RS56617B1 - Farmaceutska kompozicija koja sadrži (1r,4r)-6’-fluoro-n,n-dimetil-4-fenil-4’,9’,-dihidro-3’h-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano’[3,4.b]indol]-4-amin i paracetamol ili propacetamol - Google Patents

Description

Opis

Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak, koji se bira između (1R,4R)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina i njegovih fiziološki prihvatljivih soli, i drugog farmakološki aktivnog sastojka, koji se bira između paracetamola i propacetamola.

Dobro je poznat (1R,4R)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]-indol]-4-amin i njegove odgovarajuće fiziološki prihvatljive soli, kao i postupci za njegovo dobijanje, na primer iz WO2004/043967 i WO2008/040481. Ova jedinjenja pokazuju analgetička svojstva i naročito su pogodna za tretiranje akutnog, visceralnog, neuropatskog ili hroničnog (nociceptivnog) bola. U dokumentu WO 2004/043967 pominje se još upotreba tamo opisanih jedinjenja u tretmanu epilepsije i anksioznosti. U dokumentu WO 2005/066183 opisani su drugi derivati spirocikličnog cikloheksana, sa afinitetom prema receptoru ORL-1.

Paracetamol (acetaminofen) i njegov prolek, propacetamol, se široko koriste u tretmanu različitih stanja bola. U dokumentima CN 101147735 A i DE 102006056458 A1, opisane su farmaceutske kompozicije koje sadrže tramadol i acetaminofen (paracetamol), koje se mogu koristiti u tretmanu bola.

Iako se obe gore pomenute klase supstanci mogu koristiti u prevenciji i tretmanu bola, a kao takve su terapeutski efikasne, mogu se javljati sporedni efekti, naročito nakon dugotrajne upotrebe ili ukoliko se oridniraju sa visokim dozama.

Poznato je takođe da specifične kombinacije farmakološki aktivnih jedinjenja pokazuju pri ordiniranju supra-aditivne (sinergističke) terapeutske efekte. Prednost ovih specijalnih slučajeva je u tome da se ukupna doza, a u skladu sa tim i rizik od neželjenih sporednih efekata, može smanjiti.

U sledećem aspektu, dva farmakološki aktivna jedinjenja, koja ispoljavaju sinergistički efekat, mogu se kombinovati u jedinstveni oblik farmaeutske doze, kao što je npr. tableta, povećavajući na taj način prihvatanje od strane pacijenta.

Predmet ovog pronalaska je davanje jedne farmaceutske kompozicije koja ima prednosti u poređenju sa farmaceutskim kompozicijama iz prethodnog stanja tehnike. Posebno, takve farmaceutske kompozicije treba da pruže brze terapeutske efekte, ali takođe treba da imaju visok stepen podnošljivosti, dobro prihvatanje od strane pacijenata i bezbednost.

Ovaj cilj je postignut sadržinom priključenih patentnih zahteva.

Sa iznenađenjem je pronađeno da farmaceutska kompozicija koja sadrži (1R,4R)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amin i paracetamol, ili njegov prolek propacetamol, je korisna u tretmanu akutnog i hroničnog bola.

Pored toga, sa iznenađenjem je pronađeno da pomenuta kompozicija pokazuje sinergistički terapeutski efekat prilikom ordiniranja. Zbog toga se ukupna ordinirana doza može smanjiti, tako da će se dešavati manje nepoželjnih sporednih efekata.

Prvi aspekt ovog pronalaska se odnosi na jednu farmaceutsku kompoziciju koja sadrži:

(a) prvi farmakološki aktivan sastojak, koji se bira između (1R,4R)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina i njegovih fiziološki prihvatljivih soli, i

(b) drugi farmakološki aktivan sastojak, koji se bira između paracetamola i propacetamola.

Farmaceutska kompozicija u skladu sa ovim pronalaskom sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak, koji se bira između (1R,4R)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina i njegovih fiziološki prihvatljivih soli.

Za potrebe ove prijave, (1R,4R)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano [3,4,b]indol]-4-amin je jedinjenje prema formuli (I), koje se može takođe nazvati 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-6-fluoro-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol (trans):

Definicija ovog prvog farmakološki aktivnog sastojka obuhvata (1R,4R)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano-[3,4,b]indol]-4-aminin u obliku slobodne baze, tj. jedinjenje u skladu sa formulom (I), u bilo kom mogućem obliku, uključujući solvate, ko-kristale i polimorfe, i njegove fiziološki prihvatljive soli, posebno kisele adicione soli i odgovarajuće njihove solvate, kokristale i polimorfe.

Ovaj farmakološki aktivan sastojak (1R,4R)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amin može biti prisutan u farmaceutskoj kompoziciji, u skladu sa ovim pronalaskom, u obliku neke fiziološki prihvatljive soli, poželjno neke kisele adicione soli, pri čemu se može koristiti bilo koja pogodna kiselina, koja je u stanju da formira takvu adicionu so.

Konverzija (1R,4R)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina u neki odgovarajuću adicionu so, na primer, reakcijom sa nekom pogodnom kiselinom, može se ostvariti na način koji je dobro poznat onima koj su verzirani u stanju tehnike. Pogodne soli su, ali ne i njima ograničene, soli hloroovodonične kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, metansulfonske kiseline, mravlje kiseline, sirćetne kiseline, oksalne kiseline, ćilibarne kiseline, vinske kiseline, bademove kiseline, fumarne kiseline, mlečne kiseline, limunske kiseline, glutaminske kiseline i/ili aspartanske kiseline. Poželjno je da se formiranje ovih soli obavlja u nekom rastvaraču, na primer, dietiletru, diizopropil etru, alkil acetatima, acetonu i/ili 2-butanonu. Pored toga, za dobijanje hidrohlorida pogodan je takođe trimetilhlorosilan u vodenom rastvoru.

U jednoj poželjnoj realizaciji, ovaj prvi farmakološki aktivan sastojak je (1R,4R)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amin je u obliku slobodne baze, tj. jedinjenje u skladu sa formulom (I).

U sledećoj poželjnoj realizaciji, prvi farmakološki aktivan sastojak je (1R,4R)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amin je u obliku neke fiziološki prihvatljive kisele adicione soli, posebno hidrohloridne, hemicitratne ili maleatne soli.

Ukoliko se izričito drugačije ne naglasi, sve količine prvog farmakološki aktivnog sastojka, koje se navode u nastavku, daju se kao odgovarajuća količina (1R,4R)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’Hspiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,blindol]-4-amina u obliku slobodne baze, tj. jedinjenja u skladu sa formulom (I).

Farmaceutska kompozicija u skladu sa ovim pronalaskom sadrži i drugi farmakološki aktivan sastojak, koji se bira između paracetamola i propacetamola.

Paracetamol i propacetamol imaju strukture u skladu sa formulama (II) i (III), respektivno:

Definicija drugog farmakološki aktivnog sastojka obuhvata jedinjenja paracetamola i propacetamola u bilo kom mogućem obliku, uključujući solvate, ko-kristale i polimorfe.

U jednoj poželjnoj realizaciji, ovaj drugi farmakološki aktivan sastojak je paracetamol.

U sledećoj poželjnoj realizaciji, ovaj drugi farmakološki aktivan sastojak je propacetamol.

U jednoj poželjnoj realizaciji, ovaj prvi farmakološki aktivan sastojak je (1R,4R)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amin u obliku slobodne baze, tj. jedinjenje u skladu sa formulom (I), a drugi farmakološki aktivan sastojak se bira između paracetamola i propacetamola.

U sledećoj poželjnoj realizaciji, prvi farmakološki aktivan sastojak je (1R,4R)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil=4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amin u obliku neke fiziološki prihvatljive kisele adicione soli, posebno hidrohlorida, hemicitrata ili maleata, a drugi farmakološki aktivan sastojak se bira između paracetamola i propacetamola.

U jednoj poželjnoj realizaciji, prvi farmakološki aktivan sastojak je (1R,4R)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amin je u obliku neke fiziološki prihvatljive kisele adicione soli, posebno hidrohlorida, hemicitrata ili maleata, a drugi farmakološki aktivan sastojak je paracetamol.

U sledećoj poželjnoj realizaciji, prvi farmakološki aktivan sastojak je (1R,4R)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]4-amin je u obliku slobodne baze, tj. jedinjenja u skladu sa formulom (I), a drugi farmakološki aktivan sastojak je paracetamol.

Sledeći aspekt ovog pronalaska se odnosi na neki farmaceutski oblik za doziranje koji sadrži farmaceutsku kompoziciju u skladu sa ovim pronalaskom.

Prvi i drugi farmakološki aktivan sastojak se tipiočno sadrže u ovom farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, u terapeutski efikasnoj količini. Količina koja predstavlja terapeutski efikasnu količinu varira u skladu sa farmakološki aktivnim sastojcima, stanjem koje treba da se tretira, ozbiljnošću pomenutog stanja, pacijentom koji treba da se tretira, i da li je taj farmaceutski oblik za doziranje predviđen za trenutno ili kontrolisano oslobađanje.

U jednoj poželjnoj realizaciji, sadržaj prvog farmakološki aktivnog sastojka u farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, i u farmaceutskoj kompoziciji u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, je najviše 10 mas% ili najviše 5 mas%, ili najviše 3 mas%, ili najviše 1.0 mas%, poželjnije najviše 0.8 mas%, još poželjnije najviše 0.5 mas%, i još poželjnije najviše 0.2 mas%, čak poželjnije najviše 0.1 mas%, najpoželjnije najviše 0.05 mas%, a posebno, najviše 0.01 mas%, ili najviše 0.005 mas%, ili najviše 0.001 mas%.

U jednoj poželjnoj realizaciji, sadržaj drugog farmakološki aktivnog sastojka u farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, i u farmaceutskoj kompoziciji u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, je najviše 95 mas%, poželjnije najviše 80 mas%, još poželjnije najviše 70 mas%, i još poželjnije najviše 60 mas%, čak poželjnije najviše 55 mas%, najpoželjnije najviše 50 mas%, a posebno, najviše 45 mas%.

U jednoj poželjnoj realizaciji, sadržaj prvog farmakološki aktivnog sastojka u farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, i u farmaceutskoj kompozicijj u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, je najmanje 0.0001 mas%, poželjnije najmanje 0.0003 mas%, još poželjnije, najmanje 0.0005 mas%, i još poželjnije, najmanje 0.0008 mas%, čak poželjnije, najmanje 0.001 mas%, najpoželjnije najmanje 0.003 mas%, a posebno, najmanje 0.005 mas%.

U jednoj poželjnoj realizaciji, sadržaj drugog farmakološki aktivnog sastojka u farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, i u farmaceutskoj kompoziciji u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, je najmanje 0.1 mas%, poželjnije, najmanje 0.5 mas%, još poželjnije, najmanje 1 mas%, i još poželjnije, najmanje 3 mas%, čak poželjnije, najmanje 5 mas%, najpoželjnije najmanje 7.5 mas%, a posebno, najmanje 10 mas%.

Ukoliko se eksplicino ne navede drugačije, u razumevanjiu ovog pronalaska naznaka "mas%" će označavati masu posmatranog sastojka u ukupnoj masi farmaceutskog oblika za doziranje, ili u ukupnoj masi farmaceutske kompozicije, respektivno.

Poželjno je da u farmaceutskom obliku za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom i u farmaceutskoj kompozicijj u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, relativni maseni odnos prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku bude unutar opsega, od 1 : 2 do 1 : 1,000,000, poželjnije 1 : 30 do 1 : 1,000,000, i još poželjnije 1 : 100 do 1 : 1,000,000, najpoželjnije 1 : 1,000 do 1 : 500,000, a posebno 1 : 2,000 do 1 : 300,000.

U jednoj poželjnoj realizaciji, u farmaceutskom obliku za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom i u farmaceutskoj kompoziciji u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, relativni maseni odnos prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojkupoželjno je da bude u opsegu od 1 : 100 do 1 : 10,000, poželjnije 1 : 200 do 1 : 7,500, i još poželjnije 1 : 500 do 1 : 5,000, najpoželjnije 1 : 750 do 1 : 2,500, a posebno 1 : 900 do 1 : 2,000.

U sledećoj poželjnoj realizaciji, u farmaceutskom obliku za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom i u farmaceutskoj kompoziciji u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, relativni maseni odnos prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku poželjno je da bude u opsegu od 1 : 1,000 do 1 : 20,000, poželjnije 1 : 2,000 do 1 : 15,000, i još poželjnije 1 : 3,000 do 1 : 12,500, još poželjnije 1 : 4,000 do 1 : 12,000, najpoželjnije 1 : 5,000 do 1 : 10,000, a posebno 1 : 6,000 do 1 : 9,000.

U još jednoj poželjnoj realizaciji, u farmaceutskom obliku za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom i u farmaceutskoj kompoziciji u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, relativni maseni odnos prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku bude u opsegu od 1 : 1,000 do 1 : 100,000, poželjnije 1 : 2,000 do 1 : 80,000, i još poželjnije 1 : 4,000 do 1 : 50,000, još poželjnije 1 : 6,000 do 1 : 20,000, najpoželjnije 1 : 8,000 do 1 : 15,000, a posebno 1 : 9,000 do 1 : 12, 500.

U još jednoj poželjnoj realizaciji, u farmaceutskom obliku za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom i u farmaceutskoj kompozicij u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, relativni maseni odnos prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku poželjno je da bude u opsegu od 1 : 5,000 do 1 : 500,000, poželjnije 1 : 10,000 do 1 : 400,000, i još poželjnije 1 : 20,000 do 1 : 300,000, najpoželjnije 1 : 40,000 do 1 : 200,000, a posebno 1 : 50,000 do 1 : 100,000.

U sledećoj poželjnoj realizaciji, u farmaceutskom obliku za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom i u farmaceutskoj kompozicij u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, poželjno je da relativni maseni odnos prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku bude u opsegu od 1 : 100,000 do 1 : 1,900,000, poželjnije 1 : 250,000 do 1 : 1,800,000, i još poželjnije 1 : 300,000 do 1 : 700,000, najpoželjnije 1 : 350,000 do 1 : 650,000, a posebno 1 : 400,000 do 1 : 600,000.

Poželjno je da u farmaceutskom obliku za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom i u farmaceutskoj kompozicij u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, relativni molski odnos prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku bude u opsegu od 1 : 2 do 1 : 1,000,000, poželjnije 1 : 30 do 1 : 1,000,000, i još poželjnije 1 : 100 do 1 : 1,000,000, najpoželjnije 1 : 1,000 do 1 : 500,000, a posebno 1 : 2,000 do 1 : 300,000.

U jednoj poželjnoj realizaciji, u farmaceutskom obliku za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom i u farmaceutskoj kompozicij u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, relativni molski odnos prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku poželjno je da bude u opsegu od 1 : 100 do 1 : 10,000, poželjnije 1 : 200 do 1 : 7,500, i još poželjnije 1 : 500 do 1 : 5,000, najpoželjnije 1 : 750 do 1 : 2,500, a posebno 1 : 900 do 1 : 2,000.

U sledećoj poželjnoj realizaciji, u farmaceutskom obliku za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom i u farmaceutskoj kompoziciji u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, relativni molski odnos prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku poželjno je da bude u opsegu od 1 : 1,000 do 1 : 20,000, poželjnije 1 : 2,000 do 1 : 15,000, i još poželjnije 1 : 3,000 do 1 : 12,500, još poželjnije 1 : 4,000 do 1 : 12,000, najpoželjnije 1 : 5,000 do 1 : 10,000, a posebno 1 : 6,000 do 1 : 9,000.

U još jednoj poželjnoj realizaciji, u farmaceutskom obliku za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom i u farmaceutskoj kompozicij u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, relativni molski odnos prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku poželjno je da bude u opsegu od 1 : 1,000 do 1 : 100,000, poželjnije 1 : 2,000 do 1 : 80,000, i još poželjnije 1 : 4,000 do 1 : 50,000, još poželjnije 1 : 6,000 do 1 : 20,000, najpoželjnije 1 : 8,000 do 1 : 15,000, a posebno 1 : 9,000 do 1 : 12,500.

U još jednoj poželjnoj realizaciji, u farmaceutskom obliku za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom i u farmaceutskoj kompozicij u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, relativni molski odnos prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku poželjno je da bude u opsegu od 1 : 5,000 do 1 : 500,000, poželjnije 1 : 10,000 do 1 : 400,000, i još poželjnije 1 : 20,000 do 1 : 300,000, najpoželjnije 1 : 40,000 do 1 : 200,000, a posebno 1 : 50,000 do 1 : 100,000.

U sledećoj poželjnoj realizaciji, u farmaceutskom obliku za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom i u farmaceutskoj kompozicij u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, relativni molski odnos prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku poželjno je da bude u opsegu od 1 : 100,000 do 1 : 1,900,000, poželjnije 1 : 250,000 do 1 : 1,800,000, i još poželjnije 1 : 300,000 do 1 : 700,000, najpoželjnije 1 : 350,000 do 1 : 650,000, a posebno 1 : 400,000 do 1 : 600,000.

Količine prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka, sadržane u farmaceutskom obliku za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom, mogu varirati zavisno od raznih faktora, što je dobro poznato verziranima u stanju tehnike, na primer, od mase pacijenta, puta ordiiranja, ozbiljnosti bolesti i slično.

Obično, oba farmakološki aktivna sastojka, sadržana u farmaceutskom obliku za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom, mogu se ordinirati u količinama sve do njihove maksimalne dnevne doze, što je poznato onima koji su verzirani u stanju tehnike. Tako, drugi farmakološki aktivan sastojak, paracetamol, poželjno je da se može ordinirati pacijentu sa maksimalnom dnevnom dozom, sve do 4,000 mg, a propacetamol, poželjno je da se može ordinirati pacijentu sa maksimalnom dnevnom dodzom, sve do 8,000 mg.

Kada se ordinira na propisani način, npr. jedanput na dan ili dvaput na dan, farmaceutski oblik za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom i farmaceutska kompozicija u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, poželjno je da sadrži prvi i drugi farmakološki aktivan sastojak, nezavisno jedan od drugog, u količini koja odgovara 75±15 mas%, 75±10 mas%, 75±5 mas%, 50±15 mas%, 50±10 mas%, 50±5 mas%, 25±15 mas%, 25±10 mas% ili 25±5 mas% od propisane maksimalne dnevne doze prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka, respektivno.

Poželjno je da farmaceutski oblik za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi od 0.1 µg do 5,000 µg, poželjnije, 0.1 µg do 2,500 µg, i još poželjnije 1.0 µg do 1,000 µg, još poželjnije 10 do 800 µg, najpoželjnije 15 µg do 600 µg, a posebno 20 µg do 440 µg.

U jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi unutar opsega 13±12 µg, poželjnije 13±10 µg, i još poželjnije 13±8 µg, još poželjnije 13±6 µg, čak poželjnije 13±5 µg, najpoželjnije 13±4 µg, a posebno 13±3 µg.

U sledećoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi unutar opsega 20±15 µg, poželjnije 20±13 µg, i još poželjnije 20±12 µg, još poželjnije 20±10 µg, čak poželjnije 20±8 µg, najpoželjnije 20±6 µg, a posebno 20±5 µg.

U još jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi koja se kreće unutar opsega 40±35 µg, poželjnije 40±30 µg, i još poželjnije 40±25 µg, još poželjnije 40±20 µg, čak poželjnije 40±15 µg, najpoželjnije 40±10 µg, a posebno 40±5 µg.

U još jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi koja se kreće unutar opsega 60±50 µg, poželjnije 60±40 µg, i još poželjnije 60±30 µg, još poželjnije 60±20 µg, najpoželjnije 60±10 µg, a posebno 60±5 µg.

U sledećoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi koja se kreće unutar opsega 80±70 µg, poželjnije 80±60 µg, i još poželjnije 80±50 µg, još poželjnije 80±40 µg, čak poželjnije 80±20 µg, najpoželjnije 80±10 µg, a posebno 80±5 µg.

U još jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi koja se kreće unutar opsega 100±90 µg, poželjnije 100±80 µg, i još poželjnije 100±60 µg, još poželjnije 100±40 µg, čak poželjnije 100±20 µg, najpoželjnije 100±10 µg, a posebno 100±5 µg.

U još jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi koja se kreće unutar opsega 120±100 µg, poželjnije 120±80 µg, i još poželjnije 120±60 µg, još poželjnije 120±40 µg, čak poželjnije 120±20 µg, najpoželjnije 120±10 µg, a posebno 120±5 µg.

U sledećoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi koja se kreće unutar opsega 150±90 µg, poželjnije 150±80 µg, i još poželjnije 150±60 µg, još poželjnije 150±40 µg, čak poželjnije 150±20 µg, najpoželjnije 150±10 µg, a posebno 150±5 µg.

U još jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi koja se kreće unutar opsega µg, poželjnije 170±100 µg, i još poželjnije 170±80 µg, još poželjnije 170±60 µg, čak poželjnije 170±40 µg, najpoželjnije 170±20 µg, a posebno 170±10 µg.

U još jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi koja se kreće unutar opsega 200±175 µg, poželjnije 200±150 µg, i još poželjnije 200±125 µg, još poželjnije 200±100 µg, čak poželjnije 200±75 µg, najpoželjnije 200±50 µg, a posebno 200±25 µg.

U sledećoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi koja se kreće unutar opsega 400±350 µg, poželjnije 400±300 µg, i još poželjnije 400±250 µg, još poželjnije 400±200 µg, čak poželjnije 400±150 µg, najpoželjnije 400±100 µg, a posebno 400±50 µg.

U sledećoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi koja se kreće unutar opsega 600±400 µg, poželjnije 600±300 µg, i još poželjnije 600±250 µg, još poželjnije 600±200 µg, čak poželjnije 600±150 µg, najpoželjnije 600±100 µg, a posebno 600±50 µg.

U još jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi koja se kreće unutar opsega 800±550 µg, poželjnije 800±400 µg, i još poželjnije 800±350 µg, još poželjnije 800±250 µg, čak poželjnije 800±150 µg, najpoželjnije 800±100 µg, a posebno 800±50 µg.

U još jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi koja se kreće unutar opsega 1,000±800 µg, poželjnije 1,000±600 µg, i još poželjnije 1,000±500 µg, još poželjnije 1,000±300 µg, čak poželjnije 1,000±200 µg, najpoželjnije 1,000±100 µg, a posebno 1,000±50 µg.

U sledećoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi koja se kreće unutar opsega 1,200±1,000 µg, poželjnije 1,200±800 µg, i još poželjnije 1,200±600 µg, još poželjnije 1,2006±00 µg, čak poželjnije 1,200±200 µg, najpoželjnije 1,200±100 µg, a posebno 1,200±50 µg.

Poželjno je da farmaceutski oblik za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom sadrži drugi farmakološki aktivan sastojak u dozi koja se kreće od 1.0 mg do 12,500 mg, poželjnije, 10 mg do 10,000 mg, and najpoželjnije 100 mg do 8,000 mg, a posebno 200 mg do 7,000 mg.

U jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom sadrži drugi farmakološki aktivan sastojak u dozi koja se kreće unutar opsega 150±120 mg, poželjnije 150±100 mg, i još poželjnije 150±90 mg, još poželjnije 150±75 mg, čak poželjnije 150±60 mg, najpoželjnije 150±50 mg, a posebno 150±25 mg.

U sledećoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom sadrži drugi farmakološki aktivan sastojak u dozi koja se kreće unutar opsega 300±250 mg, poželjnije 300±200 mg, i još poželjnije 300±150 mg, još poželjnije 300±125 mg, čak poželjnije 300±100 mg, najpoželjnije 300±75 mg, a posebno 300±50 mg.

U još jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom sadrži drugi farmakološki aktivan sastojak u dozi koja se kreće unutar opsega 500±400 mg, poželjnije 500±300 mg, i još poželjnije 500±200 mg, još poželjnije 500±150 mg, čak poželjnije 500±100 mg, najpoželjnije 500±75 mg, a posebno 500±50 mg.

U još jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom sadrži drugi farmakološki aktivan sastojak u dozi koja se kreće unutar opsega 750±500 mg, poželjnije 750±400 mg, i još poželjnije 750±250 mg, još poželjnije 750±100 mg, čak poželjnije 750±75 mg, najpoželjnije 750±50 mg, a posebno 750±25 mg.

U sledećoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom sadrži drugi farmakološki aktivan sastojak u dozi koja se kreće unutar opsega 1,000±500 mg, poželjnije 1,000±400 mg, i još poželjnije 1,000±250 mg, još poželjnije 1,000±100 mg, čak poželjnije 1,000±75 mg, najpoželjnije 1,000±0 mg, a posebno 1,000±25 mg.

U još jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom sadrži drugi farmakološki aktivan sastojak u dozi koja se kreće unutar opsega 1,500±500 mg, poželjnije 1,500±400 mg, i još poželjnije 1,500±250 mg, još poželjnije 1,500±100 mg, čak poželjnije 1,500±75 mg, najpoželjnije 1,500±50 mg, a posebno 1,500±25 mg.

U jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom sadrži drugi farmakološki aktivan sastojak u dozi koja se kreće unutar opsega 1,800±1,000 mg, poželjnije 1,800±750 mg, i još poželjnije 1,800±500 mg, još poželjnije 1,800±300 mg, čak poželjnije 1,800±200 mg, najpoželjnije 1,800±100 mg, a posebno 1,800±50 mg.

U sledećoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom sadrži drugi farmakološki aktivan sastojak u dozi koja se kreće unutar opsega 2,000±1,000 mg, poželjnije 2,000±750 mg, i još poželjnije 2,000±500 mg, još poželjnije 2,000±300 mg, čak poželjnije 2,000±200 mg, najpoželjnije 2.000±100 mg, a posebno 2,000±50 mg.

U jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje contains paracetamol kao drugi farmakološki aktivan sastojak u dozi koja se kreće unutar opsega 100 mg do 1,500 mg, poželjnije u opsegu od 200 mg do 1,200 mg, čak poželjnije u opsegu od 250 mg do 900 mg, najpoželjnije u opsegu od 300 mg do 750 mg a posebno u opsegu od 400 mg do 600 mg.

U sledećoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje sadrži paracetamol, kao drugi farmakološki aktivan sastojak, u dozi koja se kreće unutar opsega 200 mg do 2,000 mg, poželjnije u opsegu od 400 mg do 1,800 mg, čak poželjnije u opsegu od 600 mg do 1,500 mg, najpoželjnije u opsegu od 750 mg do 1,300 mg, a posebno u opsegu od 800 mg do 1,200 mg.

U sledećoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje sadrži paracetamol, kao drugi farmakološki aktivan sastojak, u dozi koja se kreće unutar opsega 500 mg do 4,000 mg, poželjnije u opsegu od 1,000 mg do 3,000 mg, čak poželjnije u opsegu od 1,400 mg do 2,600 mg, najpoželjnije u opsegu od 1,600 mg do 2,400 mg, a posebno u opsegu od 1,800 mg do 2,200 mg.

U jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje sadrži propacetamol, kao drugi farmakološki aktivan sastojak, u dozi koja se kreće unutar opsega 200 mg do 2,000 mg, poželjnije u opsegu od 400 mg do 1,800 mg, čak poželjnije u opsegu od 600 mg do 1,500 mg, najpoželjnije u opsegu od 750 mg do 1,300 mg, a posebno u opsegu od 800 mg do 1,200 mg.

U sledećoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje sadrži propacetamol, kao drugi farmakološki aktivan sastojak, u dozi koja se kreće unutar opsega 500 mg do 3,000 mg, poželjnije u opsegu od 800 mg do 2,400 mg, čak poželjnije u opsegu od 1,000 mg do 2,000 mg, najpoželjnije u opsegu od 1,200 mg do 1,750 mg, a posebno u opsegu od 1,400 mg do 1,600 mg.

U još jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje sadrži propacetamol, kao drugi farmakološki aktivan sastojak, u dozi koja se kreće unutar opsega 500 mg do 4,000 mg, poželjnije u opsegu od 750 mg do 3,500 mg, čak poželjnije u opsegu od 1,000 mg do 3,000 mg, najpoželjnije u opsegu od 1,500 mg do 2,500 mg, a posebno u opsegu od 1,800 mg do 2,200 mg.

U farmaceutskom obliku za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom, doza prvog farmakološki aktivnog sastojka je poželjno unutar opsega od 1 : 20 do 20 : 1 od količine koja je ekviefikasna dozi drugog farmakološki aktivnog sastojka. U tom smislu, pojam "ekviefikasno" poželjno je da označava dozu koja bi bila potrebna da se postigne ekvivalentan željeni terapeutski efekat, ukoliko bi se sam ordinirao. Verzirana osoba razume da kada je željeni terapeutski efekat neki analgetički efekat, da se ova ekviefikasna doza određuje u odnosu na analgetička svojstva prvog farmakološki aktivnog sastojka i drugog farmakološki aktivnog sastojka.

Na primer, kada doza drugog farmakološki aktivnog sastojka, koji je sadržan u farmaceutskom obliku za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom, iznosi npr.30 mg i daje analgetički efekat E, kada se ordinira sam u ovoj dozi, i kada bi ekviefikasna doza prvog farmakološki aktivnog sastojka, tj. količina koja je potrebna da pruži isti analgetički efekat E, kada bi se ordinirala sama, a bila bi npr. 4 µg, doza prvog farmakološki aktivnog sastojka, koji je sadržan u farmaceutskom obliku za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom, mogla bi da varira od 0.2 µg (4 µg/20) do 80 µg (20·4 µg).

U jednoj poželjnoj realizaciji, doza prvog farmakološki aktivnog sastojka je u opsegu od 1 : 15 do 15 : 1, poželjno unutar opsega od 1 : 10 do 10 : 1, poželjnije unutar opsega od 1 : 8 do 8 : 1, i još poželjnije unutar opsega od 1 : 6 do 6 : 1, još poželjnije unutar opsega od 1 : 4 do 4 : 1, najpoželjnije unutar opsega od 1 : 3 do 3 : 1, a posebno poželjno unutar opsega od 1 : 2 do 2 : 1, od količine koja je ekviefikasna sa dozom drugog farmakološki aktivnog sastojka.

Pogodni putevi ordiniranja farmaceutskog oblika za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom su, ali ne i njima ograničeni, oralni, intravenozni, intraperitonealni, intradermalni, transdermalni, intratekalni, intramuskularni, intranazalni, transmukozalni, subkutani, lokalni i/ili rektalni put ordiniranja.

U jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom je za oralno ordiniranje.

U sledećoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom je za parenteralno ordiniranje, posebno za intravenozno, intraperitonealno, intratekalno, intramuskularno ili subkutano ordiniranje.

U još jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom je za rektalno ordiniranje.

Farmaceutski oblik za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom i farmaceutska kompozicija u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, može biti čvrst, polu-čvrst ili tečan.

Farmaceutski oblik za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom i farmaceutska kompozicija u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, mogu sadržati pomoćne agense, na primer, nosače, punioce, rastvarače, diluente, kolorante i/ili veziva. Izbor pomoćnih agenasa i količine istih koje treba da se upotrebe, zavisiće, na primer, od toga kako prvi i drugi farmakološki aktivni sastojak treba da se ordiniraju, npr. oralno, intravenozno, intraperitonealno, intradermalno, transdermalno, intratekalno, intramuskularno, intranazalno, transmukozalno, subkutano, rektalno ili lokalno.

Pogodni pomoćni agensi su naročito one supstance koje su poznate verziranim osobama u stanju tehnike, a koje su korisne za galensko pripremanje oblika za doziranje. Primeri pogodnih pomoćnih agenasa su, ali ne i njima ograničeni: voda, etanol, 2-propanol, glicerin, etilenglikol, propilenglikol, polietilenglikol, polipropilenglikol, glukoza, fruktoza, laktoza, saharoza, dekstroza, melasa, skrob, modifikovani skrob, želatin, sorbitol, inozitol, manitol, mikrokristalna celuloza, metil celuloza, karboksimetil celuloza, celuloza acetat, šelak, cetil alkohol, polivinil pirolidon, parafini, voskovi, prirodne i sintetske gume, guma akacija, alginati, dekstran, zasićene i nezasićene masne kiseline, stearinska kiselina, magnezijumstearat, cink-stearat, glicerin-stearat, natrijum lauril sulfat, jestiva ulja, susamovo ulje, kokosovo ulje, kikirikijevo ulje, sojino ulje, lecitin, natrijum-laktat, polioksietilen i estar polipropilena-masna kiselina, estar sorbitan-masna kiselina, sorbinska kiselina, benzoeva kiselina, limunska kiselina, askorbinska kiselina, taninska kiselina, natrijum-hlorid, kalijum-hlorid, magnezijum-hlorid, kalcijum-hlorid, magnezijumoksid, cink-oksid, silicijum-dioksid, titanijum-oksid, titanijum-dioksid, magnezijumsulfat, cink-sulfat, kalcijum-sulfat, kalijum-karbonat, kalcijum-fosfat, dikalcijum-fosfat, kalijum-bromid, kalijum-jodid, talk, kaolin, pektin, krospovidon, agar i bentonit.

Farmaceutski oblici za doziranje,koji su pogodni za oralno ordiniranje su, ali ne i ograničeni njima, tablete, penušave tablete, tablete za žvakanje, dražeje, kapsule, kapi, sokovi i sirupi. Oralni farmaceutski oblici za doziranje mogu takođe biti u obliku multizrnastih preparata, kao što su granule, pelete, kuglice, kristali i slično, opciono komprimovani u tabletu, punjeni u kapsulu, punjeni u saketu, ili suspendovani u pogodnom tečnom medijumu. Oralni farmaceutski oblici za doziranje mogu takođe biti presvučeni sa enteričkom oblogom.

Farmaceutski oblici za doziranje koji su pogodni za parenteralno, površinsko i inhalaciono ordiniranje su, ali ne i ograničeni njima, rastvori, suspenzije, suvi preparati koji se lako rekonstituišu i sprejovi.

Supozitorije su pogodan farmaceutski oblik za doziranje rektalnim ordiniranjem. Oblici za doziranje u obliku depoa, u rastvorenom obliku, na primer, u nekom flasteru, uz opcioni dodatak agenasa koji pomažu penetraciju kroz kožu, su primeri pogodnih oblika za doziranje perkutanim ordiniranjem.

U jedno jposebno pogodnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom predstavlja tableta.

Poželjno je da se farmaceutski oblik za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom ordinira šest puta na dan, pet puta na dan, četri puta na dan, triput dnevno, dvaput dnevno, jednaput dnevno ili ređe.

U jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom se odrinira jedanput na dan.

U sledećoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom se ordnira više puta na dan, posebno dvaput dnevno, triput dnevno, ili sve do šet puta na dan.

U jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom se ordinira dvaput dnevno.

U sledećoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom se ordinira triput dnevno.

Za potrebu razjašnjenja, "ordinira se triput dnevno", poželjno je da to označava da je farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, prilagođen za konsekutivno ordiniranje, u skladu sa režimom koji se sastoji od ordiniranja tri farmaceutska oblika za doziranje na dan, pri čemu je interval vremena između konsekutivnih ordiniranja dva farmaceutska oblika za doziranje najmanje 3 h, poželjno najmanje 4 h, poželjnije ne manje od 6 h, a posebno, oko 8 h.

Za potrebe ove prijave, termin "ordiniranje dvaput dnevno" poželjno je da označava farmaceutski oblik za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom koji je prilagođen za konsekutivno ordiniranje u skladu sa režimom koji čini ordiniranje dva farmaceutska oblika za doziranje na dan, pri čemu je interval vremena između konsekutivnih ordiniranja ova dva farmaceutska oblika za doziranje najmanje 6 h, poželjno najmanje 8 h, poželjnije najmanje 10 h, a posebno, oko 12 h.

Za potrebe ove prijave, termin "ordiniranje jedanput na dan", poželjno je da označava da je farmaceutski oblik za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom prilagođen za konsekutivno ordiniranje u skladu sa režimom koga čini ordiniranje jednog oblika za doziranje na dan, pri čemu interval vremena između konsekutivnog ordiniranja dva farmaceutska oblika za doziranje iznosi najmanje 18 h, poželjno najmanje 20 h, poželjnije najmanje 22 h, a posebno, oko 24 h.

Verzirana osoba je svesna da gornji režimi ordiniranja mogu da se realizuju ordiniranjem jednog farmaceutskog oblika za doziranje, koji sadrži celokupnu količinu prvog farmakološki aktivnog sastojka i celokupnu količinu drugog farmakološki aktivnog sastojka, koji treba da se ordiniraju u naznačeno vreme, ili alternativno, da se ordiniraju u više jediničnih doza, tj. dve, tri ili više jediničnih doza, pri čemu zbir ovih više jediičnih doza čini celokupnu količinu prvog farmakološki aktivnog sastojka i drugog farmakološki aktivnog sastojka, koji treba da se ordiniraju u posmatranom vremenu, pri čemu su ove pojedinačne doze prilagođene za simultano ordiniranje, ili za ordiniranje unutar kratkog perioda vremena, npr. unutar 5, 10 ili 15 min.

U nastavku, doze prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka se iskazuju preko broja prepisanih ordiniranja "n" na dan, tj. broja ordiniranja farmaceutskog oblika doze u skladu sa ovim pronalaskom, tokom 24 h. Kao primer, 100/n mg, u slučaju ordiniranja jedanput na dan (n = 1) odgovara dozi od 100 mg, a 100/n mg, u slučaju ordiniranja dvaput na dan (n = 2) odgovara dozi od 50 mg.

U jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom je za ordiniranje jedanput na dan (n = 1), gde je u farmaceutskom obliku za doziranje sadržan prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi od 15/n do 100/n µg, poželjno 20/n do 80/n µg, a drugi farmakološki aktivan sastojak u dozi od 1,000/n do 8,000/n mg. U skladu sa ovom realizacijom, poželjno je da farmaceutski oblik za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom bude za oralno ordiniranje, poželjno u obliku neke tablete.

U sledećoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom je za višestruko ordiniranje tokom dana (n = 2, 3, 4, 5 ili 6), kada se u farmaceutskom obliku za doziranje sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi od 15/n do 100/n µg, poželjno 20/n do 80/n µg, a drugi farmakološki aktivan sastojak u dozi od 1,000/n do 8,000/n mg. U skladu sa ovom realizacijom, poželjno je da farmaceutski oblik za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom bude za oralno ordiniranje, poželjno u obliku neke tablete. Dalje, u skladu sa ovom realizacijom, ordiniranje triput na dan (n = 3) ili četri puta na dan (n = 4), naročito paracetamola, može da bude posebno poželjno, zato što poželjna doza paracetamola može biti visoka, npr. 4,000/n mg, zahtevajući tako tabletu koja sadrži npr. maksimalno 4,000/3 mg ili 4,000/4 mg paracetamola, što je mnogo prihvatljivije za pacijenta.

U još jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom je za ordiniranje jedanput na dan (n = 1), kada je u farmaceutskom obliku za doziranje sadržan prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi od 150/n do 1,200/n µg, poželjno 200/n do 800/n µg, a drugi farmakološki aktivan sastojak u dozi od 1,000/n do 8,000/n mg. U skladu sa ovom realizacijom, farmaceutski oblik za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom poželjno je da bude za oralno ordiniranje, poželjno u obliku neke tablete.

U još jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom je za višestruko ordiniranje u toku dana (n = 2, 3, 4, 5 ili 6), kada je u farmaceutskom obliku za doziranje sadržan prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi od 150/n do 1,200/n µg, poželjno 200/n do 800/n µg, a drugi farmakološki aktivan sastojak u dozi od 1,000/n do 8,000/n mg. U skladu sa ovom realizacijom, farmaceutski oblik za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom poželjno je da bude za oralno ordiniranje, poželjno u obliku neke tablete. Pored toga, u skladu sa ovom realizacijom, ordiniranje triput na dan (n = 3) ili četri puta na dan (n = 4), posebno paracetamola, može biti naročito poželjno, zato što poželjna doza paracetamola može biti visoka, npr. 4,000/n mg, tako da je potrebna tableta koja sadrži npr. a maksimalno 4,000/3 mg ili 4,000/4 mg paracetamola, što je mnogo prihvatjivije za pacijenta.

Farmaceutski oblik za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom može da pruža pod uslovima in vitro trenutno oslobađanje ili kontrolisano oslobađanje prvog farmakološki aktivnog sastojka i/ili drugog farmakološki aktivnog sastojka. Poželjno je da određivanje oslobađanja in vitro, bude u skladu sa Ph. Eur., poželjno postupkom sa lopaticom i sinkerom, sa 75 o/min, na 37 °C, u 900 mL veštačkog želudačnog soka, na pH 6.8.

Prvi farmakološki aktivan sastojak i/ili drugi farmakološki aktivan sastojak mogu biti nezavisno jedan od drugog prisutni u farmaceutskom obliku za doziranje, najmanje delimično, u obliku sa kontrolisanim oslobađanjem. Na primer, prvi farmakološki aktivan sastojak i/ili drugi farmakološki aktivan sastojak se mogu oslobađati iz farmaceutskog oblika za doziranje nekim produženim načinom, npr. kada se ordinira oralno, rektalno ili perkutano. Ovakvi farmaceutski oblici za doziranje su naročito korisni kao preparati za "jedanput dnevno" ili "dvaput dnevno", koji treba da se uzimaju, respektivno, samo jedanput ili dvaput dnevno. Pogodni materijali za kontrolisano oslobađanje su dobro poznati osobama verziranim u stanju tehnike.

Farmaceutski oblik za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom, koji pruža kontrolisano oslobađanje prvog farmakološki aktivnog sastojka i/ili drugog farmakološki aktivnog sastojka, može se dobiti korišćenjem materijala, načina, uređaja i postupaka koji su dobro poznati u stanju tehnike, koje se odnosi na farmaceutske oblike za doziranje.

Da bi se dobio čvrst farmaceutski oblik za doziranje, kao što je, na primer, tableta, farmakološki aktivni sastojci u farmaceutskoj kompoziciji mogu biti granulisani sa nekim farmaceutskim nosačem, na primer, konvencionalnim sastojcima za tablete, kao što su kukuruzni skrob, laktoza, saharoza, sorbitol, talk, magnezijum-stearat, dikalcijum-fosfat ili farmaceutski prihvatljive gume, i farmaceutskim diluentma, na primer sa vodom, da bi se formirala čvsrta kompozicija koja sadrži homogeno raspodeljene farmakološki aktivne sastojke. Termin "homogeno raspodeljen" označava da su farmakološki aktivni sastojci uniformno raspodeljeni unutar čitave kompozicije, tako da se pomenuta kompozicija može lako razdeliti u jednako efikasne jedinične doze, kao što su tablete, pilule, ili kapsule i slično. Ova čvrsta kompozicija se zatim deli u jedinične doze. Tablete ili pilule farmaceutske kompozicije u skladu sa ovim pronalaskom, mogu takođe da budu obložene ili na neki različit način obrađene, da bi se dobio oblik za doziranje sa kontrolisanim oslobađanjem.

Ukoliko jedan od farmakološki aktivnih sastojaka treba da se oslobađa pre drugog farmakološki aktivnog sastojka, na primer, najmanje 30 min ili 1 h pre farmaceutskih oblika za doziranje, može se načiniti odgovarajući profil oslobađanja. Primer takvog farmaceutskog oblika za doziranje predstavlja sistem sa osmotskim oslobađanjem, za postizanje odloženog oslobađanja ili prvog ili drugog farmakološki aktivnog sastojka iz unutrašnjeg dela (jezgra) farmaceutskog oblika za doziranje, preko neke obloge koja sama sadrži drugi farmakološki aktivan sastojak, koji se u skladu sa tim oslobađa ranije. U sistemu za oslobađanje ove vrste, koji je naročito pogodan za oralno ordiniranje, najmanje deo, a poželjno čitava površina sistema za oslobađanje, a poželjno je da su to oni delovi koji će doći u kontakt sa medijumom za oslobađanje, je ili bude polupropustljiva, poželjno opremljena nekom polupropustljivom oblogom, tako da ova površina bude propustljiva za medijum za oslobađanje, a u suštini, da bude, poželjno, poptuno nepropustljiva za farmakološki aktivan sastojak sadržan u jezgru; ova površina, i/ili opciono obloga, sadrži najmanje jedan otvor za oslobađanje farmakološki aktivnog sastojka sadržanog u jezgru. Pored toga, ona površina, koja je u kontaktu sa medijumom za oslobađanje, obezbeđena je sa prevlakom koja sadrži i oslobađa drugi farmakološki aktivan sastojak. Poželjno je da to predstavlja neki sistem u formi tablete, koji sadrži otvor za oslobađanje, jezgro koje sadrži prvi ili drugi farmakološki aktivan sastojak, neki polimerni deo, koji posle bubrenja deluje pritiskom na polupropustljivu membranu i prevlaku, koja sadrži drugi farmakološki aktivan sastojak. Realizacije i primeri sistema za oslobađanje na osmotski pogon su, na primer, opisani u US patentima 4,765,989, 4,783,337 i 4,612,008.

Sledeći primer pogodnog farmaceutskog oblika za doziranje je tableta sa gel matricom. Pogodni primeri su dati u US patentima 4,389,393, 5,330,761, 5,399,362, 5,472,711 i 5,455,046. Posebno pogodan je oblik za doziranje sa usporavajućom matricom, sa nehomogenom raspodelom farmaceutske kompozicije, pri čemu je, na primer, jedan farmakološki aktivan sastojak, tj. prvi ili drugi farmakološki aktivan sastojak, raspodeljen u spoljašnjem regionu (deo koji najbrže dolazi u konatkt sa medijumom za oslobađanje) matrice, a drugi farmakološki aktivan sastojak je raspodeljen unutar matrice. Pri kontaktu sa medijumom za oslobađanje spoljašnji sloj matrice na početku (vrlo brzo) bubri i prvo oslobađa farmakološki aktivan sastojak koji je u njemu sadržan, a zatim sledi znatno kontrolisanije oslobađanje druog farmakološki aktivnog sastojka. Primeri pogodne matrice su matrice sa 1 do 80 mas% jednog ili više hidrofilnih ili hidrofobnih polimera, koji su prihvatljivi za formiranje matrice.

Poželjno je da farmaceutski oblik za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom obezbeđuje trenutno oslobađanje prvog farmakološki aktivnog sastojka, i trenutno ili kontrolisano oslobađanje drugog farmakološki aktivnog sastojka.

U jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom obezbeđuje trenutno oslobađanje oba, prvog i drugog farmakološki aktivanog sastojka. U ovom posebnom slučaju, poželjno je višestruko dnevno ordiniranje, naročito ordiniranje dvaput na dan, triput na dan, ili sve do šest puta na dan.

U sledećoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom obezbeđuje trenutno oslobađanje prvog farmakološki aktivnog sastojka, a kontrolisano oslobađanje drugog farmakološki aktivnog sastojka. Ovakav profil oslobađanja se može ostvariti korišćenjem gore pomenutih postupaka, npr. sistem oslobađanja sa osmostskim pogonom obezbeđuje oslobađanje prvog farmakološki aktivnog sastojka iz obloge, a drugog farmakološki aktivnog sastojka iz jezgra, ili oblik za doziranje sa usporavajućom matricom, koji sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak u spoljašnjem sloju matrice, a drugi farmakološki aktivan sastojak u unutrašnjosti matrice.

U još jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom obezbeđuje kontrolisano oslobađanje i prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka.

U sledećem aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu farmaceutske kompozicije u skladu sa ovim pronalaskom, i farmaceutskog oblika za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, u prevenciji i tretmanu bola.

U jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutska kompozicija u skladu sa ovim pronalaskom i farmaceutski oblik za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, se upotrebljavaju za tretman bola, pri čemu je poželjno da ovaj bol čine:

- periferni, centralni ili mišićno-skeletni bol; i/ili

- akutni, subakutni ili hronični bol; i/ili

- umeren do jak bol; i/ili

- neuropatski, ili psihogeni, ili nociceptivni, ili mešoviti bol; i/ili

- bol u donjem delu leđa, visceralni bol ili glavobolja; i/ili

- post-operativni (post-hirurški), bol usled kancera ili inflamatorni bol.

Za potrebe ove prijave, "akutni bol" poželjno je da se odnosi na bol koji traje do oko 4 nedelje, "subakutni bol" poželjno poželjno je da se odnosi na bol koji traje od više od oko 4 nedelje, pa do oko 12 nedelja, a "hronični bol" poželjno je da se odnosi na bol koji traje duže od oko 12 nedelja.

Poželjno je da se bol bira iz grupe koju čine bol usled kancera, periferni neuropatski bol, osteoartritis, hronični visceralni bol, neuropatski bol (dijabetska polineuropatija, neuropatski bol povezan sa HIV, post-traumatski neuropatski bol, post-herpetička neuralgija, bol povezan sa hemoterapijom), post-zosterna neuralgija, postoperativni neuropatski bol, inflamatorni bol, migrena, bol u donjem delu leđa, fibromijalgija i trigeminalna neuralgija.

U jednoj poželjnoj realizaciji, bol je hronični bol, naročito hronični nociceptivni bol i/ili hronični inflamatorni bol.

U sledećoj poželjnoj realizaciji, bol je ne-hronični ili akutni bol, naročito postoperativni bol (post-hirurški bol).

U sledećoj poželjnoj realizaciji, bol se bira iz grupe koju čine dijabetska polineuropatija, post-zosterna neuralgija, postoperativni neuropatski bol, bol u donjem delu leđa i fibromijalgija.

U nastavku, doze prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka se ponovo iskazuju u skladu sa brojem ordiniranja "n" na dan, tj. kao broj ordiniranja farmaceutskog oblika za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom u toku 24 h.

U jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje se upotrebljava u tretmanu neuropatskog bola, kome opciono može biti dodat nociceptivni bol, pri čemu doza prvog farmakološki aktivnog sastojka, sadržanog u farmaceutskom obliku za doziranje, poželjno je da bude u opsegu od 1/n mg do 800/n µg, ili 1/n mg do 600/n µg, ili 1/n µg do 400/n µg, ili 1/n µg do 250/n mg, poželjnije u opsegu od 5/n µg do 150/n µg, čak poželjnije u opsegu od 10/n µg do 100/n µg, najpoželjnije u opsegu od 20/n µg do 80/n µg, a posebno poželjno u opsegu od 30/n µg do 50/n µg. U skladu sa ovom realizacijom, doza drugog farmakološki aktivnog sastojka, sadržanog u farmaceutskom obliku za doziranje, poželjno je da bude u opsegu od 500/n mg do 8,000/n mg.

U jednoj poželjnoj realizaciji, posebno kada se farmaceutski oblik za doziranje upotrebljava za tretman neuropatskog bola, a drugi farmakološki aktivan sastojak je paracetamol, doza prvog farmakološki aktivnog sastojka, sadržanog u farmaceutskom obliku za doziranje, poželjno je da bude u opsegu od 1/n µg do 800/n µg, ili 1/n µg do 600/n µg, ili 1/n µg do 400/n µg, ili 1/n µg do 250/n µg, poželjnije u opsegu od 5/n µg do 150/n µg, čak poželjnije u opsegu od 10/n µg do 100/n µg, najpoželjnije u opsegu od 20/n µg do 80/n µg, a posebno poželjno u opsegu od 30/n µg do 50/n µg; a doza drugog farmakološki aktivnog sastojka, sadržanog u farmaceutskom obliku za doziranje, poželjno je da bude u opsegu od 500/n mg do 4,000/n mg, poželjnije u opsegu od 750/n mg do 3,900/n mg, čak poželjnije u opsegu od 1,000/n mg do 3,800/n mg, najpoželjnije u opsegu od 1,500/n mg do 3,650/n mg, a posebno u opsegu od 2,000/n mg do 3,500/n mg.

U sledećoj poželjnoj realizaciji, posebno kada se farmaceutski oblik za doziranje upotrebljava u tretmanu neuropatskog bola, a drugi farmakološki aktivan sastojak, sadržan u farmaceutskom obliku za doziranje je propacetamol, doza prvog farmakološki aktivnog sastojka poželjno je da bude u opsegu od 1/n µg do 800/n µg, ili 1/n µg do 600/n µg, ili 1/n µg do 400/n µg, ili 1/n µg do 250/n µg, poželjnije u opsegu od 5/n µg do 150/n µg, čak poželjnije u opsegu od 10/n µg do 100/n µg, najpoželjnije u opsegu od 20/n µg do 80/n µg, a posebno poželjno u opsegu od 30/n µg do 50/n µg; a doza drugog farmakološki aktivnog sastojka, sadržanog u farmaceutskom obliku za doziranje, poželjno je da bude u opsegu od 1,000/n mg do 8,000/n mg, poželjnije u opsegu od 1,500/n mg do 7,800/n mg, čak poželjnije u opsegu od 2,000/n mg do 7,600/n mg, najpoželjnije u opsegu od 3,000/n mg do 7,300/n mg, a posebno u opsegu od 4,000/n mg do 7,000/n mg.

U sledećoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje je za upotrebu u tretmanu nociceptivnog bola, kome opciono može da bude pridodat neuropatski bol, pri čemu je poželjno da doza prvog farmakološki aktivnog sastojka, sadržanog u farmaceutskom obliku za doziranje, bude u opsegu od 50/n µg do 2,000/n µg, ili 50/n µg do 1,400/n µg, ili 50/n µg do 1,200/n µg, ili 50/n µg do 1,000/n µg, poželjnije u opsegu od 100/n µg do 800/n µg, i još poželjnije u opsegu od 150/n µg do 650/n µg, čak poželjnije u opsegu od 250/n µg do 550/n µg, and najpoželjnije u opsegu od 350/n µg do 450/n µg. U skladu sa ovom realizacijom, doza drugog farmakološki aktivnog sastojka, sadržanog u farmaceutskom obliku za doziranje, poželjno je da bude u opsegu od 500/n mg do 8,000/n mg.

U jednoj poželjnoj realizaciji, posebno kada se taj farmaceutski oblik za doziranje upotrebljava za tretman nociceptivnog bola, a drugi farmakološki aktivan sastojak je paracetamol, doza prvog farmakološki aktivnog sastojka, sadržanog u farmaceutskom obliku za doziranje, poželjno je da bude u opsegu od 50/n µg do 2,000/n µg, ili 50/n µg do 1,400/n µg, ili 50/n µg do 1,200/n µg, ili 50/n µg do 1,000/n µg, poželjnije u opsegu od 100/n µg do 800/n µg, i još poželjnije u opsegu od 150/n µg do 650/n µg, čak poželjnije u opsegu od 250/n µg do 550/n µg, a najpoželjnije u opsegu od 350/n µg do 450/n µg; a doza drugog farmakološki aktivnog sastojka, sadržanog u farmaceutskom obliku za doziranje, poželjno je da bude u opsegu od 500/n mg do 4,000/n mg, poželjnije u opsegu od 750/n mg do 3,900/n mg, čak poželjnije u opsegu od 1,000/n mg do 3,800/n mg, najpoželjnije u opsegu od 1,500/n mg do 3,650/n mg, a posebno u opsegu od 2,000/n mg do 3,500/n mg.

U sledećoj poželjnoj realizaciji, posebno kada se farmaceutski oblik za doziranje upotebljava u tretmanu nociceptivnog bola, a drugi farmakološki aktivan sastojak je propacetamol, doza prvog farmakološki aktivnog sastojka, sadržanog u farmaceutskom obliku za doziranje, poželjno je da bude u opsegu od 50/n µg do 2,000/n µg, ili 50/n µg do 1,400/n µg, ili 50/n µg do 1,200/n µg, ili 50/n µg do 1,000/n µg, poželjnije u opsegu od 100/n µg do 800/n µg, i još poželjnije u opsegu od 150/n µg do 650/n µg, čak poželjnije u opsegu od 250/n µg do 550/n µg, a najpoželjnije u opsegu od 350/n µg do 450/n µg; a doza drugog farmakološki aktivnog sastojka, sadržanog u farmaceutskom obliku za doziranje, poželjno je da bude u opsegu od 1,000/n mg do 8,000/n mg, poželjnije u opsegu od 1,500/n mg do 7,800/n mg, čak poželjnije u opsegu od 2,000/n mg do 7,600/n mg, najpoželjnije u opsegu od 3,000/n mg do 7,300/n, mg a posebno u opsegu od 4,000/n mg do 7,000/n mg.

Poželjno je da farmaceutska kompozicija sadrži prvi i drugi farmakološki aktivan sastojak u takvom masenom odnosu, da oni pokazuju sinergistički terapeutski efekat nakon ordiniranja pacijentu: pri tome, ovaj termin "sinergistički terapeutski efekat" može da se odnosi na sinergistički terapeutski efekat koji se odnosi na prevenciju ili tretman bola (sinergistički analgetički efekat).

Pogodni maseni odnosi farmakološki aktivnih sastojaka koji generišu sinergistički terapeutski efekat, može se odrediti metodama koje su dobro poznate verziranima u stanju tehnike.

Sledeći aspekt ovog pronalaska se odnosi na postupak za tretiranje ili prevenciju bola, koji se sastoji, poželjno, od dvaput dnevnog ili jedanput dnevnog, poželjno oralnog ordiniranja farmaceutskog oblika za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom, nekom subjektu kome je to potrebno.

U naročito poželjnoj realizaciji,

- prvi farmakološki aktivan sastojak je (1R,4R)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amin, u skladu sa formulom (I), u obliku njegove slobodne baze, ili njegove hemicitratne, hidrohloridne ili maleatne soli; i/ili

- drugi farmakološki aktivan sastojak je paracetamol; i/ili

- farmaceutska kompozicija, ili farmaceutski oblik za doziranje, respektivno, sadrže prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi od 20 µg do 80 µg, ili od 80 µg do 200 µg, ili od 200 µg do 800 µg, ili od 800 µg do 1,200 µg; i/ili

- farmaceutska kompozicija ili farmaceutski oblik za doziranje, respektivno, sadrže drugi farmakološki aktivan sastojak u dozi od 200 mg do 7,000 mg, a posebno u dozi od 500 mg do 4,000 mg; i/ili

- relativni maseni odnos prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku je u opsegu od 1 : 30 do 1 : 1,000,000, poželjno 1 : 1,000 do 1 : 500,000, u ovoj farmaceutskoj kompoziciji i u farmaceutskom obliku za doziranje, respektivno; i/ili

- farmaceutska kompozicija se upotrebljava za tretman bola; i/ili

- farmaceutska kompozicija se upotrebljava za tretman bolal, pri čemu je ovaj bol periferni, centralni ili mišićno-skeletni bol; i/ili akutni, subakutni ili hronični bol; i/ili umeren do jak bol; i/ili neuropatski ili psihogeni ili nociceptivni ili mešoviti bol; i/ili bol u donjem delu leđa, visceralni bol ili glavobolja; i/ili postoperativni (post-hirurški), bol ulsed kancera ili inflamatorni bol; i/ili

- farmaceutska kompozicija ili farmaceutski oblik za doziranje, respektivno, sadrže prvi farmakološki aktivan sastojak i drugi farmakološki aktivan sastojak u takvom masenom odnosu, da nakon ordiniranja pacijentu oni pokazuju sinergistički terapeutski efekat; i/ili aktivan sastojak u takvom masenom odnosu da nakon ordiniranja apacijentu oni ispoljavaju sinergistički terapeutski efekat; i/ili

- farmaceutski oblik za doziranje obezbeđuje trenutno oslobađanje prvog farmakološki aktivnog sastojka in vitro, saglasno sa Ph. Eur.; i/ili

- farmaceutski oblik za doziranje obezbeđuje trenutno ili kontrolisano oslobađanje drugog farmakološki aktivnog sastojka in vitro, saglasno sa Ph. Eur.; i/ili

- farmaceutski oblik za doziranje je za oralno ordiniranje; i/ili

- farmaceutski oblik za doziranje je za ordiniranje jedanput, dvaput ii tripit na dan, ili četri puta na dan.

U sledećem aspektu, ovaj pronalazak sadrži neki komplet, u kome se nalazi prvi farmaceutski oblik za doziranje, koji sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak, kao što je opisano gore, i drugi farmaceutsk oblik za doziranje, koji sadrži drugi farmakološki aktivan sastojak, kao što je opisano gore.

Pogodna realizacija kompleta u kome prvi farmaceutski oblik za doziranje sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak, a drugi farmaceutski oblik za doziranje sadrži drugi farmakološki aktivan sastojak, mada prostorno razdvojene, daje se u uobičajenom obliku prezentacije, npr. kao pakovanje.

Poželjno je da su prvi i drugi farmaceutski oblik za doziranje prilagođeni za simultano ili sekvencijalno ordiniranje, pri čemu se prvi farmaceutski oblik za doziranje može ordinirati pre ili posle drugog farmaceutskog oblika za doziranje, a pri tome se prvi i drugi farmaceutski oblik za doziranje ordiniraju istim ili različitim putevima ordiniranja.

Za potrebe ove prijave, termin "simultano ordiniranje" poželjno je da se odnosi na ordiniranje prvog i drugog farmaceutskog oblika za doziranje, unutar vremenskog intervala od 15 min, između jednog i drugog, dok termin "sekvencijalno ordiniranje" poželjno je da se odnosi na ordiniranje prvog i drugog farmaceutskog oblika za doziranje unutar vremenskog intervala dužeg od 15 min, između jednog i drugog.

U jednoj poželjnoj realizaciji, prvi i drugi farmaceutski oblik za doziranje su prilagođeni za ordiniranje pacijentu istim putem.

U sledećoj poželjnoj realizaciji, prvi i drugi farmaceutski oblik za doziranje su prilagođeni za ordiniranje pacijentu različitim putevima.

U jednoj poželjnoj realizaciji, prvi i drugi farmaceutski oblik za doziranje se ordiniraju simultano.

U sledećoj poželjnoj realizaciji, prvi i drugi farmaceutski oblik za doziranje se ordiniraju sekvencijalno.

U jednoj poželjnoj realizaciji, prvi i/ili drugi farmaceutski oblik za doziranje su prilagođeni za ordiniranje jedanput na dan.

U sledećoj poželjnoj realizaciji, prvi i/ili drugi farmaceutski oblik za doziranje su prilagođeni za višestruko ordiniranje u toku dana, posebno za dvaput na dan ili triput na dan.

U jednoj poželjnoj realizaciji, prvi farmaceutski oblik za doziranje je priilagođen za ordiniranje jedanput na dan, a drugi farmaceutski oblik za doziranje je prilagođen za višestruko ordiniranje na dan, posebno za ordiniranje dvaput na dan ili priput na dan.

Pogodni putevi ordiniranja farmaceutskih oblika za doziranje, sadržanih u kompletu, su ali ne i ograničeni njima, oralni, intravenozni, intraperitonealni, intradermalni, intratekalni, intramuskularni, intranazalni, transmukozalni, subkutani, i/ili rektalni put ordiniranja.

U jednoj poželjnoj realizaciji, jedan ili oba farmaceutska oblika za doziranje, koji se nalaze u kompletu, su za oralno ordiniranje.

U sledećoj poželjnoj realizaciji, jedan ili oba farmaceutska oblika za doziranje, koji se nalaze u kompletu, su za parenteralno ordiniranje, naročito za intravenozni, intraperitonealni, intratekalni, intramuskularni, ili subkutani put ordiniranja.

U jednoj poželjnoj realizaciji, prvi i drugi farmaceutski oblik za doziranje su za oralno, simultano ordiniranje jedanput na dan.

U sledećoj poželjnoj realizaciji, prvi i drugi farmaceutski oblik za doziranje su za oralno, simultano ordiniranje, više puta na dan, naročito dvaput na dan, triput na dan ili četri puta na dan.

U još jednoj poželjnoj realizaciji, prvi i drugi farmaceutski oblik za doziranje su, svaki za oralno, sekvencijalno ordiniranje, jedanput na dan.

U jednoj poželjnoj realizaciji, prvi i drugi farmaceutski oblik za doziranje su za sekvencijalno ordiniranje, svaki jedanput na dan, pri čemu su prvi i drugi farmaceutski oblik za doziranje prilagođeni za ordiniranje različitim putevima, npr. oralnim i parenteralnim ordiniranjem.

U sledećoj poželjnoj realizaciji, prvi i drugi farmaceutski oblik za doziranje, svaki je za oralno, sekvencijalno ordiniranje više puta na dan, naročito dvaput na dan, triput na dan ili četri puta na dan.

U sledećoj poželjnoj realizaciji, prvi i drugi farmaceutski oblik za doziranje, svaki je za sekvencijalno ordiniranje više puta na dan, naročito dvaput na dan, triput na dan ili četri puta na dan, pri čemu su prvi i drugi farmaceutski oblik za doziranje prilagođeni za ordiniranje razičitim putevima, npr. oralnim i parenteralnim putem ordiniranja.

Primeri koji slede dodatno ilustruju ovaj pronalazak, ali ne treba da se shavte kao ograničenje njegovog obima.

Farmakološki postupci:

U nastavku, prvi farmakološki aktivan sastojak, (1R,4R)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amin, se koristi u obliku hemicitratne soli. Stoga, sve navedene količine prvog farmakološki aktivnog sastojka su iskazane kao hemicitratna so.

Kao drugi farmakološki aktivan sastojak, koristi se paracetamol.

Primer 1: Model zasecanja šape pacova (postoperativni bol)

Ovi eksperimenti su obavljeni na mužjacima albino pacova (Sprague Dawley), telesne mase 170 g - 230 g, dobijenih od komercijalnog uzgajivača (Janvier; France). Životinje su bile smeštene pod standardizovanim uslovima: ritam svetlo/mrak (06.00 h - 18.00 h svetlo, 18.00 h - 06.00 h mrak); sobna tempeatura 20°C - 24°C; relativna vlažnost vazduha 35% - 70%; 15 promena vazduha na sat, strujanje vazduha <0.2 m/sec. Životinje su napajane česmenom vodom, a hranjene su sa standardnom laboratorijskom hranom (Ssniff R/M-Haltung, Ssniff Spezialdiäten GmbH, Soest, Germany), sa slobodnim pristupom hrani. Obe su menjane tokom testa. Svi pacovi su upotrebljeni samo jedanput. Korišćeno je deset pacova u eksperimentalnoj grupi. Proteklo je najmanje pet dana između nabavke životinja i dana kada je obavljena hirurgija.

Pacovi su smešteni u plastični kavez sa dnom od žičane mreže, koja je dozvoljavala pun pristup šapama. Prag trzanja zadnje šape, posle mehaničke stimulacije, testiran je elektronski von Frey-evim dlakama (Somedic Sales AB, Hörby, Sweden). Životinje su smeštene u plastični kavez sa dnom od žičane mreže, koja je dozvoljavala pun pristup šapama. Za prigaođavanje ponašanja ostavljeno je 30 min. U svakom slučaju, meren je odgovor trzanjem na dodir u delu neposredno uz ranu (ipsilateralno) i na dodir na istom delu nepovređene šape (kontralateralno). Dva sata posle hirurgije, primarna hiperosetljivost je testirana pomoću taktilnog praga trzanja, neposredno pre ordiniranja leka i u različitim vremenima posle uzimanja leka. Životinje kojima je davana injekcija tečnog nosača, služile su kao kontrola. Obavljena su merenja pre testa, pre hirurgije, određivana su dva praga po testu i njihova prosečna vrednost.

Hirurgija je obavljana kao što je ranije opisano (Brennan T.J., Vandermeulen E.P., and Gebhart G.F., ”Characterization of a rat model of incisional pain”, Pain 1996; 64:493-501). Ukratko, pacovi su anestezirani sa izofluranom, pa je načinjen longitudinalni rez od 1 cm, kroz kožu i fasciju na tabanu šape, počevši od pednje ivice do pete, protežići se pema metatarzalnim prstima. Mišić tabana je podignut i longitudinalno zarezan. Početak mišića i rez su ostali nedirnuti. Posle širenja mišića i hemostaze pod blagim pritiskom, koža je zatvorena sa dva odvojena šava. Posle hirurgije, pacovi su ostavljeni da se oporave u njihovim kavezima, gde im se svest povratila posle 2 do 5 min. Da bi se obezbedio potpuni oporavak od anestezije, podatak o početnoj vrednosti za svaku pojedinu životinju, nije registrovan pre 2 h posle hirurgije.

Prvi farmakološki aktivan sastojak je rastvoren u 5% DMSO i 95% rastvoru glukoze (5%). Drugi farmakološki aktivan sastojak je rastvoren u 1% CMC u destilovanoj vodi. Obavljana su intravenozna (i.v.) i intraperitonealna(i.p.) ordiniranja, sa zapreminom od 5 mL/kg.

Podaci su registrovani, pa je izračunavana medijana iz pet vrednosti za svaku životinju i svako merenje.

Vrednosti medijane i pojedinačne latencije su izračunavane u procentima od Maksimalnog Mogućeg Efekta (%MME), u skladu sa sledećom formulom:

%MME = 100 – [(vrednost posle aplikacije – test pre hirurgije)/

(test posle hirurgije – test pre hirurgije) · 100]

Određene su prosečne vrednosti pojedinačnih vrednosti %MME, za svaku tretiranu grupu, pa su iskazane kao srednja vrednost %MME ± standardna greška medijane (SEM).

Ovi farmakološki aktivni sastojci su ordinirani korišćenjem sheme logaritamskog rasta doze. Ovi rezultati su prikazani na graficima kao srednja vrednost ± SEM, u zavisnosti od vremena posle hirurgije.

Podaci su analizirani pomoću dvo-faktorske analize varijance (ANOVA), sa ponavljanjem merenja. Signifikantnost efekata tretman-, vreme- ili tretman×vreme interakcija, analiziran je pomoću statistike Wilks’ Lambda. U slučaju signifikantnog efekta tretmana, obavljeno je poređenje efekta u parovima, u različitim vremenima, pomoću Fisher-ovog testa najmanjih značajnih razlika. Rezultati su smatrani statistički signifikantnim ukoliko je p < 0.05.

Ispitivanja interakcije koja su ovde data, obavljena su poređenjem teorisjkog aditivnog efekta definisanih doza prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka sa eksperimentalno određenim efektom njihove kombinacije.

Način aplikacije bio je intravenozni (i.v.) za prvi farmakološki aktivan sastojak, a intraperitonealni (i.p.) za drugi farmakološki aktivan sastojak.

Testovi su obavljeni korišćenjem doza od 0.00464 mg/kg telesne mase do 0.0068 mg/kg telesne mase prvog farmakološki aktivnog sastojka, i sa 215 mg/kg telesne mase paracetamola, kao drugog farmakološki aktivnog sastojka.

Kada se ordiniraju u kombinaciji, prvog farmakološki aktivnog sastojka (0.00464 mg/kg telsene mase, i.v.) i drugog farmakološki aktivnog sastojka (paracetamol, 215 mg/kg telsene mase, i.p.), pokazala se analgetička efikasnost sa maksimalnim efektom od 33 % MME, za 30 min. Ova analiza je pokazala aditivnu interakciju prvog farmakološki aktivnog sastojka i drugog farmakološki aktivnog sastojka.

Kada se ordiniraju u kombinaciji, sa dozom od 0.0068 mg/kg telesne mase (i.v.) prvog farmakološki aktivnog sastojka i sa dozom od 215 mg/kg telesne mase (i.p.) drugog farmakološki aktivnog sastojka, to je dovodilo do sporednih efekata (sedacija).

Slika 1 prikazuje prag povlačenja, u g, u zavisnosti od vremena proteklog posle ordiniranja.

doza [mg/kg]

● 0,0 0,0 tečni nosač

o 0,00464 215 Kombinacija prvog farmakološki aktivnog sastojka i drugog farmakološki aktivnog sastojka (Indometacin)

0,0066 215 Kombinacija prvog farmakološki aktivnog sastojka i

drugog farmakološki aktivnog sastojka (Indometacin)

_ _ _ _ _ _ _ ipsilateralno

_ _ _ _ _ kontralateralno

OP. operacija

Slika 2 prikazuje %MME (maksimalni mogući efekat) prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka i kombinovanog ordiniranja prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka, i teorijsku vrednost % MME za kombinovano ordiniranje prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka, u zavisnosti od vremena posle ordiniranja.

doza [mg/kg]

prvi farmakološki aktivan sastojak 0,00464

drugi farmakološki aktivan sastojak 215

Kombinovano ordiniranje prvog farmakološki

aktivnog sastojka i drugog farmakološki aktivnog 0,00464 215 sastojka

teorjska aditivna vrednost kombinacije prvog

farmakološki aktivnog sastojka i drugog farmakološki

aktivnog sastojka

Eksperimentali rezultati, koji pokazuju aditivni efekat kombinacije prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka, sabrani su u tabelama 1 do 5 u nastavku.

Tabela 1

Tabela 2

Tabela 3

Tabela 4

Tabela 5

Primer 2: Randall-Selitto-ov test na pacovima (hronični inflamatorni bol)

Maseni odnosi prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka koji dovode do supraaditivnog efekta (sinergističkog efekta) mogu se odrediti pomoću Randall-ovog i Selitto-ovog testa, kao što je opisano u Arch. Int. Pharmacodyn., 1957, 111: 409-419, koji predstavlja model za inflamatorni bol. Odgovarajući deo literature je ovde priključen kroz citat i čini deo ovog opisa.

Pomoću injekcije 0.1 mL suspenzije Carrageenin-a, ventralno, u zadnju šapu pacova izazove se otok, koji generiše bol 4 h kasnije, preko kontinualnog povećavanja pritiska, sa pečatom (prečnik vrha 2 mm).

Antinociceptivna i antihiperalgezijska aktivnost testiranog farmakološki aktivnog sastojka određuje se u raznim vremenima posle ordiniranja farmakološki aktivnog sastojka. Treba da se odredi merena vrednost testa, a istovremeno takođe i prestanak bola, kao pritisak pri kome dolazi do glasne reakcije pacova. Izračunava se procenat maksimalnog mogućeg efekta (%MPE). Maksimalni pritisak na pečatu je 250 g. veličina grupe je n = 12.

Vrdnosti ED50su određivane regresionom analizom, u slučaju rezultatata koji zavise od doze (prema članku Litchfield J.T. i Wilcoxon F.A., ”A simplified method of evaluating dose-effect experiments”, u J. Pharmacol. Exp. Ther. 1949; 96: 99-113). Analiza rezultata, u pogledu supra-aditivnog efekta prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka, obavlja se preko statističkog poređenja teorijske aditivne vrednosti ED50sa eksperimentalno određenom vrednošću ED50, pomoću tako-zvane kombinacije fiksnih odnosa (izobolografska analiza, prema članku Tallarida J.T., Porreca F., i Cowan A., ”Statistical analysis of drug-drug and site-site interactions with isobolograms”, Life Sci.1989; 45: 947-961).

Ispitivanje interakcija, koje se ovde daje, obavljeno je korišćenjem ekviefikasnih doza prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka, izračunavanjem iz odnosa odgovarajućih vrednosti ED50prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka, ukoliko bi se ordinirali sami.

Put aplikacije je bio intravenozni (i.v.) za prvi farmakološki aktivan sastojak, a intraperitonealni (i.p.) za drugi farmakološki aktivan sastojak. Prvi i drugi farmakološki aktivan sastojak se rastvore u 5% DMSO, 5% Cremophor-u, 90% rastvoru glukoze (5%) i u 1% CMC u destilovanoj vodi, respektivno. Intravenozne (i.v.) i intraperitonealne (i.p.) aplikacije su obavljane u zapremini od 5 mL/kg.

U slučaju kombinovanog, simultanog ordiniranja, relativni odnos doze prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku bio je 1 : 56,453.

Kada se prvi farmakološki aktivan sastojak aplicira sam, maksimlani efekat se dostiže 15 min posle aplikacije (vreme prvog merenja), a izračunata vrednost ED50je 3.364 (2.896 - 3.815) mg/kg, i.v.. Drugi farmakološki aktivan sastojak, paracetamol, izaziva analgetički efekat zavisan od doze, sa vrednošću ED50od 189,914 (181,292 -198,419) mg/kg, i.p., sa dostizanjem maksimalnog efekta 120 min posle aplikacije. U skladu sa njihovim vemenim dostizanja maksimalnog efekta, prvi farmakološki aktivan sastojak se aplicira 15 min, a drugi farmakološki aktivan sastojak 120 min pre vremena merenih u eksperimenatima interakcije (tj. drugi farmakološki aktivan sastojak se aplicira 105 min pre prvog farmakološki aktivnog sastojka). Prema tome, vreme izračunavanja vrednosti ED50farmaceutske kompozicije u skladu sa ovim pronalaskom odgovara vremenu maksimalnog efekta respektivnog farmakološki aktivnog sastojka. Izobolografska analiza pokazuje da su u slučaju kombinovanog ordiniranja prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka eksperimentalne vrednosti ED50signifikantno niže nego respektivne teorijske vrednosti ED50. Prema tome ispitivanja kombinacije pokazuju signifikantnu sinergističku interakciju prvog farmakološki aktivnog sastojka sa drugim farmakološki aktivnim sastojkom. Rezultati ove izobolograske analize su sabrani u Tabeli 6.

Slika 3 prikazuje grafičku analizu eksperimentalnih vrednosti ED50, koja odgovara pojedinačnom ordiniranju prvog farmakološki aktivnog sastojka i drugog farmakološki aktivnog sastojka, respektivno, i odgovarajuće teorijske adicione vrednosti za kombinovano ordiniranje prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka, u poređenju sa eksperimentalnim vrednostima ED50, koje su određene za pomenutu kombinaciju.

ED50 (95% CI)[µg/kg] (i.v./i.p.) prvi farmakološki aktivan sastojak = 3.36 (2.90 - 3.82)

drugi farmakološki aktivan sastojak = 189,914 (181,292 - 198,419) teorijska aditivna vrednost = 94,957 (88,212 - 101,701) deo prvog farmakološki aktivnog sastojka = 1.68 (1.56 - 1.80)

deo drugog farmakološki aktivnog sastojka = 94,955 (88,211 - 101,700) eksperimentalna vrednost kombinacije = 68,427 (64,864 - 71,835) deo prvog farmakološki aktivnog sastojka = 1.21 (1.05 - 1.38)

deo drugog farmakološki aktivnog sastojka = 68,426 (65,340 – 71,511)

Tabela 6

Claims (13)

1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Farmaceutska kompozicija koja sadrži: (a) prvi farmakološki aktivan sastojak, koji se bira između jedinjenja prema opštoj formuli (I) i njegovih fiziološki prihvatljivih soli,

   i (b) drugi farmakološki aktivan sastojak, koji se bira između paracetamola i propacetamola.
2. 2. Farmaceutska kompozicija prema Zahtevu 1, u kome je prvi farmakološki aktivan sastojak hemijsko jedinjenje u skladu sa formulom (I)

   u obliku hidrohloridne, hemicitratne ili maleatne soli.
3. 3. Farmaceutska kompozicija prema Zahtevu 1 ili 2, što je drugi farmakološki aktivan sastojak paracetamol.
4. 4. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih Zahteva, što je relativni maseni odnos prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku u opsegu od 1 : 30 do 1 : 1,000,000.
5. 5. Upotreba farmaceutske kompozicije prema bilo kom od prethodnih Zahteva u prevenciji i tretmanu bola.
6. 6. Farmaceutska kompozicija prema Zahtevu 5, što pomenuti bol predstavlja: - periferni, centralni ili mišićno-skeletni bol; i/ili - akutni, subakutni ili hronični bol; i/ili - umeren do jak bol; i/ili - neuropatski, ili psihogeni, ili nociceptivni, ili mešoviti bol; i/ili - bol u donjem delu leđa, visceralni bol, ili glavobolja; i/ili - post-operativni (post-hirurški), bol usled kancera, ili inflamatorni bol.
7. 7. Farmaceutski oblik za doziranje, koji sadrži farmaceutsku kompoziciju prema bilo kom od prethodnih Zahteva.
8. 8. Farmaceutski oblik za doziranje prema Zahtevu 7, koji sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi od 10 do 1,200 µg.
9. 9. Farmaceutski oblik za doziranje prema Zahtevu 7 ili 8, koji sadrži drugi farmakološki aktivan sastojak u dozi od 100 do 8,000 mg.
10. 10. Farmaceutski oblik za doziranje prema bilo kom od Zahteva 7 do 9, što je doza prvog farmakološki aktivnog sastojka u opsegu od 1:20 do 20:1 od količine koja je ekviefikasna sa dozom drugog farmakološki aktivnog sastojka.
11. 11. Farmaceutski oblik za doziranje prema bilo kom od Zahteva 7 do 10, što je za oralno, intravenozno, intraperitonealno, transdermalno, intratekalno, intramuskularno, intranazalno, transmukozalno, subkutano ili rektalno ordiniranje.
12. 12. Komplet, koji se sastoji od prvog farmaceutskog oblika za doziranje, koji sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak, kako je definisan u Zahtevu 1 ili 2, i od drugog farmaceutskog oblika za doziranje, koji sadrži drugi farmakološki aktivan sastojak, kako je definisano u Zahtevu 1 ili 3.
13. 13. Komplet prema Zahtevu 12, u kome su prvi i drugi farmaceutski oblik za doziranje prilagođeni za simultano ili sekvencijalno ordiniranje, bilo istim ili različitim putevima ordiniranja.