trenutno i kontrolisano oslobađanje druge farmakološki aktivne materije.

U poželjnom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku obazbeđuje trenutno oslobađanje obe, prve i druge farmakološki aktivne materije. U ovom određenom slučaju, višestruko dnevno davanje, naročito je poželjno davanje dva puta dnevno, tri puta dnevno, ili do šest puta dnevno.

U još jednom poželjnom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku obezbeđuje trenutno oslobađanje prve farmakološki aktivne materije i kontrolisano oslobađanje druge farmakološki aktivne materije. Ovaj profil oslobađanje može biti realizovan korišdenjem gore pomenutih postupaka, npr. sistemom sa osmotski vođenim oslobađanjem koji obezbeđuje prvu farmakološki aktivnu materiju u oblozi i drugi farmakološki aktivnu materiju u jezgru, ili doznom obliku sa matricom za zadržavanje koja sadrži prvu farmakološki aktivnu materiju u spoljašnjem sloj matrice i drugu farmakološki aktivnu materiju u unutrašnjosti matrice.

U još jednom poželjnom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku obezbeđuje kontrolisano oslobađanje obe i prve i druge farmakološki aktivne materije.

U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na upotrebu farmaceutske kompozicije prema pronalasku i farmaceutskog doznog oblika prema pronalasku respektivno, u prevenciji ili lečenju bola.

U poželjnom farmaceutska kompozicija prema pronalasku i farmaceutski dozni oblik prema pronalasku, respektivno su za upotrebu u lečenju bola, gde je bol poželjno

- periferni, centralni ili mišidnoskeletni bol; i/ili

- akutni, subaktuni ili hronični bol; i/ili

- umereni do ozbiljni bol; i/ili

- neuropatski ili psihogeni ili nociceptivni ili mešoviti bol; i/ili

- bol u donjem delu leđa, visceralni bol ili glavobolja; i/ili

- postoperativni bol (posthiruški), bol usled kancera ili zapaljenja.

Za svrhu ovog opisa, ’akutni bol’ se poželjno odnosi na bol koji traje do oko 4 nedelje, ’subakutni bol’ poželjno se odnosi na bol koji traje od više od oko 4 nedelje do oko 12 nedelja i ’hronični bol’ poželjno se odnosi na bol koji traje više od oko 12 nedelja.

Poželjnom bol je izabran iz grupe koju čine bol usled krancera, periferni neuropatski bol, osteoartiris, hronični visceralni bol, neuropatski bol (dijabetičarska polineuropatija, nuropatski bol u vezi sa HIV-om, postraumatski neuropatski bol, postherpetična neuralgija, bol u vezi sa hemoterapijom), postzosterska neuralgija, postoperativni neuropatski bol, inflamatroni bol, migrena, bol u donjem delu leđa, fibromijalgija i trigeminalna neuralgija.

U delu koji sledi, doze prve i druge farmakološki aktivne materije su ponovo izražene prema broju davanja ’n’ po danu, tj. broj davanja farmaceutskog doznog oblika prema pronalasku u toku 24 sata.

U poželjnom izvođenju, kada je farmaceutksi dozni oblik za upotrebu u lečenju neuropatskog bola, koji opciono može biti preklopljen nociceptivnim bolom, doza prve farmaceutski aktivne materije koja se nalazi u farmaceutskom doznom obliku je poželjno u opsegu od 1/n µg do 800/n µg ili 1/n µg do 600/n µg ili 1/n µg do 400/n µg ili 1/n µg do 250/n µg, poželjnije u opsegu od 5/n µg do 150/n µg, čak poželjnije u opsegu od 10/n µg do 100/n µg, najpoželjnije u opsegu od 20/n µg do 80/n µg i naročito najpoželjnije u opsegu od oko 30/n µg do 50/n µg. Prema ovom izvođenju, doza druge farmakološki aktivne supstance koja se nalazi u farmaceutskom doznom obliku poželjno je u opsegu od oko 1,0/n mg do 2500/n mg.

U poželjnom izvođenju, naročito kada je farmaceutski dozni oblik za upotrebu u lečnju neuropatskog bola i druga farmaceutski aktivna materija je retigabin ili njegova fiziološki prihvaljiva so, doza prve farmakološki aktivne materije koja se nalazi u farmaceutskom doznom obliku poželjno je u opsegu od 1/n µg do 800/n µg ili 1/n µg do 600/n µg ili 1/n µg do 400/n µg ili 1/n µg do 250/n µg, poželjnije u opsegu od 5/n µg do 150/n µg, čak poželjnije u opsegu od 10/n µg do 100/n µg, najpoželjnije u opsegu od 20/n µg do 80/n µg i naročito najpoželjnije u opsegu od oko 30/n µg do 50/n µg; i doza druge farmaceutski aktivne materije koja se nalazi u farmaceutskom doznom obliku je u opsegu od 200/n mg do 1800/n mg ili 1,500/n mg, poželjnije u opsegu od 300/n mg do 1400/n mg, čak poželjnije u opsegu od 400/n mg do 1300/n mg, najpoželjnije u opsegu od 500/n mg do 1200/n mg i naročito uopsegu od 600/n mg do 1000/n mg.

U poželjnom izvođenju, naročito kada je farmaceutski dozni oblik za upotrebu u lečnju neuropatskog bola i druga farmaceutski aktivna materija koja se nalazi u farmaceutskom doznom obliku je derivat benzodiazepina, doza prve farmakološki aktivne materije koja se nalazi u farmaceutskom doznom obliku poželjno je u opsegu od 1/n µg do 800/n µg ili 1/n µg do 600/n µg ili 1/n µg do 400/n µg ili 1/n µg do 250/n µg, poželjnije u opsegu od 5/n µg do 150/n µg, čak poželjnije u opsegu od 10/n µg do 100/n µg, najpoželjnije u opsegu od 20/n µg do 80/n µg i naročito najpoželjnije u opsegu od oko 30/n µg do 50/n µg; i doza druge farmaceutski aktivne materije koja se nalazi u farmaceutskom doznom obliku je u opsegu od 0,005/n mg do 400/n mg ili 300/n mg, poželjnije u opsegu od 0,01/n mg do 200/n mg, čak poželjnije u opsegu od 0,05/n mg do 150/n mg, još poželjnije u opsegu od 0,1/n mg do 100/n mg, čak poželjnije u opsegu od 0,5/n do 80/n mg, najpoželjnije u opsegu od 0,75/n mg do 60/n mg i naročito uopsegu od 1,0/n mg do 40/n mg.

U poželjnom izvođenju, kada je farmaceutski dozni oblik za upotrebu u lečenju nociceptivnog bola koji moože biti opciono prekrlopljen nociceptivnim bolom, doza prve farmakološki aktivne materije koja se nalazi u farmaceutskom doznom obliku poželjno je u opsegu od 50/n µg do 2000/n µg ili 50/n µg do 1400/n µg ili 50/n µg do 1200/n µg ili 50/n µg do 1000/n µg, poželjnije u opsegu od 100/n µg do 800/n µg, još poželjnije u opsegu od 150/n µg do 650/n µg, čak poželjnij u opsegu od 250/n µg do 550/n µg, i najpoželjnije u opsegu od 350/n µg do 450/n µg. Prema ovom izvođenju, doza druge farmakološki aktivne supstance koja se nalazi u farmaceutskom doznom obliku poželjno je u opsegu od oko 1,0/n mg do 2500/n mg.

U poželjnom izvođenju, naročito kada je farmaceutski dozni oblik za upotrebu u lečnju nociceptivnog bola i druga farmaceutski aktivna materija je retigabin ili njegova fiziološki prihvaljiva so, doza prve farmakološki aktivne materije koja se nalazi u farmaceutskom doznom obliku poželjno je u opsegu od od 50/n µg do 2000/n µg ili 50/n µg do 1400/n µg ili 50/n µg do 1200/n µg ili 50/n µg do 1000/n µg, poželjnije u opsegu od 100/n µg do 800/n µg, još poželjnije u opsegu od 150/n µg do 650/n µg, čak poželjnij u opsegu od 250/n µg do 550/n µg, i najpoželjnije u opsegu od 350/n µg do 450/n µg; i doza druge farmaceutski aktivne materije koja se nalazi u farmaceutskom doznom obliku je u opsegu od 200/n mg do 1800/n mg ili 1,500/n mg, poželjnije u opsegu od 300/n mg do 1400/n mg, čak poželjnije u opsegu od 400/n mg do 1300/n mg, najpoželjnije u opsegu od 500/n mg do 1200/n mg i naročito uopsegu od 600/n mg do 1000/n mg.

U još jednom poželjnom izvođenju, naročito kada je farmaceutski dozni oblik za upotrebu u lečenju nociceptivnog bola i druga farmaceutski aktivna materija je derivat benzodiazepina, doza prve farmakološki aktivne materije koja se nalazi u farmaceutskom doznom obliku poželjno je u opsegu od od 50/n µg do 2000/n µg ili 50/n µg do 1400/n µg ili 50/n µg do 1200/n µg ili 50/n µg do 1000/n µg, poželjnije u opsegu od 100/n µg do 800/n µg, još poželjnije u opsegu od 150/n µg do 650/n µg, čak poželjnij u opsegu od 250/n µg do 550/n µg, i najpoželjnije u opsegu od 350/n µg do 450/n µg; i doza druge farmaceutski aktivne materije koja se nalazi u farmaceutskom doznom obliku je u opsegu od 0,005/n mg do 400/n mg ili 300/n mg, poželjnije u opsegu od 0,01/n mg do 200/n mg, čak poželjnije u opsegu od 0,05/n mg do 150/n mg, još poželjnije u opsegu od 0,1/n mg do 100/n mg, čak poželjnije u opsegu od 0,5/n do 80/n mg, najpoželjnije u opsegu od 0,75/n mg do 60/n mg i naročito uopsegu od 1,0/n mg do 40/n mg.

Poželjno, farmaceutska kompozicija sadrži prvu i drugu farmaceutski aktivnu materiju u takvom masenom odnosu da one ispoljavaju sinergijski efekat posle davanja pacijetnu. Prema tome, izraz ’sinergijski terapeutski efekat’ može da se odnosi na sinergijski terapeutski efekat u odnosu na prevenciju i lečenje bola (sinergijski analgetički efekat). Pogodni maseni odnosi farmaceutski aktivnih materija stvaraju sinergijski terapeutski efekat koji može biti određen postupcima dobro poznatim osobama iz struke.

Dalji aspekt pronalaska se odnosi na postupak lečenja ili sprečavanja bola, anksioznosti ili epilepsije koji obuhvata poželjno davanje dva puta dnevno ili jednom dnevno oralno farmaceutskog doznog oblika prema pronalasku subjektu kome je to potrebno.

U poželjnom izvođenju, pronalazak se odnosi na kombinaciju (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina i njegovih fiziološki prihvatljivih soli sa retigabinom ili njegovom fiziološki prhvatljivom soli. Sva poželjna izvođenja koja su opisana i gore definisana se takođe odnose na ovu specifičnu kombinaciju i prema tome nisu ponavljana u nastavku.

U jednom poželjnom izvođenju, pronalazak se odnosi na kombinaciju (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina i njegovih fiziološki prihvatljivih soli sa lanotriginom ili njegovom fiziološki prihvatljivom soli. Sva poželjna izvođenja pronalaska koja su opisana i definisana gore takođe se odnose na ovu specifičnu kombinaciju i prema tome nisu ponavljana u nastavku.

U jednom poželjnom izvođenju, pronalazak se odnosi na kombinaciju (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina i njegovih fiziološki prihvatljivih soli sa lakosamidom ili njegovom fiziološki prihvatljivom soli. Sva poželjna izvođenja pronalaska koja su opisana i definisana gore takođe se odnose na ovu specifičnu kombinaciju i prema tome nisu ponavljana u nastavku.

U jednom poželjnom izvođenju, pronalazak se odnosi na kombinaciju (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina i njegovih fiziološki prihvatljivih soli sa levetiracetam ili njegovim fiziološki prihvatljivim solima. Sva poželjna izvođenja pronalaska koja su opisana i definisana gore takođe se odnose na ovu specifičnu kombinaciju i prema tome nisu ponavljana u nastavku.

U jednom poželjnom izvođenju, pronalazak se odnosi na kombinaciju (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina i njegovih fiziološki prihvatljivih soli sa karbamazepinom ili njegovom fiziološki prihvatljivom soli. Sva poželjna izvođenja pronalaska koja su opisana i definisana gore takođe se odnose na ovu specifičnu kombinaciju i prema tome nisu ponavljana u nastavku.

U naročito poželjnom izvođenju,

- prva farmakološki aktivna materija je (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amin prema formuli (I) u obliku svoje slobodne baze, ili soli polucitrata, hidrohlorida ili maleata; i/ili

- druga farmakološki aktivna materija je retigabin, karbamazepin, lamotrigin, levetiracetam, lakozamid, ili njihove fiziološki prihvatljive soli , naročito hidrohlodidna so; i/ili

- farmaceutska kompozicija i farmaceutski dozni oblik, respektivno koji sadrži prvu farmakološki aktivnu materiju u dozi od 20 µg do 80 µg ili od 80 µg do 200 mg ili od 200 µg do 800 mg ili od 800 µg do 1,200 mg; i/ili

- farmaceutska kompozicija i farmaceutski dozni oblik, respektivno, koji sadrži drugu farmakološki aktivnu materiju u dozi od oko 1,0 mg do 3000 mg; i/ili

- relativni maseni odnos prve farmakološki aktivne materije prema drugoj farmakološki aktivnoj materiji je u okviru opsega od 1 : 2 do 1 : 100000000, poželjno 1 : 5 do 1 : 100 000 u farmaceutskoj kompoziciji i farmaceutskom doznom obliku, respektivno; i/ili - farmaceutska kompozicija je za upotrebu u prevenciji ili lečenju bola, anksioznosti ili epilepsije; i/ili

- farmaceutska kompozicija za upotrebu u lečenju bola, gde je bol periferni, centralni ili mišidnoskeletni bol; i/ili akutni, subakutni ili hronični bol; i/ili umereni do ozbiljni bol; i/ili neuropatski ili psihogeni ili noceiceptivni ili mešoviti bol; i/ili bol u donjem delu leđa, visceralni bol ili glavobolja; i/ili postoperativni (posthiruški), bol usled kancera ili zapaljenja; i/ili

- farmaceutska kompozicija ili farmaceutski dozni oblik, respektivno, koji sadrži prvu farmakološki aktivnu materiju i drugu farmakološki aktivnu materiju u takvom masenom odnosu da de se posle davanja pacijentu ispoljiti sinergijski terapeutski efekat; i/ili

- farmaceutski dozni oblik obezbeđuje trentno oslobađanje prve farmakološki aktivne materije in vitro prema Ph. Eur.: i/ili

- farmaceutski dozni oblik obezbeđuje trenutno ili kontrolisano oslobađanje druge farmakološki aktivne materije in vitro prema Ph. Eur.; i/ili

- farmaceutski dozni oblik je za oralno davanje, i/ili

- farmaceutski dozni oblik za davanje jednom, dva puta ili tri puta dnevno.

U još jednom aspektu, pronalazak se odnosi na kit koji sadrži prvi farmaceutski dozni oblik koji sadrži prvu farmakološki aktivnu materiju kako je gore opisano i drugi farmaceutski dozni oblik koji sadrži drugi farmakološki aktivnu materiju kako je gore opisano.

Pogodna izvođenja kita u kome je prvi farmaceutski dozni oblik sadrži prvu farmakološki aktivnu materiju i drugi farmakološki aktivan dozni oblik koji sadrži drugu farmakološki aktivnu materiju, mada su prostorno odvojeni, obezbeđeni su u uobičajenom obliku, npr. pakovanju.

Poželjno, prvi i drugi farmaceutski dozni oblik su prilagođeni za simultano ili sekvencionalno davanje, gde prvi farmaceutski dozni oblik može biti dat pre ili posle drugog farmaceutskog doznog oblika i gde prvi i drugi farmaceutski dozni oblik su davani ili istim ili različitim načinom davanja.

Za svrhu ovog opisa, izraz ’simultano davanje’ poželjno se odnosi na davanje prvog i drugog farmaceutskog doznog oblika u okviru vremenskog razmaka od 15 minuta jedan od drugog, gde izraz ’sekvencijalno davanje’ poželjno se odnosi na davanje prvog i drugog farmaceutskog doznog oblika u okviru vremenskog razmaka vedeg od 15 minuta jednog od drugog.

U poželjnom izvođenju, prvi i drugi farmaceutski dozni oblik su prilagođeni davanju pacijentu pomoću istog načina davanja.

U još jednom poželjnom izvođenju, prvi i drugi farmaceutski dozni oblik su prilagođeni za davanje pacijenetu pomoću različitih načina davanja.

U poželjnom izvođenju, prvi i drugi farmaceutski dozni oblik su davani simultano.

U još jednom poželjnom izvođenju, prvi i drugi farmaceutski dozni oblik su davani sekvencionalno.

U još jednom poželjnom izvođenju, prvi i/ili drugi farmaceutski dozni oblik su prilagođeni za višednevno davanje, naročito dva puta dnevno ili tri puta dnevno.

U poželjnom izvođenju, prvi farmaceutski dozni oblik je prilagođen za jednodnevno davanje i drugi farmaceutski dozni oblik je prilagođen za višednevno davanje, naročito dva puta ili tri puta dnevno.

Pogodni načini davanja farmaceutskih doznih oblika koji se nalaze u kitu obuhvataju, ali bez ograničenja samo na njih, oralni, intravenski, intraperitonealni, intradermalni, intratekalni, intramuskularni, intranazalni, transmukozni, subkutanozni i/ili rekatalno davanje.

U poželjnom izvođenju, jedan ili oba farmaceutska dozna oblika se nalaze u kitu za oralno davanje.

U poželjnom izvođenju, jedan ili oba farmaceutska dozna obilka se nalaze u kitu za parenteralno davanje, naročito intravensko, intraperitonealno, intratekalno, intramuskularno ili subkutanozno davanje.

U poželjnom izvođenju, prvi i drugi farmaceutski dozni oblik su za oralno, simultano davanje jednom dnevno.

U još jednom poželjnom izvođenju, prvi i drugi dozni oblik su za oralno, simultano davanje više puta dnevno, naročito dva puta dnevno ili tri puta dnevno.

U još jednom poželjnom izvođenju, prvi i drugi farmaceutski dozni oblik su svaki za oralno ili sekvencionalno davanje jednom dnevno.

U poželjnom izvođenju, prvi i drugi farmaceutski dozni oblik su za sekvencionalno davanje jednom dnevno svaki, gde prvi i drugu farmaceutski dozni oblik su prilagođeni za davanje pomoću različitih načina davanja, npr. oralnim davanjem i parenteralnim davanje,-

U još jednom poželjnom izvođenju, prvi i drugi farmaceutski dozni oblik su svaki za oralno, sekvencionalno davanje više puta dnevno, naročito dva puta dnevno ili tri puta dnevno.

U još jednom poželjnom izvođenju, prvi i drugi farmaceutski dozni oblik su za sekvencionalno davanje više puta dnevno svaki, naročito dva puta dnevno ili tri puta dnevno, npr.oralnim i parenteralnim davanjem.

Slededi primeri dalje prikazuju pronalazak, ali nisu namenjeni da ograniče njegov obim.

Farmakološki postupci:

In vivo eksperimenti prema Chung-u

U delu koji slede, sve količine prve farmakološki aktivne materije su navedene kao hemicitratna so.

Maseni odnosi prve i druge farmakološki aktivne materije koje de voditi do supraaditivnog efekta/sinergijskog efekta mogu biti određene Kim & Chung testom (Kim SH, Chung JM. An experimental model for peripheral mononeuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat. Pain 1992; 50: 355-63) kako je opisano kod Schröder et al., Eur. J. Pain 2010, 14: 814. Pomenute reference su ovde obuhvadene i čine deo ovog opisa.

Ligature su primenjene na leve L5/L6 spinalne nerve muških Sprague-Dawley pacova (telesne mase 140-160 g, Janvier, Genest St. Isle, France). Životinjama je razvijena taktilna alodinija na šapi sa iste strane. Od prve do četvrte nedelje posle operacije meren je prag osnovne linije taktilne alodinije (prag povlačenja) na zadnjoj šapi sa iste i sa suprotne strane sa elektronskim von Frejevim anasteziometerom (Somedic, Schweden). Posle testa i merenja osnovne linije, prva farmakološki aktivna materija (1 r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amin u obliku hemicitratne soli, i druga farmakološki aktivna materija u obliku retigabin dihidrohlorida prema pronalasku su svaka pojedinačno ratvorene u smeši DMSO (10 %), Cremophor-u (5 %) i rastvoru glukoze (85 %) i injektovane intravenskim (i.v.) putem (data zapremina 5 ml/kg). Prva i druga farmakološki aktivna materija su ili davane kao odgovarajuče pojedinačne supstance ili obe u isto veme. Životinje su nasumično raspoređene u grupe od 10 za svaku testiranu dozu i nosač (DMSO (10 %), Cremophor (5 %), rastvor glukoze (85 %)) i taktilni pragovi povlačenja su testirani 0,5 h pre davanja i u nekoliko vremenskih tački (0,5, 1 i 3 sati) posle intravenskog davanja. Testirane su zadnje šape sa iste strane i sa suprotne strane. Srednja vrednost praga povlačenja za svaku životinju u određenom vremenu je izračunata od pet pojedinačnih stimulacija sa elektronskim von Frejevim filamentima. Pragovi povlačenja povređenih šapa su izraženi kao % MPE (Maximum possible effect – maksimalnog mogudeg efekata) poređenjem praga pre leka Chung-ovih životinja (= 0 % MPE) i kontrolnog praga životinja kontrolne grupe (100 % MPE). Prekid je namešten na 100 % MPE. Efekat svakog jedinjenja i nosača je izračunat za svaku testiranu vremensku tačku kao interindividualna % MPE vrednost.

Podaci (anti-alodinijska efikasnost (% MPE), sa iste strane, prag povlačenja šape, sa iste strane i sa suprotne) su analizirani pomodu analize varijanse sa dva faktora (ANOVA) sa ponovljenim merenjima.

U slučaju značajnog efekta tretiranja, izvedena je post hoc analiza sa Bonferonijevim prilaogođavanjem. Rezultati su smatrani statistički značajnim ukoliko p < 0,05.

In vivo ekpserimenti prema Randal Selito testu na pacovima

Izmereni odnosi prve i druge farmakološki aktivne supstance koji vode do supraaditivnog efekat (sinergijskog efekta) mogu biti određeni pomodu Randal Selitovog testa kako je opisano u Arch. Int. Pharmacodyn., 1957, 111: 409-419, koji je model zapaljenskog bola. Odgovarajudi deo literature je ovde obuhvaden kao referenca i čini deo prikazanog opisa.

Injektovanjem injekcije 0,1ml suspenzije karagenana ventralno u zadnju šapu pacova izazvan je edem, na kom je izazivan bol 4 sata kasnije kontinualnim povedanjem pritiska sa etalonom (vrhom prečnika 2 mm). Antinociceptivna i antihiperanalgezijska aktivnost testiranih farmakološki aktivnih materija je određena u različitim vremenskim tačkama posle davanja farkamološki aktvne materije. Merena vrednost koju treba odrediti i u isto vreme takođe krajnja tačka testa na bol je pristisak pri kojem se dešava reakcija vokalizacije pacova. Procentni maksimalni mogudi efekat (% MPE) je izračunat. Maksimalni pritisak na etalon je 250 g. Veličina grupe je n = 12.

ED50vrednosti su određene regresionom analizom u slučaju doznozavisnih rezultata (prema Litchfield J.T. and Wilcoxon F.A., A simplified method of evaluating dose-effect experiments, J. Pharmacol. Exp. Ther.1949; 96: 99-113). Analiza rezultata u odnosu na supraaditivan efekt prve i druge farmakološki aktivne materije je izveden pomoću statističkog poređenja teorijske aditivne ED50vrednosti sa eksperimentalno određenom ED50-vrednosti takozvanog fiksnog odnosa kombinacije (izobolografska analiza prema Tallarida J.T., Porreca F., and Cowan A., Statistical analysis of drug-drug and site-site interactions with isobolograms, Life Sci.1989; 45: 947-961).

Ovde prikazana ispitivanja interakcija su izvedena pomodu jednako efikasnih doza prve i druge farmakološki aktivne materije, izračunatih iz odnosa odgovarajudih ED50vrednosti prve i druge farmakološki aktinve materije ukoliko se daju same.

Način davanja je bio intravenski (i.v.) za prvu farmakološki aktivnu materiju i intraperitonealni (i. p.) za drugu farmakološki aktivnu materiju. Prava farmakološki aktivna materija je rastvorena u 5% DMSO, 5% Cremophor-a i 90% glukoznom rastvoru (5%). Druga farmakološki aktivna materija je rastvorena u 1% CMC u destilovanoj vodi. Intravensko (i.v.) i intraperitoenalno (i.p.) davanje je učinjeno u zapremini od 5 ml/kg.

U slučaju kombinovanog, simultanog davanja, relativni odnos doze prve farmakološki aktivne materije prema drugoj farmakološki aktivnoj materiji je izračunat iz odnosa odgovarajudih ED50 odnosa.

Rezultati:

Čungov eksperiment:

Primer 1:

Prva farmakološki aktivna materija u kombinaciji sa retigabinom

Prva farmakološki aktivna materija (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amin u obliku hemicitratne soli (0,0316 µg/kg telesne mase i.v.) pokazala je prag povalečnja zadnje šape sa iste strane sa efikasnošdu od 20,7 % MPE , 30 min. posle davanja.

Druga farmakološki aktivna materija retigabin dihidrohlorid (1,0 mg/kg telesna mase i.v.) pokazao je povalačenje zadnje šape sa iste strane sa efikasnošču od 23,1 % MPE , 30 min. posle davanja.

Kada se daju u kombinaciji, prva i druga farmakološki atkvna materija su testirane u fiksnom odnosu od 3,16 : 100000 (prva prema drugoj farmakološki aktivnoj materiji) u dozi od 0,0316 µg/kg telesne mase 1,0 mg/kg telesne mase i.v. prve i druge farmakološki aktivne materije, respektivno. Ovo kombinovano davanje prve i druge farmakološki aktivne materije je dovelo do supraaditivnog porasta u pragu povalačenja zadnje šape sa iste strane u poređenju sa davanjem pojedinačnih farmakološki aktivnih materija pokazujudi sinergistički efekat sa 53,6 % MPE, 30 min posle davanja.

Slika 1 pokazuje % MPE u zavisnosti od vremena proteklog posle davanja.

Legenda slike 1:

●nosač (n = 10)

prva farmakološki aktivna materija (0,0316 µg/kg, n = 10)

druga farmakološki aktivna materija (1,0 mg/kg, n = 10)

kombinacija prve i druge farmakološki aktivne materije (0,0316 µg/kg 1,0 mg/kg, n = 10) --- teorijska aditivna vrednost

Eksperimentalni rezultati koji prikazuju supraaditivan efekat kombinacije prve i druge farmakološki prihvatljive materije su ukratko prikazni u slededoj tabeli 1.

Tabela 1:

Eksperimentalna % MPE vrednost od 53,6 (30 min.) u slučaju kombinovanog davanja prve i druge farmakološki aktivne materije prema pronalasku je iznad teorijske aditivne % MPE vrednosti pojedinačnih farmakološki aktivnih materija. Prema tome, interakcija prve i druge farmakološki aktivne materije je sinergijska.

Rezultati statističke analize eksperimentalnih podataka su ukratko dati u tabeli 2.

Tabela 2:

Kao što se može videti iz tabele 2, eksperimentalni razultati su statistički značajni (p< 0,05). Sinergijski efekat prve i druge farmakološki aktivne materije prema pronalasku je potvrđen Bonferonijevim podešavanjem dajudi vrednosti p < 0,05.

Prema tome, sinergijski efekat prve i druge farmakološki aktivne materije dovodi do povedanja antinociceptivnih efekata.

Randal Selitovi eksperimenti:

Primer 2:

Prva farmakološki aktivna materija u kominaciji sa karbamazepinom

Način davanja je bio intravenski (i.v.) za prvu farmakološki aktivnu materiju (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano-[3,4,b]indol]-4-amin u obliku hemicitratne soli i intraperitonealni (i.p.) za drugu farmakološki aktivnu materiju karbamazepin. Prva farmakološki aktivna materija je rastvorena u 5% DMSO, 5% Cremophor-a i 90% rastvoru glukoze (5%). Druga farmakološki aktivna materija je rastvorena u 1% CMC u dest. vodi. Intravensko (i.v.) i intraperitonealno (i.p.) davnje je učinjeno sa zapreminom od 5 ml/kg.

U slučaju kombinovanog, simultanog davanja, relativni odnos doza prve farmakološki aktivne materije prema drugoj farmakološki aktivnoj materiji je 1 : 9053.

Kada je prva farmakološki aktivna materija primenjena sama, maskimalan efekat je dostignut 15 min. Posle primene (vreme prvog merenja) koje odnovara ED50vrednosti od 3,48 (3,07-3,89) μg/kg i.v.

Druga farmakološki aktivna materija indukuje doznozavisan analgetički efekata sa ED50vrednostima od 29971 (28660 - 31466) μg/kg i.p., dostižudi maskimalan efekat 15 min. posle primene. Prema njihovim odgovarajudim vremenskim tačkama maksimalnog efekta, prva farmakološki aktivna materija je primenena simultano sa drugom farmakološki aktivnom materijom 15 min. pre vremenske tačke merenja u ekperimentima interakcije.

Prema tome, vremenska tačka ED50izračunavanja u slučaju kombinovanog davanja prve i druge farmakološki aktivne materije prema pronalasku odgovara vremenskoj tački maksimalnog efekta odgovarajude farmakološki aktivne materije. Izobolografske analize su otkrile da eksperimentalne ED50vrednosti u vezi sa kombinovanim davanjem prve i druge farmakološki aktivne materije su bile značajno niže u odnosu na teorijske ED50vrednosti. Prema tome, kombinovana ispitivanja pokazuju značajnu sinergijsku interakciju prve farmakološki aktivne materije sa drugom farmakološki aktivnom materijom.

Slika 2 pokazuje grafičke analize eksperimentalnih vrednsoti ED50koje odgovaraju jednom davanju prve farmakološki aktivne materije i karbamazepina kao druge farmakološki aktivne materije, respektivno i odgovarajude teorijske aditivne vrednosti za kombinovano davanje prve i druge farmakološki aktivne materije u poređenju sa eksperimentnlnim vrednostima ED50određenim za pomenutu kombinaciju.

Legenda za sliku 2:

ED50(95%CI) [ μg/kg ] (i.v/i.p.)

prva farmakološki aktivna materija = 3,48 (3,07-3,89) druga farmakološki aktivna materija = 29971 (28660-31466) - teorijska aditivna vrednost = 15361 (14425 – 16291) deo prve farmakološki aktivne materije = 1,70 (1,59- 1,80) deo druge farmakološki aktivne materije = 15360 (14424 -16295) - eksperimentala vrednost kombinovanog davanja prve

i druge farmakološki aktivne materije = 10404 (9828 -10971) deo prve farmakološki aktivne materije = 1,15 (1,02- 1,28) deo druge farmakološki aktivne materije = 10403 (9915-10891)

Rezultati izobolografskih analiza su ukratko prikazani u slededoj tabeli 3.

Tabela 3: Eksperimentalne ED50vrednsoti prve i druge farmakološki aktivne materije i izobolografske analize interakcija između prve i druge farmakološki aktivne materije:

Kao što se može videti iz table 3, eksperimentalni rezultati su statistički značajni (p�0,001). Prema tome, sinergijski efekat prve i druge aktivne materije dovodi do porasta anti-nociceptivnih efekata.

Primer 3:

Prva farmakološki aktivna materija u kombinaciji sa lamotriginom

Način davanja je bio intravenski (i.v.) za prvu farmakološki aktivnu materiju (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano-[3,4,b]indol]-4-amin u obliku hemicitratne soli i intraperitonealni (i.p.) za drugu farmakološki aktivnu materiju lamotrigin. Prva farmakološki aktivna materija je rastvorena u 5% DMSO, 5% Cremophor-u i 90% rastvoru glukoze (5%). Druga farmakološki aktivna materija je rastvorena u 1% CMC u dest. vodi. Intravensko (i.v.) i intraperitonealno (i.p.) davanje je učinjeno sa zapreminom od 5 ml/kg.

U slučaju kombinovanog, simultanog davanja, relativni odnos doza prve farmakološki aktivne materije prema drugoj farmakološki aktivnoj materiji je 1 : 10649.

Kada je prva farmakološki aktivna materija primenjena sama, maskimalan efekat je dostignut 15 min. posle primene (vreme prvog merenja) koji odovara ED50vrednosti od 3,48 (3,07-3,89) μg/kg i.v. Druga farmakološki aktivna materija indukuje doznozavisan analgetički efekata sa ED50vrednostima od 29971 (28660 - 31466) μg/kg i.p., dostižudi maskimalan efekat 15 min. posle primene. Prema njihovim odgovarajudim vremenskim tačkama maksimalnog efekta, prva farmakološki aktivna materija je primenena simultano sa drugom farmakološki aktivnom materijom 15 min. pre vremenske tačke merenja u ekperimentima interakcije.

Prema tome, vremenska tačka ED50izračunavanja u slučaju kombinovanog davanja prve i druge farmakološki aktivne materije prema pronalasku odgovara vremenskoj tački maksimalnog efekta odgovarajude farmakološki aktivne materije. Izobolografske analize su otkrile da eksperimentalne ED50vrednosti u vezi sa kombinovanim davanjem prve i druge farmakološki aktivne materije su bile značajno niže u odnosu na teorijske ED50vrednosti. Prema tome, kombinovana ispitivanja pokazuju značajnu sinergijsku interakciju prve farmakološki aktivne materije sa drugom farmakološki aktivnom materijom.

Slika 3 pokazuje grafičke analize eksperimentalnih vrednosti ED50koje odgovaraju jednom davanju prve farmakološki aktivne materije i karbamazepina kao druge farmakološki aktivne materije, respektivno i odgovarajude teorijske aditivne vrednosti za kombinovano davanje prve i druge farmakološki aktivne materije u poređenju sa eksperimentnlnim vrednostima ED50određenim za pomenutu kombinaciju.

Legenda za sliku 3:

ED50(95%CI) [ μg/kg ] (i.v./i.p.)

prva farmakološki aktivna materija = 3,48 (3,07-3,89) druga farmakološki aktivna materija = 35253 (38082-32740) - teorijska aditivna vrednost = 18068 (16840 – 19296) deo prve farmakološki aktivne materije = 1,70 (1,58- 1,81) deo druge farmakološki aktivne materije = 18066 (16838 -19295) - eksperimentala vrednost kombinovanog davanja prve

i druge farmakološki aktivne materije = 99832 (9043 -10856) deo prve farmakološki aktivne materije = 0,937 (0,828 – 1,05) deo druge farmakološki aktivne materije = 9981 (9924-10739)

Rezultati izobolografskih analiza su ukratko prikazani u slededoj tabeli 4.

Tabela 4: Eksperimentalne ED50vrednosti prve i druge farmakološki aktivne materije i izobolografske analize interakcija između prve i druge farmakološki aktivne materije:

Kao što se može videti iz tabele 4, eksperimantalni podaci su statistički značajni (p�0,05). Prema tome, sinergijski efekat prve i druge farmakološki aktivne materije dovodi do povedanih nociceptivnih efekata.

Primer 4:

Prva farmakološki aktivna materija u kombinaciji sa levetiracetamom

Način davanja je bio intravenski (i.v.) za prvu farmakološki aktivnu materiju (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano-[3,4,b]indol]-4-amin u obliku hemicitratne soli i intraperitonealni (i.p.) za drugu farmakološki aktivnu materiju levetiracetam. Prva farmakološki aktivna materija je rastvorena u 5% DMSO, 5% Cremophor-u i 90% rastvoru glukoze (5%). Druga farmakološki aktivna materija je rastvorena u 1% CMC u dest. vodi. Intravensko (i.v.) i intraperitonealno (i.p.) davanje je učinjeno sa zapreminom od 5 ml/kg.

U slučaju kombinovanog, simultanog davanja, relativni odnos doza prve farmakološki aktivne materije prema drugoj farmakološki aktivnoj materiji je 1 : 297817.

Kada je prva farmakološki aktivna materija primenjena sama, maskimalan efekat je dostignut 15 min. posle primene (vreme prvog merenja) koji odovara ED50vrednosti od 3,48 (3,07-3,89) μg/kg i.v. Druga farmakološki aktivna materija indukuje doznozavisan analgetički efekat sa ED50vrednostima od 985957 (853986 - 1137284) μg/kg i.p., dostižudi maskimalan efekat 15 min. posle primene. Prema njihovim odgovarajudim vremenskim tačkama maksimalnog efekta, prva farmakološki aktivna materija je primenena simultano sa drugom farmakološki aktivnom materijom 15 min. pre vremenske tačke merenja u ekperimentima interakcije.

Prema tome, vremenska tačka ED50izračunavanja u slučaju kombinovanog davanja prve i druge farmakološki aktivne materije prema pronalasku odgovara vremenskoj tački maksimalnog efekta odgovarajude farmakološki aktivne materije. Izobolografske analize su otkrile da eksperimentalne ED50vrednosti u vezi sa kombinovanim davanjem prve i druge farmakološki aktivne materije su bile značajno niže u odnosu na teorijske ED50vrednosti. Prema tome, kombinovana ispitivanja pokazuju značajnu sinergijsku interakciju prve farmakološki aktivne materije sa drugom farmakološki aktivnom materijom.

Slika 4 pokazuje grafičke analize eksperimentalnih vrednosti ED50koje odgovaraju jednom davanju prve farmakološki aktivne materije i levetiracetama kao druge farmakološki aktivne materije, respektivno i odgovarajude teorijske aditivne vrednosti za kombinovano davanje prve i druge farmakološki aktivne materije u poređenju sa eksperimentnlnim vrednostima ED50određenim za pomenutu kombinaciju.

Legenda za sliku 4:

ED50(95%CI) [ μg/kg ] (i.v./i.p.)

prva farmakološki aktivna materija = 3,48 (3,07-3,89) druga farmakološki aktivna materija = 985957 (853986-1137284) - teorijska aditivna vrednost = 505277 (459009 –551546) deo prve farmakološki aktivne materije = 1,70 (1,54- 1,85) deo druge farmakološki aktivne materije = 505276 (459008-551544) - eksperimentala vrednost kombinovanog davanja prve

i druge farmakološki aktivne materije = 274945 (256029 – 292241) deo prve farmakološki aktivne materije = 0,923 (0,816 – 1,031) deo druge farmakološki aktivne materije = 274944 (235349-314538)

Rezultati izobolografskih analiza su ukratko prikazani u slededoj tabeli 5.

Tabela 5: Eksperimentalne ED50vrednosti prve i druge farmakološki aktivne materije i izobolografske analize interakcija između prve i druge farmakološki aktivne materije:

Kao što se može videti iz tabele 5, eksperimantalni podaci su statistički značajni (p�0,05). Prema tome, sinergijski efekat prve i druge farmakološki aktivne materije dovodi do povedanih nociceptivnih efekata.

Primer 5:

Prva farmakološki aktivna materija u kombinaciji sa lakosamidom

Način davanja je bio intravenski (i.v.) za prvu farmakološki aktivnu materiju (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano-[3,4,b]indol]-4-amin u obliku hemicitratne soli i intraperitonealni (i.p.) za drugu farmakološki aktivnu materiju lakosamid. Prva farmakološki aktivna materija je rastvorena u 5% DMSO, 5% Cremophor-u i 90% rastvoru glukoze (5%). Druga farmakološki aktivna materija je rastvorena u 1% CMC u dest. vodi. Intravensko (i.v.) i intraperitonealno (i.p.) davanje je učinjeno sa zapreminom od 5 ml/kg.

U slučaju kombinovanog, simultanog davanja, relativni odnos doza prve farmakološki aktivne materije prema drugoj farmakološki aktivnoj materiji je 1 : 10653.

Kada je prva farmakološki aktivna materija primenjena sama, maskimalan efekat je dostignut 15 min. posle primene (vreme prvog merenja) koji odovara ED50vrednosti od 3,48 (3,07-3,89) μg/kg i.v. Druga farmakološki aktivna materija indukuje doznozavisan analgetički efekat sa ED50vrednostima od 35267 (34433 - 36022) μg/kg i.p., dostižudi maskimalan efekat 15 min. posle primene. Prema njihovim odgovarajudim vremenskim tačkama maksimalnog efekta, prva farmakološki aktivna materija je primenena simultano sa drugom farmakološki aktivnom materijom 15 min. pre vremenske tačke merenja u ekperimentima interakcije.

Prema tome, vremenska tačka ED50izračunavanja u slučaju kombinovanog davanja prve i druge farmakološki aktivne materije prema pronalasku odgovara vremenskoj tački maksimalnog efekta odgovarajude farmakološki aktivne materije. Izobolografske analize su otkrile da eksperimentalne<ED>50<vrednosti u vezi sa kombinovanim davanjem prve i druge farmakološki aktivne materije su bile>značajno niže u odnosu na teorijske ED50vrednosti. Prema tome, kombinovana ispitivanja pokazuju značajnu sinergijsku interakciju prve farmakološki aktivne materije sa drugom farmakološki aktivnom materijom.

Slika 5 pokazuje grafičke analize eksperimentalnih vrednosti ED50koje odgovaraju jednom davanju prve farmakološki aktivne materije i lakosamida kao druge farmakološki aktivne materije, respektivno i odgovarajude teorijske aditivne vrednosti za kombinovano davanje prve i druge farmakološki aktivne materije u poređenju sa eksperimentnlnim vrednostima ED50određenim za pomenutu kombinaciju.

Legenda za sliku 5:

ED50(95%CI) [ μg/kg ] (i.v./i.p.)

prva farmakološki aktivna materija = 3,48 (3,07-3,89) druga farmakološki aktivna materija = 35267 (34433 - 36022) - teorijska aditivna vrednost = 18075 (17040 – 19110) deo prve farmakološki aktivne materije = 1,70 (1,60- 1,79) deo druge farmakološki aktivne materije = 18074 (17039 - 19109) - eksperimentala vrednost kombinovanog davanja prve

i druge farmakološki aktivne materije = 9649 (9106 – 10137) deo prve farmakološki aktivne materije = 0,906 (0,800– 1,01) deo druge farmakološki aktivne materije = 9649 (9431 - 9867)

Rezultati izobolografskih analiza su ukratko prikazani u slededoj tabeli 6.

Tabela 6: Eksperimentalne ED50vrednosti prve i druge farmakološki aktivne materije i izobolografske analize interakcija između prve i druge farmakološki aktivne materije:

Kao što se može videti iz tabele 6, eksperimantalni podaci su statistički značajni (p <0,05).

Prema tome, sinergijski efekat prve i druge farmakološki aktivne materije dovodi do povedanih nociceptivnih efekata.

Primer 6:

Prva farmakološki aktivna materija u kombinaciji sa retigabinom

Način davanja je bio intravenski (i.v.) za prvu farmakološki aktivnu materiju (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano-[3,4,b]indol]-4-amin u obliku hemicitratne soli i intraperitonealni (i.p.) za drugu farmakološki aktivnu materiju retigabin dihidrohlorid. Prva farmakološki aktivna materija je rastvorena u 5% DMSO, 5% Cremophor-u i 90% rastvoru glukoze (5%). Druga farmakološki aktivna materija je rastvorena u 1% CMC u dest. vodi. Intravensko (i.v.) i intraperitonealno (i.p.) davanje je učinjeno sa zapreminom od 5 ml/kg.

U slučaju kombinovanog, simultanog davanja, relativni odnos doza prve farmakološki aktivne materije prema drugoj farmakološki aktivnoj materiji je 1 : 1464.

Kada je prva farmakološki aktivna materija primenjena sama, maskimalan efekat je dostignut 15 min. posle primene (vreme prvog merenja) koji odovara ED50vrednosti od 3,48 (3,20-3,75) μg/kg i.v. Druga farmakološki aktivna materija indukuje doznozavisan analgetički efekat sa ED50vrednostima od 5088 (4677 - 5497) μg/kg i.p., dostižudi maskimalan efekat 15 min. posle primene. Prema njihovim odgovarajudim vremenskim tačkama maksimalnog efekta, prva farmakološki aktivna materija je primenena simultano sa drugom farmakološki aktivnom materijom 15 min pre vremenske tačke merenja u ekperimentima interakcije.

Prema tome, vremenska tačka ED50izračunavanja u slučaju kombinovanog davanja prve i druge farmakološki aktivne materije prema pronalasku odgovara vremenskoj tački maksimalnog efekta odgovarajude farmakološki aktivne materije. Izobolografske analize su otkrile da eksperimentalne ED50vrednosti u vezi sa kombinovanim davanjem prve i druge farmakološki aktivne materije su bile značajno niže u odnosu na teorijske ED50vrednosti. Prema tome, kombinovana ispitivanja pokazuju značajnu sinergijsku interakciju prve farmakološki aktivne materije sa drugom farmakološki aktivnom materijom.

Slika 6 pokazuje grafičke analize eksperimentalnih vrednosti ED50koje odgovaraju jednom davanju prve farmakološki aktivne materije i retigabina kao druge farmakološki aktivne materije, respektivno i odgovarajude teorijske aditivne vrednosti za kombinovano davanje prve i druge farmakološki aktivne materije u poređenju sa eksperimentnlnim vrednostima ED50određenim za pomenutu kombinaciju.

Legenda za sliku 6:

ED50(95%CI) [ μg/kg ] (i.v./i.p.)

prva farmakološki aktivna materija = 3,48 (3,20-3,75) druga farmakološki aktivna materija = 5088 (4677 - 5497) - teorijska aditivna vrednost = 2546 (2404 – 2689) deo prve farmakološki aktivne materije = 1,74 (1,64- 1,84) deo druge farmakološki aktivne materije = 2545 (2402 - 2687) - eksperimentala vrednost kombinovanog davanja prve

i druge farmakološki aktivne materije = 1404 (1316 – 1494) deo prve farmakološki aktivne materije = 0,958 (0,882– 1,03) deo druge farmakološki aktivne materije = 1403 (1290-1516)

Rezultati izobolografskih analiza su ukratko prikazani u slededoj tabeli 7.

Tabela 7: Eksperimentalne ED50vrednosti prve i druge farmakološki aktivne materije i izobolografske analize interakcija između prve i druge farmakološki aktivne materije:

Kao što se može videti iz tabele 7, eksperimantalni podaci su statistički značajni (p�0,05). Prema tome, sinergijski efekat prve i druge farmakološki aktivne materije dovodi do povedanih nociceptivnih efekata.

Claims (15)

1. Patenti zahtevi 1. Farmaceutska kompozicija koja sadrži: a) prvu farmakološki aktivnu materiju izabranu između jedinjenja prema formuli (I) i njenih fiziološki prihvatljivih soli

   i b) drugu farmakološki aktivnu materiju koja je antikonvulziv izabran iz grupe koju čine retigabin, lamotrigin, lakosamid, levetiracetam, karbamazepin, sultiam, fenacemid, felbamat, topiramat, feneturid, brivaracetam, selektracetam, zonisamid, stiripentol, beklamid, meksiletin, ralfinamid, metilfenobarbital, fenobarbital, primidon, barbeksaklon, metarbital, etotoin, fenitoin, amino(difenilhidantoin) valerijanska kiselina, mefenitoin, fosfenitoin, parametadion, trimetadion, etadion, etosuksimid, fensuksimid, mesuksimid, klonazepam, lorazepam, diazepam, klobazam, okskarbazepin, eslikarbazepin, rufinamid, valproinska kiselina, valpromid, γ-aminobuterna kiselina, progabid, tiagabin, i njihove fiziološki prihvatljive soli.
2. 2. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, gde je prva farmakološki aktivna materija jedinjenje prema formuli (I)

   u obliku soli hidrohlorida, hemicitrata ili maleata.
3. 3. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1 ili 2, gde je druga farmakološki aktivna materija retigabin, lamotrigin, lakosamid, levetiracetam, karbazepin ili njihova fiziološki prihvatljiva so.
4. 4. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, koja sadrži prvu i drugu farmakološki aktivnu materiju u takvom masenom odnosu koji de pokazati sinergijski terapeutski efekat posle davanja pacijentu.
5. 5. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde relativni maseni odnos prve farmakološki aktivne materije prema drugoj farmakološki aktivnoj materiji je u okviru opsega od 1 : 2 do 1 : 1000000.
6. 6. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva za upotrebu u sprečavanju ili lečenju bola.
7. 7. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 6, gde je bol: - periferni, centralni ili mišidnoskeletni bol; i/ili - akutni, subaktuni ili hronični bol; i/ili - umereni do ozbiljni bol; i/ili - neuropatski ili psihogeni ili nociceptivni ili mešoviti bol; i/ili - bol u donjem delu leđa, visceralni bol ili glavobolja; i/ili - postoperativni bol, bol usled kancera ili zapaljenja.
8. 8. Farmaceutski dozni oblik koji sadrži farmaceutsku kompoziciju prema bilo kom od prethodnih zahteva.
9. 9. Farmaceutski dozni oblik prema zahtevu 8, koji sadrži prvu farmakološki aktivnu materiju u dozi od 10 do 1200 μg.
10. 10. Farmakološki dozni oblik prema zahtevu 8 ili 9, koji sadrži drugu farmakološki aktivnu materiju u dozi od 0,05 do 5 g.
11. 11. Farmaceutski dozni oblik prema bilo kom od zahteva 8 do 10, gde doza prve farmakološki aktivne materije je u okviru opsega od 1:20 do 20:1 količine koja je jednako efikasna dozi druge farmakološki aktivne materije.
12. 12. Farmaceutski dozni oblik prema bilo kom od zahteva 8 do 11, koji je za oralno, intravensko, intraperitonealno, transdermalno, intratekalno, intramuskularno, intranazalno, transmukozno, subkutanozno ili rektalno davanje.
13. 13. Farmaceutski dozni oblik prema bilo kom od zahteva 8 do 12, koji obezbeđuje pod in vitro uslovima trenutno oslobađanje ili kontrolisano oslobađanje prve farmakološki aktivne materije i/ili druge farmakološki aktivne materije.
14. 14. Kit koji sadrži prvi farmakološki dozni oblik koji sadrži prvu farmakološki aktivnu materiju kako je definisano u zahtevu 1 ili 2, i drugi farmaceutski dozni oblik koji sadrži drugi farmakološki aktivnu materiju kako je definisano u zahtevu 1 ili 3.
15. 15. Kit prema zahtevu 14, gde prvi i drugi farmaceutski dozni oblik su prilagođeni za simultano ili sekvencionalno davanje, ili istim ili različitim načinom davanja.