RS67339B1 - Formulacije (+)-2-[1-(3-etoksi-4-metoksi-fenil)-2-metansulfonil-etil]-4-acetil aminoizoindolin-1,3-diona - Google Patents

Description

[0001] Opis

[0002] 1. OBLAST PRONALASKA

[0004] Ovde su opisane farmaceutske kompozicije koje obuhvataju (+)-2-[1-(3-etoksi-4-metoksi-fenil)-2-metansulfonil-etil]-4-acetilaminoizoindolin-1,3-dion. Takve farmaceutske kompozicije su takođe opisane ovde za upotrebu kao medikamenti.

[0005] 2. OSNOVA PRONALASKA

[0007] Aktivne supstance leka se obično primenjuju kao deo formulacije u kombinaciji sa jednim ili više drugih agenasa koji služe raznovrsnim i specijalizovanim farmaceutskim funkcijama. Dozirni oblici različitih tipova mogu se napraviti selektivnom upotrebom farmaceutskih ekscipijenasa. Farmaceutski ekscipijensi imaju različite funkcije i doprinose farmaceutskim formulacijama na mnogo različitih načina, npr. solubilizacijom, razređivanjem, zgušnjavanjem, stabilizacijom, konzerviranjem, bojenjem, aromatizovanjem itd. Svojstva koja se obično uzimaju u obzir prilikom formulisanja aktivne supstance leka obuhvataju bioraspoloživost, jednostavnost proizvodnje, jednostavnost primene i stabilnost dozirnog oblika. Zbog različitih svojstava aktivne supstance leka koja se formuliše, dozirni oblici tipično zahtevaju farmaceutske ekscipijense koji su jedinstveno prilagođeni aktivnoj supstanci leka kako bi se postigla povoljna fizička i farmaceutska svojstva.

[0009] (+)-2-[1-(3-etoksi-4-metoksi-fenil)-2-metansulfonil-etil]-4-acetilaminoizoindolin-1,3-dion („jedinjenje A”) je jedinjenje sa antiinflamatornom aktivnošću u kliničkom razvoju za lečenje različitih hroničnih inflamatornih stanja. Farmakološki, jedinjenje A blokira razgradnju cikličnog adenozin monofosfata (cAMP) putem inhibicije enzima fosfodiesteraze tipa IV (PDE4), što rezultira povećanjem cAMP u ćelijama koje izražavaju PDE4, uključujući monocite, T ćelije i neutrofile. Podaci iz enzimskog eseja korišćenjem prečišćenog PDE4 enzima iz U937 humanih monocitnih ćelija pokazuju da jedinjenje A ima PDE4 IC<50>od oko 74 nM. Jedinjenje A i metode za njegovu sintezu opisani su, npr.

[0010] u američkom patentu br.6,962,940.

[0011] Zbog svojih raznovrsnih farmakoloških svojstava, jedinjenje A je korisno u lečenju, prevenciji i/ili kontrolisanju različitih bolesti ili poremećaja. Stoga, postoji potreba za dozirnim oblicima jedinjenja A koji imaju povoljna fizička i farmaceutska svojstva.

[0013] Publikacija US 2007/0155791 A1 opisana je na sledeći način: „Opisane su metode lečenja kožnog lupusa kod ljudi. Specifične metode obuhvataju primenu (+)-2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoizoindolin-1,3-diona, 4-(amino)-2-(2,6-diokso(3-piperidil))-izoindolin-1,3-diona (ACTIMID(TM)), 3-(4-amino-1-okso-1,3-dihidroizoindol-2-il)-piperidinin-2,6-diona (REVLIMID(R)), ili ciklopropil 2-[(1S)-1-(3-etoksi-4-metoksifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-3-oksoizoindolin-4-il}karboksamida, samostalno ili, alternativno, u kombinaciji sa drugim aktivnim sredstvom.”

[0014] 3. SAŽETAK PRONALASKA

[0016] Ovde su opisane farmaceutske kompozicije (+)-2-[1-(3-etoksi-4-metoksi-fenil)-2-metansulfonil-etil]-4-acetilaminoizoindolin-1,3-diona („jedinjenja A”), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Takođe su ovde opisane takve farmaceutske kompozicije za upotrebu u metodama lečenja, kontrolisanja ili prevencije bolesti i stanja kao što su, ali nisu ograničene na, kancer, bol, makularna degeneracija, bolest kože, poremećaj pluća, poremećaj povezan sa azbestom, parazitska bolest, poremećaj imunodeficijencije, poremećaj CNS-a, povreda CNS-a, ateroskleroza, poremećaj spavanja, hemoglobinopatija, anemija, inflamatorna bolest, autoimuna bolest, virusna bolest, genetska bolest, alergijska bolest, bakterijska bolest, okularna neovaskularna bolest, horoidalna neovaskularna bolest, retinalna neovaskularna bolest i rubeoza, korišćenjem jedinjenja A, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u farmaceutskim kompozicijama opisanim ovde.

[0018] Farmaceutske kompozicije pronalaska definisane su u priloženim patentnim zahtevima.

[0019] 4. DETALJAN OPIS

[0020] 4.1 Definicije

[0022] Kao što se ovde koristi, termin „jedinjenje A” odnosi se na enantiomerno čisto jedinjenje 2-[1-(3-etoksi-4-metoksi-fenil)-2-metansulfonil-etil]-4-acetilaminoizoindolin-1,3-dion. Bez ograničavanja teorijom, veruje se da je jedinjenje A (+)-2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenil)-2-metansulfonil-etil]-4-acetilaminoizoindolin-1,3-dion, koje ima sledeću strukturu:

[0025] Kao što se ovde koristi i ukoliko nije drugačije naznačeno, kompozicija koja je „suštinski bez” jedinjenja znači da kompozicija sadrži manje od oko 20 težinskih procenata, poželjno manje od oko 10 težinskih procenata, još poželjnije manje od oko 5 težinskih procenata, a najpoželjnije manje od oko 3 težinskih procenata jedinjenja.

[0027] Kao što se ovde koristi i ukoliko nije drugačije naznačeno, termin „stereomerno čista” znači kompozicija koja obuhvata jedan stereoizomer jedinjenja i suštinski je bez drugih stereoizomera tog jedinjenja. Na primer, stereomerno čista kompozicija jedinjenja koje ima jedan hiralni centar biće suštinski bez suprotnog enantiomera jedinjenja. Stereomerno čista kompozicija jedinjenja koje ima dva hiralna centra biće suštinski bez drugih diastereoizomera jedinjenja. Tipično stereomerno čisto jedinjenje obuhvata više od oko 80 težinskih procenata jednog stereoizomera jedinjenja i manje od oko 20 težinskih procenata drugih stereoizomera jedinjenja, poželjno više od oko 90 težinskih procenata jednog stereoizomera jedinjenja i manje od oko 10 težinskih procenata drugih stereoizomera jedinjenja, još poželjnije više od oko 95 težinskih procenata jednog stereoizomera jedinjenja i manje od oko 5 težinskih procenata drugih stereoizomera jedinjenja, a najpoželjnije više od oko 97 težinskih procenata jednog stereoizomera jedinjenja i manje od oko 3 težinskih procenata drugih stereoizomera jedinjenja.

[0029] Kao što se ovde koristi i ukoliko nije drugačije naznačeno, termin „enantiomerno čista” znači stereomerno čista kompozicija jedinjenja koje ima jedan hiralni centar.

[0031] [0012] Kao što se ovde koristi, ukoliko nije drugačije naznačeno, termin „farmaceutski prihvatljiva so” obuhvata, ali nije ograničen na, soli kiselih ili baznih delova molekula ovde opisanog jedinjenja. Bazni delovi molekula su sposobni da formiraju širok spektar soli sa različitim neorganskim i organskim kiselinama. Kiseline koje se mogu koristiti za pripremu farmaceutski prihvatljivih adicionih soli kiseline takvih baznih jedinjenja su one koje formiraju netoksične adicione soli kiseline, tj. soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anjone. Pogodne organske kiseline obuhvataju, ali nisu ograničene na maleinsku, fumarnu, benzojevu, askorbinsku, ćilibarnu, sirćetnu, mravlju, oksalnu, propionsku, vinsku, salicilnu, limunsku, glukonsku, mlečnu, mandeličnu, cimetnu, oleinsku, taninsku, asparaginsku, stearinsku, palmitinsku, glikolnu, glutaminsku, glukonsku, glukaronsku, saharnu, izonikotinsku, metansulfonsku, etansulfonsku, p-toluensulfonsku, benzensulfonsku kiselinu, ili pamoinsku (tj.1,1'-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoat)) kiselinu. Pogodne neorganske kiseline obuhvataju, ali nisu ograničene na: hlorovodoničnu, bromovodoničnu, jodovodoničnu, sumpornu, fosfornu, ili azotnu kiselinu. Jedinjenja koja obuhvataju aminski deo molekula mogu formirati farmaceutski prihvatljive soli sa različitim aminokiselinama, pored gore pomenutih kiselina. Hemijski delovi molekula koji su kiseli po prirodi su sposobni da formiraju bazne soli sa različitim farmakološki prihvatljivim katjonima. Primeri takvih soli su soli alkalnih ili zemnoalkalnih metala i, posebno, kalcijumove, magnezijumove, natrijumove, litijumove, cinkove, kalijumove, ili gvožđeve soli.

[0033] Kao što se ovde koristi, i ukoliko nije drugačije naznačeno, termin „solvat” znači jedinjenje opisano ovde ili njegova so, koje dalje obuhvata stehiometrijsku ili nestehiometrijsku količinu rastvarača vezanog nekovalentnim intermolekularnim silama. Kada je rastvarač voda, solvat je hidrat.

[0035] Kao što se ovde koristi i ukoliko nije drugačije naznačeno, termin „prolek” znači derivat jedinjenja koji može hidrolizovati, oksidisati ili na drugi način reagovati pod biološkim uslovima (in vitro ili in vivo) da bi obezbedio jedinjenje. Primeri prolekova obuhvataju, ali nisu ograničeni na, derivate talidomida koji obuhvataju biohidrolizabilne delove molekula kao što su biohidrolizabilni amidi, biohidrolizabilni estri, biohidrolizabilni karbamati, biohidrolizabilni karbonati, biohidrolizabilni ureidi i biohidrolizabilni fosfatni analogoni. Drugi primeri prolekova obuhvataju derivate talidomida koji obuhvataju -NO, -NO<2>, -ONO ili -ONO<2>delove molekula.

[0037] [0015] Kao što se ovde koristi i ukoliko nije drugačije naznačeno, termini „biohidrolizabilni karbamat”, „biohidrolizabilni karbonat”, „biohidrolizabilni ureid”, „biohidrolizabilni fosfat” znače karbamat, karbonat, ureid, ili fosfat, respektivno, jedinjenja koje ili: 1) ne ometa biološku aktivnost jedinjenja, ali može tom jedinjenju dati povoljna svojstva in vivo, kao što su preuzimanje, trajanje delovanja, ili početak delovanja; ili 2) je biološki neaktivno, ali se in vivo pretvara u biološki aktivno jedinjenje. Primeri biohidrolizabilnih karbamata obuhvataju, ali nisu ograničeni na, niže alkilamine, supstituisane etilendiamine, aminokiseline, hidroksialkilamine, heterociklične i heteroaromatične amine i polieter amine.

[0039] Kao što se ovde koristi i ukoliko nije drugačije naznačeno, termin „biohidrolizabilni estar” znači estar jedinjenja koje ili: 1) ne ometa biološku aktivnost jedinjenja, ali može tom jedinjenju dati povoljna svojstva in vivo, kao što su preuzimanje, trajanje delovanja, ili početak delovanja; ili 2) je biološki neaktivno, ali se in vivo pretvara u biološki aktivno jedinjenje. Primeri biohidrolizabilnih estara obuhvataju, ali nisu ograničeni na, niže alkil estre, alkoksiaciloksi estre, alkil acilamino alkil estre i holinske estre.

[0041] Kao što se ovde koristi i ukoliko nije drugačije naznačeno, termin „biohidrolizabilni amid” znači amid jedinjenja koje ili: 1) ne ometa biološku aktivnost jedinjenja, ali može tom jedinjenju dati povoljna svojstva in vivo, kao što su preuzimanje, trajanje delovanja, ili početak delovanja; ili 2) je biološki neaktivno, ali se in vivo pretvara u biološki aktivno jedinjenje. Primeri biohidrolizabilnih amida obuhvataju, ali nisu ograničeni na, niže alkil amide, α-amino kiselinske amide, alkoksiacil amide i alkilaminoalkilkarbonil amide.

[0043] Kao što se ovde koristi, i ukoliko nije drugačije naznačeno, termini „lečiti”, „lečenje” i „tretman” obuhvataju akciju koja se dešava dok pacijent pati od navedene bolesti ili poremećaja, koja smanjuje ozbiljnost bolesti ili poremećaja, ili usporava ili odlaže progresiju bolesti ili poremećaja.

[0045] Kao što se ovde koristi, i ukoliko nije drugačije naznačeno, termini „sprečiti”, „sprečavanje” i „prevencija” odnose se na prevenciju nastanka, ponavljanja ili širenja bolesti ili poremećaja, ili jednog ili više simptoma istog. Termini „sprečiti”, „sprečavanje” i „prevencija” obuhvataju akciju koja se dešava pre nego što pacijent počne da pati od navedene bolesti ili poremećaja, a koja inhibira ili smanjuje ozbiljnost bolesti ili poremećaja.

[0047] [0020] Kao što se ovde koristi, i ukoliko nije drugačije naznačeno, termini „kontrolisati”, „kontrolisanje” i „kontrola” obuhvataju sprečavanje ponavljanja navedene bolesti ili poremećaja kod pacijenta koji je već patio od te bolesti ili poremećaja, i/ili produžavanje vremena u kojem pacijent koji je patio od bolesti ili poremećaja ostaje u remisiji. Termini obuhvataju moduliranje praga, razvoja i/ili trajanja bolesti ili poremećaja, ili menjanje načina na koji pacijent reaguje na bolest ili poremećaj.

[0049] Kao što se ovde koristi, i ukoliko nije drugačije naznačeno, termin „oko”, kada se koristi u vezi sa dozama, količinama, ili težinskim procentom sastojaka kompozicije ili dozirnog oblika, znači da je obuhvaćena doza, količina, ili težinski procenat koji oni sa uobičajenim veštinama u oblasti prepoznaju da obezbeđuje farmakološki efekat ekvivalentan onome koji se dobija od navedene doze, količine, ili težinskog procenta. Konkretno, termin „oko” obuhvata dozu, količinu, ili težinski procenat unutar 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 1%, 0.5%, ili 0.25% od navedene doze, količine, ili težinskog procenta.

[0051] Kao što se ovde koristi, i ukoliko nije drugačije naznačeno, termin „stabilan”, kada se koristi u vezi sa formulacijom ili dozirnim oblikom, znači da aktivni sastojak formulacije ili dozirnog oblika ostaje solubilizovan tokom navedenog vremenskog perioda i ne degradira značajno, ne agregira se ili ne modifikuje na drugi način (npr. kako je utvrđeno, na primer, fizičkim metodama kao što su vizuelni pregled ili analitičkim metodama kao što je HPLC).

[0052] 4.2 Formulacije i dozirni oblici

[0054] Ovde su opisane farmaceutske kompozicije (+)-2-[1-(3-etoksi-4-metoksi-fenil)-2-metansulfonil-etil]-4-acetilaminoizoindolin-1,3-diona (jedinjenja A), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je definisano u priloženim patentnim zahtevima. U nekim otelotvorenjima, farmaceutske kompozicije su pogodne za oralnu primenu pacijentu. U drugim otelotvorenjima, ovde opisane farmaceutske kompozicije pokazuju povoljna fizička i/ili farmakološka svojstva. Takva svojstva obuhvataju, ali nisu ograničena na, brzo raspadanje, nisku krtost, jednostavnost analize, ujednačenost sadržaja, svojstva tečenja za proizvodnju, rastvorljivost i bioraspoloživost, i/ili stabilnost. Ovde su takođe opisani kompleti koji obuhvataju ovde opisane farmaceutske kompozicije. Takođe su ovde opisane farmaceutske kompozicije za upotrebu u metodama lečenja, kontrolisanja i/ili sprečavanja bolesti ili stanja, koje obuhvataju primenu ovde opisane farmaceutske kompozicije pacijentu kojem je to potrebno.

[0056] [0024] U nekim otelotvorenjima, ovde opisane farmaceutske kompozicije su pogodne za oralnu primenu, posebno u obliku tablete. Farmaceutske kompozicije obuhvataju jezgro koje sadrži aktivni sastojak i formulaciju obloge, kao je definisano u priloženim patentnim zahtevima; a u određenim otelotvorenjima, formulacija obloge je nefunkcionalna filmska obloga.

[0058] Formulacija jezgra obuhvata jedinjenje A, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u količini od 5% do 25% po težini ukupne kompozicije jezgra. U jednom otelotvorenju, formulacija jezgra obuhvata jedinjenje A u količini od oko 5% do oko 20%, oko 10% do oko 15%, ili oko 5% do 15% po težini ukupne kompozicije jezgra. U jednom otelotvorenju, formulacija jezgra obuhvata jedinjenje A u količini od oko 5%, 10%, 15% ili 20% po težini ukupne kompozicije jezgra. U specifičnom otelotvorenju, formulacija jezgra obuhvata jedinjenje A u količini od oko 10% po težini ukupne kompozicije jezgra.

[0060] Kompozicija jezgra koja obuhvata jedinjenje A, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, dalje obuhvata jedno ili više punila, dezintegranasa i maziva.

[0062] Punilo je laktoza monohidrat (npr. Fast-Flo<®>). U jednom otelotvorenju, formulacija jezgra obuhvata laktozu monohidrat u količini od oko 50% do oko 65% po težini ukupne kompozicije jezgra. U jednom otelotvorenju, formulacija jezgra obuhvata laktozu monohidrat u količini od oko 50% ili 60% po težini ukupne kompozicije jezgra. U specifičnom otelotvorenju, formulacija jezgra obuhvata laktozu monohidrat u količini od oko 60% po težini ukupne kompozicije jezgra.

[0064] U jednom otelotvorenju, farmaceutske kompozicije pronalaska obuhvataju dalje punilo, a to je celuloza. U specifičnom otelotvorenju, dalje punilo je mikrokristalna celuloza (npr. Avicel<®>). U jednom otelotvorenju, formulacija jezgra obuhvata celulozu u količini od oko 15% do oko 40%, oko 20% do oko 30%, ili oko 25% do oko 30% po težini ukupne kompozicije jezgra. U jednom otelotvorenju, formulacija jezgra obuhvata celulozu u količini od oko 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30% ili 35% po težini ukupne kompozicije jezgra. U specifičnom otelotvorenju, formulacija jezgra obuhvata celulozu u količini od oko 26,25% po težini ukupne kompozicije jezgra.

[0066] U jednom otelotvorenju, ovde opisane farmaceutske kompozicije mogu sadržati dva ili više punila.

[0067] U jednom otelotvorenju, dezintegrans je kroskarmeloza. U specifičnom otelotvorenju, dezintegrans je kroskarmeloza natrijum (npr. Ac-di-sol<®>). U jednom otelotvorenju, formulacija jezgra obuhvata kroskarmelozu u količini od oko 0,1% do oko 10%, oko 0,5% do oko 8%, oko 1% do oko 5%, ili oko 2% do oko 3% po težini ukupne kompozicije jezgra. U jednom otelotvorenju, formulacija jezgra obuhvata kroskarmelozu u količini od oko 0,1%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5% ili 6% po težini ukupne kompozicije jezgra. U specifičnom otelotvorenju, formulacija jezgra obuhvata kroskarmelozu u količini od oko 3% po težini ukupne kompozicije jezgra.

[0069] U jednom otelotvorenju, mazivo je magnezijum stearat. U jednom otelotvorenju, formulacija jezgra obuhvata magnezijum stearat u količini od oko 0,1% do oko 3%, oko 0,3% do oko 2%, oko 0,5% do oko 1%, ili oko 0,5% do oko 2% po težini ukupne kompozicije jezgra. U jednom otelotvorenju, formulacija jezgra obuhvata kroskarmelozu u količini od oko 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9% ili 1% po težini ukupne kompozicije jezgra. U specifičnom otelotvorenju, formulacija jezgra obuhvata kroskarmelozu u količini od oko 0,75% po težini ukupne kompozicije jezgra.

[0071] U jednom otelotvorenju, kompozicija jezgra obuhvata: jedinjenje A u količini od oko 10% po težini ukupne kompozicije jezgra; laktozu u količini od oko 60% po težini ukupne kompozicije jezgra; mikrokristalnu celulozu u količini od oko 26,25% po težini ukupne kompozicije jezgra; kroskarmelozu u količini od oko 3% po težini ukupne kompozicije jezgra; i magnezijum stearat u količini od oko 0,75% po težini ukupne kompozicije jezgra.

[0073] [0033] Bez ograničavanja određenom teorijom, promena boje (npr. bledenje) često se primećuje u formulacijama tableta. Ovaj fenomen, poznat kao efekat cvetanja, uzrokovan je kada materijal niže molekulske težine korišćen u formulaciji difunduje na površinu pod uslovima više temperature i vlažnosti. Na primer, ekscipijensi kao što su trigliceridi srednjeg lanca, koji se obično koriste kao plastifikatori u filmskim oblogama, mogu migrirati ili difundovati na površinu tablete uzrokujući promenu boje. Međutim, fenomen se ne primećuje uvek kada se materijali niže molekulske težine koriste u formulacijama, tj. prisustvo materijala niže molekulske težine može, ali i ne mora, izazvati efekat cvetanja. Otkriveno je da su interakcija određenog materijala niže molekulske težine sa drugim sastojcima formulacije, kao i stvarna količina materijala niže molekulske težine i drugih sastojaka, kritični u proceni da li bi određena formulacija pokazala nestabilnost u smislu promene boje ili izgleda.

[0075] U skladu sa tim, u određenim otelotvorenjima, ovde opisane farmaceutske kompozicije ne obuhvataju ekscipijens niže molekulske težine koji bi mogao difundovati na površinu kompozicije. U drugim otelotvorenjima, ovde opisane oralne farmaceutske kompozicije obuhvataju ekscipijens niže molekulske težine, ali u količini koja ne pokreće efekat cvetanja. U drugim otelotvorenjima, ovde opisane oralne farmaceutske kompozicije obuhvataju ekscipijens niže molekulske težine u prisustvu drugih ekscipijenasa na način da se efekat cvetanja ne primećuje u vezi sa rezultujućim farmaceutskim kompozicijama.

[0076] Posledično, ovde opisane farmaceutske kompozicije pokazuju poboljšanu stabilnost, posebno u smislu promene boje ili izgleda.

[0078] Farmaceutske kompozicije pronalaska obuhvataju formulaciju obloge. U jednom otelotvorenju, ovde su opisane takve formulacije za oblaganje tableta. U jednom otelotvorenju, takve formulacije ne obuhvataju trigliceride srednjeg lanca. U takvom otelotvorenju, formulacije mogu sadržati druge različite ekscipijense kao što su, ali nisu ograničeni na, sredstva za oblaganje, veziva, maziva, sredstva za stabilizaciju, plastifikatori, adhezivi, glidanti i/ili diluenti. U nekim otelotvorenjima, ovde opisane formulacije obloge opciono sadrže sredstva za bojenje. Ovi ekscipijensi su dobro poznati u struci.

[0080] U jednom otelotvorenju, formulacija obloge ne obuhvata trigliceride srednjeg lanca.

[0082] U jednom otelotvorenju u kojem formulacija obloge ne sadrži trigliceride srednjeg lanca, ekscipijens je polidekstroza. U specifičnom otelotvorenju, polidekstroza je polidekstroza FCC. U jednom otelotvorenju, polidekstroza je prisutna u količini od oko 10% do oko 60%, oko 15% do oko 50%, oko 20% do oko 40%, ili oko 25% do oko 30% po težini ukupne formulacije obloge. U drugom otelotvorenju, polidekstroza je prisutna u količini od oko 5%, 10%, 15%, 20%, 25% ili 30% po težini ukupne formulacije obloge. U specifičnom otelotvorenju, polidekstroza je prisutna u količini od oko 26% po težini ukupne formulacije obloge.

[0084] U jednom aspektu ovog otelotvorenja, ekscipijens je hipromeloza. U specifičnom otelotvorenju, ekscipijens je hipromeloza 15cP. U jednom otelotvorenju, hipromeloza je

[0087] 1

[0088] prisutna u količini od oko 10% do oko 60%, oko 15% do oko 50%, oko 25% do oko 40%, ili oko 30% do oko 35% po težini ukupne formulacije obloge. U drugom otelotvorenju, hipromeloza je prisutna u količini od oko 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30% ili 35% po težini ukupne formulacije obloge. U specifičnom otelotvorenju, hipromeloza je prisutna u količini od oko 31% po težini ukupne formulacije obloge.

[0090] U drugom aspektu ovog otelotvorenja, ekscipijens je talk. U jednom otelotvorenju, talk je prisutan u količini od oko 0,1% do oko 25%, oko 1% do oko 20%, oko 3% do oko 15%, ili oko 5% do oko 10% po težini ukupne formulacije obloge. U drugom otelotvorenju, talk je prisutan u količini od oko 1%, 2%, 3%, 4%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9% ili 10% po težini ukupne formulacije obloge. U specifičnom otelotvorenju, talk je prisutan u količini od oko 7% po težini ukupne formulacije obloge.

[0092] U drugom aspektu ovog otelotvorenja, ekscipijens je maltodekstrin. U jednom otelotvorenju, maltodekstrin je prisutan u količini od oko 0,1% do oko 25%, oko 1% do oko 20%, oko 3% do oko 15%, ili oko 5% do oko 10% po težini ukupne formulacije obloge. U drugom otelotvorenju, maltodekstrin je prisutan u količini od oko 1%, 2%, 3%, 4%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9% ili 10% po težini ukupne formulacije obloge. U specifičnom otelotvorenju, maltodekstrin je prisutan u količini od oko 5% po težini ukupne formulacije obloge.

[0094] U drugom aspektu ovog otelotvorenja, ekscipijensi su jedno ili više sredstava za bojenje, koja mogu biti korisna za razlikovanje dozirnih oblika koji sadrže različite količine aktivnog sastojka. Primeri sredstava za bojenje obuhvataju, ali nisu ograničeni na, oksidi gvožđa (npr. crveni, žuti i crni) i titan-dioksid. Odgovarajuća sredstva za bojenje se mogu mešati kako bi se dobila željena boja formulacije obloge. U nekim otelotvorenjima, dva ili više sredstava za bojenje mogu se koristiti u formulacijama obloge. U jednom otelotvorenju, sredstva za bojenje obuhvataju titan-dioksid i crveni oksid gvožđa. U drugom otelotvorenju, sredstva za bojenje obuhvataju titan-dioksid, crveni oksid gvožđa i žuti oksid gvožđa. U drugom otelotvorenju, sredstva za bojenje obuhvataju titan-dioksid, crveni oksid gvožđa, žuti oksid gvožđa i crni oksid gvožđa.

[0096] [0042] U drugom aspektu ovog otelotvorenja, sredstva za bojenje su prisutna u količini od oko 10% do oko 60%, oko 15% do oko 50%, oko 20% do oko 40%, ili oko 25% do oko 35% po težini ukupne formulacije obloge. U drugom otelotvorenju, sredstva za bojenje su prisutna u količini od oko 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30% ili 35% po težini ukupne formulacije obloge. U specifičnom otelotvorenju, sredstva za bojenje su prisutna u količini od oko 31% po težini ukupne formulacije obloge.

[0098] U specifičnom otelotvorenju, formulacija obloge obuhvata: polidekstrozu u količini od oko 26% po težini ukupne formulacije obloge; hipromelozu u količini od oko 31% po težini ukupne formulacije obloge; talk u količini od oko 7% po težini ukupne formulacije obloge; maltodekstrin u količini od oko 5% po težini ukupne formulacije obloge; i mešavinu sredstava za bojenje u količini od oko 31% po težini ukupne formulacije obloge.

[0100] U drugom otelotvorenju u kojem formulacija obloge ne sadrži trigliceride srednjeg lanca, ekscipijens je polidekstroza. U specifičnom otelotvorenju, polidekstroza je polidekstroza FCC. U jednom otelotvorenju, polidekstroza je prisutna u količini od oko 10% do oko 60%, oko 15% do oko 50%, oko 20% do oko 40%, ili oko 25% do oko 30% po težini ukupne formulacije obloge. U drugom otelotvorenju, polidekstroza je prisutna u količini od oko 5%, 10%, 15%, 20%, 25% ili 30% po težini ukupne formulacije obloge. U specifičnom otelotvorenju, polidekstroza je prisutna u količini od oko 26% po težini ukupne formulacije obloge.

[0102] U jednom aspektu ovog otelotvorenja, ekscipijens je hipromeloza. U specifičnom otelotvorenju, ekscipijens je hipromeloza 15cP. U jednom otelotvorenju, hipromeloza je prisutna u količini od oko 10% do oko 60%, oko 15% do oko 50%, oko 25% do oko 40%, ili oko 30% do oko 35% po težini ukupne formulacije obloge. U drugom otelotvorenju, hipromeloza je prisutna u količini od oko 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30% ili 35% po težini ukupne formulacije obloge. U specifičnom otelotvorenju, hipromeloza je prisutna u količini od oko 31% po težini ukupne formulacije obloge.

[0104] U drugom aspektu ovog otelotvorenja, ekscipijens je talk. U jednom otelotvorenju, talk je prisutan u količini od oko 0,1% do oko 25%, oko 1% do oko 20%, oko 3% do oko 15%, ili oko 5% do oko 10% po težini ukupne formulacije obloge. U drugom otelotvorenju, talk je prisutan u količini od oko 1%, 2%, 3%, 4%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9% ili 10% po težini ukupne formulacije obloge. U specifičnom otelotvorenju, talk je prisutan u količini od oko 7% po težini ukupne formulacije obloge.

[0105] U drugom aspektu ovog otelotvorenja, ekscipijens je maltodekstrin. U jednom otelotvorenju, maltodekstrin je prisutan u količini od oko 0,1% do oko 25%, oko 1% do oko 20%, oko 3% do oko 15%, ili oko 5% do oko 10% po težini ukupne formulacije obloge. U drugom otelotvorenju, maltodekstrin je prisutan u količini od oko 1%, 2%, 3%, 4%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9% ili 10% po težini ukupne formulacije obloge. U specifičnom otelotvorenju, maltodekstrin je prisutan u količini od oko 5% po težini ukupne formulacije obloge.

[0107] U drugom aspektu ovog otelotvorenja, ekscipijens je triacetin. U jednom otelotvorenju, triacetin je prisutan u količini od oko 0,1% do oko 20%, oko 0,5% do oko 25%, oko 1% do oko 10%, ili oko 1% do oko 5% po težini ukupne formulacije obloge. U drugom otelotvorenju, triacetin je prisutan u količini od oko 1%, 2%, 3%, 4%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9% ili 10% po težini ukupne formulacije obloge. U specifičnom otelotvorenju, triacetin je prisutan u količini od oko 4% po težini ukupne formulacije obloge.

[0109] U drugom aspektu ovog otelotvorenja, sredstva za bojenje su prisutna u količini od oko 10% do oko 60%, oko 15% do oko 50%, oko 20% do oko 40%, ili oko 25% do oko 30% po težini ukupne formulacije obloge. U drugom otelotvorenju, sredstva za bojenje su prisutna u količini od oko 5%, 10%, 15%, 20%, 25% ili 30% po težini ukupne formulacije obloge. U specifičnom otelotvorenju, sredstva za bojenje su prisutna u količini od oko 27% po težini ukupne formulacije obloge.

[0111] U specifičnom otelotvorenju, formulacija obloge obuhvata: polidekstrozu u količini od oko 26% po težini ukupne formulacije obloge; hipromelozu u količini od oko 31% po težini ukupne formulacije obloge; talk u količini od oko 7% po težini ukupne formulacije obloge; maltodekstrin u količini od oko 5% po težini ukupne formulacije obloge; triacetin u količini od oko 4% po težini ukupne formulacije obloge; i mešavinu sredstava za bojenje u količini od oko 27% po težini ukupne formulacije obloge.

[0113] U drugom otelotvorenju u kojem formulacije obloge ne sadrže trigliceride srednjeg lanca, ekscipijens je polivinil alkohol. U jednom otelotvorenju, polivinil alkohol je prisutan u količini od oko 20% do oko 75%, oko 25% do oko 65%, oko 30% do oko 55%, ili oko 35% do oko 45% po težini ukupne formulacije obloge. U drugom otelotvorenju, polivinil alkohol je prisutan u količini od oko 10%, 20%, 30%, 40%, 50% ili 60% po težini ukupne formulacije

[0116] 1

[0117] obloge. U specifičnom otelotvorenju, polivinil alkohol je prisutan u količini od oko 40% po težini ukupne formulacije obloge.

[0119] U jednom aspektu ovog otelotvorenja, ekscipijens je polietilen glikol. U jednom specifičnom otelotvorenju, ekscipijens je polietilen glikol 3350. U jednom otelotvorenju, polietilen glikol je prisutan u količini od oko 5% do oko 50%, oko 10% do oko 40%, oko 15% do oko 30%, ili oko 20% do oko 25% po težini ukupne formulacije obloge. U drugom otelotvorenju, polietilen glikol je prisutan u količini od oko 10%, 20%, 30%, 40% ili 50% po težini ukupne formulacije obloge. U specifičnom otelotvorenju, polietilen glikol je prisutan u količini od oko 20% (npr.20,2%) po težini ukupne formulacije obloge.

[0121] U drugom aspektu ovog otelotvorenja, ekscipijens je talk. U jednom otelotvorenju, talk je prisutan u količini od oko 1% do oko 30%, oko 3% do oko 25%, oko 5% do oko 20%, ili oko 10% do oko 15% po težini ukupne formulacije obloge. U drugom otelotvorenju, talk je prisutan u količini od oko 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25% ili 30% po težini ukupne formulacije obloge. U specifičnom otelotvorenju, talk je prisutan u količini od oko 15% (npr.

[0122] 14,8%) po težini ukupne formulacije obloge.

[0124] U drugom aspektu ovog otelotvorenja, ekscipijensi su jedno ili više sredstava za bojenje. U jednom otelotvorenju, sredstva za bojenje su prisutna u količini od oko 10% do oko 60%, oko 15% do oko 50%, oko 20% do oko 40%, ili oko 25% do oko 30% po težini ukupne formulacije obloge. U drugom otelotvorenju, sredstva za bojenje su prisutna u količini od oko 5%, 10%, 15%, 20%, 25% ili 30% po težini ukupne formulacije obloge. U specifičnom otelotvorenju, sredstva za bojenje su prisutna u količini od oko 25% po težini ukupne formulacije obloge.

[0126] U specifičnom otelotvorenju, ovde je opisana formulacija obloge koja obuhvata: polivinil alkohol u količini od oko 40% po težini ukupne formulacije obloge; polietilen glikol u količini od oko 20% po težini ukupne formulacije obloge; talk u količini od oko 15% po težini ukupne formulacije obloge; i mešavinu sredstava za bojenje u količini od oko 25% po težini ukupne formulacije obloge.

[0128] [0056] U drugom otelotvorenju u kojem formulacije obloge ne sadrže trigliceride srednjeg lanca, ekscipijens je laktoza. U jednom otelotvorenju, laktoza je prisutna u količini od oko 10% do oko 60%, oko 20% do oko 50%, oko 25% do oko 40%, ili oko 30% do oko 35% po težini ukupne formulacije obloge. U drugom otelotvorenju, laktoza je prisutna u količini od oko 5%, 15%, 25%, 35%, 45%, 55% ili 65% po težini ukupne formulacije obloge. U specifičnom otelotvorenju, polivinil alkohol je prisutan u količini od oko 33% po težini ukupne formulacije obloge.

[0130] U jednom aspektu ovog otelotvorenja, ekscipijens je hipromeloza. U specifičnom otelotvorenju, ekscipijens je hipromeloza 6cP. U jednom otelotvorenju, hipromeloza je prisutna u količini od oko 10% do oko 60%, oko 15% do oko 50%, oko 25% do oko 40%, ili oko 30% do oko 35% po težini ukupne formulacije obloge. U drugom otelotvorenju, hipromeloza je prisutna u količini od oko 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30% ili 35% po težini ukupne formulacije obloge. U specifičnom otelotvorenju, hipromeloza je prisutna u količini od oko 31% po težini ukupne formulacije obloge.

[0132] U drugom aspektu ovog otelotvorenja, ekscipijens je polietilen glikol. U jednom specifičnom otelotvorenju, ekscipijens je polietilen glikol 3350. U jednom otelotvorenju, polietilen glikol je prisutan u količini od oko 0,1% do oko 20%, oko 0,3% do oko 10%, oko 0,5% do oko 15%, ili oko 1% do oko 5% po težini ukupne formulacije obloge. U drugom otelotvorenju, polietilen glikol je prisutan u količini od oko 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9% ili 10% po težini ukupne formulacije obloge. U specifičnom otelotvorenju, polietilen glikol je prisutan u količini od oko 5% po težini ukupne formulacije obloge.

[0134] U drugom aspektu ovog otelotvorenja, ekscipijens je triacetin. U jednom otelotvorenju, triacetin je prisutan u količini od oko 0,1% do oko 20%, oko 0,5% do oko 25%, oko 1% do oko 10%, ili oko 1% do oko 5% po težini ukupne formulacije obloge. U drugom otelotvorenju, triacetin je prisutan u količini od oko 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9% ili 10% po težini ukupne formulacije obloge. U specifičnom otelotvorenju, triacetin je prisutan u količini od oko 4% po težini ukupne formulacije obloge.

[0136] U drugom aspektu ovog otelotvorenja, ekscipijensi su jedno ili više sredstava za bojenje. U jednom otelotvorenju, sredstva za bojenje su prisutna u količini od oko 10% do oko 60%, oko 15% do oko 50%, oko 20% do oko 40%, ili oko 25% do oko 30% po težini ukupne formulacije obloge. U drugom otelotvorenju, sredstva za bojenje su prisutna u količini od oko 5%, 10%, 15%, 20%, 25% ili 30% po težini ukupne formulacije obloge. U

[0139] 1

[0140] specifičnom otelotvorenju, sredstva za bojenje su prisutna u količini od oko 27% po težini ukupne formulacije obloge.

[0142] U specifičnom otelotvorenju, ovde je opisana formulacija obloge koja obuhvata: laktozu u količini od oko 33% po težini ukupne formulacije obloge; hipromelozu u količini od oko 31% po težini ukupne formulacije obloge; polietilen glikol u količini od oko 5% po težini ukupne formulacije obloge; triacetin u količini od oko 4% po težini ukupne formulacije obloge; i mešavinu sredstava za bojenje u količini od oko 27% po težini ukupne težine formulacije obloge.

[0144] U drugim otelotvorenjima, ovde su opisane formulacije obloge koje sadrže trigliceride srednjeg lanca i druge ekscipijense, ali ipak ne izazivaju efekat cvetanja, npr. promene u boji ili izgledu tokom skladištenja.

[0146] U jednom otelotvorenju gde formulacije obloge sadrže trigliceride srednjeg lanca, trigliceridi srednjeg lanca su prisutni u količini od oko 0,1 do oko 15%, oko 0,5 do oko 10%, oko 1% do oko 5%, ili oko 1% do 3% po težini ukupne formulacije obloge. U drugom otelotvorenju, trigliceridi srednjeg lanca su prisutni u količini od oko 0,1%, 0,5%, 1%, 1,5%, 2%, 2,5%, 3%, 3,5%, 4%, 4,5% ili 5% po težini ukupne formulacije obloge. U specifičnom otelotvorenju, trigliceridi srednjeg lanca su prisutni u količini od oko 2% po težini ukupne formulacije obloge.

[0148] U jednom aspektu ovog otelotvorenja, drugi ekscipijens je polidekstroza. U jednom otelotvorenju, polidekstroza je prisutna u količini od oko 10% do oko 60%, oko 15% do oko 50%, oko 20% do oko 40%, ili oko 25% do oko 30% po težini ukupne formulacije obloge. U drugom otelotvorenju, polidekstroza je prisutna u količini od oko 5%, 10%, 15%, 20%, 25% ili 30% po težini ukupne formulacije obloge. U specifičnom otelotvorenju, polidekstroza je prisutna u količini od oko 26% po težini ukupne formulacije obloge.

[0150] U drugom aspektu ovog otelotvorenja, drugi ekscipijens je hipromeloza. U jednom specifičnom otelotvorenju, hipromeloza je hipromeloza 15cP. U jednom otelotvorenju, hipromeloza je prisutna u količini od oko 10% do oko 60%, oko 15% do oko 50%, oko 25% do oko 40%, ili oko 30% do oko 35% po težini ukupne formulacije obloge. U drugom otelotvorenju, hipromeloza je prisutna u količini od oko 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30% ili

[0153] 1

[0154] 35% po težini ukupne formulacije obloge. U specifičnom otelotvorenju, hipromeloza je prisutna u količini od oko 31% po težini ukupne formulacije obloge.

[0156] U drugom aspektu ovog otelotvorenja, drugi ekscipijens je talk. U jednom otelotvorenju, talk je prisutan u količini od oko 1% do oko 20%, oko 3% do oko 15%, oko 5% do oko 10%, ili oko 5% do oko 10% po težini ukupne formulacije obloge. U drugom otelotvorenju, talk je prisutan u količini od oko 1%, 5%, 10%, 15% ili 20% po težini ukupne formulacije obloge. U specifičnom otelotvorenju, talk je prisutan u količini od oko 7% po težini ukupne formulacije obloge.

[0158] U drugom aspektu ovog otelotvorenja, drugi ekscipijens je maltodekstrin. U jednom otelotvorenju, maltodekstrin je prisutan u količini od oko 0,1% do oko 20%, oko 0,5% do oko 25%, oko 1% do oko 10%, ili oko 1% do oko 5% po težini ukupne formulacije obloge. U drugom otelotvorenju, maltodekstrin je prisutan u količini od oko 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9% ili 10% po težini ukupne formulacije obloge. U specifičnom otelotvorenju, maltodekstrin je prisutan u količini od oko 5% po težini ukupne formulacije obloge.

[0160] U drugom aspektu ovog otelotvorenja, ekscipijensi su jedno ili više sredstava za bojenje. U jednom otelotvorenju, sredstva za bojenje su prisutna u količini od oko 10% do oko 60%, oko 15% do oko 50%, oko 20% do oko 40%, ili oko 25% do oko 30% po težini ukupne formulacije obloge. U drugom otelotvorenju, sredstva za bojenje su prisutna u količini od oko 5%, 10%, 15%, 20%, 25% ili 30% po težini ukupne formulacije obloge. U specifičnom otelotvorenju, sredstva za bojenje su prisutna u količini od oko 29% po težini ukupne formulacije obloge.

[0162] U specifičnom otelotvorenju, ovde je opisana formulacija obloge koja obuhvata: polidekstrozu u količini od oko 26% po težini ukupne formulacije obloge; hipromelozu u količini od oko 31% po težini ukupne formulacije obloge; talk u količini od oko 7% po težini ukupne formulacije obloge; maltodekstrin u količini od oko 5% po težini ukupne formulacije obloge; trigliceride srednjeg lanca u količini od oko 2% po težini ukupne formulacije obloge; i mešavinu sredstava za bojenje u količini od oko 29% po težini ukupne težine formulacije obloge.

[0165] 1

[0166] U drugom otelotvorenju gde formulacije obloge sadrže trigliceride srednjeg lanca, trigliceridi srednjeg lanca su prisutni u količini od oko 0,1 do oko 15%, oko 0,5 do oko 10%, oko 1% do oko 5%, ili oko 1% do 3% po težini ukupne formulacije obloge. U drugom otelotvorenju, trigliceridi srednjeg lanca su prisutni u količini od oko 0,1%, 0,5%, 1%, 1,5%, 2%, 2,5%, 3%, 3,5%, 4%, 4,5% ili 5% po težini ukupne formulacije obloge. U specifičnom otelotvorenju, trigliceridi srednjeg lanca su prisutni u količini od oko 4% po težini ukupne formulacije obloge.

[0168] U jednom aspektu ovog otelotvorenja, drugi ekscipijens je polidekstroza. U jednom otelotvorenju, polidekstroza je prisutna u količini od oko 1% do oko 40%, oko 5% do oko 30%, oko 10% do oko 20%, ili oko 10% do oko 15% po težini ukupne formulacije obloge. U drugom otelotvorenju, polidekstroza je prisutna u količini od oko 5%, 10%, 15%, 20%, 25% ili 30% po težini ukupne formulacije obloge. U specifičnom otelotvorenju, polidekstroza je prisutna u količini od oko 13% po težini ukupne formulacije obloge.

[0170] U drugom aspektu ovog otelotvorenja, drugi ekscipijens je hipromeloza. U jednom specifičnom otelotvorenju, hipromeloza je hipromeloza 15cP. U jednom otelotvorenju, hipromeloza je prisutna u količini od oko 10% do oko 65%, oko 20% do oko 60%, oko 25% do oko 50%, ili oko 35% do oko 45% po težini ukupne formulacije obloge. U drugom otelotvorenju, hipromeloza je prisutna u količini od oko 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55% ili 60% po težini ukupne formulacije obloge. U specifičnom otelotvorenju, hipromeloza je prisutna u količini od oko 44% po težini ukupne formulacije obloge.

[0172] U drugom aspektu ovog otelotvorenja, drugi ekscipijens je talk. U jednom otelotvorenju, talk je prisutan u količini od oko 1% do oko 20%, oko 3% do oko 15%, oko 5% do oko 10%, ili oko 5% do oko 10% po težini ukupne formulacije obloge. U drugom otelotvorenju, talk je prisutan u količini od oko 1%, 5%, 10%, 15% ili 20% po težini ukupne formulacije obloge. U specifičnom otelotvorenju, talk je prisutan u količini od oko 7% po težini ukupne formulacije obloge.

[0174] U drugom aspektu ovog otelotvorenja, drugi ekscipijens je maltodekstrin. U jednom otelotvorenju, maltodekstrin je prisutan u količini od oko 0,1% do oko 20%, oko 0,5% do oko 25%, oko 1% do oko 10%, ili oko 1% do oko 5% po težini ukupne formulacije obloge. U

[0177] 1

[0178] drugom otelotvorenju, maltodekstrin je prisutan u količini od oko 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9% ili 10% po težini ukupne formulacije obloge. U specifičnom otelotvorenju, maltodekstrin je prisutan u količini od oko 5% po težini ukupne formulacije obloge.

[0180] U drugom aspektu ovog otelotvorenja, ekscipijensi su jedno ili više sredstava za bojenje. U jednom otelotvorenju, sredstva za bojenje su prisutna u količini od oko 10% do oko 60%, oko 15% do oko 50%, oko 20% do oko 40%, ili oko 25% do oko 30% po težini ukupne formulacije obloge. U drugom otelotvorenju, sredstva za bojenje su prisutna u količini od oko 5%, 10%, 15%, 20%, 25% ili 30% po težini ukupne formulacije obloge. U specifičnom otelotvorenju, sredstva za bojenje su prisutna u količini od oko 27% po težini ukupne formulacije obloge.

[0182] U specifičnom otelotvorenju, ovde je opisana formulacija obloge koja obuhvata: polidekstrozu u količini od oko 13% po težini ukupne formulacije obloge; hipromelozu u količini od oko 44% po težini ukupne formulacije obloge; talk u količini od oko 7% po težini ukupne formulacije obloge; maltodekstrin u količini od oko 5% po težini ukupne formulacije obloge; trigliceride srednjeg lanca u količini od oko 4% po težini ukupne formulacije obloge; i mešavinu sredstava za bojenje u količini od oko 27% po težini ukupne težine formulacije obloge.

[0184] Može se koristiti bilo koja kombinacija formulacija jezgra i formulacija obloge opisanih ovde.

[0186] U specifičnom otelotvorenju, ovde je opisana formulacija jedinjenja A, pri čemu formulacija jezgra obuhvata sledeće:

[0187] jedinjenje A u količini od oko 10% po težini ukupne kompozicije jezgra; laktozu u količini od oko 60% po težini ukupne kompozicije jezgra; mikrokristalnu celulozu u količini od oko 26,25% po težini ukupne kompozicije jezgra; kroskarmelozu u količini od oko 3% po težini ukupne kompozicije jezgra; i

[0188] magnezijum stearat u količini od oko 0,75% po težini ukupne kompozicije jezgra; a formulacija obloge obuhvata sledeće: polivinil alkohol u količini od oko 40% po težini ukupne formulacije obloge; polietilen glikol u količini od oko 20% po težini ukupne formulacije obloge; talk u količini od oko 15% po težini ukupne formulacije obloge; i mešavinu sredstava za bojenje u količini od oko 25% po težini ukupne formulacije obloge.

[0191] 1

[0192] Ovde opisane farmaceutske kompozicije i formulacije mogu biti predstavljene kao diskretni dozirni oblici. Iako je poželjan oralni dozirni oblik u vidu tablete, mogu se koristiti i drugi oblici dozirnih oblika. Na primer, moguće je koristiti formulaciju jezgra u vezi sa drugim oblicima dozirnih oblika kao što je kapsula ili kaplet. U nekim otelotvorenjima, formulacija je u obliku tablete.

[0194] U nekim otelotvorenjima, s obzirom na to da je tipično dobiti jedinjenje A, ili farmaceutski prihvatljiv prolek, so, solvat, ili klatrat istog, sa čistoćom manjom od 100%, ovde opisane farmaceutske kompozicije mogu biti definisane kao farmaceutske kompozicije koje obuhvataju jedinjenje A, ili farmaceutski prihvatljiv prolek, so, solvat, ili klatrat istog, u količini koja obezbeđuje potenciju navedene količine 100% čistog jedinjenja A.

[0196] U određenim otelotvorenjima, ovde su opisane bezvodne farmaceutske kompozicije uključujući aktivni sastojak, budući da voda može olakšati degradaciju nekih jedinjenja. Na primer, dodavanje vode (npr.5 procenata) je široko prihvaćeno u farmaceutskoj struci kao sredstvo za simulaciju roka trajanja, tj. dugotrajnog skladištenja u cilju utvrđivanja karakteristika kao što su rok trajanja ili stabilnost formulacija tokom vremena. Videti, npr. Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp.379-80. U suštini, voda i toplota ubrzavaju dekompoziciju. Stoga, efekat vode na formulaciju može biti od velikog značaja, budući da se vlaga i/ili vlažnost obično sreću tokom proizvodnje, rukovanja, pakovanja, skladištenja, otpreme i upotrebe formulacija.

[0198] Bezvodna farmaceutska kompozicija treba da se pripremi i skladišti tako da se održi njena bezvodna priroda. U skladu sa tim, u nekim otelotvorenjima, bezvodne kompozicije se pakuju korišćenjem materijala poznatih po sprečavanju izlaganja vodi, tako da se mogu uključiti u odgovarajuće komplete formulacija. Primeri pogodnog pakovanja obuhvataju, ali nisu ograničeni na, hermetički zatvorene folije, plastiku ili slično, posude za pojedinačne doze, blister pakovanja i strip pakovanja.

[0200] S tim u vezi, ovde je takođe opisana metoda pripreme čvrste farmaceutske formulacije uključujući aktivni sastojak mešanjem aktivnog sastojka i ekscipijensa pod bezvodnim uslovima ili uslovima niske vlažnosti, pri čemu su sastojci suštinski bez vode. Metoda dalje može obuhvatati pakovanje bezvodne ili nehigroskopne čvrste formulacije pod uslovima

[0203] 2

[0204] niske vlažnosti. Korišćenjem takvih uslova, rizik od kontakta sa vodom je smanjen, a degradacija aktivnog sastojka može biti sprečena ili suštinski smanjena.

[0205] 4.1.1. Druga aktivna sredstva

[0207] U određenim otelotvorenjima, ovde su opisane farmaceutske kompozicije jedinjenja A, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je definisano u patentnim zahtevima, koje mogu dalje obuhvatati jedan ili više sekundarnih aktivnih sredstava. Određene kombinacije mogu delovati sinergistički u lečenju posebnih tipova bolesti ili poremećaja, te stanja i simptoma povezanih sa tim bolestima ili poremećajima. Jedinjenje A, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, takođe može delovati na ublažavanje neželjenih efekata povezanih sa određenim sekundarnim aktivnim sredstvima i obrnuto.

[0209] Specifična druga aktivna jedinjenja koja mogu biti sadržana u ovde opisanim farmaceutskim kompozicijama variraju u zavisnosti od specifične indikacije koja se leči, sprečava ili kontroliše.

[0211] [0086] Na primer, za lečenje, prevenciju ili kontrolu kancera, druga aktivna sredstva obuhvataju, ali nisu ograničena na: semaksanib; ciklosporin; etanercept; doksiciklin; bortezomib; acivicin; aklarubicin; akodazol hidrohlorid; akronin; adozelesin; aldesleukin; altretamin; ambomicin; ametantron acetat; amsakrin; anastrozol; antramicin; asparaginazu; asperlin; azacitidin; azetepu; azotomicin; batimastat; benzodepu; bikalutamid; bisantren hidrohlorid; bisnafid dimezilat; bizelesin; bleomicin sulfat; brekvinar natrijum; bropirimin; busulfan; kaktinomicin; kalusteron; karacemid; karbetimer; karboplatin; karmustin; karubicin hidrohlorid; karzelesin; cedefingol; celekoksib; hlorambucil; ciroleomicin; cisplatin; kladribin; krisnatol mezilat; ciklofosfamid; citarabin; dakarbazin; daktinomicin; daunorubicin hidrohlorid; decitabin; deksormaplatin; dezaguanin; dezaguanin mezilat; diazikvon; docetaksel; doksorubicin; doksorubicin hidrohlorid; drolo ksifen; drolo ksifen citrat; dromostanolon propionat; duazomicin; edatreksat; eflornitin hidrohlorid; elsamitrucin; enlop latin; enpromat; epipropidin; epirubicin hidrohlorid; erbulozol; esorubicin hidrohlorid; estramustin; estramustin fosfat natrijum; etanidazol; etopozid; etopozid fosfat; etoprin; fadrozol hidrohlorid; fazarabin; fenretinid; floksuridin; fludarabin fosfat; fluorouracil; flurocitabin; foskvidon; fostriecin natrijum; gemcitabin; gemcitabin hidrohlorid; hidroksiureu; idarubicin hidrohlorid; ifosfamid; ilmofosin; iproplatin; irinotekan; irinotekan hidrohlorid; lanreotid acetat; letrozol; leuprolid acetat; liarozol hidrohlorid; lometreksol natrijum; lomustin; losoksantron hidrohlorid; masoprokol; majtanzin; mehloretamin hidrohlorid; megestrol acetat; melengestrol acetat; melfalan; menogaril; merkaptopurin; metotreksat; metotreksat natrijum; metoprin; meturedepu; mitindomid; mitokarcin; mitokromin; mitogilin; mitomalcin; mitomicin; mitosper; mitotan; mitoksantron hidrohlorid; mikofenolnu kiselinu; nokodazol; nogalamicin; ormaplatin; oksisuran; paklitaksel; pegaspargazu; peliomicin; pentamustin; peplomicin sulfat; perfosfamid; pipobroman; piposulfan; piroksantron hidrohlorid; plikamicin; plomestan; porfimer natrijum; porfiromicin; prednimustin; prokarbazin hidrohlorid; puromicin; puromicin hidrohlorid; pirazofurin; riboprin; safingol; safingol hidrohlorid; semustin; simtrazen; sparfosfat natrijum; sparsomicin; spirogermanijum hidrohlorid; spiromustin; spiroplatin; streptonigrin; streptozocin; sulofenur; talisomicin; tekogalan natrijum; taksoter; tegafur; teloksantron hidrohlorid; temoporfin; tenipozid; teroksiron; testolakton; tiamiprin; tioguanin; tiotepu; tiazofurin; tirapazamin; toremifen citrat; trestolon acetat; triciribin fosfat; trimetreksat; trimetreksat glukuronat; triptorelin; tubulozol hidrohlorid; uracil mustard; uredepu; vapreotid; verteporfin; vinblastin sulfat; vinkristin sulfat; vindesin; vindesin sulfat; vinepidin sulfat; vinglicinat sulfat; vinleurosin sulfat; vinorelbin tartarat; vinrosidin sulfat; vinzolidin sulfat; vorozol; zeniplatin; zinostatin; i zorubicin hidrohlorid.

[0213] [0087] Druga aktivna sredstva obuhvataju, ali nisu ograničena na: 20-epi-1,25 dihidroksivitamin D3; 5-etiniluracil; abirateron; aklarubicin; acilfulven; adecipenol; adozelesin; aldesleukin; ALL-TK antagoniste; altretamin; ambamustin; amidoks; amifostin; aminolevulinsku kiselinu; amrubicin; amsakrin; anagrelid; anastrozol; andrografolid; inhibitore angiogeneze; antagonist D; antagonist G; antareliks; anti-dorzalizujući morfogenetski protein-1; antiandrogen, karcinom prostate; antiestrogen; antineoplaston; antisens oligonukleotide; afidikolin glicinat; modulatore gena apoptoze; regulatore apoptoze; apurinsku kiselinu; ara-CDP-DL-PTBA; arginin deaminazu; asulakrin; atamestan; atrimustin; aksinastatin 1; aksinastatin 2; aksinastatin 3; azasetron; azatoksin; azatirozin; derivate bakatina III; balanol; batimastat; BCR/ABL antagoniste; benzohlorine; benzoilstaurosporin; derivate beta laktama; beta-aletin; betaklamicin B; betulinsku kiselinu; bFGF inhibitor; bikalutamid; bisantren; bisaziridinilspermin; bisnafid; bistraten A; bizelesin; breflat; bropirimin; budotitan; butionin sulfoksimin; kalcipotriol; kalfostin C; derivate kamptotecina; kapecitabin; karboksamid-amino-triazol; karboksamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibitor izveden iz hrskavice; karzelesin; inhibitore kazein kinaze (ICOS); kastanospermin; cekropin B; cetroreliks; hlorine; hlorohinoksalin sulfonamid; cikaprost; cis-porfirin; kladribin; analoge klomifena; klotrimazol; kolismicin A; kolismicin B; kombretastatin A4; analog kombretastatina; konagenin; krambescidin 816; krisnatol; kriptoficin 8; derivate kriptoficina A; kuracin A; ciklopentantrakvinone; cikloplatin; cipemicin; citarabin okfosfat; citolitički faktor; citostatin; daklizimab; decitabin; dehidrodidemnin B; deslorelin; deksametazon; deksifosfamid; deksrazoksan; deksverapamil; diazikvon; didemnin B; didoks; dietilnorspermin; dihidro-5-azacitidin; dihidrotaksol, 9-; dioksamicin; difenil spiromustin; docetaksel; dokosanol; dolasetron; doksifluridin; doksorubicin; drolo ksifen; dronabinol; duokarmicin SA; ebselen; ekomustin; edelfosin; edrekolomab; eflornitin; elemen; emitefur; epirubicin; epristerid; analog estramustina; agoniste estrogena; antagoniste estrogena; etanidazol; etopozid fosfat; eksemestan; fadrozol; fazarabin; fenretinid; filgrastim; finasterid; flavopiridol; flezelastin; fluasteron; fludarabin; fluorodaunorubicin hidrohlorid; forfenimeks; formestan; fostriecin; fotemustin; gadolinijum teksafirin; galijum nitrat; galocitabin; ganireliks; inhibitore želatinaze; gemcitabin; inhibitore glutationa; hepsulfam; heregulin; heksametilen bisacetamid; hipericin; ibandronsku kiselinu; idarubicin; idoksifen; idramanton; ilmofosin; ilomastat; imatinib (Gleevec<®>), imikvimod; imunostimulantne peptide; inhibitor receptora insulinu sličnog faktora rasta 1; agoniste interferona; interferone; interleukine; iobenguan; jododoksorubicin; ipomeanol, 4-; iroplakt; irsogladin; izobenzazol; izohomohalikondrin B; itasetron; jasplakinolid; kahalalid F; lamelarin-N triacetat; lanreotid; leinamicin; lenograstim; lentinan sulfat; leptolstatin; letrozol; faktor inhibicije leukemije; leukocitni alfa interferon; leuprolid+estrogen+progesteron; leuprorelin; levamizol; liarozol; analog linearnog poliamina; lipofilni disaharidni peptid; lipofilna jedinjenja platine; lisoklinamid 7; lobaplatin; lombricin; lometreksol; lonidamin; losoksantron; loksoribin; lurtotekan; lutecijum teksafirin; lizofilin; litičke peptide; majtanzin; manostatin A; marimastat; masoprokol; maspin; inhibitore matrilizina; inhibitore matriks metaloproteinaze; menogaril; merbaron; meterelin; metioninazu; metoklopramid; MIF inhibitor; mifepriston; miltefosin; mirimostim; mitoguazon; mitolaktol; analoge mitomicina; mitonafid; mitotoksin fibroblastnog faktora rasta-saporin; mitoksantron; mofaroten; molgramostim; Erbitux, humani horionski gonadotropin; monofosforilovani lipid A+ćelijski zid mikobakterije sk; mopidamol; antikancerogeno mustard sredstvo; mikaperoksid B; ekstrakt ćelijskog zida mikobakterija; miriaporon; N-acetildinalin; N-supstituisane benzamide; nafarelin; nagrestip; nalokson+pentazocin; napavin; nafterpin; nartograstim; nedaplatin; nemorubicin; neridronsku kiselinu; nilutamid; nisamicin; modulatore nitričnog oksida; nitroksid antioksidant; nitrulin; oblimersen (Genasense<®>); O6-benzilgvanin; oktreotid; okicenon; oligonukleotide; onapriston; ondansetron; ondansetron; oracin; oralni induktor citokina; ormaplatin; osateron; oksaliplatin;

[0216] 2

[0217] oksaunomicin; paklitaksel; analoge paklitaksela; derivate paklitaksela; palauamin; palmitoilrizoksin; pamidronsku kiselinu; panaksitriol; panomifen; parabaktin; pazeliptin; pegaspargazu; peldesin; pentosan polisulfat natrijum; pentostatin; pentrozol; perflubron; perfosfamid; perilil alkohol; fenazinomicin; fenilacetat; inhibitore fosfataze; picibanil; pilokarpin hidrohlorid; pirarubicin; piritreksim; placetin A; placetin B; inhibitor aktivatora plazminogena; kompleks platine; jedinjenja platine; platina-triamin kompleks; porfimer natrijum; porfiromicin; prednizon; propil bis-akridon; prostaglandin J2; inhibitore proteasoma; protein A baziran imuni modulator; inhibitor protein kinaze C; inhibitore protein kinaze C, mikroalgalne; inhibitore protein tirozin fosfataze; inhibitore purin nukleozid fosforilaze; purpurine; pirazoloakridin; piridoksilovani hemoglobin polioksietilen konjugat; raf antagoniste; raltitreksed; ramosetron; inhibitore ras farnezil protein transferaze; ras inhibitore; ras-GAP inhibitore; demetilovan reteliptin; renijum Re 186 etidronat; rizoksin; ribozime; RII retinamid; rohitukin; romurtid; rokvinimeks; rubiginon B1; ruboksil; safingol; saintopin; SarCNU; sarkofitol A; sargramostim; Sdi 1 mimetike; semustin; inhibitor izveden iz senescencije 1; sens oligonukleotide; inhibitore signalne transdukcije; sizofiran; sobuzoksan; natrijum borokaptat; natrijum fenilacetat; solverol; somatomedin vezujući protein; sonermin; sparfosnu kiselinu; spicamicin D; spiromustin; splenopentin; spongistatin 1; skvalamin; stipiamid; inhibitore stromelizina; sulfinozin; antagonist superaktivnog vazoaktivnog intestinalnog peptida; suradistu; suramin; svainsonin; talimustin; tamoksifen metjodid; tauromustin; tazaroten; tekogalan natrijum; tegafur; telurapirilijum; inhibitore telomeraze; temoporfin; tenipozid; tetrahlorodekaoksid; tetrazomin; taliblastin; tiokoralin; trombopoetin; mimetik trombopoetina; timalfasin; agonist receptora timopoetina; timotrinan; tireostimulišući hormon; kalaj etil etiopurpurin; tirapazamin; titanocen dihlorid; topsentin; toremifen; inhibitore translacije; tretinoin; triacetiluridin; triciribin; trimetreksat; triptorelin; tropisetron; turosterid; inhibitore tirozin kinaze; tirfostine; UBC inhibitore; ubenimeks; faktor rasta koji inhibira, izveden iz urogenitalnog sinusa; antagoniste urokinaza receptora; vapreotid; variolin B; velaresol; veramin; verdine; verteporfin; vinorelbin; vinzaltin; vitaksin; vorozol; zeniplatin; zilaskorb; i zinostatin stimalamer.

[0219] [0088] I druga aktivna sredstva obuhvataju, ali nisu ograničena na 2-metoksiestradiol; telomestatin; induktore apoptoze u ćelijama multiplog mijeloma (kao što je, na primer, TRAIL); statine; semaksanib; ciklosporin; etanercept; doksiciklin; bortezomib; oblimersen (Genasense<®>); remikad; docetaksel; celekoksib; melfalan; deksametazon (Decadron<®>); steroide; gemcitabin; cisplatinum; temozolomid; etopozid; ciklofosfamid; temodar; karboplatin; prokarbazin; gliadel; tamoksifen; topotekan; metotreksat; Arisa<®>; taksol; taksoter; fluorouracil; leukovorin; irinotekan; kseloda; CPT-11; interferon alfa; pegilovani interferon alfa (npr. PEG INTRON-A); kapecitabin; cisplatin; tiotepu; fludarabin; karboplatin; liposomalni daunorubicin; citarabin; doksetaksol; pacilitaksel; vinblastin; IL-2; GM-CSF; dakarbazin; vinorelbin; zoledronsku kiselinu; palmitronat; biaksin; busulfan; prednizon; bisfosfonate; arsen trioksid; vinkristin; doksorubicin (Doxil<®>); paklitaksel; ganciklovir; adriamicin; estramustin natrijum fosfat (Emcyt<®>); sulindak; i etopozid.

[0221] U drugom otelotvorenju, primeri drugih aktivnih sredstava prema indikacijama koje treba lečiti, sprečiti ili kontrolisati mogu se naći u sledećim referencama: američki patenti br.

[0222] 6,281,230 i 5,635,517; publikacije američkih patentnih prijava br.

[0223] 2004/0220144, 2004/0190609, 2004/0087546, 2005/0203142, 2004/0091455, 2005/0100529, 2005/0143344, 2005/0214328, 2005/0239842, 2006/0122228, 2006/0154880 i 2006/018847 5.

[0225] Primeri drugih aktivnih sredstava koja se mogu koristiti za lečenje, prevenciju i/ili kontrolu bola obuhvataju, ali nisu ograničeni na, konvencionalna terapeutska sredstva koja se koriste za lečenje ili prevenciju bola, kao što su antidepresivi, antikonvulzivi, antihipertenzivi, anksiolitici, blokatori kalcijumovih kanala, relaksanti mišića, nenarkotični analgetici, opioidni analgetici, antiinflamatorna sredstva, cox-2 inhibitori, imunomodulatorna sredstva, alfa-adrenergički receptor agonisti ili antagonisti, imunosupresivna sredstva, kortikosteroidi, hiperbarični kiseonik, ketamin, druga anestetička sredstva, NMDA antagonisti i druga terapeutska sredstva koja se nalaze, na primer, u Physician's Desk Reference 2003. Specifični primeri obuhvataju, ali nisu ograničeni na, salicilnu kiselinu acetat (Aspirin<®>), celekoksib (Celebrex<™>), Enbrel<®>, ketamin, gabapentin (Neurontin<®>), fenitoin (Dilantin<®>), karbamazepin (Tegretol<®>), okskarbazepin (Trileptal<®>), valproinsku kiselinu (Depakene<®>), morfin sulfat, hidromorfon, prednizon, grizeofulvin, pentonijum, alendronat, difenhidramid, gvanetidin, ketorolak (Acular<®>), tirokalcitonin, dimetilsulfoksid (DMSO), klonidin (Catapress<®>), bretilijum, ketanserin, rezerpin, droperidol, atropin, fentolamin, bupivakain, lidokain, acetaminofen, nortriptilin (Pamelor<®>), amitriptilin (Elavil<®>), imipramin (Tofranil<®>), doksepin (Sinequan<®>), klomipramin (Anafranil<®>), fluoksetin (Prozac<®>), sertralin (Zoloft<®>), naproksen, nefazodon (Serzone<®>), venlafaksin (Effexor<®>), trazodon (Desyrel<®>), bupropion (Wellbutrin<®>), meksiletin, nifedipin, propranolol, tramadol,

[0228] 2

[0229] lamotrigin, vioks, zikonotid, ketamin, dekstrometorfan, benzodiazepine, baklofen, tizanidin i fenoksibenzamin.

[0231] Primeri drugih aktivnih sredstava koja se mogu koristiti za lečenje, prevenciju i/ili kontrolu makularne degeneracije i srodnih sindroma obuhvataju, ali nisu ograničeni na, steroid, sredstvo za osetljivost na svetlost, integrin, antioksidant, interferon, ksantinski derivat, hormon rasta, neurotrofni faktor, regulator neovaskularizacije, anti-VEGF antitelo, prostaglandin, antibiotik, fitoestrogen, antiinflamatorno jedinjenje ili antiangiogenetsko jedinjenje, ili njihovu kombinaciju. Specifični primeri obuhvataju, ali nisu ograničeni na, verteporfin, purlytin, angiostatički steroid, rhuFab, interferon-2α, pentoksifilin, kalaj etiopurpurin, motexafin, lucentis, lutecijum, 9-fluoro-11,21-dihidroksi-16, 17-1-metiletilidinbis(oksi)pregna-1,4-dien-3,20-dion, latanoprost (videti američki patent br.

[0232] 6,225,348), tetraciklin i njegove derivate, rifamicin i njegove derivate, makrolide, metronidazol (američki patenti br.6,218,369 i 6,015,803), genistein, genistin, 6'-O-Mal genistin, 6'-O-Ac genistin, daidzein, daidzin, 6'-O-Mal daidzin, 6'-O-Ac daidzin, glicitein, glicitin, 6'-O-Mal glicitin, biohanin A, formononetin (američki patent br.6,001,368), triamcinolon acetomid, deksametazon (američki patent br.5,770,589), talidomid, glutation (američki patent br.5,632,984), bazični faktor rasta fibroblasta (bFGF), transformišući faktor rasta b (TGF-b), neurotrofni faktor izveden iz mozga (BDNF), faktor aktivacije plazminogena tipa 2 (PAI-2), EYE101 (Eyetech Pharmaceuticals), LY333531 (Eli Lilly), Miravant i RETISERT implant (Bausch & Lomb).

[0234] Primeri drugih aktivnih sredstava koja se mogu koristiti za lečenje, prevenciju i/ili kontrolu kožnih bolesti obuhvataju, ali nisu ograničeni na, keratolitike, retinoide, α-hidroksi kiseline, antibiotike, kolagen, botulinum toksin, interferon, steroide i imunomodulatorna sredstva. Specifični primeri obuhvataju, ali nisu ograničeni na, 5-fluorouracil, masoprokol, trihlorosirćetnu kiselinu, salicilnu kiselinu, mlečnu kiselinu, amonijum laktat, ureu, tretinoin, izotretinoin, antibiotike, kolagen, botulinum toksin, interferon, kortikosteroid, transretinoinsku kiselinu i kolagene kao što su humani placentni kolagen, životinjski placentni kolagen, Dermalogen, AlloDerm, Fascia, Cymetra, Autologen, Zyderm, Zyplast, Resoplast i Isolagen.

[0236] Primeri drugih aktivnih sredstava koja se mogu koristiti za lečenje, prevenciju i/ili kontrolu plućne hipertenzije i srodnih poremećaja obuhvataju, ali nisu ograničeni na,

[0239] 2

[0240] antikoagulanse, diuretike, srčane glikozide, blokatore kalcijumovih kanala, vazodilatatore, prostaciklin analoge, antagoniste endotelina, inhibitore fosfodiesteraze (npr. PDE V inhibitore), inhibitore endopeptidaze, sredstva za snižavanje lipida, inhibitore tromboksana i druga terapeutska sredstva poznata po snižavanju pritiska u plućnoj arteriji. Specifični primeri obuhvataju, ali nisu ograničeni na, varfarin (Coumadin<®>), diuretik, srčani glikozid, digoksin-kiseonik, diltiazem, nifedipin, vazodilatator kao što je prostaciklin (npr. prostaglandin I2 (PGI2), epoprostenol (EPO, Floran<®>), treprostinil (Remodulin<®>), nitrični oksid (NO), bosentan (Tracleer<®>), amlodipin, epoprostenol (Floran®), treprostinil (Remodulin<®>), prostaciklin, tadalafil (Cialis<®>), simvastatin (Zocor<®>), omapatrilat (Vanlev<®>), irbesartan (Avapro<®>), pravastatin (Pravachol<®>), digoksin, L-arginin, iloprost, betaprost i sildenafil (Viagra<®>).

[0242] Primeri drugih aktivnih sredstava koja se mogu koristiti za lečenje, prevenciju i/ili kontrolu poremećaja povezanih sa azbestom obuhvataju, ali nisu ograničeni na, antraciklin, platinasto jedinjenje, alkilirajuće sredstvo, oblimersen (Genasense<®>), cisplatin, ciklofosfamid, temodar, karboplatin, prokarbazin, gliadel, tamoksifen, topotekan, metotreksat, taksoter, irinotekan, kapecitabin, cisplatin, tiotepu, fludarabin, karboplatin, liposomalni daunorubicin, citarabin, doksetaksol, pacilitaksel, vinblastin, IL-2, GM-CSF, dakarbazin, vinorelbin, zoledronsku kiselinu, palmitronat, biaksin, busulfan, prednizon, bisfosfonat, arsen trioksid, vinkristin, doksorubicin (Doxil<®>), paklitaksel, ganciklovir, adriamicin, bleomicin, hijaluronidazu, mitomicin C, mepakrin, tiotepu, tetraciklin i gemcitabin.

[0244] Primeri drugih aktivnih sredstava koja se mogu koristiti za lečenje, prevenciju i/ili kontrolu parazitskih bolesti obuhvataju, ali nisu ograničeni na, hlorokin, kinin, hinidin, pirimetamin, sulfadiazin, doksiciklin, klindamicin, meflokin, halofantrin, primakin, hidroksihlorokin, proguanil, atovakvon, azitromicin, suramin, pentamidin, melarsoprol, nifurtimoks, benznidazol, amfotericin B, pentavalentna jedinjenja antimona (npr. natrijum stiboglukuronat), interferon gama, itrakonazol, kombinaciju mrtvih promastigota i BCG, leukovorin, kortikosteroide, sulfonamid, spiramicin, IgG (serološki), trimetoprim i sulfametoksazol.

[0246] Primeri drugih aktivnih sredstava koja se mogu koristiti za lečenje, prevenciju i/ili kontrolu poremećaja imunodeficijencije obuhvataju, ali nisu ograničeni na: antibiotike (terapeutske ili profilaktičke) kao što su, ali nisu ograničeni na, ampicilin, tetraciklin,

[0249] 2

[0250] penicilin, cefalosporine, streptomicin, kanamicin i eritromicin; antiviruse kao što su, ali nisu ograničeni na, amantadin, rimantadin, aciklovir i ribavirin; imunoglobulin; plazmu; imunološka sredstva za pojačavanje kao što su, ali nisu ograničeni na, levamisol i izoprinozin; biološke lekove kao što su, ali nisu ograničeni na, gamaglobulin, faktor transfera, interleukine i interferone; hormone kao što su, ali nisu ograničeni na, timusne hormone; i druga imunološka sredstva kao što su, ali nisu ograničeni na, stimulatore B ćelija (npr.

[0251] BAFF/BlyS), citokine (npr. IL-2, IL-4 i IL-5), faktore rasta (npr. TGF-α), antitela (npr. anti-CD40 i IgM), oligonukleotide koji sadrže nemetilisane CpG motive i vakcine (npr. virusne i tumorske peptidne vakcine).

[0253] Primeri drugih aktivnih sredstava koja se mogu koristiti za lečenje, prevenciju i/ili kontrolu poremećaja CNS obuhvataju, ali nisu ograničeni na: opioide; agoniste ili antagoniste dopamina, kao što su, ali nisu ograničeni na, levodopu, L-DOPA, kokain, α-metil-tirozin, rezerpin, tetrabenazin, benzotropin, pargilin, fenodolpam mezilat, kabergolin, pramipeksol dihidrohlorid, ropinorol, amantadin hidrohlorid, selegilin hidrohlorid, karbidopu, pergolid mezilat, Sinemet CR i Symmetrel; MAO inhibitor, kao što su, ali nisu ograničeni na, iproniazid, hlorgilin, fenelzin i izokarboksazid; COMT inhibitor, kao što su, ali nisu ograničeni na, tolkapon i entakapon; inhibitor holinesteraze, kao što su, ali nisu ograničeni na, fizostigmin salicilat, fizostigmin sulfat, fizostigmin bromid, meostigmin bromid, neostigmin metilsulfat, ambenonim hlorid, edrofonijum hlorid, takrin, pralidoksim hlorid, obidoksim hlorid, trimedoksim bromid, diacetil monoksim, endrofonijum, piridostigmin i demekarijum; antiinflamatorno sredstvo, kao što su, ali nisu ograničeni na, naproksen natrijum, diklofenak natrijum, diklofenak kalijum, celekoksib, sulindak, oksaprozin, diflunisal, etodolak, meloksikam, ibuprofen, ketoprofen, nabumeton, refekoksib, metotreksat, leflunomid, sulfasalazin, soli zlata, Rho-D imunoglobulin, mikofenilat mofetil, ciklosporin, azatioprin, takrolimus, baziliksimab, daklizumab, salicilnu kiselinu, acetilsalicilnu kiselinu, metil salicilat, diflunisal, salsalat, olsalazin, sulfasalazin, acetaminofen, indometacin, sulindak, mefenaminsku kiselinu, meklofenamat natrijum, tolmetin, ketorolak, diklofenak, flurbinprofen, oksaprozin, piroksikam, meloksikam, ampiroksikam, droksikam, pivoksikam, tenoksikam, fenilbutazon, oksifenbutazon, antipirin, aminopirin, apazon, zileuton, aurotioglukozu, zlato natrijum tiomalat, auranofin, metotreksat, kolhicin, alopurinol, probenecid, sulfinpirazon i benzbromaron ili betametazon i druge glukokortikoide; i antiemetičko sredstvo, kao što su, ali nisu ograničeni na, metoklopromid, domperidon, prohlorperazin, prometazin, hlorpromazin, trimetobenzamid, ondansetron, granisetron,

[0256] 2

[0257] hidroksizin, acetilleucin monoetanolamin, alizaprid, azasetron, benzkinamid, bietanautin, bromoprid, buklicin, kleboprid, ciklizin, dimenhidrinat, difenidol, dolasetron, meklizin, metalatal, metopimazin, nabilon, oksiperndil, pipamazin, skopolamin, sulpirid, tetrahidrokanabinol, tietilperazin, tioproperazin, tropisetron i njihovu mešavinu.

[0259] Primeri drugih aktivnih sredstava koja se mogu koristiti za lečenje, prevenciju i/ili kontrolu povreda CNS-a i srodnih sindroma obuhvataju, ali nisu ograničena na, imunomodulatorna sredstva, imunosupresivna sredstva, antihipertenzive, antikonvulzive, fibrinolitička sredstva, antiagregaciona sredstva, antipsihotike, antidepresive, benzodiazepine, buspiron, amantadin i druga poznata ili konvencionalna sredstva koja se koriste kod pacijenata sa povredom/oštećenjem CNS-a i srodnim sindromima. Specifični primeri obuhvataju, ali nisu ograničeni na: steroide (npr. glukokortikoide, kao što su, ali nisu ograničeni na, metilprednizolon, deksametazon i betametazon); antiinflamatorno sredstvo, uključujući, ali ne ograničavajući se na, naproksen natrijum, diklofenak natrijum, diklofenak kalijum, celekoksib, sulindak, oksaprozin, diflunisal, etodolak, meloksikam, ibuprofen, ketoprofen, nabumeton, refekoksib, metotreksat, leflunomid, sulfasalazin, soli zlata, Rho-D imunoglobulin, mikofenilat mofetil, ciklosporin, azatioprin, takrolimus, baziliksimab, daklizumab, salicilnu kiselinu, acetilsalicilnu kiselinu, metil salicilat, diflunisal, salsalat, olsalazin, sulfasalazin, acetaminofen, indometacin, sulindak, mefenaminsku kiselinu, meklofenamat natrijum, tolmetin, ketorolak, diklofenak, flurbinprofen, oksaprozin, piroksikam, meloksikam, ampiroksikam, droksikam, pivoksikam, tenoksikam, fenilbutazon, oksifenbutazon, antipirin, aminopirin, apazon, zileuton, aurotioglukozu, zlato natrijum tiomalat, auranofin, metotreksat, kolhicin, alopurinol, probenecid, sulfinpirazon i benzbromaron; cAMP analog, uključujući, ali nije ograničen na, db-cAMP; sredstvo koje obuhvata metilfenidat lek, koje obuhvata l-treo-metilfenidat, d-treo-metilfenidat, dl-treometilfenidat, l-eritro-metilfenidat, d-eritro-metilfenidat, dl-eritro-metilfenidat, i njihovu mešavinu; i diuretičko sredstvo kao što je, ali ne ograničavajući se na, manitol, furosemid, glicerol i ureu.

[0261] Primeri drugih aktivnih sredstava koja se mogu koristiti za lečenje, prevenciju i/ili kontrolu disfunkcionalnog spavanja i srodnih sindroma obuhvataju, ali nisu ograničeni na, triciklični antidepresiv, selektivni inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina, antiepileptik (gabapentin, pregabalin, karbamazepin, okskarbazepin, levetiracetam, topiramat), antiaritmičko sredstvo, blokator natrijumovih kanala, selektivni inhibitor inflamatornog

[0264] 2

[0265] medijatora, opioidno sredstvo, drugo imunomodulatorno jedinjenje, kombinovano sredstvo i druga poznata ili konvencionalna sredstva koja se koriste u terapiji spavanja. Specifični primeri obuhvataju, ali nisu ograničeni na, Neurontin, oksikontin, morfin, topiramat, amitriptilin, nortriptilin, karbamazepin, levodopu, L-DOPA, kokain, α-metil-tirozin, rezerpin, tetrabenazin, benzotropin, pargilin, fenodolpam mezilat, kabergolin, pramipeksol dihidrohlorid, ropinorol, amantadin hidrohlorid, selegilin hidrohlorid, karbidopu, pergolid mezilat, Sinemet CR, Symmetrel, iproniazid, hlorgilin, fenelzin, izokarboksazid, tolkapon, entakapon, fizostigmin salicilat, fizostigmin sulfat, fizostigmin bromid, meostigmin bromid, neostigmin metilsulfat, ambenonim hlorid, edrofonijum hlorid, takrin, pralidoksim hlorid, obidoksim hlorid, trimedoksim bromid, diacetil monoksim, endrofonijum, piridostigmin, demekarijum, naproksen natrijum, diklofenak natrijum, diklofenak kalijum, celekoksib, sulindak, oksaprozin, diflunisal, etodolak, meloksikam, ibuprofen, ketoprofen, nabumeton, refekoksib, metotreksat, leflunomid, sulfasalazin, soli zlata, Rho-D imunoglobulin, mikofenilat mofetil, ciklosporin, azatioprin, takrolimus, baziliksimab, daklizumab, salicilnu kiselinu, acetilsalicilnu kiselinu, metil salicilat, diflunisal, salsalat, olsalazin, sulfasalazin, acetaminofen, indometacin, sulindak, mefenaminsku kiselinu, meklofenamat natrijum, tolmetin, ketorolak, diklofenak, flurbinprofen, oksaprozin, piroksikam, meloksikam, ampiroksikam, droksikam, pivoksikam, tenoksikam, fenilbutazon, oksifenbutazon, antipirin, aminopirin, apazon, zileuton, aurotioglukozu, zlato natrijum tiomalat, auranofin, metotreksat, kolhicin, alopurinol, probenecid, sulfinpirazon, benzbromaron, betametazon i druge glukokortikoide, metoklopromid, domperidon, prohlorperazin, prometazin, hlorpromazin, trimetobenzamid, ondansetron, granisetron, hidroksizin, acetilleucin monoetanolamin, alizaprid, azasetron, benzkinamid, bietanautin, bromoprid, buklicin, kleboprid, ciklizin, dimenhidrinat, difenidol, dolasetron, meklizin, metalatal, metopimazin, nabilon, oksiperndil, pipamazin, skopolamin, sulpirid, tetrahidrokanabinol, tietilperazin, tioproperazin, tropisetron i njihovu mešavinu.

[0267] [0100] Druga aktivna sredstva koja se mogu koristiti za lečenje, prevenciju i/ili kontrolu hemoglobinopatije i srodnih poremećaja obuhvataju, ali nisu ograničeni na: interleukine, kao što su IL-2 (uključujući rekombinantni IL-II („rIL2”) i kanaripoks IL-2), IL-10, IL-12, i IL-18; interferone, kao što su interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfa-n1, interferon alfa-n3, interferon beta-I a, i interferon gama-I b; i G-CSF; hidroksiureju; butirate ili derivate butirata; azot oksid; hidroksiureju; HEMOXIN<™>(NIPRISAN<™>; videti američki patent br. 5,800,819); Gardos kanal antagoniste kao što su klotrimazol i triaril metan derivate; Deferoksamin; protein C; i transfuzije krvi, ili zamene za krv kao što su Hemospan<™>ili Hemospan<™>PS (Sangart).

[0268] 4.2. Postupak izrade dozirnih oblika

[0270] Dozirni oblici opisani ovde mogu se pripremiti bilo kojom od metoda farmacije, ali sve metode obuhvataju korak dovođenja aktivnog sastojka u vezu sa ekscipijensom, koji čini jedan ili više neophodnih sastojaka. Generalno, kompozicije se pripremaju uniformnim mešanjem (npr. direktnim mešanjem) aktivnog sastojka sa tečnim ekscipijensima ili fino usitnjenim čvrstim ekscipijensima ili sa oba, a zatim, ako je potrebno, oblikovanjem proizvoda u željeni oblik (npr. zbijanjem, kao što je zbijanje valjkom). Ako je potrebno, tablete se mogu obložiti standardnim vodenim ili nevodenim tehnikama.

[0272] Dozirni oblik opisan ovde može se pripremiti kompresijom ili kalupovanjem, opcionalno sa jednim ili više pomoćnih sastojaka. Komprimovane tablete se mogu pripremiti zbijanjem u pogodnoj mašini aktivnog sastojka u slobodno tekućem obliku, kao što je prah ili granule, opcionalno pomešanog sa ekscipijensom kao gore navedeno i/ili površinski aktivnim ili dispergujućim sredstvom. Kalupovane tablete se mogu napraviti kalupovanjem u pogodnoj mašini, mešavinom usitnjenog jedinjenja navlaženog inertnim tečnim razređivačem.

[0273] Kapsuliranje dozirnih oblika opisanih ovde može se izvršiti korišćenjem kapsula metilceluloze, kalcijum alginata ili želatina.

[0275] U nekim otelotvorenjima, aktivni sastojci i ekscipijensi se direktno mešaju i ubacuju u, na primer, kapsulu, ili se direktno zbijaju u tablete. Dozirni oblik dobijen direktnim mešanjem može biti povoljniji od zbijenog dozirnog oblika (npr. zbijenog valjkom) u određenim slučajevima, jer direktno mešanje može smanjiti ili eliminisati štetne zdravstvene efekte koji mogu biti izazvani česticama sastojaka u vazduhu tokom proizvodnje korišćenjem procesa zbijanja.

[0277] Formulacije dobijene direktnim mešanjem mogu biti povoljne u određenim slučajevima jer zahtevaju samo jedan korak mešanja, onaj aktivne supstance i ekscipijenasa, pre nego što se prerade u finalni dozirni oblik, npr. tabletu ili kapsulu. Ovo može smanjiti stvaranje čestica u vazduhu ili prašine na minimum, dok procesi valjkastog zbijanja mogu biti skloni stvaranju prašine. U procesu valjkastog zbijanja, zbijeni materijal se često melje u manje čestice radi dalje obrade. Operacija mlevenja može proizvesti značajne količine čestica

[0280] 1

[0281] u vazduhu, jer je svrha ovog koraka u proizvodnji smanjenje veličine čestica materijala. Usitnjeni materijal se zatim meša sa drugim sastojcima pre proizvodnje finalnog dozirnog oblika.

[0283] Za određene aktivne sastojke, posebno za jedinjenje sa niskom rastvorljivošću, veličina čestica aktivnog sastojka se smanjuje na fini prah kako bi se pomoglo povećanju stope solubilizacije aktivnog sastojka. Povećanje stope solubilizacije je često neophodno da bi se aktivni sastojak efikasno apsorbovao u gastrointestinalnom traktu. Međutim, da bi se fini prahovi direktno mešali i punili u kapsule, ekscipijensi bi poželjno trebalo da obezbede određene karakteristike koje čine sastojke pogodnim za proces direktnog mešanja. Primeri takvih karakteristika obuhvataju, ali nisu ograničeni na, prihvatljive karakteristike tečenja. U jednom otelotvorenju, stoga, ovde je opisana upotreba, i kompozicije koje obuhvataju, ekscipijense koji mogu obezbediti karakteristike koje čine rezultujuću mešavinu pogodnom za proces direktnog mešanja, npr. dobre karakteristike tečenja. U određenim otelotvorenjima, formulacija tablete dobijena suvim mešanjem je poželjan način izrade ovde opisanih tableta.

[0284] 4.2.1. Skrining

[0286] Postupak izrade farmaceutskih kompozicija pronalaska poželjno obuhvata prosejavanje aktivnog sastojka i ekscipijensa. U jednom otelotvorenju, aktivni sastojak se propušta kroz sito koje ima otvore od oko 200 mikrona do oko 750 mikrona. U drugom otelotvorenju, aktivni sastojak se propušta kroz sito sa otvorima od oko 200 mikrona do oko 400 mikrona. U jednom otelotvorenju, aktivni sastojak se propušta kroz sito koje ima otvore od oko 300 do oko 400 mikrona. U zavisnosti od korišćenog ekscipijensa, otvori sita variraju. Na primer, dezintegransi i veziva se propuštaju kroz otvore od oko 430 mikrona do oko 750 mikrona, od oko 600 mikrona do oko 720 mikrona, ili oko 710 mikrona. Maziva se tipično propuštaju kroz manje otvore, npr. sito od oko 150 mikrona do oko 250 mikrona. U jednom otelotvorenju, mazivo se propušta kroz otvor sita od oko 210 mikrona.

[0287] 4.2.2. Prethodno mešanje

[0289] Nakon što su sastojci prosejani, ekscipijens i aktivni sastojak se mešaju u difuzionom mikseru. U jednom otelotvorenju, vreme mešanja je od oko 1 minuta do oko 50 minuta, od oko 5 minuta do oko 45 minuta, od oko 10 minuta do oko 40 minuta, ili od oko 10 minuta do oko 25 minuta. U drugom otelotvorenju, vreme mešanja je oko 15 minuta.

[0292] 2

[0293] Kada se koristi više od jednog ekscipijensa, ekscipijensi se mogu mešati u mešalici sa okretanjem od oko 1 minut do oko 20 minuta, ili od oko 5 minuta do oko 10 minuta, pre mešanja sa aktivnim sastojkom.

[0294] 4.2.3. Zbijanje valjkom

[0296] U jednom otelotvorenju, prethodna mešavina može opciono biti propuštena kroz valjkasti kompaktor sa čekićarama pričvršćenom na izlazu kompaktora.

[0297] 4.2.4. Finalna mešavina

[0299] Kada se koristi mazivo, npr. natrijum stearil fumarat i magnezijum stearat, mazivo se meša sa prethodnom mešavinom na kraju procesa kako bi se kompletirala farmaceutska kompozicija. Ovo dodatno mešanje je od oko 1 minut do oko 10 minuta, ili od oko 3 minuta do oko 5 minuta.

[0300] 4.2.5. Tabletiranje

[0302] Formulaciona mešavina se može tabletirati (npr. putem zbijanja, kompresije ili kalupovanja) u željenu veličinu i oblik tablete koristeći, na primer, presu za tablete ili drugu konvencionalnu opremu za tabletiranje i standardne tehnike.

[0303] 4.2.6. Kapsuliranje

[0305] Formulaciona mešavina se takođe može opciono kapsulirati u željenu veličinu ljuske kapsule koristeći, na primer, mašinu za punjenje kapsula ili rotacionu presu za tablete.

[0306] 4.3. Kompleti

[0308] Takođe su opisani farmaceutski paketi ili kompleti koji obuhvataju ovde opisane farmaceutske kompozicije. Primer kompleta obuhvata obaveštenje u formi propisanoj od strane vladine agencije koja reguliše proizvodnju, upotrebu ili prodaju farmaceutskih ili bioloških proizvoda, pri čemu to obaveštenje odražava odobrenje agencije za proizvodnju, upotrebu ili prodaju za ljudsku primenu.

[0309] 4.4. Metode lečenja, prevencije i kontrolisanja

[0311] Ovde su opisane farmaceutske kompozicije, kao što je definisano u patentnim zahtevima, za upotrebu u metodama lečenja, prevencije i/ili kontrolisanja određenih bolesti ili poremećaja korišćenjem ovde opisanih farmaceutskih kompozicija.

[0312] Primeri bolesti ili poremećaja obuhvataju, ali nisu ograničeni na, one poremećaje povezane sa PDE4, TNFα, cAMP i/ili angiogenezom i obuhvataju bolesti ili poremećaje kao što su razne inflamatorne bolesti, plućne bolesti, autoimune bolesti i imunološke bolesti. Specifični primeri obuhvataju, ali nisu ograničeni na, inflamaciju i razne forme iste, kancer, poremećaje povezane sa angiogenezom, bol uključujući, ali nije ograničen na, kompleksni regionalni bolni sindrom („CRPS”), makularnu degeneraciju („MD”) i srodne sindrome, kožne bolesti, plućne poremećaje, poremećaje povezane sa azbestom, parazitske bolesti, poremećaje imunodeficijencije, poremećaje CNS-a, povredu CNS-a, aterosklerozu i srodne poremećaje, disfunkcionalno spavanje i srodne poremećaje, hemoglobinopatiju i srodne poremećaje (npr. anemiju), tuberkulozu i srodne poremećaje, poremećaje povezane sa PDE4/TNFα, infektivne bolesti i druge razne bolesti i poremećaje.

[0314] U jednom otelotvorenju, primarne bolesti ili poremećaji obuhvataju, ali nisu ograničeni na, inflamatorne, virusne, genetske, alergijske, kožne i autoimune bolesti.

[0315] Specifični primeri obuhvataju, ali nisu ograničeni na, artritis, HIV, hepatitis, akne, sindrom akutnog respiratornog distresa odraslih, bolesti resorpcije kostiju, hronične plućne inflamatorne bolesti, dermatitis, dermatomiozitis, cističnu fibrozu, ravni lišaj, septički šok, sepsu, endotoksični šok, hemodinamski šok, sindrom sepse, povredu postishemijske reperfuzije, meningitis, psorijazu, fibrotičnu bolest, kaheksiju, bolest kalema protiv domaćina, odbacivanje kalema, autoimunu bolest, reumatoidni spondilitis, Behčetovu bolest, dermatitis, Kronovu bolest, ulcerozni kolitis, inflamatornu bolest creva, rozaceu, multiplu sklerozu, sistemski lupus eritematozus, ENL kod lepre, sarkoidozu, oštećenje zračenjem, kancer, astmu, uveitis, ili hiperoksičnu alveolarnu povredu.

[0317] U jednom otelotvorenju, bolest je psorijaza U drugom otelotvorenju, psorijaza je plak psorijaza.

[0319] U drugom otelotvorenju, bolest je artritis. U drugom otelotvorenju, artritis je psorijazni artritis, reumatoidni artritis, osteoartritis ili akutni gihtni artritis.

[0321] U drugom otelotvorenju, bolest je kožna bolest. U drugom otelotvorenju, kožna bolest je akne, dermatitis ili dermatomiozitis. U drugom otelotvorenju, dermatitis je atopijski dermatitis ili kontaktni dermatitis.

[0324] 4

[0325] U drugom otelotvorenju, bolest je sarkoidoza. U drugom otelotvorenju, sarkoidoza je hronična kožna sarkoidoza.

[0327] U drugom otelotvorenju, bolest je uveitis.

[0329] U drugom otelotvorenju, bolest je rozacea.

[0331] U drugom otelotvorenju, bolest je ravni lišaj.

[0333] U drugim otelotvorenjima, ovde su opisane metode lečenja, prevencije i/ili kontrolisanja raznih drugih bolesti ili poremećaja korišćenjem ovde opisanih kompozicija i formulacija. Primeri drugih bolesti ili poremećaja su dati u nastavku.

[0335] Primeri kancera i prekanceroznih stanja obuhvataju, ali nisu ograničeni na, one opisane u američkim patentima br.6,281,230 i 5,635,517 pronalazača Muller et al., u raznim publikacijama američkih patentnih prijava pronalazača Zeldis, uključujući publikacije br. 2004/0220144A1, objavljene 4. novembra 2004. (Lečenje mijelodisplastičnog sindroma); 2004/0029832A1, objavljene12. februara 2004. (Lečenje različitih tipova kancera); i 2004/0087546, objavljene 6. maja 2004. (Lečenje mijeloproliferativnih bolesti). Primeri takođe obuhvataju one opisane u WO 2004/103274, objavljenom 2. decembra 2004.

[0337] Određeni primeri kancera obuhvataju, ali nisu ograničeni na, kancere kože, kao što je melanom; limfnih čvorova; dojke; grlića materice; uterusa; gastrointestinalnog trakta; pluća; jajnika; prostate; kolona; rektuma; usta; mozga; glave i vrata; grla; testisa; bubrega; pankreasa; kostiju; slezine; jetre; bešike; grkljana; nosnih prolaza; i kancere povezane sa AIDS-om. Jedinjenja opisana ovde su takođe korisna za lečenje kancera krvi i koštane srži, kao što su multipli mijelom i akutne i hronične leukemije, na primer, limfoblastične, mijelogene, limfocitne i mijelocitne leukemije. Ovde opisana jedinjenja mogu se koristiti za lečenje, prevenciju ili kontrolisanje bilo primarnih ili metastatskih tumora.

[0339] [0127] Drugi kanceri obuhvataju, ali nisu ograničeni na, uznapredovalu malignost, amiloidozu, neuroblastom, meningiom, hemangiopericitom, višestruke metastaze na mozgu, glioblastom multiform, glioblastom, gliom moždanog stabla, maligni tumor mozga loše prognoze, maligni gliom, rekurentni maligni gliom, anaplastični astrocitom, anaplastični oligodendrogliom, neuroendokrini tumor, rektalni adenokarcinom, kolorektalni kancer Dukes C i D, neoperabilni kolorektalni karcinom, metastatski hepatocelularni karcinom, Kaposijev sarkom, kariotip akutne mijeloblastične leukemije, hroničnu limfocitnu leukemiju (CLL), Hočkinov limfom, ne-Hočkinov limfom, kutani T-ćelijski limfom, kutani B-ćelijski limfom, difuzni veliki B-ćelijski limfom, folikularni limfom niskog stepena, metastatski melanom (lokalizovani melanom, uključujući, ali nije ograničen na, okularni melanom), maligni mezoteliom, maligni pleuralni izliv sindrom mezotelioma, peritonealni karcinom, papilarni serozni karcinom, ginekološki sarkom, sarkom mekog tkiva, sklerodermu, kutani vaskulitis, Langerhansovu ćelijsku histiocitozu, lejomisarkom, fibrodisplaziju osifikans progresivnu, hormonski refraktorni kancer prostate, resecirani sarkom mekog tkiva visokog rizika, neoperabilni hepatocelularni karcinom, Valdenstromovu makroglobulinemiju, indolentni mijelom, indolentni mijelom, kancer jajovoda, androgen nezavisni kancer prostate, androgen zavisni kancer prostate stadijuma IV bez metastaza, hormonski neosetljivi kancer prostate, hemoterapijski neosetljivi kancer prostate, papilarni karcinom štitne žlezde, folikularni karcinom štitne žlezde, medularni karcinom štitne žlezde i lejomiom. U specifičnom otelotvorenju, kancer je metastatski. U drugom otelotvorenju, kancer je refraktorni ili otporan na hemoterapiju ili zračenje.

[0341] U jednom otelotvorenju, bolesti ili poremećaji su različite forme leukemija kao što su hronična limfocitna leukemija, hronična mijelocitna leukemija, akutna limfoblastična leukemija, akutna mijelogena leukemija i akutna mijeloblastična leukemija, uključujući leukemije koje su relapsirane, refraktorne ili otporne, kao što je otkriveno u publikaciji američke patentne prijave br.2006/0030594, objavljenoj 9. februara 2006.

[0343] Termin „leukemija” se odnosi na maligne neoplazme tkiva koja formiraju krv.

[0344] Leukemija obuhvata, ali nije ograničena na, hroničnu limfocitnu leukemiju, hroničnu mijelocitnu leukemiju, akutnu limfoblastičnu leukemiju, akutnu mijelogenu leukemiju i akutnu mijeloblastičnu leukemiju. Leukemija može biti relapsirana, refraktorna ili otporna na konvencionalnu terapiju. Termin „relapsirano” se odnosi na situaciju gde pacijenti koji su imali remisiju leukemije nakon terapije imaju povratak leukemijskih ćelija u koštanu srž i smanjenje normalnih krvnih zrnaca. Termin „refraktorno ili otporno” se odnosi na okolnost gde pacijenti, čak i nakon intenzivnog lečenja, imaju rezidualne leukemijske ćelije u svojoj koštanoj srži.

[0345] U drugom otelotvorenju, bolesti ili poremećaji su različiti tipovi limfoma, uključujući ne-Hočkinov limfom (NHL). Termin „limfom” se odnosi na heterogenu grupu neoplazmi koje nastaju u retikuloendotelnom i limfatičnom sistemu. „NHL” se odnosi na malignu monoklonsku proliferaciju limfoidnih ćelija na mestima imunog sistema, uključujući limfne čvorove, koštanu srž, slezinu, jetru i gastrointestinalni trakt. Primeri NHL obuhvataju, ali nisu ograničeni na, limfom plaštnih ćelija (MCL), limfocitni limfom intermedijarne diferencijacije, intermedijarni limfocitni limfom (ILL), difuzni limfocitni limfom slabe diferencijacije (PDL), centrocitični limfom, difuzni limfom malih rascepljenih ćelija (DSCCL), folikularni limfom i bilo koji tip limfoma plaštnih ćelija koji se može videti pod mikroskopom (nodularni, difuzni, blasticni i limfom zone plašta).

[0347] Primeri bolesti i poremećaja povezanih sa, ili karakterisanih, neželjenom angiogenezom obuhvataju, ali nisu ograničeni na, inflamatorne bolesti, autoimune bolesti, virusne bolesti, genetske bolesti, alergijske bolesti, bakterijske bolesti, okularne neovaskularne bolesti, horoidalne neovaskularne bolesti, retinalne neovaskularne bolesti i rubeozu (neovaskularizaciju ugla). Specifični primeri bolesti i poremećaja povezanih sa, ili karakterisanih, neželjenom angiogenezom obuhvataju, ali nisu ograničeni na, artritis, endometriozu, Kronovu bolest, srčanu insuficijenciju, uznapredovalu srčanu insuficijenciju, oštećenje bubrega, endotoksemiju, sindrom toksičnog šoka, osteoartritis, retrovirusnu replikaciju, kaheksiju, meningitis, fibrozu izazvanu silikatom, fibrozu izazvanu azbestom, veterinarski poremećaj, hiperkalcemiju povezanu sa malignitetom, moždani udar, cirkulatorni šok, parodontitis, gingivitis, makrocitnu anemiju, refraktornu anemiju i sindrom 5q-delecije.

[0349] Primeri bola obuhvataju, ali nisu ograničeni na one opisane u publikaciji američke patentne prijave br.2005/0203142, objavljenoj 15. septembra 2005. Specifični tipovi bola obuhvataju, ali nisu ograničeni na, nociceptivni bol, neuropatski bol, mešoviti bol nociceptivnog i neuropatskog bola, visceralni bol, migrenu, glavobolju i postoperativni bol.

[0351] Primeri nociceptivnog bola obuhvataju, ali nisu ograničeni na, bol povezan sa hemijskim ili termičkim opekotinama, posekotinama kože, kontuzijama kože, osteoartritisom, reumatoidnim artritisom, tendinitisom i miofacijalnim bolom.

[0353] [0134] Primeri neuropatskog bola obuhvataju, ali nisu ograničeni na, CRPS tip I, CRPS tip II, refleksnu simpatetičku distrofiju (RSD), refleksnu neurovaskularnu distrofiju, refleksnu distrofiju, simpatetički održavani bolni sindrom, kauzalgiju, Sudekovu atrofiju kosti, algoneurodistrofiju, sindrom ramena i šake, post-traumatsku distrofiju, trigeminalnu neuralgiju, postherpetičku neuralgiju, bol povezan sa kancerom, fantomski bol u ekstremitetu, fibromijalgiju, sindrom hroničnog umora, bol od povrede kičmene moždine, centralni postmoždani bol, radikulopatiju, dijabetičku neuropatiju, post-moždani bol, luetičku neuropatiju, i druga bolna neuropatska stanja kao što su ona indukovana lekovima kao što su vinkristin i Velcade.

[0355] Kao što se ovde koristi, termini „kompleksni regionalni bolni sindrom”, „CRPS” i „CRPS i srodni sindromi” znače hronični bolni poremećaj karakterisan jednim ili više sledećih: bol, spontani ili izazvani, uključujući alodiniju (bolni odgovor na stimulus koji obično nije bolan) i hiperalgeziju (preuveličani odgovor na stimulus koji je obično samo blago bolan); bol koji je disproporcionalan izazivačkom događaju (npr. godine jakog bola nakon uganuća skočnog zgloba); regionalni bol koji nije ograničen na pojedinačnu distribuciju perifernih nerava; i autonomnu disregulaciju (npr. edem, promena u protoku krvi i hiperhidroza) povezanu sa trofičkim promenama kože (abnormalnosti rasta dlake i noktiju i kutana ulceracija).

[0357] Primeri MD i srodnih sindroma obuhvataju, ali nisu ograničeni na, one opisane u publikaciji američke patentne prijave br.2004/0091455, objavljenoj 13. maja 2004.

[0358] Specifični primeri obuhvataju, ali nisu ograničeni na, atrofičnu (suvu) MD, eksudativnu (vlažnu) MD, makulopatiju povezanu sa starenjem (ARM), horoidalnu neovaskularizaciju (CNVM), odvajanje retinalnog pigmentnog epitela (PED), i atrofiju retinalnog pigmentnog epitela (RPE).

[0360] Primeri kožnih bolesti obuhvataju, ali nisu ograničeni na, one opisane u publikaciji američke patentne prijave br.2005/0214328A1, objavljenoj 29. septembra 2005. Specifični primeri obuhvataju, ali nisu ograničeni na, keratoze i srodne simptome, kožne bolesti ili poremećaje karakterisane prerastanjem epidermisa, akne i bore.

[0362] [0138] Kao što se ovde koristi, termin „keratoza” se odnosi na bilo koju leziju na epidermisu obeleženu prisustvom ograničenog prerastanja rožnatog sloja, uključujući, ali ne ograničavajući se na, aktiničnu keratozu, seboreičnu keratozu, keratoakantom, keratozu folikularis (Darierova bolest), invertovanu folikularnu keratozu, palmoplantarnu keratodermu (PPK, keratosis palmaris et plantaris), keratozu pilaris i stako keratozu. Termin „aktinična keratoza” se takođe odnosi na senilnu keratozu, keratozu senilis, verruca senilis, plana senilis, solarnu keratozu, keratodermu ili keratom. Termin „seboreična keratoza” se takođe odnosi na seboreičnu bradavicu, senilnu bradavicu, ili papilom bazalnih ćelija. Keratoza je karakterisana jednim ili više sledećih simptoma: hrapavim papulama, plakovima, spikulama ili čvorićima eritematoznog izgleda na izloženim površinama (npr. lice, šake, uši, vrat, noge i toraks), izraslinama keratina nazvanim kutani rogovi, hiperkeratozom, telangiektazijama, elastozom, pigmentiranim lentigoima, akantozom, parakeratozom, diskeratozama, papilomatozom, hiperpigmentacijom bazalnih ćelija, ćelijskom atipijom, mitotičkim figurama, abnormalnom adhezijom ćelija-ćelija, gustim inflamatornim infiltratima i malom prevalencijom planocelularnih karcinoma.

[0364] Primeri kožnih bolesti ili poremećaja karakterisanih prerastanjem epidermisa obuhvataju, ali nisu ograničeni na, bilo koje stanje, bolest ili poremećaj obeležen prisustvom prerastanja epidermisa, uključujući, ali ne ograničavajući se na, infekcije povezane sa papiloma virusom, arsenikalne keratoze, Leser-Trélatov znak, bradavičasti diskeratom (WD), trihostazu spinulozu (TS), eritrokeratodermiju varijabilis (EKV), ihtiozu fetalis (arlekin ihtioza), jastučiće na zglobovima, kutani melanoakantom, porokeratozu, psorijazu, planocelularni karcinom, konfluentnu i retikuliranu papilomatozu (CRP), akrohordone, kutani rog, Kaudenuvu bolest (sindrom višestrukog hamartoma), dermatozu papulozu nigru (DPN), epidermalni nevus sindrom (ENS), ihtiozu vulgaris, molluscum contagiosum, prurigo nodularis i acanthosis nigricans (AN).

[0366] [0140] Primeri plućnih poremećaja obuhvataju, ali nisu ograničeni na, one opisane u publikaciji američke patentne prijave br.2005/0239842A1, objavljenoj 27. oktobra 2005. Specifični primeri obuhvataju plućnu hipertenziju i srodne poremećaje. Primeri plućne hipertenzije i srodnih poremećaja obuhvataju, ali nisu ograničeni na: primarnu plućnu hipertenziju (PPH); sekundarnu plućnu hipertenziju (SPH); familijarnu PPH; sporadičnu PPH; prekapilarnu plućnu hipertenziju; plućnu arterijsku hipertenziju (PAH); plućnu arterijsku hipertenziju; idiopatsku plućnu hipertenziju; trombotičku plućnu arteriopatiju (TPA); pleksogenu plućnu arteriopatiju; funkcionalne klase I do IV plućne hipertenzije; i plućnu hipertenziju povezanu sa, srodnu ili sekundarnu u odnosu na, disfunkciju leve komore, mitralnu valvularnu bolest, konstriktivni perikarditis, aortnu stenozu, kardiomiopatiju, medijastinalnu fibrozu, anomalnu plućnu vensku drenažu, plućnu venookluzivnu bolest, bolest kolagena vaskulitisa, urođenu srčanu manu, HIV virusnu infekciju, lekove i toksine kao što su fenfluramini, urođena srčana mana, plućna venska hipertenzija, hronična opstruktivna plućna bolest, intersticijalna bolest pluća, poremećaj disanja povezan sa spavanjem, poremećaj alveolarne hipoventilacije, hronično izlaganje velikoj nadmorskoj visini, neonatalnu bolest pluća, alveolarno-kapilarnu displaziju, bolest srpastih ćelija, drugi poremećaj koagulacije, hroničnu tromboemboliju, bolest vezivnog tkiva, lupus uključujući sistemski i kutani lupus, šistosomijazu, sarkoidozu ili plućnu kapilarnu hemangiomatozu.

[0368] Primeri poremećaja povezanih sa azbestom obuhvataju, ali nisu ograničeni na, one opisane u publikaciji američke patentne prijave br.2005/0100529, objavljenoj 12. maja 2005. Specifični primeri obuhvataju, ali nisu ograničeni na, mezoteliom, azbestozu, maligni pleuralni izliv, benigni eksudativni izliv, pleuralne plakove, pleuralnu kalcifikaciju, difuzno pleuralno zadebljanje, zaobljenu atelektazu, fibrotične mase i kancer pluća.

[0370] Primeri parazitskih bolesti obuhvataju, ali nisu ograničeni na, one opisane

[0371] u publikaciji američke patentne prijave br.2006/0154880, objavljenoj 13. jula 2006.

[0372] Parazitske bolesti obuhvataju bolesti i poremećaje izazvane humanim intracelularnim parazitima kao što su, ali nisu ograničeni na, P. falcifarium, P. ovale, P. vivax, P. malariae, L. donovari, L. infantum, L. aethiopica, L. major, L. tropica, L. mexicana, L. braziliensis, T. Gondii, B. microti, B. divergens, B. coli, C. parvum, C. cayetanensis, E. histolytica, I. belli, S. mansonii, S. haematobium, Trypanosoma ssp., Toxoplasma ssp. i O. volvulus. Druge bolesti i poremećaji izazvani ne-humanim intracelularnim parazitima kao što su, ali nisu ograničeni na, Babesia bovis, Babesia canis, Banesia Gibsoni, Besnoitia darlingi, Cytauxzoon felis, Eimeria ssp., Hammondia ssp. i Theileria ssp., su takođe obuhvaćeni. Specifični primeri obuhvataju, ali nisu ograničeni na, malariju, babeziozu, tripanosomijazu, lišmanijazu, toksoplazmozu, meningoencefalitis, keratitis, amebijazu, giardijazu, kriptosporidiozu, izosporijazu, ciklosporijazu, mikrosporidiozu, askarijazu, trihurijazu, ancilostomijazu, strongiloidijazu, toksokarijazu, trihinozu, limfatičnu filarijazu, onhocerkijazu, filarijazu, šistosomijazu i dermatitis izazvan životinjskim šistosomima.

[0374] Primeri poremećaja imunodeficijencije obuhvataju, ali nisu ograničeni na, one opisane u publikaciji američke patentne prijave br.2006/0188475, objavljenoj 24. avgusta 2006. Specifični primeri obuhvataju, ali nisu ograničeni na, nedostatak adenozin deaminaze,

[0377] 4

[0378] nedostatak antitela sa normalnim ili povišenim Ig, ataksiju-telangiektaziju, sindrom golog limfocita, običnu varijabilnu imunodeficijenciju, nedostatak Ig sa hiper-IgM, delecije Ig teškog lanca, nedostatak IgA, imunodeficijenciju sa timomom, retikularnu disgenezu, Nezelofov sindrom, selektivni nedostatak IgG podklase, prolaznu hipogamaglobulinemiju detinjstva, Viskot-Aldričov sindrom, X-vezanu agamaglobulinemiju, X-vezanu tešku kombinovanu imunodeficijenciju.

[0380] Primeri poremećaja CNS-a obuhvataju, ali nisu ograničeni na, one opisane

[0381] u publikaciji američke patentne prijave br.2005/0143344, objavljenoj 30. juna 2005.

[0382] Specifični primeri obuhvataju, ali nisu ograničeni na, amiotrofičnu lateralnu sklerozu, Alchajmerovu bolest, Parkinsonovu bolest, Hantingtonovu bolest, multiplu sklerozu i druge neuroimunološke poremećaje kao što su Turetov sindrom, delirijum, ili poremećaji svesti koji se javljaju tokom kratkog vremenskog perioda, i amnestički poremećaj, ili diskretna oštećenja pamćenja koja se javljaju u odsustvu drugih oštećenja centralnog nervnog sistema.

[0384] Primeri povreda CNS-a i srodnih sindroma obuhvataju, ali nisu ograničeni na, one opisane u publikaciji američke patentne prijave br.2006/0122228, objavljenoj 8. juna 2006. Specifični primeri obuhvataju, ali nisu ograničeni na, povredu/oštećenje CNS-a i srodne sindrome, obuhvataju, ali nisu ograničeni na, primarnu povredu mozga, sekundarnu povredu mozga, traumatsku povredu mozga, fokalnu povredu mozga, difuznu aksonalnu povredu, povredu glave, potres mozga, post-potresni sindrom, cerebralnu kontuziju i laceraciju, subduralni hematom, epidermalni hematom, post-traumatsku epilepsiju, hronično vegetativno stanje, kompletnu SCI, nekompletnu SCI, akutnu SCI, subakutnu SCI, hroničnu SCI, sindrom centralne moždine, Braun-Sekardov sindrom, sindrom prednje moždine, sindrom conus medullaris, sindrom cauda equina, neurogeni šok, spinalni šok, izmenjen nivo svesti, glavobolju, mučninu, povraćanje, gubitak pamćenja, vrtoglavicu, diplopiju, zamagljen vid, emocionalnu labilnost, poremećaje spavanja, razdražljivost, nemogućnost koncentracije, nervozu, bihevioralno oštećenje, kognitivni deficit i napad.

[0386] Primeri ateroskleroze i srodnih stanja obuhvataju, ali nisu ograničeni na, one otkrivene u publikaciji američke patentne prijave br.2002/0054899, objavljenoj 9. maja 2002.

[0387] Specifični primeri obuhvataju, ali nisu ograničeni na, sve forme stanja koja uključuju aterosklerozu, uključujući restenozu nakon vaskularne intervencije kao što su angioplastika, stentiranje, aterektomija i graftovanje. Sve forme vaskularne intervencije su ovde obuhvaćene, uključujući bolesti kardiovaskularnog i bubrežnog sistema, kao što su, ali nisu ograničeni na, bubrežna angioplastika, perkutana koronarna intervencija (PCI), perkutana transluminalna koronarna angioplastika (PTCA), karotidna perkutana transluminalna angioplastika (PTA), koronarno graftovanje premošćavanjem, angioplastika sa implantacijom stenta, periferna perkutana transluminalna intervencija ilijačne, femoralne ili poplitealne arterije, i hirurška intervencija korišćenjem impregniranih veštačkih graftova. Sledeća tabela pruža listu glavnih sistemskih arterija koje mogu zahtevati lečenje, a sve su obuhvaćene ovde:

[0389]

[0390]

[0393] Primeri disfunkcionalnog spavanja i srodnih sindroma obuhvataju, ali nisu ograničeni na, one otkrivene u publikaciji američke patentne prijave br.2005/0222209A1, objavljenoj 6. oktobra 2005. Specifični primeri obuhvataju, ali nisu ograničeni na, hrkanje, apneju u snu, nesanicu, narkolepsiju, sindrom nemirnih nogu, noćne strahove (sleep terrors), hodanje u snu, jedenje u snu, i disfunkcionalno spavanje povezano sa hroničnim neurološkim ili inflamatornim stanjima. Hronična neurološka ili inflamatorna stanja obuhvataju, ali nisu ograničena na, kompleksni regionalni bolni sindrom, hronični bol u donjem delu leđa, mišićno-skeletni bol, artritis, radikulopatiju, bol povezan sa kancerom, fibromijalgiju, sindrom hroničnog umora, visceralni bol, bol bešike, hronični pankreatitis, neuropatije (dijabetička, post-herpetička, traumatska ili inflamatorna), i neurodegenerativne poremećaje kao što su Parkinsonova bolest, Alchajmerova bolest, amiotrofična lateralna skleroza, multipla skleroza, Hantingtonova bolest, bradikinezija; ukočenost mišića; parkinsonski tremor; parkinsonski hod; zamrzavanje pokreta; depresija; oštećeno dugotrajno pamćenje, Rubinštajn-Tejbijev sindrom (RTS); demencija; poremećaj držanja tela; hipokinetički

[0396] 4

[0397] poremećaji; poremećaji sinukleina; multiple sistemske atrofije; strionigralna degeneracija; olivopontocerebelarna atrofija; Šaj-Dragerov sindrom; bolest motornih neurona sa parkinsonskim karakteristikama; demencija sa Levijevim telima; poremećaji Tau patologije; progresivna supranuklearna paraliza; kortikobazalna degeneracija; frontotemporalna demencija; poremećaji amiloidne patologije; blago kognitivno oštećenje; Alchajmerova bolest sa parkinsonizmom; Vilsonova bolest, Halervorden-Špacova bolest, Čedijak-Higašijeva bolest; SCA-3 spinocerebelarna ataksija; X-vezani distonijsko-parkinsonski sindrom; prionska bolest; hiperkinetički poremećaji; horeja; balizam; distonični tremori; amiotrofična lateralna skleroza (ALS); trauma CNS-a i mioklonus.

[0399] Primeri hemoglobinopatije i srodnih poremećaja obuhvataju, ali nisu ograničeni na, one opisane u publikaciji američke patentne prijave br.2005/0143420A1, objavljenoj 30. juna 2005. Specifični primeri obuhvataju, ali nisu ograničeni na, hemoglobinopatiju, anemiju srpastih ćelija, i bilo koje druge poremećaje povezane sa diferencijacijom CD34+ ćelija.

[0401] Primeri tuberkuloze (TB) i srodnih poremećaja obuhvataju, ali nisu ograničeni na, one opisane u PCT publikaciji br. WO 2010/093588, objavljenoj 9. februara 2010. Specifični primeri obuhvataju, ali nisu ograničeni na, plućnu TB i ekstrapulmonalnu TB (udaljene TB lezije) kao što su, ali nisu ograničeni na, genitourinarna TB (npr. TB bubrega), tuberkulozni meningitis, miliarna TB, tuberkulozni peritonitis, tuberkulozni perikarditis, tuberkulozni limfadenitis, TB kostiju i zglobova, gastrointestinalna TB i TB jetre. U određenim otelotvorenjima, ovde su opisane metode lečenja, prevencije i/ili kontrolisanja simptoma povezanih sa TB. Primeri obuhvataju, ali nisu ograničeni na, kašalj, dispneju, hilarnu limfadenopatiju, segmentalnu atelektazu, oticanje čvorova, lobarnu atelektazu, plućnu kavitaciju, groznicu, neprekidnu glavobolju, mučninu, pospanost, stupor, komu, ukočen vrat, slabost i malaksalost.

[0403] [0150] Poremećaji povezani sa TB često obuhvataju druge mikobakterijske infekcije, čiji simptomi podsećaju na simptome TB. Primeri takvih poremećaja obuhvataju, ali nisu ograničeni na, poremećaje izazvane M. avium kompleksom (MAC; M. avium i M. intracellulare), M. kansasii, M. xenopy, M. marinum, M. ulcerans, M. leprae i M fortuitum kompleksom (M. fortuitum i M. chelonei). Primeri poremećaja izazvanih ovim mikobakterijama obuhvataju, ali nisu ograničeni na, plućne bolesti, limfadenitis, kutane bolesti, rane i infekcije stranim telima. U određenim otelotvorenjima, ovde je takođe obuhvaćeno lečenje, prevencija i/ili kontrolisanje drugih granulomatoznih bolesti. Primeri takvih bolesti obuhvataju, ali nisu ograničeni na: bolesti izazvane infektivnim sredstvima kao što su histoplazmoza, kriptokokus, šistosomijaza, i lišmanijaza; bolesti izazvane alergijskim reakcijama kao što je berilioza; bolesti izazvane neinfektivnim sredstvima kao što su aspiraciona pneumonija i reakcija na strano telo; genetski izazvane bolesti kao što je hronična granulomatozna bolest; i bolesti nepoznatog uzroka kao što su sarkoidoza, Kronova bolest i bolest mačjeg ogreba.

[0405] Primeri poremećaja povezanih sa TNF$\alpha$ obuhvataju, ali nisu ograničeni na, one opisane u WO 98/03502 i WO 98/54170. Specifični primeri obuhvataju, ali nisu ograničeni na: endotoksemiju ili sindrom toksičnog šoka; kaheksiju; sindrom akutnog respiratornog distresa odraslih; bolesti resorpcije kostiju kao što je artritis; hiperkalcemiju; reakciju kalem protiv domaćina; cerebralnu malariju; inflamaciju; rast tumora; hronične plućne inflamatorne bolesti; povredu reperfuzije; infarkt miokarda; moždani udar; cirkulatorni šok; reumatoidni artritis; Kronovu bolest; HIV infekciju i AIDS; druge poremećaje kao što su reumatoidni artritis, reumatoidni spondilitis, osteoartritis, psorijazni artritis i druga artritična stanja, septički šok, sepsa, endotoksični šok, bolest kalem protiv domaćina, propadanje, Kronova bolest, ulcerozni kolitis, multipla skleroza, sistemski lupus eritematozus, ENL kod lepre, HIV, AIDS, i oportunističke infekcije kod AIDS-a; poremećaje kao što su septički šok, sepsa, endotoksični šok, hemodinamski šok i sindrom sepse, povreda postishemijske reperfuzije, malarija, mikobakterijska infekcija, meningitis, psorijaza, kongestivna srčana insuficijencija, fibrotična bolest, kaheksija, odbacivanje kalema, onkogenetska ili kancerozna stanja, astma, autoimuna bolest, oštećenja zračenjem, i hiperoksična alveolarna povreda; virusne infekcije, kao što su one izazvane herpes virusima; virusni konjunktivitis; ili atopijski dermatitis.

[0407] U drugim otelotvorenjima, obuhvaćena je i upotreba ovde opisanih farmaceutskih kompozicija u različitim imunološkim primenama, posebno kao adjuvansi vakcina, naročito adjuvansi antikanceroznih vakcina, kao što je otkriveno u publikaciji američke patentne prijave br.2007/0048327, objavljenoj 1. marta 2007. Ova otelotvorenja se takođe odnose na ovde opisane farmaceutske kompozicije za upotrebu u kombinaciji sa vakcinama za lečenje ili prevenciju kancera ili infektivnih bolesti, i druge razne upotrebe kao što je smanjenje ili desenzitizacija alergijskih reakcija.

[0408] 5. PRIMERI

[0411] 4

[0412] Otelotvorenja opisana ovde mogu biti potpunije shvaćena pozivanjem na sledeće primere. Ovi primeri su namenjeni ilustrovanju farmaceutskih kompozicija opisanih ovde, ali ih ni na koji način ne ograničavaju.

[0413] 5.1. Formulacija jezgra

[0415] Tabela 1 ilustruje šaržnu formulaciju i formulaciju oralnog dozirnog oblika za deo jezgra koji sadrži jedinjenje A.

[0416] Tabela 1

[0418]

[0421] Formulacija jezgra je pripremljena prema gore navedenom težinskom procentu. U tabeli, vrednost jedinjenja A pretpostavlja potenciju od 100% w/w. Stvarna uneta težina je prilagođena u zavisnosti od dodeljene čistoće i sadržaja vode. Količina laktoze je prilagođena da bi se održala težina šarže.

[0422] 5.2. Formulacije obloge

[0423] 5.2.1. Formulacija obloge 1

[0425] Tri formulacije obloge, ružičaste, smeđe i bež boje, respektivno, napravljene su korišćenjem sastojaka navedenih u tabeli 2 ispod:

[0426] Tabela 2

[0428]

[0432] 4

[0433]

[0436] 5.2.2. Formulacija obloge 2

[0438] Tri formulacije obloge, ružičaste, smeđe i bež boje, respektivno, napravljene su korišćenjem sastojaka navedenih u tabeli 3 ispod:

[0439] Tabela 3

[0441]

[0444] 5.2.3. Formulacija obloge 3

[0446] Tri formulacije obloge, ružičaste, smeđe i bež boje, respektivno, napravljene su korišćenjem sastojaka navedenih u tabeli 4 ispod:

[0447] Tabela 4

[0449]

[0453] 4

[0454] 5.2.4. Formulacija obloge 4

[0456] Tri formulacije obloge, ružičaste, smeđe i bež boje, respektivno, napravljene su korišćenjem sastojaka navedenih u tabeli 5 ispod:

[0457] Tabela 5

[0459]

[0462] 5.2.5. Formulacija obloge 5

[0464] Tri formulacije obloge, ružičaste, smeđe i bež boje, respektivno, napravljene su korišćenjem sastojaka navedenih u tabeli 6 ispod:

[0465] Tabela 6

[0467]

[0471] 4

[0472] 5.2.6. Formulacija obloge 6

[0474] Tri formulacije obloge, ružičaste, smeđe i bež boje, respektivno, napravljene su korišćenjem sastojaka navedenih u tabeli 7 ispod:

[0475] Tabela 7

[0477]

[0480] 5.3. Formulacija tablete (jezgro obloga)

[0481] Kompletna formulacija tablete, uključujući jezgro i oblogu, pripremljena je korišćenjem sastojaka navedenih u tabeli 8 ispod:

[0483]

[0487] 4

[0488]

[0491] 5.4. Stabilnost formulacije

[0493] Tablete su obložene formulacijama različitih boja na bazi polivinil alkohola. (Videti odeljak 5.3 iznad). Obloga u boji je primenjena da bi se postigao dobitak u težini od 4% u odnosu na formulaciju jezgra. Za neke od tableta, oblaganje je nastavljeno bistrom suspenzijom za oblaganje da bi se postigao ciljni dobitak u težini od 1% (tj. ukupno 5% dobitka u težini). Tablete su stavljene u komore za stabilnost sa otvorenim posudama pod uslovima ubrzane temperature i vlažnosti (40°C/75%RH) radi procene promena boje.

[0495] Nije primećeno bledenje boje za tablete nakon 24 sata, 48 sati i 72 sata. Uočena je blaga zatamnjenost boje za tablete obložene bojom i bistrom oblogom nakon 72 sata. Rezultati ukazuju na to da formulacija opisana u odeljku 5.3 iznad, sa ili bez bistre obloge, ima adekvatnu stabilnost, posebno u pogledu promena boje.

[0497] Iako su ovde opisani primeri određenih posebnih otelotvorenja, biće očigledno stručnjacima u oblasti da se mogu izvršiti različite promene i modifikacije. Takve modifikacije su takođe namenjene da potpadaju pod opseg priloženih patentnih zahteva.

Claims (13)

1. Patentni zahtevi

1. Farmaceutska kompozicija u obliku tablete koja obuhvata:

i) kompoziciju jezgra koja obuhvata jedinjenje A:

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u količini od 5% do 25% po težini ukupne kompozicije jezgra; punilo; dezintegrans; i mazivo, pri čemu punilo obuhvata laktozu monohidrat u količini od 50% do 65% po težini ukupne kompozicije jezgra; i

ii) formulaciju obloge.

2. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje A ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prisutna u količini od:

(i) 5% do 15% po težini ukupne kompozicije jezgra;

(ii) 10% do 15% po težini ukupne kompozicije jezgra; ili

(iii) oko 10% po težini ukupne kompozicije jezgra; pri čemu termin „oko” znači težinski procenat unutar 30% od navedenog težinskog procenta.

3. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu kompozicija jezgra dalje obuhvata celulozu kao punilo.

4. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 3, pri čemu je celuloza prisutna u količini od 10% do 50% po težini ukupne kompozicije jezgra.

5. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, pri čemu je dezintegrans kroskarmeloza.

6. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 5, pri čemu je kroskarmeloza prisutna u količini od 2% do 8% po težini ukupne kompozicije jezgra.

7. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, pri čemu je mazivo magnezijum stearat.

8. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 7, pri čemu je magnezijum stearat prisutan u količini od 0,25% do 5% ukupne kompozicije jezgra.

9. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8, pri čemu je formulacija obloge nefunkcionalna filmska obloga.

10. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, pri čemu formulacija obloge obuhvata jedan ili više ekscipijenasa, pri čemu je ekscipijens sredstvo za oblaganje, vezivo, mazivo, sredstvo za stabilizaciju, plastifikator, adheziv, glidant, diluent, ili njihova kombinacija.

11. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 10, pri čemu je ekscipijens

(i) polivinil alkohol,

(ii) polietilen glikol,

(iii) talk,

(iv) jedno ili više sredstava za bojenje,

ili njihova kombinacija.

12. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 11, pri čemu

(i) je polivinil alkohol prisutan u količini od 35% do 45% po težini ukupne formulacije obloge, i/ili

(ii) je polietilen glikol prisutan u količini od 20% do 25% po težini ukupne formulacije obloge, i/ili

(iii) je talk prisutan u količini od 10% do 15% po težini ukupne formulacije obloge, i/ili (iv) su sredstva za bojenje prisutna u količini od 25% do 30% po težini ukupne formulacije obloge.

13. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-12 za upotrebu kao medikament.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5